DE1670621A1

DE1670621A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1670621A1
Application number: DE19661670621
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: Clin Byla SA
Current assignee: Clin Byla SA
Priority date: 1965-01-09
Filing date: 1966-01-05
Publication date: 1971-07-22
Also published as: FR4429M; DE1670620A1; GB1135781A; DE1670595A1; BR6676281D0; GB1135782A; BE674833A; NL6600095A; JPS4913798B1; CH471137A; FI47987C; DE1670620B2; FR1455048A; NO126735B; US3426014A; IL24875A; DE1670595C3; FI47987B; DE1670620C3; SE343583B

Description

DR. PHIL, DR. RER. POL. I 6 7 U 6 2 1

KURT KÖHLER 8 MÖNCHEN 2

PATENTANWALT AMALI E NSTRASSE15 9_α1

Telephon 224541

Neuschrift (III)

SSiMENTS CLIN-ÖYLA, Paris.

Verfahren zur Herstellung

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von l,3-Dihydro-2-oxo-3H-l,4-'benzodiazepin-'Oer i vat en „

der Erfindung werden diese neuen Stoffe, die eine erhebliche therapeutische 7/irkung aufweisen und sich als Zwischenprodukte für die Herstellung von therapeutisch wirksamen otoffen eignen ,daaurch erhalten,dass ein Benzodiazepin-Derivat der allgemeinen Formel:

CH-R₁

109830/2067

worin R ein Wasserstoffatorn oder eine Alky!gruppe,

1
Hp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein

Chloratom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrorest, insbesondere in 7-Stellung, R~ ein i/asserstoff- oder Chloratom oder eine Alkylgruppe, R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aralky!gruppe, oder H, und R. » zusammen eine Gycloalkylgruppe bedeuten, mit einem Klkylamin, Dialkylamin oder cyclischen Amin oder einem Alkalicyanid umgesetzt werden«

Gefunden wurde,dass das Chloratom in den Ausgangsstoffen eine Reaktivität besitzt,die etwa der des Chlor in einem Produkt wie üenzylchlorid entspricht.

Werden nämlich solche Verbindungen mit einem überschuss eines aliphatischen oder araliphatischen primären ^ Amins oder von Dimethylamin oder einem cyclischen Amin, wie ZoB. Pyrrolidin, Piperidin, Morpholin, N-Methylpiperazin oder N-Hydroxymethylpiperazin oder ihren Ester- oder Äther-Derivaten entweder ohne Lösungsmittel auf dem »/asserbad oder in alkoholischer Lösung bei Raumtemperatur behandelt,so werder mit wechselnden Ausbeuten basische Verbindungen erhalten,

aufweisen die anstelle des Chloratoms eine Amino-G-ruppierurigVdie die

dem eingesetzten Amin entsprechende Amino-G-ruppe tragen.

109830/2067

Ihre Infrarotspektren in Methylenchlorid zeigen je nachdem unter anderem eine Bande N-H bei 3400 cm und eine Bande C=O bei 1670-1700 ¹

Wenn man Diethylamin oder ein höheres Homologes,wie zum Beispiel Dibutylamin verwendet,so verläuft - wenn der Rest am 5-Kohlenstoff-Atom ein l-Chlor-cyclohexyl-Rest oder 1-Ghlor-cyclopentyl-Hest ist- die Reaktion aniers und führt ^j in den meisten Fällen unter Dehydrohalogenierung zur .Entstehung einer l)oppeli:inaung;aie erhaltenen Produkte von reingelber Farbe sind - ohne identisch zu sein - Isomeren von hellgelben Äthylen-Verbindunvren,v.^rie sie - ausgehend von den gleicher. monochlorierten l*eri\^raten - durch Umsetzung mit Lithiumcarbonst und Lithiumhaloj;e"id in Dimethylformamid hergestellt werden könnenβ

Die Jtruktur oer beiuen Klassen von isomeren otoffen ä ist insbesondere bei Verbinaungen studiert worden,bei denen der öubstituent am 5-Kohlen3tOLi-Atom des beiden gemeinsamen Ausgangsstoff es (4353 CB) l-Chlor-cyclohex.yl ist: in diecem Falle führen die beiden ungesättigten Verbindungen (4260 CB und 4386 CB) bei der Hydrierung mit Platin bei Raumtemperatur zu einem und demselben Produkt, nämlich zu 7-Chlor-5-Cvclohexyl-2-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-2,3,4,5-l_H - benzo- [f -1,4-aiazepin,das man auch unter anderem durch Reduzierung von 7-Chlor-5-cyelohexyl-2-oxo-2,3-dih,\^ruro-2,3-l_H - benzo [f3 -1,4-diazepin erhält.Di^fls zeip-t,d-jSR die Produkte 4-260 Ub

109830/2067 "

4386 CB beide den Benzodiazepin-Ring aufweisen und sich lediglich durch die Stellung der Doppelbindung oder der Doppelbindungen unterscheiden.

Die Prüfung der magnetischen Kernresonnanzspektren gestattet es festzustellen,dass der Substituent von Cr in der Veruindung 4260 CB 1-Cyclohexenyl und in der Verbindung 4386 CB Cyclohexyliden mit entsprechender Verschiebung der Doppelbinuung des heterocyclischen Teiles ist«

4260 CB

443b CB

'Die Infrarot-opektren der Verbindungen 4386 CB und 4436 CB unterscheiden sich von den Spektren der Verbindung 4260 CB durch d:js Fehlen der Bande in der G-e^end von 160^u cm"" die ±sande C=O liegt bei 1670 bis 1680 cm" und die Bande N-H bei 3400 cm"¹. Die Ultraviolettspektren den Stoffes 4386 CB (in Äthylalkohol) weisen zwoi Maxima bei 235 τη/«- (6= 17500) und 3o8 nto. (£= 800) und des stoffes 4260 CB zwei Lluxima bei 227 toJ* ( £ = 31300) und 312,5

(5= 2500) „„199830/206 7

Bf-Xi

Wenn man dichlorierte Zwillingsprodukte

(gem-dichlorierte Produkte) mit einer aliphatischen linearen Trägergruppe für zwei Chloratome in (^/-Stellung des heterocyclischen Ringes im C-Substituenten mit einem Amin , wie zum Beispiel Dimethylamin oder Pyrrolidin,behandelt,so tauscht sich jedes der Halogenatome mit dem Amin-Rest aus, wobei einer der aminierten Reste sehr wahrscheinlich in 3-3tellung des Hetero-Rimres eintritt„ Die auf diese "weise erhaltenen diaminierten jjerivate,#ie wenig stabil sind, können - wenn der x£e^r;t am Or- — CHCl₀ ist - isoliert werden,,

O 2

Im allgemeinen geben sie spontan ein Aminomolekül ab und führen au ungesättigten iuninenjin diesen Aminen ist die stellung der doppelbindung nicht mit Sicherheit ausgemacht '.'oraen.jJiese ungeoätti-rten Amine weisen hingegen untereinander eine auffallende Analogie in ihren Ultrnviolettspektren (in Äthylalkohol) auf,die unter anderem zwei Maxima,das eine bei 263-265 my, ( £ = 16000 - 16800) ,das andere bei 227-228 mAt (^=22600-22000) au.i",und in ihren InfraroIspektren auf, ..;ie iriobeoorr-'ere eine y^hr iriton^ivu und kon^ri Ι,·ιαΐϋ ^ande bei 1530 cm" zeigen. 'üie.A, ^τιίηο \i^rden unm.h-^:i.n;ig von der Iintur de:. Λπι-Λυα von Cp- gern—]jichloralk,yl eirr.'ohlie;;ulioh des xt'allo:;, in dem der' ^ent fJHClp ir;t ,erhul terioln niRS'e.m letzteren ,rallo kii nn man,wenn a Lp, jurrin Vj rrolidin verwendet wird, dem erhaltenen un,^r;esätt,i;>;ten Amin nur eine¹ einzige struktur zuordnen;die oben aufgezeigten Analogien nev Spektren

109830/2067

machen es wahrscheinlich,dass diese Formel :;.'^!ir alle Fälle gilt, in denen Ii (Formel II) ein Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen isto

Im folgenden v/erden drei Beispiele gegeben, um dieses Phänomen zu veranschaulichen, ohne da as darin eine Beschränkung der Erfindung liegt.

Cl

	- H	0	C	II	R	- N I	= H 4435	CB
NH	Formel			Pl		= OH₃ 4430	CE
		I = CH₂-CK₂-CH 4385	3 CB
ι

7ird nach einer Variante cer I3r.fi η -un^ die Behandlung •aer konochlor-Tertinoinv-en mit einem Alkalicyanii in einem Lösungsmittel,"vie zum Beispiel Äthylalkohol unter Rückflupserhitzum: durchgeführt,so entstehen leicht Derivate, in denen aus Chloratom durch eine '.Truppe CN ersetzt ist₉ die in aie 3-O» ulluni- uev. Hetero-Ltin,-res eintritt«

Diese Proviukte ,"/ie zum Beispiel die Stoffe 4431 und 4432 Cü,bieten die Besonderheit dar,dass sie ein Infrarotspekbrum ergeben, in dem dio Bande C = N in der Gegend von

. 109830/2067

2250 cm--¹- _fast fehlt«

In der folgenden Tabelle 1 wird eine Anzahl von Verbinduniren anigeführt, ohne damit die Eriindung zu beschränken:

Ks-

109830/2067

TAi^iLLE

CH -

N-

Ν^υ CB R₁

4267

4268 4274 4380 4379

4458

4402 4381

4428

4280 -n-C₄H_g

4281

CH

4429 - CH - CH₀ -

R,

H H H H

H H

-NH - CH,

Cl

Cl Cl Cl

•Tf^~~*^T$. - CH₃ Cl

-CH₂-CH₂-OH

-o

Cl

N(CH,).

^/ CUT

N(CH₃)₂

Cl

-<3

Cl

109830/2067

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren der Erfindung. Mit P, ist der auf der Kofier-Bank gemessene schmelzpunkt bezeichnete

B]SIoPIEL 1:

7-0hlor-5-cyelohexyl~3(4-methyl-l-piperazinyl)~oxo-2,3-dihydro-JLil - benzo [f] -1,4-diazepin (4379 CB),

Methode A.

5 g des Stoffes 4253 CB (7-GhIOr-S-(I-GhI₁OrCyClOhBXyI —2-OXO-2,3-dihydro-_l_H - benzo / fj -1,4-diazepin) und 5 ml 1-Methylpiperazin werden unter Rühren einige Minuten auf dem ',/asserbad erhitzt;der Feststoff löst sich rasch unter Erzeugen einer braungelben Lösung„Nach dem Abkühlen wird «7a s s er und Äther zugefügt j es trennt sich ein farbloser !feststoff ab,ils wird gesammelt,gewaschen und aus Äthylacetat umkristallisiert.Farblose Kristalle.(5 g;Ausbeute 83 ^); F_k = 240°_e

2:

7-Chlor-5-^fcyclohexyl—3-dimethylamino—2-OXO-2,5-dihydro-1 H - benzo ff) -1,4-diazepin (4268 CB)* Methode B»

Man rührt bei uaumtemperatur 5 g des ^toffts 4253 OB in. zerkleinerter Form mit 50 ml einer 20^igen Lösung von Dime thy lamin in wasserfreiem Methylalkohol ₀Der Fetsh^toff

109830/2067

löst sich rasch. Man lässt eine Naoht ruhen;es trennt sich nach und nach ein farbloser Peststoff ab« Er wird gesammelt, in etwas Methylalkohol gewaschen und in absolutem Äthylalkohol umkristallisierteFarblose Kristalle (3 gjÄusbeute 5Q°/o)< > F_k = 222°,

BEISPIEL 3:

^ 7-öhlor-5-dimethvl3miaO"-_i:iet.hyl-3-ciimcthylamino-2-oxo-2,3-

dihydro-l· H - benzo-ff] -1,4-diazepin (4434 CB).

fs* wi

Verfahren G*

Zu einer Suspension vom 1,4 g des Stoffes 4425 CB (7-Ohlor-5-dichlor:r,e .u,yl~2-oxo-2,3-ciih.ydro-l H-benzo ffj -1,4-diazepin) (gepulvert) in 30 ml wasserfreiem Äther werden unter .Rühren 15 ml einer ICfoigea Lösung von Dimethylamin in Äther zugefügt„Εε ergibt sich eine Erwärmung mit Ausfällung.Nach 2 St nden wird bis zur Trockne im Vakuum bei Raumtemperatur abgedampft ,der Rückstand wird mit ./asser und Äther aufgenommen.Es scheiden sich farblose Kristalle ab«, Es wird zweimal aus Äthylacetat umkristallisiert«, Farblose Kristalle (0,15 g;Ausbeute 10 <fo); F_fc = 188° (Zers.)

BEISPIEL 4s

7-Chlor-5-butyliden-3-(l-pyrrolidinyl·)—2-oxo-l,2-dihyaro— 5 H-benzo-ff] -1,4-diazepin (4385 CB).

Verfahren D_e

Bei Raumtemperatur werden 5 g des Stoffes 4391 CB .(7-Chlor-5-( 1,1-dichlorbutyl)-2-0X0-2 _f3-di^yr1ro-l_H-benzo -(¥]-1,4-diazepin) „

109830/206 7

mit 7 g Pyrrolidin in 50 ml wasserfreiem Methylalkohol gerührt« uS entstellt eine ziemlich intensive Erwärmung mit Lösen des ii'aststoffee.iuan lässt 12 Stunden ruhen. Nach ungefähr einer stunde beirinnt sich ein farbloser Feststoff abzutrennen.Lv v.'ird {Tc3ü -melt,mit L^:e ch.ylalkohol gewaschen und aus absolutem Äthylalkohol uinkrit'talliii^rtoJ'artloGe Kristalle (3,5 g$Äu«beute 7C';0

7-Chlo-L'—5—v-cyan—2-o::o—2,3—dibydro-l H—benzo-f f J -1,4-aiazepin

Unter nucki'lusserhitsen werden während 2 stunden 4 ί" αβε .jto:"i''2i=: 425? JB und 1 .-: kaliumcyanio in 15C τ,Ι vasserfreiem itethylalkonol erhitzt .Der Jests tofi' löst sich n:ch im-5 nsch und er-ibt ein.³ braune Lösung.

Das Löpun ;s^;i;j ttel wird im Vakuum auf de¹:· ,ass^rbad atpe- \ dampft.-s wird mit ,.asser und Äther ausgenommen.Die ätherische öohioht v/iru abtezoren,mit "asser ge'vaachen,übir iLitriumsulfat ye trocknet; <>^r Äth-r v/ird im Vakuum auf dem .,asserbad cbged eirp.ft. Der feste üückatano wird aus Methylslkohol umkristallisiert. ?, = 236° (Llikroplatin) .Ausbeute 50 ^-_e

IL 6:

7-Ghlor-5-cyclohexyliden--2-oxo-l_>2-dihydro-5 H-benzo-ffl 1,4-diazepin (4386 CB).
Verfahren h\ ..—-"■"

109830/2067 ^.

Bei Ea unit emp era tür werden 20 g des Stoffes 4253 CB und 75 ml Diethylamin gerührt.Der Feststoff löst sich rasch und ergibt eine gelbe Lösung, während die Temperatur spontan auf etwa 40 heraufgeht.Man lässt dann 2 Stunden ruhen.Der überschuss des Diäthylamins wird bei gewöhnlicher Temperatur im Vakuum abgedampft.Der Hackstand wird mit einer verdünnten Lösung von Natriumcarbonat in Äther aufgenommen.Man sammelt den auskri^talli&ierten Feststoff und wäscht ihn mit ..asser und Äther.iiach de-i Umkristallisieren aus Aceton erhält man gelbe Kristalle (10 g^Ausbeute 57 w);l^jl _k = 218°_O

Die Tabelle 2 zeigt verschiedene nach den Verfahren ü, B, C, D, ^ unc¹ F - in ο en jjeispielen 1 bis 6 beschrieben - hergestellte Stoffe mit ihren Daten»

109830/2067

TABELLE

Ir,	Method«	gelbliche Kristalle F_k Saures Maleat Fc	Sigenschaften	(Methanol) (Isopropanol)	(Äthylaoetat)	(Äthanol)
4267 CB	B	Beispiel 23 « Farblose Kristalle k	« 203°	(Äthanol	(Äthylacetat)	(Äthanol)
4268 CB	B	Ferblose Kristalle F^	» 222°	(Äthylacetat)	(Äthylacetat)	(Mikroplatin) (Methanol)
4274 CB	B	Farblose Kristalle F^	- 240°	(Äthylacetat)	(Äthylaoetat)	!° (Isopropanol)
4380 CB	A	Beispiel 22 _p Farblose Kristalle k	«χ 228°	(Äthylacetat)	(Äthanol)	(Aceton)
4379 CB	A	Farblose Kristalle F^	- 240°	» 2O5-2Ob^(Athylaoetat)	(Äthylacetat)
4458 CB	A	Farblose Kristalle F.	» 143-5° (Zers.) (Äther	(Äthylacetat)
4402 CB	A	Farblose Kristalle F^	« 176°	(Aceton)
4381 CB	A	Farblose Kristalle F^	« 204°	^ 260° (aceton)
4403 CB	A	Farblose Plättchen F^	« 212°	= 258°
4428 CB	B	Farblose Plättchen F^	= 187°	- 241°
4280 CB	B	Farblose Kristalle F^	- 207°	« 236°
4281 CB	B	Gelbliche Kristalle F^	- 211°	- 246-a
4429 CB	B	Beispiel 24 _p Farblose Kristalle k	. 188°	- 218°
4434 CB	C	Farblose Kristalle F.	» 208°
4433 CB	C	Farblose Kristalle F_fc J
4435 CB	D	Farblose Kristalle Fj₄.
4430 CB	D	Beispiel 25 _p Farblose Kristalle k
4365 CB	T)	fleisöiel 26 _p C-elbe Kristalle k
'4431 CB	E	Gelbe Kristalle F^
4432 CB	S	Beispiel 27 « öelbe Kristalle k
4386 CB	F

4436 CB

Gelbe Kristalle

212° (Äthylacetat).

109830/2067

Die verschiedenen Verbindungen worden, zur ürmitteiung ihrer physiologischen Wirkungen untersucht»

A) Wirkung auf das zentrale Nervensystem^ Die Verbindungen wurden mit verschiedenen Dosen Gruppen von je zehn Tieren (Hatten. ba¹", Liäusen) verabreicht» die ihre Wirksamkeit auf das zentrrl? nervensystem zeigenden Prüfungen unterworfen wurden_o Die lieaktionen. der behandelten 'liergruppen W wurden verglichen mit denen ur~behandelter Gruppen«,

Die· angewendeten -Prüfungen waren folgende:

— Ziehm.eth.ode (Maure;_süie die Sntspannungswirkung auf die quergestreiften (willkürlichen) Muskeln aufzeigt«

- Methode der rotierenden stange (Mäuse), die die Wirkung auf das Gleichgewicht aufzeigt«*

— Erforschungsprobe (Mäuse), die sich an die natürliche Neugier der Maus wendet«

fc ' - Spontane Aktographie (Mäuse) und spontane Beweglichkeit (Ratte), die die Wirkung der Verbindungen auf die psychomotorische Sphäre aufzeigtjMäuse haben normalerweise eine sehr grosse Beweglichkeit, die Hatte dagegen; bewegt sich wenig von ihrem Platz,, '■

- Streitbarkeit (Ratte)„

Diese Probe besteht darin, G-ruppen von zwei männlichen Ratten gegeneinander- agressiv zu machen durch Einwirkung des üurchschickens eines elektrischen ütromes regelbarer Spannung·' durch den Käfigboden_o

109830/2067 bad

- Elektroschock (Mäuse) , _ Durch Regelung der Spannung .und Stärke des angewendeten Stromes lässt sich der Prozentsatz der behandelten und geschützten Tiere im "Vergleich zu unbehandelten Tieren feststellen.

- Durch Pentetrazol induzierte Konvulsionen (Mäuse) _Ρ

Das in der Dosierung von 100 - 125 mg/kg der Maus intraperitoneal injizierte Pentetrszol ruft heftige und tot- M liehe konvulsivische Krisen hervor,denen durch Verbindungen mit antikonvulsivischer irksamkeit begegnetwerden kann ο

Die erhaltenen Resultate sind in einer Tabelle (Tabelle 3) niedergelegt, in der die von der !,linuszeichen (-) begleiteten Zahlen aie inhibir-ions-Prozentsätse im Vergleich mit nichtbehanaelten "fieri-η bedeuten; P bedeutet den jchutz. in Prozenten. 'Öle Vv,racx'eichten Dosen sind in Llilli-rramm pro Kilogramm 2ier ausgedrückt;die iirt der Verabreichen."·· v:ar in jedem 5'alle die orale Verabreichung.

Die G-esarr.tprüxung der Resultate zei.rt,dass alle Verbinduniren eine mehr oder weniger erhebliche 'virksamkeit auf das Zentralnervensystem ausüben, jedoch bei mehr oder vrenlfjer hohen Dosen«,

109830/206 7

Die Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem und die sedativen Eigenschaften und antikonvulsivischen Eigenschaften sind verhältnismässig.geringe

Der Stoff 4379 GB übt eine verhältnismäßig markante myorelaxante vv'irkung aus und wirkt auf die psychomotorischen Zentren unter Verminderung ,der spontanen Ortsveränderungen M bei Mäusen, jedoch unter Beibehaltung der antikonvulsivischen Eigenschaftβ

10 9830/2067

TABELLE 3

Pharmakodynamisehe Wirkung auf das Zentralnervensystem; die Mengen sind in mg/kg (oral verabreicht) angegeben

Verbindung

Zieh. Drehen-

Spontane Spontane

Streitbar- Elektro- Pente- Erforschung

de Stange Actogra- Beweglich- keit

schock

trazol

phie

keit Ratte

Wir»

O

427H

Dosen

kung

D

W

D W

D

W

D

W

/*■

D

W

P

ο

2ο

D

5ο

W

D

W

co

D

W

P

2ο

T οο

co

5o

O

1 ο ο η. s .

1 oo

η. s.

5ο

ο

5ο

ο

5ο

ο

co
ο **267

5o

O

1 oo

O

T οο

ο

T οο

P

15

5ο

ο

1 οο

-15

ro

1 oo

O

P

2ο

1 οο

_. k268

5o

O

loo ο

Too

ο

5ο

ο

5ο

O

5ο

ο

5o

O

1 oo

O

1 οο

5ο

O

Too

ο

-a.

1 oo

O

Too

1 OO

1o

T OO

O

1 οο

O

1 oo

O

5o

1o

5o

25

- 18 TABELLE 3 (Schluß)

Verbindung

Zieh.

Drehende Stange

Spontane Spontane

Ac tographie

Beweglichkeit Ratte

Strei tbarkei t Hatte

Elektroschock

Pentetrazol

Erforschung

Dosen
D

Wirkung

428o

4379

J)O

1 oo

-2o -1ο

5o 1 oo

-2o

1 oo

2,5	-3o	2,5	0
5	-4o	5	-2o
1o	-4o	1o	-2o
25	-5o	25	-Io
5o	-60	5o	-2o

ίο -55s.

25	O	5o	O	18	-19
5 ο	P 1o	1 oo	O	25	-5o
				5o	-44
				1 oo	-5o

428Ί

5ο
1 οο

-2ο

5ο
1 οο

ο
ο

2ο

ο

5ο
1 οο

ο
-87
η. S .

1 οο

ο

5ο
1 οο

ο 1 οο
ο

-18

44ο3

2ο
5ο

-3ο
-4ο

2ο
5ο

-3ο

2ο

P 2ο

4385

5
1ο

-3ο
-Io

5
1ο

O

O VJl

O
O

5
1ο

P 1ο
P ο

438ο

5
1ο

-1ο
-5ο

5
1ο

Q
-1ο

5
1ο

O
O

5
Io

ο 5
ο 1 ο

-23
-2ο

5 1o

ο P

O O

5 1o

4381

1o

5 1o

ο ο

5 Io

Io

44o2

2o
5o

4o 80

2 ο 5o

2o

-2o

2o

s. = signifikant n.s. = nicht signifikant

Eine uesonders v/ichtx-.e Verbindung ic-t uer ütoff 4379 CB (.Beispiel l)« - .

Die Herstellung: der üUpi-an^ssto-ff e , die nicht ü-e.gens us oieoes Patentes ist,kann erfolgen durch Umsetzung einen ,.-enzodiazepin-Derivats der allgemeinen formel:

in der R^ ein ".,'asserstoffatom oder einen ülkylrest,unä _t_A ein ,Wasserstoff- oder Halogene torn, iiiirbesonöere ein Ghloraton, einen Alkyl—,Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrorest, insbe-Bondei'e in 7-Stellung ist,wobei mindestens ein Ctiloratom in 1-3teilung und/oder I¹-Stellung vorhanden ist,und R^ einen Phenylrest, einen ^eradkettigen oder verzweigten ^.lkylrest, einen Aralkylrest oder einen Gycloalkylrest bedeutet,mit

einem Hypochlorit,2,*egebenenfslls unter Srv.'ärtien«

109830/2067

Claims

Patentansprüche

1, Verfahren zur Herstellung von l,3-Dihydro-2-oxo-3H-l,4-benzodiazepin-Derivaten, dadurch- gekennzeichnet ,dass laan ein Bendoziazepin-jjeriyat der allgemeinen jormel:

worin H-, ein V/asserstoff atom oder eine Alkylgi^uppe, R ■ ein v/asserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, einen Alkyl-, Alkoxy-,TrifluormethyI- oder Nitrorest, insbesondere in 7-Stellung, R, ein Wasserstoff- oder Chloratom oder eine Alkylgruppe, R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder Aralkylgruppe , oder R, und R, zusammen eine Cycloalkylfcruppe bedeuten,, mit einem Alkylairin, ]Jialkylamin oder cyclischen Amin oder einem Alkalicyanid umsetzt^

2ο Verfahren zur Herstellung von jJia^epin-Derivaten der allgemeinen i'ormel:

BAD ORIGINAL 10 98 30/206 7

CH - Am

dadurch gekennzeichnet,dass Verbindungen der allgemeinen formel:

CH-R,

in der R^ Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist, Rp- und Rg eine Cycloalkyl-Gruppe mit dem Kohlenstoffatom,an das nie gebunden sind,darstellen,mittelst eines JJialky!amins mit mindestens zwei Kohlenstoffatomen in jeder Alkylkette behandelt v/erden_e

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

formel:

— C

- N

■c

10 9 830/2067

in- der B 7/asserstoff oder ein aliphatisches niederes Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet,dass ein Chlorbenzodiaiepin der

allgemeinen formel:

in der R₁- Chlor und R,- 'Vasserstoff oder ein niederes Alkyl ist, mit einem Amin, insbesondere Pyrrolidin,"behandelt wird,,

Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen

Formel: . . .

η—e = et

in der R. die oben angegebene Bedeutung und R^ und iig Wasserstoff, einen aliphatischen niederen'Rest oder einen Aralkyl-Rest oder zusammen einen Cycloalkyl-Rest darstellen, dadurch gekennzeichnet,d.'iss Chlorbenzodiazepine der

allgemeinen i'Ormeli

109 830/20 67 BAD ORIGINAL

in der v/eu-er E_r noch H,- Chlor sind, mittelst eines Alkalicj'anids behandelt wurden«,

109830/2067'