NO126735B - - Google Patents
Download PDFInfo
- Publication number
- NO126735B NO126735B NO00161168A NO16116866A NO126735B NO 126735 B NO126735 B NO 126735B NO 00161168 A NO00161168 A NO 00161168A NO 16116866 A NO16116866 A NO 16116866A NO 126735 B NO126735 B NO 126735B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- chlorine
- group
- diazepine
- stands
- dihydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 47
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 23
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 15
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 11
- WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N hypochlorite Chemical compound Cl[O-] WQYVRQLZKVEZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical class N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 4
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940053197 benzodiazepine derivative antiepileptics Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 29
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 1,2-diazepine Chemical compound N1C=CC=CC=N1 LRANPJDWHYRCER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 11
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl hypochlorite Chemical compound CC(C)(C)OCl IXZDIALLLMRYOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 7
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 5
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M lithium bromide Chemical compound [Li+].[Br-] AMXOYNBUYSYVKV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 3
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 3
- CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N Pentrazole Chemical compound C1CCCCC2=NN=NN21 CWRVKFFCRWGWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- 240000001624 Espostoa lanata Species 0.000 description 2
- 235000009161 Espostoa lanata Nutrition 0.000 description 2
- 206010018691 Granuloma Diseases 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical class C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N [2-methyl-1,1-dioxo-3-(pyridin-2-ylcarbamoyl)-1$l^{6},2-benzothiazin-4-yl] 2,2-dimethylpropanoate Chemical compound CC(C)(C)C(=O)OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 LGDAGYXJBDILKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940073608 benzyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 229920005556 chlorobutyl Polymers 0.000 description 1
- ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N cortisol 21-acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O ALEXXDVDDISNDU-JZYPGELDSA-N 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOC(C)=O.CC(C)OC(C)C WDCDAAMJNUHOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229960001067 hydrocortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- -1 lithium halide Chemical class 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000001670 myorelaxant effect Effects 0.000 description 1
- 230000010925 negative regulation of granuloma formation Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001151 other effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000007348 radical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- MZQCFPABNHFYAT-UHFFFAOYSA-M sodium;propan-2-one;iodide Chemical compound [Na+].[I-].CC(C)=O MZQCFPABNHFYAT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008925 spontaneous activity Effects 0.000 description 1
- 210000003699 striated muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 230000007306 turnover Effects 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Fremgangsmåte for fremstilling av nye,
terapeutisk aktive benzodiazepin-derivater.
Den foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepinderivater med den generelle formel hvori R2står for hydrogen, klor ellere lavere alkyl,
R^ står for hydrogen eller lavere alkyl,
R^står for halogen, fortrinnsvis klor, eller
en nitrogruppe, og
R.j står for en fenylgruppe, en lavere oc-cyklo-alkenylgruppe eller en rest med den generelle formel.
hvori R^står for hydrogen eller klor, og
R^og Ry står hver for hydrogen, klor eller
lavere alkyl, eller
Rg og Ry danner en lavere cykloalkylgruppe sammen
med det karbonatom de er bundet til,
idet R2står for klor når R^står for en fenylgruppe, og når R^står for en rest med den generelle formel (II) står minst en av R25 Rpj, Rg og Ry for klor, og det særegne ved fremgangsmåten er at en forbindelse, med den generelle formel
hvori R^, R^og R^har den ovennevnte betydning, omsettes med et hypoklorit og det i 1-stillingen innforte kloratom omleires eventuelt til en ledig a-stilling i 5-substituenten ved koking i et ikke-alkoholisk løsningsmiddel, idet et erholdt produkt, som i 5-stillingen har en fenylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere a-alkenylgruppe eller"en lavere cykloalkylgruppe med minst 3 karbonatomer og med et kloratom i oe-stillingen, eventuelt behandles med et dehydro-halogeneringsmiddel, samt
at en forbindelse med formel (III), som ikke er substituert i 1-stillingen, eventuelt alkyleres.
Det oppnås folgelig et produkt, hvor det hydrogenatom som opprinnelig var festet til nitrogenatomet i 1-stilling er erstattet med et bevegelig kloratom.
Ved en intramolekylær radikalreaksjon overfores kloratomet lett til det karbonatom i substituenten FL som befinner seg i nabo-stilling til den heterocykliske ring, dvs. oc-karbonatomet, forutsatt at dette karbonatom er bærer av minst ett hydrogenatom. Denne omleiring er naturligvis ikke mulig dersom R^ er en fenylgruppe. I så fall er imidlertid stabiliteten av det tilsvarende N-klorderivat storre.
Dersom to hydrogenatomer er festet til det karbonatom i R. som er direkte forbundet med karbonatomet i 5-stillingen, som f.eks. når R^ er et uforgrenet alifat, kan den ovenfor nevnte reaksjon gjentas slik at det oppnås diklorerte gem-derivater. Står R1for en metylgruppe, forer en gjentagelse av reaksjonen til 5-triklorme tylderivatet.
Kloreringen kan foretas-med et uorganisk hypoklorit, som f.eks. natriumhypoklorit, i et tofasesystem som omfatter vann og et organisk løsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, eller med et organisk hypoklorit, f.eks. tert.-butylhypoklorit, i et passende løsningsmiddel som f.eks. metylenklorid.
Om N-klorderivatet onskes isolert er det fordelaktig å benytte den førstnevnte metode og arbeide ved romtemperatur. Etter endt reaksjon fraskilles det organiske lag, hvorpå losningsmidlet fordampes ved en temperatur på maksimalt 30-35°C. Resten utkrystalliseres fra et passende løsningsmiddel, f.eks. et
hydrokarbon eller en eter, idet oppvarmingstiden begrenses mest mulig.
Kloratomet omleires lett ved at opplosninger av N-klorderivatene kokes under refluks i andre løsningsmidler enn primære eller sekundære alkoholer, f.eks. isopropyleteretylacetat eller tert.-butylalkohol, i fra noen minutter og opptil flere timer. Reaksjonsforlopet kan fblges ved å prove med en opplosning av natriumjodid i aceton. Under disse betingelser vil N-klorderivatene frigjore jod, som bevirker plutselig brunfarving av aceton-opplbsningen, mens omleiringsproduktene er uten virkning.
Ved anvendelse av tert.butyl-hypoklorit i metylenklorid, er det ofte vanskelig å isolere N-klorderivatene, idet det, avhengig av reaksjonstiden, ofte kan konstateres en mer eller mindre fremskredet omleiring. Denne lette omleiringsevne kan utnyttes dersom en onsker å oppnå de omleirede mono-, di-, tri-klorderivater'direkte uten å isolere det intermediære N-klorderivat.
I så fall benyttes bare passende tiltagende mengder av kldrerings-middel og lengre omsetningstid. I de fleste tilfelle utfelles den onskede forbindelse fra metylenklorid, fordi de omleirede klorderivater er mindre loselige enn de tilsvarende N-klorderivater. Når det er tale om derivater med en triklormetyl-gruppe i 5-stillingen, lonner det seg å avslutte reaksjonen med en kort oppvarming i etylacetat, fordi omleiringen av det tredje kloratom er forbundet med visse vanskeligheter.
IR-spektrene av N-klorforbindelsene, som er tatt opp i metylenklorid (apparat. UNICAM SP 200), viser blant annet en hypsokrom forskyvning av C=0båndet på gjennomsnittlig 20 cm"<1>(C=0ved 1680-1690 cm for forbindelser med fri N-H gruppe, og ved 1700-1710 cm"<1>for forbindelsene N-Cl). N-kiorderivatene skiller seg dessuten fra deres forlopere ved at N-H båndet ved 2>h- 0 cm<-1>mangler. De omleirede monoklorforbindelser har et C=0 bånd ved 1680-1690 cm"<1>og et N-H bånd ved 3^00 cm"<1>.Triklor- og diklor-forbindelsene har blant annet et C=0 bånd ved 17OO cm"1 og et N-H bånd ved 3^-00 cm"<1>.
Kloratomet i N-klorforbindelsene kan lett frigjores ved koking
i en alkohol, f.eks. i etanol, hvorunder det resulterende frie klor oksyderer en del av etanolen til acetaldehyd. Etter omleiring er imidlertid kloratomet mer stabilt, men det har likevel en betydelig reaktivitet som kan sammenlignes med en forbindelse som benzylklorid. Denne reaktivitet gjor forovrig
benzodiazepiner, som i substituenten R., har et kloratom i a-stilling i forhold til den heterocykliske ring, til verdifulle mellomprodukter for fremstillingen av nye derivater i henhold til oppfinnelsen.
Ved å fjerne et HCl-molekyl slik at det innfores en dobbeltbinding vil monoklorforbindelsene fore til de. tilsvarende cykloalkenyl- eller alkenyl-derivater. Denne reaksjon foretas fortrinnsvis ved oppvarming med litiumkarbonat i dimetylformamid i nærvær av små mengder litiumhalogenid, spesielt litiumbromid. Reaksjonen gir seg til kjenne ved karbondioksyd-utvikling som gjor det mulig å kontrollere reaksjonsforlopet og velge en temperatur som passer for hvert enkelt tilfelle. I praksis er det av interesse å foreta oppvarmingen ved en lavest mulig temperatur (80-120°C), som likevel gir god karbondioksydutvikling, siden for hoye temperaturer senker utbyttet. For å isolere produktet fraskilles de uorganiske salter, hvorpå dimetylforma-midet fordampes og resten fortynnes med vann, mens det faste stoff frafiltreres og omkrystalliseres fra et passende løsnings-middel.
IR-spektrene av disse etylenderivater viser blant annet et
N-H bånd ved 3^00 cm<-1>, et C-0 bånd ved 1690 cm<-1>og iblant et dobbeltbånd i området 1600 cm-1. Forbindelsene kan eventuelt gi anledning til en N-klorering (C=0 bånd henimot 1710 cm _ -i, mens N-H båndet ved 3^00 cm mangler) eller til en N-alkylering med en lavere alkylgruppe, spesielt metylgruppen (C=0 bånd henimot 1680 cm"1,'mens N-H båndet ved 31+00 cm"<1>mangler). For N-kloreringen benyttes en av de fremgangsmåter som er angitt ovenfor (uorganisk eller organisk hypoklorit), mens N-alkyleringen helst foretas ved hjelp av et alkylhalogenid i dimetylformamid i nærvær av natrium-metylat.
I den folgende tabell 1 er det angitt en rekke forbindelser
som illustrerer oppfinnelsesgjenstanden.
De folgende eksanpler illustrerer oppfinnelsen.
Smeltepunktene er målt i et Kofler-apparat.
Eksempel 1; Nr. k2 ^ k CB. 1 . 7- diklor- 5- fenyl- 2- okso- 2, 3- dihvdro- 1H- benzo-/' £/- 1 .^-- diazepin.
A) Med natriumhypoklorit.
Til en suspensjon av 5 , K g 7-klor-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f_/-1 ,^-diazepin i 80 ml metylenklorid tilsettes ^fO ml av en natriumhypoklorit-opplosning med klorimetrisk verdi lik h5°C. Det faste stoff loste seg raskt ved omroring i 15 minutter ved romtemperatur. Det organiske lag ble dekantert fra, vasket med vann, torket over natriumsulfat og befridd for løsningsmiddel ved vakuuminndamping uten å overskride en temperatur av 30°C. Resten loses 1 små mengder isopropyleter og de resulterende krystaller filtreres fra. Etter snarest mulig omkrystallisering fra etylacetat ble det oppnådd 3)9g farvelose krystaller (utbytte 6k-%) med et smeltepunkt lik 1 ^3-1 M+°C (dekomponering).
B) Med tert.-butylhypoklorit.
Til en suspensjon av 2,7 g 7-klor-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/?_/"-1 ,>+-diazepin i 20 ml metylenklorid tilsettes 1,2 g tert.-butylhypoklorit som under omroring ble avkjolt i 30 minutter i et vannbad. Etter ca. 15 minutter var forbindelsen gått i opplosning. Reaksjonsblandingen inndampes under vakuum til torrhet ved en temperatur på under<1>+0°C. Resten loses i isopropyleter og de utskilte, farvelose krystaller filtreres fra. Vekten av disse utgjorde 2,8 g som tilsvarer et utbytte på 91$. Smp. = 1M-3— 1 Lt-1+°C (dekomponering).
Eksempel 2: Nr. h289 CB.
1,7-diklor-3-metyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benz o- ffj-1A- diazepin.
Fremgangsmåten i eksempel 1A ble benyttet, idet det anvendte diazepin ble erstattet med en ekvimolekylær mengde av 7-klor-3-metyl-5-fenyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f7-1, k-diazepin. Farvelose krystaller. Smp. = 185°C (benzen, dekomponering). Utbytte 58$.
Eksempel ^ : Nr. ^- 252 CB.
1,7-diklor-5-cykloheksyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f7-1, h-diazepin.
A) Med natriumhypoklorit.
Fremgangsmåten i eksempel 1A ble benyttet, idet det anvendte diazepin ble erstattet med en stokiometrisk mengde av 7-klor-5^-cykloheksyl-2-okso-2,3-dihydr o-1H-benzo-/f/-1 , h- diazepin.
På samme måte ble det isolert farvelose krystaller, som etter omkrystallisering fra etylacetat smeltet under dekomponering ved 163°C. Utbytte 8$%.
B) Med tert.-butylhypoklorit.
Fremgangsmåten i eksempel 1B ble benyttet, idet det anvendte diazepin ble erstattet med en ekvimolekylær mengde av 7-klor-5-cykloheksyl-2-okso-2 ,-3-dihydro-1H-benzo-/'f7-1 ,*f- diazepin. Det ble oppnådd farvelose krystaller som uten omkrystallisering smeltet ved 161-162°C under dekomponering. Utbytte 98%.
Eksempel h: Nr. U- 253 CB.
7-klor-5-(1l-klorcykloheksyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/l7-1 .^--^ iazepin.
En opplesning av 117 g av forbindelse nr. ^-252 CB i k^ O ml etylacetat kokes under refluks inntil begynnende utfelling i varm tilstand. Fra dette, byeblikk ble det tatt prover av reaksjonsblandingen inntil en .prove ga negativ reaksjon med en opplosning av natriumjodid i aceton. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjolt og det utfelte faste stoff filtrert fra.
Det ble oppnådd 76 g farvelose krystaller med et smeltepunkt på 19<1>+-195°C (dekomponering). Ved konsentrering av moderluten ble det isolert ytterligere en fraksjon krystaller (1^f g).
Smp. =. 19<i>+-195°C (dekomponering). Det totale utbyttet var 77%. Ved omkrystallisering fra etylacetat steg smeltepunktet til 196-197°C
Eksempel 5; Nr. Mfl8 CB.
7-klor-5-(1 '-klorcyklopentyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f/- 1 diazepin.
Etter samme fremgangsmåte som i eksempel 1A ble 31,5 g av. 7-klor-5-cyklopentyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzc-/f_7-1 ,^-diazepin i Wo ml metylenklorid behandlet med 2h0 ml natriumhypokloritopplbsning
med. klor ime tr i sk verdi lik ^5°.
Det resulterende oljeaktige produkt ble lost i 250 ml isopropyleter og kokt under tilbakelopskjoling inntil negativ reaksjon med natriumjodid-acetonopplbsning. Etter avkjoling ble de utfelte, farvelose krystaller filtrert fra. Det ble oppnådd 25 g med utbytte 73%. Smp. 191°C (dekomponering).
Eksempel 6: Nr. ¥+ 27 CB.
7-nitro-5-(1'-klorcykloheksyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f7-
1 .^-- diazepin.
Fremgangsmåten i eksempel 5 ble benyttet, idet det anvendte diazepin ble erstattet med en stokiometrisk mengde av 7-nitro-5-cykloheksyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/"f7-1 , h- diazepin. Gulaktige krystaller. Smp. 2h7°C (xylen). Utbytte 87%.
Eksempel 7; Nr. ¥+ 19 CB.
7-klor-5-(1 ,-kloretyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f-7-1 ,1+-diazepin.
A) Med natriumhypoklorit.
Fremgangsmåten i eksempel 5 ble f u]gt, idet diazepinet ble erstattet med en ekvivalent mengde av 7-klor-5-etyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f_7-1 ,^-diazepin. Farvelose krystaller.
Smp. = 197°C (dekomponering, etylacetat). Utbytte 20$.
B) Med tert.-butylhypoklorit.
En suspensjon av 2,35 g 7-klor-5-etyl-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo-/5l7-1 ,^-diazepin i 20 ml metylenklorid ble omrbrt i 1 time ved romtemperatur med 1 ,2 g tert.-butylhypoklorit. Det faste stoff gikk raskt i opplesning, og etter noen minutter begynte utfelling av et farvelbst fast stoff. Reaksjonsblandingen ble in-ndampet til tbrrhet under vakuum ved en temperatur som ikke overskred 30°C Resten ble omkrystallisert fra etylacetat. Dette resulterte i 1,6 g gulaktige krystaller som tilsvarte et utbytte på 61$. Smp. = 197°C, (dekomponering).
Eksempel 8: Nr.<¥>+ 20 CB.
7-klor-5-(1,-klorbutyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f7-1,¥-diazepin.
A) Med natriumhypoklorit.
Fremgangsmåten i eksempel 5 ble benyttet, idet det"anvendte diazepin ble erstattet med en ekvimolekylær mengde av 7~klor-5-butyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f_7-1 ,¥-diazepin. For omleiringen ble isopropyleteren erstattet med det samme volum etylacetat. Farvelose krystaller, som etter omkrystallisering fra isopropyleter smeltet ved 128-129°C under dekomponering. Utbytte 67$.
B) Med tert.-butylhypoklorit.
Fremgangsmåten i eksempel 7 B ble benyttet, idet det anvendte diazepin ble erstattet med 7-klor-5-butyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo/f/-1,¥-diazepin i en ekvimolekylær mengde. Farvelose -krystaller som etter omkrystallisering fra isopropyleter smeltet ved 128-129°C under dekomponering. Utbytte 81$.
Eksempel 9; Nr. ¥+ 21 CB.
7-klor-5- (1 "'-klor-1 ,-metylpropyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/fJ7-1 , ¥- dlazepin.
7-klor-5-0 '-metylpropyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f_/-1 ,¥-diazepin ble behandlet med tert.-butylhypoklorit etter samme fremgangsmåte som i eksempel 1B. Den oljeaktige rest ble lost med 8 ganger volumet av isopropyleter og kokt under refluks i 30 minutter. Losningsmidlet ble fordampet under vakuum og resten omkrystallisert fra eter. Farvelose krystaller. Smp. = 1¥1°C Utbytte 50$.
Eksempel 10; Nr. ¥265 CB.
1,7-diklor-5-(1'-klorcykloheksyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-£J - J \ . ¥- diazepin.
Fremgangsmåten i eksempel 1A ble benyttet, idet diazepinet ble erstattet med en ekvimolekylær mengde av forbindelsen med nr. ¥253 CB.
Gulaktige krystaller. Smp. = 102°C (isopropyleter). Utbytte 62$.
Eksempel 11: Nr. ¥+ 25 CB.
7-klor-5-diklormetyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f7-1,¥-diazepin.
En suspensjon av 8,3 g 7-klor-5-metyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f/-1,¥-diazepin i 80 ml metylenklorid ble blandet med 9,6 g tert.-butylhypoklorit ved romtemperatur.
Produktet gikk i opplosning under oppvarming, hvorpå det etter ca. 1 time inntrådte ny oppvarming i forbindelse med 'Utkrystallisering. Omroringen-ble fortsatt i 1 time og reaksjonsblandingen ble deretter inndampet til tbrrhet under vakuum ved 30°C. Resten ble tilsatt isopropyleter og kokt noen minutter. Etter avkjoling ble det faste stoff filtrert fra og utkrystallisert fra etanol. Gule krystaller (6,2 g, utbytte 50$).
Smp. =210°C (dekomponering).
Eksempel 12:' Nr. *+ 393 CB.
7-klor-5-(1 1 ,1 '-dikloretyl>2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f_7-1 ,¥-diazepin.
Fremgangsmåten fra eksempel 11 ble benyttet, idet det anvendte diazepin ble erstattet med en ekvimolekylær mengde av 7-klor-5-etyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f_7-1 ,¥-diazepin. Gulaktige krystaller (metanol). Dobbelt smeltepunkt ved 160°C og deretter etter stivning ved 190°C under dekomponering. Utbytte 73$'
Eksempel 13: Nr. ¥391 CB.
7-klor-5-(1 1 ,1 '-diklorbutyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/y'-1, ¥- diazepin.
A) Ut fra forbindelse nr. "¥+20 CB.
Fremgangsmåten i eksempel 5 ble fulgt, idet det anvendte diazepin ble erstattet med en stokiometrisk mengde av forbindelsen med nr. ¥+20 CB. Gulaktige krystaller. Smp. 208°C (etylacetat). Utbytte 50%. B) Ut fra 7-klor-5-butyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-'/fw7-1,¥-diazepin.
Fremgangsmåten i eksempel 11 ble fulgt, idet diazepinet ble erståtet med en ekvimolekylær mengde av 7-klor-5-"butyl-2-okso-2,3-d.ihydro-1 H-benzo-/"f_7-1 ,¥-diazepin.
Gulaktige krystaller. Smp. 208°C (etylacetat). Utbytte: 78$.
Eksempel 1 ¥: Nr. ¥+ 26 CB.
7-klor-5-triklormetyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f/-1 ,¥-diazepin.
En suspensjon av 8,3 g 7-kloT-5-metyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/£/-1,¥-diazepin i 80 ml metylenklorid ble -omrbrt i 3 •timer ved romtemperatur med 1952 g tert,-butylhypoklorit. Det faste stoff gikk i opplosning under oppvarming. -Etter endt reaksjon ble blandingen inndampet til torrhet"under vakuum ved 30°C. Resten ble lSst i etylacetat og kokt i 10. minutter under refluks. Etter avkjolingen utskiltes krystaller. Disse ble filtrert fra og omkrystallisert fra metanol. Farvelose sammenfilt-rede krystaller (3,5 g): Smp. = 185°C (dekomponering). Ved inndamping av moderluten ble det ytterligere utfelt 1,5 g krystaller med samme smeltepunkt. Utbytte h0%.
Eksempel 15: Nr. ¥260 CB.
7-klor-5-(1,-cykloheksenyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f/- 1 , ¥- diazepin.
I en tre-hals-flaske forsynt med en mekanisk rorer, et termometer som raget ned i reaksjonsområdet og en tilbakelbpskjoler forbundet med en bobleteller , ble-det anbragt 68 g av forbindelsen med nr.'¥253 CB,. 3^+ g. litiumkarbonat og 17 g litiumbromid i' 3¥3 ml vannfri dimetylformamid.
Temperaturen ble hevet trinnvis under omroring inntil begynnende utvikling av karbondioksyd (ved ca. 100°C), og denne temperatur ble holdt inntil reaksjonen var over. Temperaturen ble deretter hevet og holdt i 15 minutter ved 110°C.
Reaksjonsblandingen ble avkjblt og mineralsaltene filtrert fra. Losningsmidlet ble deretter fordampet under vakuum og resten
lost i vann. Etter utkrystallisering, filtrering og tbrking,
ble produktet omkrystallisert fra etylacetat. Gule krystaller (¥7,5 g, utbytte 80%). Smp. = 207-208°C.
Eksempel 16: Nr. ¥+ 16' CB.
7-nitro-5- (1 1-cykloheksenyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-3^7-1 ,¥-diazepin.
Fremgangsmåten i eksempel 1.5 ble benyttet, idet forbindelse nr. ¥253 CB ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelse nr. ¥+27 CB. Gule krystaller. Smp.= 229°C (etylacetat). Utbytte 70%.
Eksempel 17: Nr. ¥310 CB.
7-klor-5-(1 ,-cyklopentenyi)-2^okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/rl/,-1 ,¥-diazepin..
Fremgangsmåten i eksempel 15 ble fulgt, Idet forbindelse
nr. ¥253 CB ble erstattet med en ekvivalent mengde av forbindelse nr. ¥+18 CB. Gule krystaller. Smp. = 20<L>+-205°C (etylacetat). Utbytte 38$.
Eksempel 18: Nr. ¥261 CB.
7-klor- 5- (1 ' -cykloheksenyl) -1 -metyl-2- okso- 2,3-dihydro-1H-benzo-/" f_ 7- 1 , ^- diazepin.
Til en opplbsning av 16,5 g av forbindelse nr. ¥260 CB i 120 ml vannfri dimetylformamid ble det tilsatt 9)7g natrium-metylat, hvoretter blandingen ble omrort i 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble deretter avkjolt i et vannbad og, under omroring, langsomt tilsatt en opplosning av 33>8 g metyljodid i 35 ml vannfri dimetylformamid. Opplosningen antok derved en morkebrun farve og det dannet seg et bunnfall. Omroringen ble fortsatt i 2 timer, hvorpå blandingen ble fortynnet med et stort volum vann og ekstrahert med etylacetat. Den organiske fase ble vasket med vann, torket over natriumsulfat og losningsmidlet avdampet under vakuum. Resten ble utkrystallisert fra et lite volum etylacetat. Gulbrune krystaller (9 g, utbytte 52$). Smp. l¥+°C.
Eksempel 19: Nr. ¥+ 23 CB.
7-klor-5-(1'-cyklopentenyl)-1-metyl-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/ f_ 7- l . ¥- diazepin.
Fremgangsmåten i eksempel 19 ble fulgt, idet forbindelse nr. ¥260 CB ble erstattet med en ekvimolekylær mengde av forbindelse
nr. ¥310 CB. Gulbrune krystaller. Smp. = 150°C (isopropyleter). Utbytte 50$.
Eksempel 20: Nr. kk2k CB.
1,7-diklor-5-(1'-cykloheksenyl)-2-okso-2,3-dihydro-1H-benzo-/f_7-1 ,^- diazepin.
Fremgangsmåten i eksempel 1A ble fulgt, idet diazepinet ble erstattet med en ekvimolekylær mengde av forbindelse nr. '+260 CB. Farvelose krystaller. Smp. = 1¥+°C (isopropyleter). Utbytte:56%.
De forskjellige forbindelser er underkastet prover for å under-soke deres fysiologiske virkninger..
( A) Virkning på sentralnervesystemet.
Forbindelsene ble tilfort i forskjellige doser til grupper på
10 dyr (rotter eller mus), .som ble underkastet prover for å
vise forbindelsenes virkning på sentralnervesystemet.
Resultatet av de forskjellige prover ble i hvert tilfelle sammen-lignet med en kontrollgruppe av ubehandlede dyr.
Folgende prover ble benyttet:
a) Trekk-proven (mus), som viser en eventuell avslappende virkning på tverrstripede muskler. b) Roterende stang (mus), som viser innvirkningen på .
balanse-evnen. c) Sonderingsproven'(mus), som.viser innvirkningen på dyrets naturlige nysgjerrighet. d) Prove på spontan actografi.(mus) og spontan bevegelighet (rotte).
Disse prover gjor det mulig å vise. forbindelsenes virkning på
det psykomotoriske område, idet mus vanligvis oppviser meget stor grad'av bevegelighet, mens rotter derimot flytter seg lite.
e) Kamplyst-proven (rotte).
Denne prove består i å bringe grupper på to hanrotter i en
tilstand hvor dyrene viser aggresivitet overfor hverandre ved å sende elektrisk strom med regulerbar styrke gjennom gulvet i buret.
f) Elektrosjokk (mus).
Under variasjon, av spenning og stromstyrke av den anvendte
strom, kan det bestemmes hvor mange prosent av de behandlede dyr i forhold til kontrolldyrene som beskyttes.
g) Kramper forårsaket av pentetrazol (mus).
Pentetrazol injiseres intraperitonealt i doser på 100-125 mg/kg,
og dette forårsaker kraftige og dodelige krampeanfall, som kan slås ned av forbindelser med antikonvulsiv virkning.
De oppnådde resultater er angitt i tallene 2 og 3?hvor tallene etter tegnet (-) uttrykker den prosentvise inhibitering i forhold til dyrene i kontrollgruppen. Tegnet (P) angir den beskyttende virkning i prosent. Dosene er uttrykt i mg/kg kroppsvekt og er i alle tilfelle tilfort oralt til dyret.
En gransking av resultatene viser at alle forbindelsene utover en eller flere virkninger på sentralnervesystemet, men ved doser av forskjellig styrke.
1) I gruppen av N-klor-forbindelsene viser forbindelse nr.
^-25<*>+ CB en markert myo-relaxerende viikiing, og forstyrrer balanseevnen for en stor del av dyrene ved orale doser fra 5 mg/kg og oppover i likhet med tallrike nevroleptika og beroligende midler. Forbindelsen svekker den spontane aktivitet hos mus og forårsaker en markant svekkelse av interessen for det omgivende miljo. Forbindelsen har dessuten tydelige antikonvulsive egenskaper såvel overfor elektrosjokk som overfor kramper forårsaket av pentetrazol.
Innføringen av en metylgruppe i R^(forbindelse nr.<!>+289 CB) bevirker ikke nevneverdig forandring av egenskapene av forbindelse nr. k2<<>jk CB.
Ved å forandre R^ fra en fenylgruppe til en cykloheksylgruppe svekkes virkningen i de fleste prover, spesielt de antikonvulsive egenskaper. 2) I de forbindelser hvor kloratomet er omleiret, kan det merkes en alminnelig aktivitetssenkning i alle provene sammen-lignet med forbindelsene fra foregående gruppe. 3) I den gruppe forbindelser hvor substituenten R 1 har en dobbeltbinding på karbonatomet i a-stilling i forhold til karbonatomet i diazepinringens 5-stilling, inntrer noe nytt, idet den myorelaxerende virkning er langt mer dominerende enn de andre virkninger, som er nokså sterkt nedsatt, spesielt den antikonvulsive virkning som ved svake doser praktisk talt er lik null.
Denne myo-relaxerende egenskap muliggjor spesielle terapeutiske anvendelser, særlig til behandling av myalgier. Ved at R^forandres fra klor til en nitrogruppe okes virkningen. Innføringen av en metylgruppe i R2synes å forårsake en svak okning av aktiviteten. Forandring av R^fra en cykloheksenyl-gruppe til en cyklopentenylgruppe, nedsetter aktiviteten.
( B ) Anti- inflammatorisk virkning.
Blant de angitte forbindelser viser enkelte en anti-inf lammatorisk virkning, som er spesielt markant for forbindelsene nr. ¥+25 CB og nr. ¥+26 CB.
Den anti-inflammatoriske virkning av disse to forbindelser er studert på rotter ved hjelp av folgende prover:
Bomullsgranulom-proven.
Vektforandring av dyrenes brystkjertler.
Vektforandring av binyrene.
Carragenin-odemer på potene.
Disse h prover foretas på de samme rotter, og disse sammenlignes med en gruppe kontrolldyr og en gruppe som er blitt behandlet med hydrocortison-acetat, som referanse.
Forbindelsene nr. ¥+25 og nr. ¥+26 CB tilfores oralt 5 dager
på rad i doser på 250 mg/kg pr. dogn. Den forste behandling foretas samme dag som bomullspellets implanteres under huden hos rottene.
Hydrocortisonet tilfores likeledes oralt, men i doser på 50 mg/kg pr. dbgn. Kontrolldyrene ble tilfort det anvendte løsningsmiddel (5$ gummiarabicum i vann).
Den siste behandlingsdag fikk rottene en Carragenin-injeksjon under potene i hoyre bakfot. Potene ble målt for Carragenin-injeksjonen og etter 3°g 2*+ timer.
Dagen etter den siste behandling ble rottene avlivet og binyrer, thymuskjertler og granuloméne som var dannet omkring bomullskulene ble veid (bomullskulene etter torkning).
Resultatene er samlet i den folgende tabell h og verdiene er uttrykt i prosent i forhold til kontrolldyrene, og koeffisienten "t" er beregnet for å bestemme om tallene er signifikante.
Konklusjon:
Av de to undersokte forbindelsene synes nr. ¥+26 CB å være den mest aktive. Denne forbindelse forårsaker kraftig hemming av graunlom-dannelsen og forårsaker en signifikant senkning av thymus-vekten. Okningen av binyre-vekten er nesten signifikant (sannsynlighet mellom 90 og 95%)-Forbindelsen hindrer dessuten Carragenin-odemer i de forste tre timer.
Forbindelse nr. ¥+25 CB virker på samme måte, men vesentlig svakere. Den gunstige virkning på Carragenin-odemer er for denne forbindelse signifikant etter tre timer.
Av de angitte forbindelser, skal de folgende fremheves som spesielt betydningsfulle: ¥2<5>>+ CB, ¥289 CB, ¥260 CB, ¥261 CB, ¥+16 CB, ¥379 CB, ¥+25 CB, ¥+26 CB.
Claims (1)
- Fremgangsmåte for fremstilling av nye, terapeutisk aktive benzodiazepinderivater med den generelle formel:hvori Rp står for hydrogen, klor eller lavere alkyl, R^ står for hydrogen eller lavere alkyl,R^ står for halogen, fortrinnsvis klor, eller en nitrogruppe, og R1 står for en fenylgruppe, en lavere a-cyklo- alkenylgruppe eller en rest med den generelle formelhvori R- står for hydrogen eller klor, og <R>^ og Ry står hver for hydrogen, klor eller lavere alkyl, eller R^ og Ry danner en lavere cykloalkylgruppe sammen med det karbonatom de er bundet til, idet R2 står for klor når R1 står for en f enylgruppe, og når står for en rest med den generelle formel (II), står minst en av R2 , R^ , Rg og Ry for klor, karakterisert ved at en forbindelse med den generelle formelhvori R1 , R^ og R^_ har den ovennevnte betydning, omsettes med et hypoklorit og det i 1-stillingen innforte kloratom omleires eventuelt til en ledig a-stilling i 5-substituenten ved koking i et ikke-alkoholisk lbsningsmiddel, idet et erholdt produkt, som i 5-stillingen har en feylgruppe, en lavere alkylgruppe, en lavere oc-alkenylgruppe eller en lavere cykloalkylgruppe med minst 3 karbonatomer og med et kloratom i a-stillingen, eventuelt behandles med et dehydro-halogeneringsmiddel, samt at en forbindelse med formel (III), som ikke er substituert i 1-stillingen, eventuelt alkyleres.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1391A FR1455048A (fr) | 1965-01-09 | 1965-01-09 | Composés de la série des benzodiazépines et leur préparation |
| FR12687A FR4429M (no) | 1965-01-09 | 1966-09-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO126735B true NO126735B (no) | 1973-03-19 |
Family
ID=26161511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO00161168A NO126735B (no) | 1965-01-09 | 1966-01-07 |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3426014A (no) |
| JP (1) | JPS4913798B1 (no) |
| AT (1) | AT280291B (no) |
| BE (1) | BE674833A (no) |
| BR (1) | BR6676281D0 (no) |
| CH (1) | CH471137A (no) |
| DE (3) | DE1670621A1 (no) |
| FI (1) | FI47987C (no) |
| FR (2) | FR1455048A (no) |
| GB (2) | GB1135782A (no) |
| IL (1) | IL24875A (no) |
| NL (2) | NL6600095A (no) |
| NO (1) | NO126735B (no) |
| SE (1) | SE343583B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0015904D0 (en) | 2000-06-28 | 2000-08-23 | Hoffmann La Roche | Inhibitors of HPV E1 helicase enzyme |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3268586A (en) * | 1966-08-23 | Armnophenyl cycloalkyl ketones | ||
| US3179656A (en) * | 1965-04-20 | Azepine x-oxidss | ||
| FR1391752A (fr) * | 1963-11-15 | 1965-02-01 | Clin Byla Ets | Mino cétones de la série aromatique, leurs dérivés et la préparation de ces divers produits. |
-
1965
- 1965-01-09 FR FR1391A patent/FR1455048A/fr not_active Expired
- 1965-12-27 IL IL24875A patent/IL24875A/xx unknown
- 1965-12-29 US US517434A patent/US3426014A/en not_active Expired - Lifetime
-
1966
- 1966-01-04 FI FI660014A patent/FI47987C/fi active
- 1966-01-05 DE DE19661670621 patent/DE1670621A1/de active Pending
- 1966-01-05 DE DE1670595A patent/DE1670595C3/de not_active Expired
- 1966-01-05 DE DE1670620A patent/DE1670620C3/de not_active Expired
- 1966-01-05 NL NL6600095A patent/NL6600095A/xx unknown
- 1966-01-07 GB GB30329/68A patent/GB1135782A/en not_active Expired
- 1966-01-07 NO NO00161168A patent/NO126735B/no unknown
- 1966-01-07 CH CH21766A patent/CH471137A/fr not_active IP Right Cessation
- 1966-01-07 BR BR176281/66A patent/BR6676281D0/pt unknown
- 1966-01-07 AT AT11688/67A patent/AT280291B/de not_active IP Right Cessation
- 1966-01-07 BE BE674833D patent/BE674833A/xx unknown
- 1966-01-07 SE SE205/66A patent/SE343583B/xx unknown
- 1966-01-07 GB GB945/66A patent/GB1135781A/en not_active Expired
- 1966-01-09 JP JP41000904A patent/JPS4913798B1/ja active Pending
- 1966-09-19 FR FR12687A patent/FR4429M/fr not_active Expired
-
1973
- 1973-08-03 NL NL7310780A patent/NL7310780A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NL6600095A (no) | 1966-07-11 |
| DE1670595B2 (de) | 1978-04-06 |
| CH471137A (fr) | 1969-04-15 |
| US3426014A (en) | 1969-02-04 |
| SE343583B (no) | 1972-03-13 |
| DE1670620A1 (de) | 1969-10-16 |
| FR1455048A (fr) | 1966-04-01 |
| DE1670595A1 (de) | 1970-09-03 |
| FI47987C (fi) | 1974-05-10 |
| DE1670621A1 (de) | 1971-07-22 |
| AT280291B (de) | 1970-04-10 |
| BE674833A (no) | 1966-07-07 |
| DE1670620B2 (de) | 1973-03-01 |
| FR4429M (no) | 1966-09-19 |
| GB1135782A (en) | 1968-12-04 |
| NL7310780A (no) | 1973-10-25 |
| DE1670620C3 (de) | 1973-10-04 |
| FI47987B (no) | 1974-01-31 |
| JPS4913798B1 (no) | 1974-04-03 |
| DE1670595C3 (de) | 1978-11-30 |
| BR6676281D0 (pt) | 1973-09-06 |
| GB1135781A (en) | 1968-12-04 |
| IL24875A (en) | 1970-01-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2206012A1 (de) | Pharmazeutisches Präparat | |
| DE1545933A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| CH630381A5 (de) | Verfahren zur herstellung von diazepinderivaten. | |
| DE1545952A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| DE2323149B2 (de) | Thienopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
| NO126325B (no) | ||
| NO126735B (no) | ||
| DE2508543A1 (de) | Verfahren zur herstellung von imidazo- und pyrimido eckige klammer auf 2,1-b eckige klammer zu -chinazolinen und neue chinazoline | |
| DE2041868A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| NO117366B (no) | ||
| DE1955349C2 (de) | s-Triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazepine | |
| CA1083146A (en) | Process for the preparation of new benzodiazepine derivatives | |
| DE2220739A1 (de) | Neue in 1-Stellung substituierte 6-Phenyl-4H-s-triazolo [4,3-a][1,4] benzodiazepine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| Huckle et al. | 4-Amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzoxepin-5-ols, 4-amino-2, 3, 4, 5-tetrahydro-1-benzothiepin-5-ols, and related compounds | |
| US2904554A (en) | Phthalides | |
| EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2439209A1 (de) | Neue 6-phenyl-s-triazolo eckige klammer auf 4,3-a eckige klammer zu eckige klammer auf 1,3,4 eckige klammer zu benzotriazepine | |
| US3966756A (en) | Substituted dibenzo[b,f]tetrazolo[1,5-d][1,4]-oxazepines | |
| AT395155B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen | |
| DE2448259A1 (de) | Verfahren zur herstellung von 2-halogenmethyl-1,4-benzodiazepinen | |
| AT266144B (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepin-Derivaten | |
| NO792319L (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive triazolo-tieno-diazepiner | |
| CH602741A5 (en) | Thieno (3,2-f)-s-triazolo (4,3-a) (1,4) diazepi es | |
| AT344183B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen thienotriazolodiazepin-derivaten und ihren saeureadditionssalzen | |
| DE1811075A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |