DE1670595C3

DE1670595C3 - Verfahren zur Herstellung von chlorierten Benzodiazepin-Derivaten

Info

Publication number: DE1670595C3
Application number: DE1670595A
Authority: DE
Inventors: Josef Dr. L'hay-Les- Roses Val-De-Marne Schmitt (Frankreich)
Original assignee: Cm Industries Sa Paris
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 1965-01-09
Filing date: 1966-01-05
Publication date: 1978-11-30
Also published as: NO126735B; FI47987B; SE343583B; IL24875A; CH471137A; DE1670620A1; DE1670620B2; AT280291B; NL6600095A; BE674833A; FI47987C; JPS4913798B1; US3426014A; GB1135781A; GB1135782A; FR4429M; DE1670595B2; BR6676281D0; DE1670595A1; NL7310780A

Description

C-Cl

worin R₂ für einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, einen Aralkyl- oder Cycloalkylrest mit einem Wasserstoffatom in 1 '-Stellung steht und R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Alkalihypochlorit oder einem organischen Hypochlorit behandelt wird, und

b) zur Umlagerung wenigstens eines Chloratoms, das zunächst an dem Stickstoffatom in der 1-Stellung sitzt, in die 1 '-Stellung des Substituenten in der 5-Stellung das bei der Umsetzung des Benzodiazepinderivats mit dem Hypochlorit erhaltene Produkt am Rückfluß in Isopropyläther, Äthylacetat oder tert.-Butylalkohol gekocht wird.

2. Verfahren zur Herstellung von chlorierten Benzodiazepinen der Formel (I) des Anspruchs 1, in der R₁, R₃, R₄, R₅ und R₆ die angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man das Benzodiazepinderivat der Formel (II) des Anspruchs 1, in der R₂, R₃ und R₄ die angegebenen Bedeutungen besitzen, mit tert.-Butylhypochlorit in Methylenchlorid umsetzt.

3. Verfahren zur Herstellung chlorierter Benzodiazepine der Formel (I), in der R₁ ein Chloratom bedeutet und R₃, R₄, R₅ und R₆ die angegebenen Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung nach dem Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2 durchführt und das Reaktionsprodukt durch erneute Umsetzung mit Hypochlorit in 1-Stellung chloriert.

15

worin R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Trifluormethyl- oder Nitrorest, insbesondere in der 7-Stellung, versinnbildlicht und R₅ und R₆ Wasserstoff oder Chlor oder einen niederen aliphatischen Rest oder Aralkyl oder R₅ und R₆ zusammen einen Cycloalkylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß a) ein Benzodiazepinderivat der Formel

H O

N-C

Die Erfinduag betrifft ein Verfahren zur Herstellung von chlorierten Benzodiazepinen der Formel

R₁ O

10

C-Cl

worin R₁ ein Wasserstoff- oder Chloratom bedeutet, R₃ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt und R₄ ein Wasserstoff- oder Halogenatom, insbesondere ein Chloratom, einen Alkyl-, Alkoxy-, Trifluonnethyl- oder Nitrorest, insbesondere in der 7-Stellung, versinnbildlicht und R₅ und R₆ Wasserstoff oder Chlor oder einen niederen aliphatischen Rest oder Aralkyl oder R₅ und R₆ zusammen einen Cycloalkylrest darstellen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß

a) ein Benzodiazepinderivat der Formel

H O

J5 N-C

C=N

CH-R₃

(H)

worin R₂ für einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest, einen Aralkyl- oder Cycloalkylrest mit einem Wasserstoffatom in 1'-Stellung steht und R₃ und R₄ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Alkalihypochlorit oder einem organischen Hypochlorit behandelt wird, und

b) zur Umlagerung wenigstens eines Chloratoms, das zunächst an dem Stickstoffatom in der 1-Stellung sitzt, in die l'-Stellung des Substituenten in der 5-Stellung das bei der Umsetzung des Benzodiazepinderivats mit dem Hypochlorit erhaltene Produkt am Rückfluß in Isopropyläther, Äthylacetat oder tert.-Butylalkohol gekocht wird.

Gemäß einer Verfahrensvariante werden die Verbindungen der Formel I, in denen R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, dadurch hergestellt, daß man das Benzodiazepinderivat der Formel (H), in der R₂, R₃ und R₄ die angegebene Bedeutungen besitzen, mit tert.-Butylhypochlorit in Methylenchlorid umsetzt.

Verbindungen der Formel (I), in der R₁ ein Chloratom bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man die Umsetzung nach einem der vorgenannten Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), in der R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, durchfiihrt und das Reaktionsprodukt durch erneute Umsetzung mit Hypochlorit in 1-Stellung chloriert.

Intermediärerhält man in jedem Fall Verbindungen, in denen Ri durch ein bewegliches Chloratom ersetzt ist. Durch eine interamolekulare Reaktion kann man das Chlor an das Kohlenstoffatom, das in 1 '-Stellung

in R₂ dem heterocyclischen Ring benachbart ist, umlagern, sofern dieses Kohlenstoffatom mindestens ein Wassserstoffatom trägt.

Wenn zwei Wasserstoffatome an das direkt mit dem Kohlenstoffatom S verbundene Kohlenstoffatom des Restes R₁ gebunden sind, wie das der Fall ist, wenn R₁ ein linearer Rest ist, kann man das oben beschriebene Verfahren wiederholen und so zu Derivaten mit zwei Chlor in Zwillingsstellung gelangen. Wenn R₁ der Methyl-Rest ist, so gestattet diese Reaktion durch Wiederholung die Herstellung des 5-Trichlormethyl-Derivats.

Die Chlorierungsreaktion kann entweder mit anorganischem Hypochlorit, wie z. B. Natriumhypochlorit, in einem zweiphasigen System: Wasser— organisches Lösungsmittel, wie z. B. Methylenchlorid, durchgeführt werden, oder mit Hilfe eines organischen Hypochlorits, wie z. B. tertiär-Butylhypochlorit, in einem homogenen System, das mit einem geeigneten Löschungsmittel wie Methylenchlorid erzielbar ist. Will man das als Zwischenverbindung anfallende, am Stickstoff chlorierte Derivat isolieren, wird vorzugsweise das erstgenannte Verfahren benutzt und bei Raumtemperatur gearbeitet; nach Beendigung des Verfahrens wird die organische Schicht abgetrennt und des wird das Lösungsmittel, ohne 30—35° zu überschreiten, verdampft und der Rückstand aus einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. einem Kohlenwasserstoff oder einem Äther kristallisiert, wobei die Erwärmungszeit so weit wie möglich beschränkt wird. Du: Umlagerung des Chloratoms geht leicht beim Rückflußsieden während einer Zeitdauer, die von einigen Minuten bis zu einigen Stunden variiert, in Lösungen der am Stickstoff chlorierten Zwischenverbindung in einem Lösungsmittel, das kein primärer oder sekundärer Alkohol ist, insbesondere in Isopropyläther, Äthylacetat oder tertiär-Butylalkohol vor sich. Der Verlauf der Reaktion kann durch Prüfung mit einer Natriumjodid-Lösung in Aceton überwacht werden; unter diesen Bedingungen setzen die am Stickstoff chlorierten Derivate Jod aus dem Jodid frei, wodurch in der Acetonlösung eine Braunfärbung erscheint; während die Derivate mit verlagertem Chlor ohne Wirkung sind.

Wird das Reagens tertiär-Butylhypochlorit in einer Methylenchlorid-Lösung verwendet, ist es oft schwierig, die am Stickstoff chlorierte Zwischenverbindung zu isolieren. Je nach der Dauer der Reaktion wird häufig eine mehr oder weniger fortgeschrittene Umlagerung festgestellt; von dieser leichten Umlagerbarkeit kann man Nutzen ziehen, wenn man erfindungsgemäß direkt die Derivate mit einem, zwei oder drei umgelagerten Chloratomen ohne Isolierung der

ίο am Stickstoff chlorierten Zwischenprodukte gewinnen will. Es reicht dafür hin, wachsende geeignete Mengen des Chlorierungsmittels zu verwenden und die Kontaktzeit zu verlängern. In der Mehrzahl der Fälle fallt das gewünschte Produkt aus der Methylenchloridlösung aus, da die Derivate mit umgelagertem Chlor im allgemeinen eine geringere Löslichkeit als die Ausgangs-Verbindungen mit Chlor am Stickstoff aufweisen. Im Falle der Derivate mit Trichlormethyl in 5-Stellung ist es, da die Verlagerung des dritten Chloratoms verhältnismäßig schwierig ist, von Vorteil, die Reaktion durch ein kurzes Erhitzen in Äthylacetat zu vollenden.

Die Infrarotspriiktren der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einem umgelagerten Choratom zeigen

eine Bande C = O bei 1680—1690 cm"¹ und eine Bande N — H bei 3400 cm"¹. Die Verbindungen mit zwei Chloratomen in Zwillingsstellung und die dreifach chlorierten Verbindungen weisen unter anderen eine Bande C=O bei 1700 cm"' und eine Bande N-H bei 3400 cm "■ auf.

Das Chloratom der am Stickstoff chlorierten Zwischenverbindungen kann leicht durch Erhitzen dieser Verbindungen bis zum Siedepunkt in einem alkoholischen Lösungsmittel, z. B. Äthylalkohol, freigesetzt

werden, wobei das gebildete Chlor einen Teil des Lösungsmittels zu Acetaldehyd oxidiert. Im Gegensatz dazu zeigt das Chloratom der erfindungsgemäßen Verbindungen nach der Umlagerung eine größere Stabilität und besitzt im übrigen eine Reaktivität, die etwa der des Chlor in einem Produkt wie Benzylchlorid entspricht.

Die folgende Tabelle 1 erläutert die Erfindung an Hand einiger nach dem Verfahren herstellbarer Verbindungen.

Tabelle 1

R₁ O

I Il

N-C

/ N

s /

C=N

I
R₁

CH-R₃

Verbin- R₂ dung Nr.

R₁

R.

4253 <

4427

Cl

H H Cl

H H NO₂

1670 5 Fortsetzung	R₂	Cl	595	R₃	Ra
Verbin dung Nr.	Γ\/ Cl	Cl₂CH-	R₁	H	Cl
4418	H₃C-CHCl-	H₃C-CCl₂-	H	H	CI
4419	H₃C-CH₂-CH₂-CHCl	H₃C-CH₂-CH₂-CCl₂-	H	H	Cl
4420	H₃C-CH₂-C-Cl	Cl₃C-	H	H	Cl
4421	CH₃	H
		H	Cl
4265	Cl	H	Cl
4425	H	H	Cl
4393	H	H	Cl
4391	H	. H	Cl
4426	H

Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren der Erfindung. Mit F_k ist der auf der Kofier-Bank gemessene Schmelzpunkt bezeichnet.

Beispiel 1

7-Chlor-5-( 1 -chlor-cyclohexyO^-oxo^-dihydrol_H-benzo[f]-l,4-diazepin Verbindung Nr.4253)

Unter Rückflußerhitzen wird eine Lösung aus 117 g l,7-Dichlor-5-cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydrol_H-benzo[f]-l,4-diazepin hergestellt durch Behandlung von 7-Chlor-5-cydohexyl-2-oxo-2,3-dihydrol_H-benzo[f]-l,4-diazepin mit Natriumhypochlorit in Methylenchlorid) in 450 ml Äthylacetat bis zum Auftreten der Ausfällung in der Hitze erwärmt. Es wird dann die Rückflußerhitzung fortgeführt, bis zur Erhaltung einer negativen Reaktion mit Natriumjodid-Lösung in Aceton. Man läßt abkühlen und sammelt den abgetrennten Feststoff. Ungefärbte Kristalle (76 g). F_k = 194—195° (Zers.). Durch Konzentrierung der Mutterlösung wird eine zweite Portion erhalten (14 g). F_k = 194—195° (Zers.). D<e Gesamtausbeute beträgt 77%. Durch Umkristallisieren in Äthylacetat wird der Schmelzpunkt auf 196—197° angehoben.

Beispiel 2

5-Chlor-5-( 1 -chlor-cyclopentyl)-2-oxo-2₁3-dihydrol_H-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4418)

Zu einer Suspension von 31,5 g 7-Chlor-5-cyclopentyl-2-oxo-2,3-dihydro-1 H-benzoffi- 1.4-diazepin in 480 ml Methylenchlorid werden 240 ml einer Natriumhypochlorit-Lösung von 45 (chlorometrisch bestimmt) zugegeben. Es wird bei Raumtemperatur während 15 Min. gerührt; der Feststoff löst sich

rasch. Die organische Schicht wird abgegossen, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; Das Lösungsmittel wird in Vakuum, ohne die Temperatur von 30" zu überschreiten, abgedampft.

Das so erhaltene ölige Produkt wird in 250 ml Isopropyläther aufgenommen und unter Rückflußsieden bis zu negativen Reaktion mit acetonischer Lösung von Natriumiodid erhitzt. Man läßt abkühlen und sammelt die farblosen, sich abtrennenden Kristalle (25 g; Ausbeute 70%). F_k = 191° (Zers.).

B e i s ρ i e 1 3

7-Nitro-5-( 1 -chlor-1 -cycl ohexyl)-2-oxo-2,3-dihydrolji-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4427)

Es wird wie im Beispiel 2 unter Ersetzen von 7-ChIor-5 - cyclopentyl - 2 - oxo - 2,3 - dihydro - IjI - benzo[fj-1,4-diazepin durch 7-Nitro-5-cyclohexyl-2-oxo-2,3-dihydro-l_H-benzo[f]-l,4-diazepin in stöchiometrischer Menge gearbeitet. Gelbliche Kristalle. F_k = 247° (Zers.). Ausbeute 87%.

Beispiel 4

7-Chlor-5-(l-chlor-äthyl)-2-oxo-2,3-dihydrol_H-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4419)

A) Mit Natriumhypochlorit

Es wird wie im Beispiel 2 gearbeitet, unter Ersetzen d>.3 7 - Chlor - 5 - cyclopentyl - 2 - oxo - ?."? - dihydrol_H-benzo[f]-l,4-diazepin durch 7-Chlor-5-älhyi 2-oxo-2,3-dihydro-l_H-benzo[f]-1.4-diazepin in äquivalenter Menge. Gelbliche Kristalle. F_k = 197° (Zers.). (Äthylacetat). Ausbeute 20%.

B) Mit tertiär-Butyl-hypochlorit

Beispiel 8

Bei Raumtemperatur wird eine Suspension von 2,35 g 7 - Chlor - 5 - äthyl - 2 - oxo - 2,3 - dihydro - |jibenzo[f]-l,4-diazepin in 20 ml Methylenchlorid mit 1,2 g tert.-Butyl-hypochlorit während 1 Stunde gerührt. Der Feststoff löst sich rasch, und es beginnt dann nach einigen Minuten ein farbloser Feststoff auszufallen. Es wird »m Vakuum bei einer Temperatur, die 30° nicht überschreitet, zur Trockne abgedampft. Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Gelbliche K ristalle (1,5 g; Ausbeute 61%); F_k = 197°(Zers.).

Beispiel 5

7-Chlor-5-(l-chlor-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-JJH-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr.4420)

A) Mit Natriumhypochlorit

Es wird wie im Beispiel 2 unter Ersetzen des 7 - Chlor - 5 - cyclopentyl - 2 - oxo - 2,3 - dihydro - j_H-benzo[f]-l,4-diazepin durch 7-Chlor-5-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-lJ^-benzo[f]-l,4-diazepin in äquimolekularer Menge gearbeitet. Für die Verschiebung wird Isopropyläther ersetzt durch Äthylacetat (gleiches Volumen). Ungefärbte Kristalle. F_k = 128-129° (Zers.). (Isopropyläther). Ausbeute 67%.

B) Mit tertiär-Butylhypochlorit

Es wird wie im Beispiel 4 B gearbeitet, unter Ersetzen des 7-Chlor-5-äthyl-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo[f]-l,4-diazepin durch 7-Chlor-5-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-IH-benzo[f]-l,4-diazepin in äquimolekularer Menge. Farblose Kristalle. F_k = 128—129° (Zers.). (Isopropyläther). Ausbeute 81 %.

Beispiel 6

7-Chlor-5-(l-chlor-l-methyl-propyl)-2-oxo-

2,3-dihydro-l_H-benzo[f]-l,4-diazepin

(Verbindung Nr. 4421)

Zu einer Suspension von 7-Chlor-5-(l-methylpropyl) - 2 - oxo - 2,3 - dihydro - 1_H - benzo [f] -1,4 - diazepin in Methylenchlorid wird tert.-Butylhypochlorid zugefügt. Unter Abkühlen im Wasserbad wird während 30 Min. gerührt. Der Feststoff löst sich in etwa 15 Min. Es wird im Vakuum bei einer Temperatur unterhalb 40" C bis zur Trockne abgedampft. Der ölige Rückstand wird mit Isopropyläther aufgenommen (8 Volumen). Es wird 30 Min. unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgedampft; der Rückstand wird aus Äther kristallisiert. Farblose Kristalle. F_k. = 141 °. Ausbeute 50%.

Beispiel 7

l,7-Dichlor-5-(l-chlorcyclohexyl)-2-oxo-2,3-dihydrolH-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4265)

Es wird wie in Beispiel 2 gearbeitet unter Ersetzen des 7 - Chlor - 5 - phenyl - 2-oxo - 2,3-dihydro-IH - benzo[f]-l,4-diazepins durch die gemäß Beispiel 1 erhaltene Verbindung Nr. 4253,7-chlor-5-(l-chlor-cyclohexyl)-2-oxo-2,3-dihvdro-lH-benzorn-l,4-diazepin in äquimolarer Menge. Gelbliche Kristalle. F_k = 102° (Isopropyläther). F_k = 102° (Isopropyläther). Ausbeute 62%.

J_H-benzo[fj-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4425)

Eine Suspension von 8,3 g 7-Chlor-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-I_H-benzo[f]-l,4-diazepin in 80 ml Methylenchlorid wird mit 9,6 g tertiär-Butylhypochlorit bei Raumtemperatur gerührt.

ίο Das Produkt löst sich beim Erhitzen, und es ergibt sich dann nach ungefähr einer Stunde im allgemeinen eine neue Erwärmung mit Ausfällen von Kristallen. Es wird noch eine Stunde gerührt und dann im Vakuum bei einer Temperatur von 30° bis zur Trockne abgedampft. Zu dem Rückstand wird Isopropyläther zugefügt, und es wird einige Minuten zum Sieden erhitzt. Es wird abgekühlt. Der Feststoff wird gesammelt und aus Äthylalkohol umkristallisiert. Gelbe Kristalle (6,2 g; Ausbeute 56%). F_k = 210° (Zers.).

Beispiel 9

7-Chlor-5-(l,l-dichloräthyI)-2-oxo-2,3-dihydrol_H-bcnzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4393)

2--) Es wird wie im Beispiel 8 gearbeitet, unter Ersetzen des 7 - Chlor- 5 - methyl - 2 - oxo - 2,3 -dihydro - IjJ - benzo[f]-l,4-diazepin durch 7-Chlor-5-äthyl-2-oxo-2,3-dihydro-l_H-benzo[r|-l,4-diazepin in äquimolekularer Menge. Gelbliche Kristalle (Methylalkohol). Doppelter Schmelzpunkt F_k 160°, darauf Wiederverfestigung und F_k = 190° (Zers.). Ausbeute 73%.

Beispiel 10

7-Chlor-5-(l ,1 -dichlorbutyl)-2-oxo-2,3-dihydro-^J' l_H-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4391)

A) Ausgehend von 7-Chlor-5-(l-chlor-butyl)-2-oxo-2,3-dihydro-J_H-benzo[f]-l,4-diazepin, Verbindung Nr. 4420, dem Produkt des Beispiels 5

Es wird wie in Beispiel 2 gearbeitet, unter Ersetzen des 7 - Chlor - 5 - cyclopentyl - 2 - oxo - 2,3 - dihydroi_H-benzo[f]-diazepins durch das Produkt des Beispiels 5 in stöchiometrischer Menge. Gelbliche Kristalle. F_k = 208° (Äthylacetat). Ausbeute 50%.

B) Ausgehend von 7-Chlor-5-butyl-2-oxo-2,3-dihydro-

l_H-benzo[f]-1,4-diazepin

Es wird wie im Beispiel 8 gearbeitet, unter Ersetzen des 7 - Chlor-5-methyl-2-oxo - 2,3 - dihydro - IJi- benzo[fj-l,4-diazepin durch 7-Chlor-5-butyl-2-oxo-2,3-dihvdro-1 H-benzorr]-l,4-diazepin in äquimolekularer Menge. Gelbliche Kristalle. F_k = 208° (Äthylacetat). Ausbeute 78%.

Beispiel 11

y
rH-benzo[f]-l,4-diazepin (Verbindung Nr. 4426)

Eine Suspension von 8,3 g 7-Chlor-5-methyl-2-oxo-2,3-dihydro-l_H-benzo[f]-l,4-diazepin in 80 ml Methylenchlorid wird während drei Stunden bei Raumtemperatur mit 19,2 g tertiär-Butylhypochlorit gerührt. Beim Erhitzen löst sich der Feststoff; nach

b5 Beendigung der Reaktion wird im Vakuum bis zur Trockne bei 30° abgedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen; es wird 10 Minuten zum Rückflußsieden erhitzt. Man läßt abkühlen: es trennen

sich Kristalle ab, die gesammelt und in Methylalkohol umkristallisiert werden. Weiße filzige Kristalle (3,5 g), F_k = 185' (Zers.). Beim Konzentrieren der Mutterlauge wird ein zweiter Anteil (1.5 g) erhalten. Der Schmelzpunkt ist identisch, die Ausbeute beträgt 40%. Die verschiedenen Verbindungen wurden zur Ermittlung ihrer physiologischen Wirkungen untersucht.

10

A) Wirkung auf das zentrale Nervensystem

Die Verbindungen wurden mit verschiedenen Dosen Gruppen von je zehn Tieren (Ratten bzw. Mäusen) verabreicht, die ihre Wirksamkeit auf das zentrale Nervensystem zeigenden Prüfungen unterworfen wurden. Die Reaktionen der behandelten Tiergruppen wurden verglichen mit denen unbehandelter Gruppen.

Die angewendeten Prüfungen waren folgende:

— Ziehmethode (Mäuse), die die Entspannungswirkung auf die quergestreiften (willkürlichen) Muskeln aufzeigt.

— Methode der rotierenden Stange (Mäuse), die die Wirkung auf das Gleichgewicht aufzeigt.

— Erforschungsprobe (Mäuse), die sich an die natürliche Neugier der Maus wendet.

— Spontane Aktographie (Mäuse) und spontane Beweglichkeit (Ratte), die die Wirkung der Verbindungen auf die psychomotorische Sphäre aufzeigt; Mäuse haben normalerweise eine sehr große Beweglichkeit, die Ratte dagegen bewegt sich wenig von ihrem Platz.

Tabelle 2

Pharmakodynamische Wirkung auf das Zentralnervensystem die Mengen sind in mg/kg (oral verabreicht) angegeben

— Streitbarkeit (Ratte):

Diese Probe besteht darin. Gruppen von zwei männlichen Ratten gegeneinander agressiv zu machen durch Einwirkung des Durchschickens eines elektrischen. Stromes regelbarer Spannung durch den Käfigboden.
Elektroschock (Mäuse):

Durch Regelung der Spannung und Stärke des angewendeten Stromes läßt sich der Prozentsatz der behandelten und geschützten Tiere im Vergleich zu unbehandelten Tieren feststellen.

— Durch Penetrazol induzierte Konvulsionen (Mäuse):

Das in der Dosierung von 100—125 mg/kg der Maus intraperitoneal injizierte Penetrazol ruft heftige und tödliche konvulsivische Krisen hervor, denen durch Verbindungen mit antikonvulsivischer Wirksamkeit begegnet werden kann.

Die erhaltenen Resultate sind in einer Tabelle (Tabelle 3) niedergelegt, in der die von dem Minuszeichen ( —) begleiteten Zahlen die Inhibitions-Prozentsätze im Vergleich mit nichtbehandelten Tieren bedeuten; P bedeutet den Schutz in Prozenten. Die verabreichten Dosen sind in Milligramm pro Kilogramm Tier ausgedrückt; die Art der Verabreichung war in jedem Falle die orale Verabreichung.

Die Gesamtprüfung der Resultate zeigt, daß alle Verbindungen eine mehr oder weniger erhebliche Wirksamkeit auf das Zentralnervensystem ausüben, jedoch bei mehr oder weniger hohen Dosen.

Ver- Ziehmethode Drehende

bindung IW) (W)

Nr. Dosen Wirkung
mg/kg

Stange

Spontane Spontane Ratte Streitbarkeit Elektro-

Actographie Beweglichkeit Ratte schock

Pentretrazol Erforschung

D W

4253	100	0	100	0	100	0 100 0	50 0	25	P	0	10	0	50	0
							100. 0	50	P	0	20	0	100	0
					20	0		75	P	40	50	0
								100	P	60	100	0
4265	50	0	50	0	10	0		50		20	50	P 20	50	0
	100	0	100	0	20	-43		100		20	100	P 20	100	0
4393	5	-40	5	0				5		0	5	0	5	0
	10	-50	10	-30				10		0	10	0	10	-18
4391	5	-40	5	-20			10		0			5	-19
	10	-50	10	-20								10	-29
	20	-50	20	-20
	30	-60	50	-20

B) Antientzündungswirkung Die entzündungshemmende Wirkung der beiden

Verbindungen wurde bei Ratten mittels mehrerer Unter den Verbindungen gemäß der Erfindung 65 Teste untersucht: zeigen einige eine entzündungshemmende Wirkung,

die bei den Verbindungen Nr. 4425 und 4426 besonders Watte-Granulom-Test,

ausgesprochen ist Veränderungen des Gewichts der Thymusdrüse

der Tiere,

Veränderungen des Gewichts der Nebennieren, Carragheenin-Ödem der Pfote.

Diese vier Untersuchungen wurden bei den gleichen Ratten angestellt im Vergleich mit einer Gruppe von unbehandeiten Ratten und mit einer Gruppe von mit einem Vergleichsstoff, nämlich Hydrocortison-Acetat, behandelten Ratten.

Die beiden Verbindungen Nr. 4425 und 4426 wurden oral während fünf aufeinanderfolgenden Tagen in einer Dosis von 250 mg/kg/Tag verabreicht. Die erste Behandlung wurde durchgeführt an dem Tage der Einpflanzung der Kügelchen von Watte unter die Haut der Ratten.

Das Hydrocortison wurde gleichfalls per os verabreicht, jedoch in einer Dosis von 50 mg/kg/Tag. Die Vergleichsratten erhielten das für die Produkte verwendete Lösungsmittel, nämlich Gum-Wasser von 5%.

Am Tag der letzten Behandlung erhielten die Ratten

eine Injektion von Carragheenin unter die Sehnenhaut

ι der Sohle der rechten Hinterpfote. Die Pfoten wurden vor der Injektion des Carragheenins gemessen, dann drei und vierunzwanzig Stunden nachher.

Am auf die letzte Behandlung folgenden Tag wurden die Ratten getötet; die Nebennieren, die ίο Thymusdrüsen und die um die Wattekügelchen gebildeten Granulome (nach Trocknung) wurden gewogen.

Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt; ausgedrückt sind sie in Prozent bezüglich der Vergleichstiere. Die Betrachtung des Koeffizienten »t« genügt, um festzustellen, ob die Zahlen signifikant sind.

Tabelle	3	Granulomgewicht	»t«	Thymusgewicht	»t«	Gewicht der	»t«	Carragheenin ödem	t	24 Std.	0.9
Verbin	Erhaltene					Nebennieren					—
dung	Gesamt	p. 100 der		p. 100 der		p. 100 der		.1 Std.		p. HX)	2.5
Nr.	menge	Ver-		Ver-		Ver-
		gleichs-	1,44	gleichs-	0,15	gleichs-	0,81	p. 100	2,87	-19.4
		Iierc	5,09	liere	3,12	tiere	1,92		3,13	+ 25.8
	(g/kg)	- 6,8	5.72	- 1,5	8,64	+ 3.4	13.8	-52,2	3.46	-40.4
4425	1,25	-20,8		-31		+ 8,2		-44,6
4426	1,25	-23,4		-62,2		-15,4		-56.6
Hydro	0,25
cortison

Claims

Pat entansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von chlorierten Benzodiazepinen der Formel

(D

R₅

C=N