DE1811075A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Ρα fen ί-Αη wöi re SANDOZ AG. Dr. Y/. Scheue Case 10-2797

D'pl.-lng.Pc'-srWirfh Basel Dki.-i.-H. G. Dünn^nberg

Dr. V. ScLnioa-Kov/crzik

D.-. P. Wülnhold

6 Frankfurt er. Main

Gr. Eschenheimer Str. 39

Neue heterocyclische Verbindungen und "Verfahren zu deren Herstellung ,

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3,4,IQa-Tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridine der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl"; Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, bedeutet und R₂ und R für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe stehen, ihre Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Salze und zur Auftrennung erhaltener racemischer Verbindungen in ihre optischen Antipoden.

Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I, ihre Salze sowie ihre optischen Antipoden, indem man unter Verwendung racemischer oder optisch aktiver Ausgangsprodukte

l) von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Forme1 II, worin 7' , Rp unc R^ obige Bedeutung besitze:., Wasser abspalten, oder

2} zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel la, worin Rt für eine niedere A.ikyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cyaloalkevl-* Cycloalkyl-(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder;aikylgruppe, wobei

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der Cyeloakylrest 3 bis 6, der Cyelöalkenylrest 4-6 Ringglieder enthält, steht und Rg und R_ obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel¹Ib, worin R₉ und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R, obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt

und gegebenenfalls

vorhandene niedere Alkoxygruppen in Hydroxygruppen überführt und/oder racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditlonssalze überführt«,

Das erfindungsgemässe Verfahren l) kann zum Beispiel wie' folgt durchgeführt werden?

Man behandelt" Hydroxy«Verbindungen der allgemeinen Formel II - als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze,, z.B. als Hydrochlorid - während ca, 1/2 bis 24 Stunden bei" Raumtemperatur bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit wasserabspaltenden Mitteln» Das Reaktionsgemisch wird anschliessend zur Trockne eingedampft und die entstandenen Säureadditionssalze der Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt, beispielsweise durch Kristallisation aus geeigneten Lösungsmitteln wie-Methanol, Aethanol, Isopropanol, Aethanol/Aether, Wasser, verdünnte wässerige Salzsäure usw.

Zur Wasserabspaltung verwendet man vorzugsweise starke Säuren» Beispiele geeigneter Säuren sind Mineralsäuren (z_oB_o in wässriger oder alkoholischer Lösung) wie Salzsäure (ζ_ΘΒ® als 2N Salzsäure, als Gemisch von konz. Salzsäure und Masser im Ver= hältnls 3si oder 2si oder als Gemisch von konz_o Salzsäure

und Eisessig), Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder auch starke organische Säuren, z.B. organische Sulfonsäuren -wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und insbesondere Naphtalin-1,5-dlsulfonsäure.

Als wasserabspaltende Mittel können auch Säurechloride starker Säuren wie Thionylchlorid oder Methansulfonsäurechlorid oder Säure anhydride wie Acetanhydrid oder Benzoesäureanhydrid verwendet werden.

Es liegt auf der Hand, dass bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Verfahren l) die wasserabspaltenden Mittel sowie die Bedingungen der Wasserabspaltung so gewählt werden, dass keine Substitution im 2H-[l]Benzothiopyrano[2, >-c]pyridin-skelett eintritt» So werden z.B. zur Wasserabspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R. für Wasserstoff steht und Rp und R, obige Bedeutung besitzen, Säurechloride oder Säureanhydride wegen der Gefahr einer N-Acylierung nicht verwendet.

Das erfindungsgemässe Verfahren 2) kann z.B. folgendermassen durchgeführt werden:

Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R₂ und R, obige Bedeutung haben, werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R. obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters - insbesondere für Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe - steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. Alkalimetallkarbonate wie Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamin in einem unter den Reaktionsbedingungen

Dime thy lformami d inerten Lösungsmittel wie Aethanol, Chloroform, Xylole usw. während ca. 15 - 25 Stunden, vorzugsweise bei Siedetemperatur der Lösung, umgesetzt.

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Verbindungen der allgemeinen Formel I₁, die als Substituenten eine oder zwei niedere Alkoxygruppen tragen^, können nach an sich bekannten Verfahren In die entsprechenden Hydroxyverbindungen übergeführt i«rerden„ Dies kann Z₀B₀ durch Behandlung der Azoxyverbindungen mit Bortribromid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid bei tiefer Temperatur und anschliessende Hydrolyse der gebildeten Orthoborsäureester bewerkstelligt werden» Andere Reagentien,. mit deren Hilfe allfällige niedere Alkoxygruppen in Hydroxygruppen übergeführt werden können, sind z.B. Bortrichloridj, Jodwasserstoff oder Pyridiniumchlorid« Bei Einhaltung gewisser Bedingungen bei der Wasserabspaltung nach Verfahren 1 (z.B. bei Verwendung von Jodwasserstoff) kann gleichzeitige Ueberführung von niederen Alkoxy- in Hydroxygruppen eintreten»

Raeemische Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls unter Anwendung an sich bekannter Methoden

in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Diese Auftrennung kann beispielsweise mit Hilfe optisch aktiver Säuren wie Ss.B. Dibenzoyl-D-welnsara·©* Dibenzoyl=L-weinsäur©, Di=p-tolyl~ D-welnsäure, Di-p-tolyl-L-weinsäure, D-Aepfe!säure* L~Äepfel° säure, D-Mande!säure» L-ffendelsäure und Trennung der erhaltenen dlastereoisomeren Sälz©^ z.B. dureh fraktionierte Kristallisation und Freisetzen der Basen,, ζ „Β. mittels Alkalimetallhydroxyden, durchgeführt werden»

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze sind neu» Sie zeichnen sich-bei geringer Toxizität durch wertvolle pharmak^n®l!Se^aMgIgiMlfM Ι%ψ?^Β§$^β ten sie ausgeprägte anaigetische und antiphloglstische Effekte und können bei Schmerzen und Entzündungen ver«

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schiedenster Genese Verwendungen finden. Ausserdem zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Tierexperiment zentraldämpfende und auch stimulierende Effekte, sodass sie therapeutisch zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen eingesetzt werden können. Des weiteren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Leistungssteigerung bei Ermüdung bzw. bei altersbedingter Schädigung des Gehirns oder als Anorexlca Verwendung finden. Aufgrund von Blutdrucksenkenden und Amin-verstärkenden oder -hemmenden Eigenschaften in tierexperimentellen Kreislauf-Untersuchungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Antihypertensiva oder als β-Sympathieolytica bzw, ß-Sympathicomimetica Verwendung finden. Die Tagesdosis soll IO-5OO mg/kg betragen.

Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen. Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arz neiform, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen, Suppositorien, usw. enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen oder organischen, pharmakologisch Indifferenten Hilfsstoffen wie Milchzucker, atärke, Talk, Stearinsäure, Visser, Alkoholen, Glycerin, natürlich ;v, :i5r rrehärteten

Oelen und Wachsen, usw., können diese Zubereitungen auch geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien enthalten.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen die durch das Symbol R₁ repräsentierten niederen Alkylgruppen vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die niederen Alkenyl- oder Alkinylgruppen vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome, die (Nieder)alkylgruppen der Cycloalkyl(nieder)alkyl- und Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppen vorzugsweise 1-4,die durch die Symbole R₂ und R_ verkörperten niederen Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome. In analoger Weise gelten die entsprechenden Bevorzugungen auch für die Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XII,XIV bis XIX und XXIII.

Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen Formel II erhalten, indem man

a) Ketone der allgemeinen Formel IVa, worin R^, R₂ und R, obige Bedeutung besitzen, mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithlumborhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel II reduziert oder

b) Ketone der allgemeinen Formel IVa durch katalytische Hydrierung oder Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allg.Formel Ha, worin R* für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder CycloakylCniederJalkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Ringglieder enthält,.steht und Rg und R₇ obige Bedeutung besitzen, überführt oder

■s} Verbindungen der allgemeinen Formel Ufas worin R„ und R-, cüI^q Sadautung aesitsen^ mit Verbindungen der allgemeinen ," ;·:-~3·1 ΞΙΙ_£ in. C?egensrai"fe eines teslseSien K

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tionsmittels und In einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel Hc, worin R,, R„ und R_ obige Bedeutung besitzen, umsetzt oder

d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin Rg und R obige Bedeutung besitzen und R₂, für eine niedere Alkylgruppe steht, oder Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Rp, R- und Hh obige Bedeutung besitzen und R₁. für Wasserstoff oder die Gruppierung -CO-ORj,, worin R^ obige Bedeutung besitzt, steht, wobei beide Symbole Rj, in den Verbindungen der allgemeinen Formel VII jeweils identische Bedeutung besitzen, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel Hd, worin Rp und R- obige Bedeutung besitzen, reduziert, oder

e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin Rg und R, obige Bedeutung besitzen und Rg Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)-alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, bedeuten, oder Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R-, R_ und Rg obige Bedeutung besitzen und R- für Wasserstoff oder die Gruppierung -CO-R/-, worin Rg obige Bedeutung besitzt, steht, wobei beide Symbole Rg in den Verbindungen der allgemeinen Formel IX jeweils identische Bedeutung besitzen, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel au Verbindungen der allgemeinen Formel He, worin R₀ und R, obige Bedeutung besitzen und R, für die Grup-

I^ τ ■*■

pe ~CH_g-Rg steht, worin Rg Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder)alkylgruppe bedeutet, wobei der Cycloalkylrest 3-6 Ringglieder enthält, reduziert, oder

f) Verbindungen der allgemeinen Formel Hf, worin Rp und R, obige Bedeutung besitzen und Rt" für eine niedere Alkenyl- oder

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Alkinylgruppe, eine Cycloalkenyl» oder Cycloalkenyl-(nieder)alkylgruppe steht, wobei der Cycloalkenylrest 4-6 Ringglieder enthält, durch katalytisehe Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel Hg,worin Rg und R, obige Bedeutung besitzen und Rl für eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder)alkylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 4—6 Ringglieder enthält, überführt, oder

g) Verbindungen der allgemeinen Formel IVb₁, worin R_g und R^ obige Bedeutung besitzen, durch katalytisch^ Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel TIb überführt* oder

h) Verbindungen der allgemeinen Formel Uh, worin R₂ und R^ obige Bedeutung besitzen und R. für eine an einem Kohlenstoff ein- oder zweimal oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen je einmal durch Fluor, Chlor oder Brom substituierte niedere Alkylgruppe oder eine, an dem an· der Doppelbindung beteiligten Kohlenstoffatom einmal durch Fluor, Chlor oder Brom substituierte, Alkenylgruppe bedeutet oder für eine im Cycloalkylrest einmal durch Fluor».- Chlor oder Brom substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder)-alkylgruppe steht* wobei der Cycloalkylrest 4 - 6 Ringglieder enthält, durch Behandeln mit Basen in einem unter den Reaktionsbedinungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel Hinüberführt ^oder

i) Verbindungen der allgemeinen Formel Hi,worin H₂ und*. R, obige Bedeutung besitzen, R_g eine niedere Alkyl», die Phenyl oder Benzylgruppe bedeutet und R _. eine für Hydroxygruppen übliche Schutzgruppe darstellt, durch Behandlung mit Basen und anschliessendes Abspalten noch vorhandener Schutzgruppen R₁₀ in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel Hb überführt oder

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j) Verbindungen der allgemeinen Formel Hj, worin R₂ und R, obige Bedeutung besitzen und R^₁ die Benzylgruppe bedeutet durch katalytische Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb überführt

und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen in Hydroxygruppen überführt und/oder racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt.

Verfahren a) wird vorzugsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid durchgeführt, wobei z.B. niedere Alkanole wie Aethanol oder deren Gemische mit V/asser als Lösungsmittel angewendet werden.

Bei Verfahren b). verwendet man als Hydrierungskatalysatoren beispielsweise Platin, Palladium oder Molybdänsulfid, als Lösungsmittel vorzugsweise niedere Alkanole wie Aethanol oder auch Aethanol/Salzsäure. Wird die Reduktion mit Hilfe von Lithiumaliminiumhydrid durchgeführt, so werden als Lcsungsjnittel vorzugsweise offenkettiRe oder cyclische Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet. Bei diesem Verfahren werden allfällige Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkenylgruppen zu den entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkylgruppen reduziert.

Bei Verfahren c) besitzt X insbesondere die folgenden Bedeutungen: Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe. Als basische Kondensationsmittel kommen z.B. Alkalimetallkarbonate wie Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat oder tertiäre organische 3asen wie Triäthylamin in Frage, als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel sollen z.B. niedere Alkanole wie Aethanol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Xylol oder di{nieder)alkylsuDstituierte Säure-

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ORIGINAL INSPECTSO

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amide wie Dimethylformamid hervorgehoben werden. Die Kondensation wird vorzugsweise bei Siedetemperatur der Lösung durchgeführt und dauert ca. 15 -> 25 Stunden*

Bei Verfahren d) findet eine Reduktion der N-Alkoxyearbonylgruppen zu Methylgruppen statt und gleichzeitig bei den-Verbindungen der allgemeinen Formel VI die Reduktion der Ketogruppe bzw. bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VII die Spaltung allfälliger O-Alkoxycarbonylgruppen«, Diese Reduktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid, wobei als Lösungsmittel offenkettige oder cyclische Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan benützt werden können, durchgeführt.

Bei Verfahren e) werden vorhandene Carbonylgruppen sowie Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkenylgruppen reduziert,, in den Verbindungen der allgemeinen Formel IX erfolgt ausserdem eine Spaltung allfälliger O-Acylgruppen. Die Reduktion wird analog wie bei Verfahren d) durchgeführt.Werden bei Verfahren e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder IX eingesetzt, worin der Substituent Rg eine ungesättigte Gruppierung bedeutet, so wird die verwendete Menge an Reduktionsmittel diesem Umstand angepasst» Dies gilt natürlich auch bei Verfahren b).

Bei Verfahren f) werden niedere Alkenyl- oder Alkinyl- bzw« Cycloalkenylgruppen zu den entsprechenden Alkyl- bzw» Cyeloalkylgruppen reduziert« Als Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Palladium* als Lösungsmittel niedere Alkenole wie z.B. Aethanol.

Verfahren g), bei dem gleichzeitig Reduktion der Ketogruppe jnd Abspaltung der Benzylgruppe eintritt, wird vorzugsweise unter Verwendung von Palladium Katalysatoren, gegebenenfalls. auf einem Träger wie Aktivkohle bei Drucken oberhalb etwa 10 atm und Temperaturen über ungefähr 50° durchgeführt.

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Als Basen werden bei Verfahren h) z.B. Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallalkoholate, Alkalimetallamide oder auch Pyridln und Chinolin verwendet, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel sollen z.B. Aether oder niedere Alkohole genannt werden.

Bei Verfahren i) werden als Basen vorzugsweise Alkallmetallhydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet, die gleichzeitig auch die Schutzgruppe R^q abspalten. Als Schutzgruppe R₁₀ werden vorzugsweise Acylgruppen wie die Acetyl- oder Benzoylgruppe verwendet. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel bewähren sich z.B. niedere Alkenole wie n-Butanol. Dieses Verfahren wird vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittel« durchgeführt.

Bei Verfahren 3) wird als Katalysator vorzugsweise Palladium auf einem Träger wi« Aktivkohle verwendet, als Lösungsmittel niedere Alkohole.

Die üeberführung von allfllllgen niederen Alkoxygruppen in Hydroxygruppen wird, wie bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I beschrieben, durchgeführt, jedoch werden die Reagantien und/oder Reaktionsbedingungen so gewählt, dass keine Wasserabspaltung eintritt. Vorzugsweise wird daher als Reagens Bortribromid verwendet.

Die nach Verfahren a) bis J) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II können als freie Basen oder in Form ihrer Salze auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden

gereinigt z.B. durch Kristallisation aus geeigneten co .

οLösungsmitteln wie Aethanol, Isopropanol, Aceton, Hexan eto.

^sowie gewünschtenfalls wie oei den Endverbindungen beschrleiben in optische Antipoden aufgetrennt werden.

bei den Verfahren c) und f) verwendeten Ausgangsprodukte und Hf stellen Spezialfälle der Verbindungen der allge-

omeinen Formel II dar und können nach den Verfahren a) oder b) (Ub) bzw. a) oder c) (Ilf) erhalten werden.

Die bei den Verfahren i) und j) verwendeten Ausgangsprodukte können z.B. wie folgt hergestellt werdens Durch Reduktion der entsprechenden N-Methyl bzw» N-Benzyl-Keto» verbindungen nach den Verfahren a) oder b) gelangt man zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen, die, wie später unter Verfahren b¹) beschrieben, in die Urethane .der allgemeinen Formel Hi bzw. Hj übergeführt werden, wobei zur Herstellung der Verbindungen der Formel Hi noch zusätzlich die Schutzgruppe R₁₀ eingeführt werden muss, Erfindungsgemäss erhält man die Ketone der allgemeinen For-

VI mel IV, worin R_ und R obige Bedeutung besitzen und R, für

C. $ -L

Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl-_i Cycloalkenyliniederjalkyl- oder die Benzylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 3-6, der Cycloalkenylrest 4-6 Ringglieder enthält, indem man

a¹) Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R, für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkiny!gruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkyl- oder Benzylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 3-6, der Cycloalkenylrest 4-6 Ringglieder enthält, und R_g und RIT für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeutet, zu den Verbindungen

VII I I der allgemeinen Formel IVc, worin R. , Rg und R, obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder

b¹) Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, worin R„ und R..

VIII ■*

obige Bedeutung besitzen und R₁ für eine Methyl- oder

VIII Benzylgruppe steht, durch Abspalten der Gruppe R, zu Verbindungen der allgemeinen Formel IVe, worin R₀ und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder

c¹) Verbindungen der allgemeinen Formel IVe mit Verbindungen

VTT

der allgemeinen Formel V,. worin Rl und X obige Bedeutung besitzen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel kondensiert oder 'tinaovt/tten

ouOooc/iUbO

XO-Z791

d¹) Verbindungen der allgemeinen Formel IVf, worin Hg, R^ und " R^X obige' Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit Basen

in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungs-■ . mittel in Verbindungen der allgemeinen Formel IVg, worin

R*^V, R_p und R_ obige Bedeutung besitzen, überführt und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen auf beliebigen Stufen nach erfolgtem Aufbau des [l]Benzothiopyrano[2,3-c]-pyridin-skeletts in Hydroxygruppen überführt.

Verfahren a^r) kann z.B. so durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel X gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und/oder Erwärmen mit einem Cyolisierungsmittel behandelt* Als Lösungsmittel sollen vor allem Benzol, Toluol oder Tetralin erwähnt werden, als Cyclisierungsmittel werden vorzugsweise Polyphos phorsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.

Nach einer weiteren Ausführungsform von Verfahren a¹) werden die Ester der allgemeinen Formel X zu den Säuren der allgemeinen Formel XI, worin R₁ , Rp und R_ obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, diese in die Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin R. , Rp und R^ obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen der allgemeinen Formel XII cyclisiert. Die Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel X erfolgt auf an .sich bekannte Weise durch Erwärmen in Gegenwart von Säuren oder Basen. Die Säuren der allgemeinen Formel XI werden durch Behandeln mit Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortri-, Phosphorpenta- oder Dimethylformiminiumchlorid in die Säurehalogenide der allgemeinen Formel XII umgesetzt, die mit Hilfe von Friedel-Crafts Katalysatoren^ wie wasserfreiem Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid oder Zinntetrachlorid, oder von Acetylchlorid in Gegenwart von Schwefelsäure, vorzugsweise unter Erwärmen, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IV c cyclisiert. Diese Variante von Verfahren a¹) ist insbesondere dann bevorzugt, wenn in der Formel X R_a und/oder

R., für Alkoxygruppen stehen. 909832/1450

Verfahren b^!) kann durchgeführt werden, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel IVd mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel XIII, worin R_g für eine niedere Alkylgruppe, den Phenyl- oder Benzylrest steht, umsetzt und von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel XIV, worin R₂, R~ und R_q obige Bedeutung besitzen, die -COOR_q Gruppe abspaltet.

Die Herstellung der Urethane der allgemeinen Formel XIV kann z.B. so durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IVd in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie wasserfreies Benzol, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel XIII, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Lösung, reagieren lässt. Die so erhaltenen Urethane der allgemeinen Formel XIV können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.

Die Abspaltung der -COORq Gruppe von den Urethanen der allgemeinen Formel XIV kann mit Hilfe von Säuren wie Mineralsäuren, z.B. Salzsäure, oder Basen wie Alkalimetallhydroxyden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie niederen Alkanolen, z.B. n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur der Lösung durchgeführt werden»

Die Urethane der allgemeinen Formel XIV, worin R₉ für die Benzy!gruppe steht, können auch durch katalytische Hydrierung gespalten werden.. Bei dieser katalytischen Hydrierung werden der Katalysator und die Reaktiönsbedingungen so gewählt, dass eine selektive Reaktion mit der Urethangruppie- »rung eintritt. Man verwendet vorzugsweise Palladiumkataly- _Ί satoren wie auf Aktivkohle aufgezogene Palladium und arbeitet unter milden ReaktionsbecJingungen (etwa, Raumtemperatur' und Normaldruck).

181107 δ¹⁰"²⁷⁹⁷

Eine andere Variante von Verfahren b') ist dadurch gekennzeichnet, dass man von den Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, —* die

Gruppe R. abspaltet, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV d mit Bromcyan umsetzt und die so erhaltenen Cyanamide mit Säuren behandelt. Diese VerfahrensVariante wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IVd bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls in einem unter den Rea.ktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit Bromcyan umsetzt, das so gewonnene Cyanamid nötigenfalls auf an sich bekannte Weise reinigt und durch Erhitzen mit verdünnten Mineralsäuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel IVe überführt.

Eine weitere Variante von Verfahren b¹) ist dadurch gekennzeichnet, dass man.von den Verbindungen der allgemeinen Formel IVb die Benzylgruppe durch selektive katalytische Hydrierung mit Palladium auf einem Träger wie Aktivkohle bei etwa Raumtemperatur und Kormaldruck abspaltet. Hierbei können als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel ζ.B-. niedere Alkohole, verwendet werden.'

Verfahren c') kann durchgeführt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IVe in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. Alkalimetallkarbonate wie Natrium- oder Kaliumkarbonat oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamln oder Pyridin, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V kondensiert. Nach einer anderen Variante von Verf. c¹) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IVe durch Erhitzen mit z.B. Älkalimetallamiden in ihre Alkalimetallsalze übergeführt und diese gegebenenfalls unter Erwärmen und/oder in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V umgesetzt. Die vorzugsweise Bedeutung von X entspricht der bei den Erläuterungen zu Verfahren 2).

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Als Basen werden bei Verfahren d¹) z.B., Älkalimetallhydro- xyde, Alkalimetallalkoholate-, Alkalimetallami de oder auch - " Pyridln-oder Chinolln verwendet,-als-unter ilen Reaktionsbedingungen inertes" Lösungsmittel sollen z-.B-. Aether -oder niedere Alkohole genannt werden»

Die eventuelle Ueberführung anfälliger Alkoxy- in Hydroxygruppen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, so z.B. durch Behandlung der entsprechenden-Alkoxyverbindungen· mit Bortribromid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid bei tiefen Temperaturen und ansohllessender Hydrolyse der gebildeten Orthoborsäureester. Andere- Reagentien, mit'deren- Hilfe allfällige niedere Älkoxygruppen in Hydroxygruppen übergeführt werden können, sind z„B. Bortrichlorid, Jodwasserstoff oder Pyridiniumchlorid. Diese Ueberführung von Alkoxy- in Hydroxyverbindungen bei den Verfahren a^f), b')/und d¹) kann auf beliebigen. Stufen nach dem Ringschluss durchgeführt werden.

Die zur Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel IVc (Verfahren a^!) verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel X können z.B. wie folgt hergestellt werden.:

Man setzt Xsöniootinsäureester der allgemeinen Formel XV,. worin-Ro obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der all-

VII

gemeinen Formel XVI, worin R₁ und Y obige Bedeutung besitzen, zu den Pyridiniumhalogeniden der allgemeinen Formel

VII
XVII, worin R , Rg und Y obige Bedeutung besitzen, um, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Aethanol. Durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mittels Natriumborhydrid gelangt man zu den Tetrahydroisonicotinsäureestern der allgemeinen Formel XVIII, worin rY¹¹ und Ro obige Bedeutung besitzen, die mit Thiophenolen der allge-

II
meinen Formel XIX, worin R₃ und R obige Bedeutung besitzen, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel X kondensiert werden. Diese -—.---,— .—._— _„__—„__„__w

909 83 2/USO

Kondensation wird in. Gegenwart eines basischen Katalysators wie Piperidin, Triäthylamin, Benzyltrimethylammoniumhydroxyd, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Aethanol, in einer Stickstoffatmosphäre, vorzugsweise bei Siedetemperatur der Lösung und gegebenenfalls in Anwesenheit geringer Mengen Hydrochinon, durchgeführt.

Die Verbindungen VI, bzw. VII, können erhalten werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IVe, bzw. Hb, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XX, worin Rj, obige Bedeutung besitzt, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, bzw. IX, können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVe, bzw. Hb, mit Säureanhydriden der allgemeinen Formel XXI, worin R,- obige Bedeutung besitzt, oder in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin, mit Säurechloriden der allgemeinen Formel XXII, worin Rg obige Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, erhalten werden. Aus den Verbindungen der allgemeinen Formel Hb können bei diesen Umsetzungen Gemis.che von N-COOR₁, mit 0, Nf-COOR₂.)-Derivaten, bzw. N-CO-Rg mit 0, N(-CO-Rg)-Derivaten, erhalten werden. Gewünschtenfalls können allfällige -0-COORj,, bzw. -0-CORg Gruppen hydrolytisch gespalten werden, z.B. durch Erhitzen mit einer Lösung von Kaliumhyäroxyd in einem niederen Alkohol, doch ist diese Spaltung resp. eine Auftrennung erhaltener Gemische

nicht nötig, da bei der Reduktion nach den -~

Verfahren d und e eine reduktive Spaltung dieser Gruppen eintritt«

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Die bei Verfahren h)/ bzw. d^f)_s als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen HH₁, bzw«, IVg,. Minnen durch Kondensation der Verbindungen Hb, bzw* IVe," mit Verbindungen der allgemeinen

X
Formel XXIII, worin FL obige Bedeutung besitzt und A für den Saureres^ eines reaktionsfähigen Esters steht» hergestellt' werden. Die Gruppe A wird so gewählt, dass sie leichter mit dem Stickstoffatom in den Verbindungen der allgemeinen Forsnel

X Hb, bzw. IVe, reagiert als das in R₁ vorhandene Halogen. So

kann A z.B. für Brom stehen, wenn die Gruppe R,¹" ein Chloratom beinhaltet.

Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren - resp, analog zu den in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren - herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung der Erfindung erläutern, ihren Umfang aber in keiner V/eise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.

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10*2797

N-R,

N-Ri

Ia

N-R'

N-R

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IBl

N-R,

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N-R'

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N»R-

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HB

HC 32/1450

10-2797

III

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909832/ U50

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10-2797

XIC

909832/U50

,VII

10-2797

Cl-COOR

XIII

XIV

RgOOC

XV

XVI

909832/1450

N-R

VII

XVII

XVIII

XIX

Cl-COOR4	XX
(R6CO)2O	XXI
R6CO Cl	XXII
R* - A	XXIII

10-2797

909832/U50

- 26 - 10-P797

Beispiel 1: 2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothio-

pyrano_[2,3-c3pyridin

14. g 2-Methyl-l_i2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano l2,3-c]pyridin-5-ol (Isomeres A, Isomeres B oder Isomerengemisch) werden in 28 ml konz. Salzsäure und 56 ml Wasser 30 Min. zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und das als Rückstand verbleibende Hydrochlorid der im Tital genannten Verbindung dreimal aus Aethanol umkristallisiertj Smp.: Zers. ab 254°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-l,2,3,4,4a_;,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-o3pyridin-5-ol wird wie folgt hergestellt:.

a) Eine Lösung von 284 g 1-Methyl-1,2,5,-6-tetrah.ydroisonicotinsäureäthylester, 220 g Thiophenol und 20 ml Piperidin in 1,2 I Aethanol wird in Stickstoffatmosphäre 10 Std. zum Sieden erhitzt. Nach Zugabe weiterer 10 ml Piperidin rührt man die Reaktionslösung während 8 Std. bei Siedetemperatur, dampft hierauf unter vermindertem Druck ein und erwärmt den Rückstand 1 Std. lang bei 12 mm Hg auf 120-140®, um das als Nebenprodukt gebildete Dlphenyldisulfid zu entfernen. Der im Kolben verbleibende Rückstand wird nun im Hochvakuum destilliert, wobei der l-Methyl-3-phenylthioisonipeeotinsäureäthylester bei ca. 148-155°/O,l mm Hg als hellgelbes OeI übergeht (Isomerengemisch)ϊ Smp. des Hydroehlorids 175-Ί78⁰ nach Kristallisation aus Aceton.

b) Zu 500 g Polyphosphorsäure gibt man bei I5O⁰ in Stickstoffatmosphäre innerhalb von 1,5 Std. 83_s0jg l-*Methyl-3-phenylthlol·- sonipecotinsäureäthylester (Isomerengemisch), erwärmt das Gemisch unter Rühren während weiterer 30 Min. auf I50·, lässt hierauf die dunkelbraune Lösung auf ca. 100° abkühlen und giesst sie in 1,5 1 Wasser. Die erhaltene Suspension wird

909832/1450

- 27 - 10-2797

zweimal mit Aether extrahiert, auf 10° abgekühlt und bei 10-15° vorsichtig unter starkem Rühren mit festem Kaliumcarbonat gesättigt. Man extrahiert das Gemisch dreimal mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 2-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3~c]pyridin-5-on bei l45-153°/0,02 mm Hg übergeht. Die Verbindung stellt ein rotes, viskoses OeI dar, welches rasch durchkristallisiert, und ist als Rohprodukt gegen Sauerstoff empfindlich. Sie wird sofort als Base aus Methanol oder als Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert. Als reines Produkt ist die Verbindung stabil. Smp. der freien Base 95-96°; Smp. des Hydrochloride 30U-305⁰.

c) Zu einer Lösung von 20 g 2-Methyl-l,2,3,4,¹fa,10a-hexahydro-5H-[l!benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-on in I50 ml Aethanol tropft man bei 30-^°° eine Lösung von 6,8 g Natriumborhydrid in 26 ml Wasser und 0,6 ml 40#iger Natronlauge, rührt die Reaktionslösung 1,5 Std. bei 40° und hierauf 2 Std. bei 70°, gibt dann 30 ml Methanol zu und rührt noch 30 Min. bei 70° weiter. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen 1,5 1 Chloroform und 1,2 1 Wasser ausgeschüttelt, die wässerige Lösung abgetrennt und nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 2-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) als Rückstand verbleibt} Smp. nach Lösen in Aether und Ausfällen mit Hexan 150-175° (Sintern ab 127°).

Aus diesem Gemisch kann man das Isomere A durch fraktionierte Kristallisation aus Isoprppanol abtrennen; Smp. 193-I94⁰. Die Isopropanol-Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand dreimal aus Aether umkristallisiert, wobei man das Isomere B vom Smp. I29-I3O⁰ erhält,

909332/U50

- 28 - 10-2797

Beispiel 2s li3ilii2^a-T^et:rf:hyclro»2H-il3benzothiopyrano

Man erwärmt eine Lösung von I3 g 1,2/3,4,4a,lOa-Hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-^c3pyi'idin-5"Ol (Isomerengemisch) in 26 ml konz. Salzsäure und ^2 ml Wasser während 3° Min. gum Sieden. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 10° filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung ab und dampft die Mutterlauge unter vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens ein, wobei eine zweite Portion des obigen Hydrochlorids ausfällt und abfiltriert werden kann. Smp. des reinen Produktes 256-259° nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/ Aethanol.

Das als Ausgangsmaterial benötigte 1,2,3,4,4a,lOa-Hexahydro» 5H-[l3benzothiopyrano[2,3-clpyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt Werdens

a) 2u einer Lösung von 20 g 2»Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexa» hydro-5H-[13benzothiopyranoI2,3«.c3pyridin-5-on (Herstellung siehe Beispiel 1 unter b) in 200 ml abs. Benzol lässt man innerhalb von 30 Min. bei 20-25° eine Lösung von 32 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml abs. Benzol zutropfen. Die erhaltene trübe Lösung wird 3 Std. zum Sieden erhitzt, dann abgekühlt, zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als dickflüssiges gelbes OeI zurückbleibende rohe 2-Aethoxycarbonyl-l,2,3»4,4a_i 10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5»on wird

• · 24

während 3 Std. bei 100°/l2 mm Hg getrocknet? n^ =1,5693.Smp.

der erstarrten Substanz 95-96° nach Umkristallisation aus co
οAethanol.

o>b) 20 g rohes 2-Aethoxycarbonyl-l_i2,3,4,4a,10a-hexahydro- ^*.5H-[l3benzothlopyrano[2,3-c3pyrldin~5-on werden mit 5OO ml j^5N-Salzsäure während 20 Std. in Stickstoffatmosphäre zum

oSieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20° dekantiert man die saure wässrige Lösung ab; der ungelöste Teil wird in

weiteren 500 ml 5N-Salzsäure aufgenommen und in Stickstoffatmosphäre bis zur vollständigen Lösung (20-30 Std.) zum Sieden erhitzt. Die vereinigten Salzsäurelösungen werden ■nit wenig Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus 1-1,5 1 Methanol erhält man das reine l,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l] benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on-hydrochlorid vom Smp. 302-303°.

c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus I3 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cJpyriclln-5-on in I50 ml Aethanol und 4,6 g Natriumborhydrid in 14 ml Wasser und 0,4 ml 40#iger Natronlauge l,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) von Smp. 158-164° (aus Aceton).

Beispiel 5i S^^j^^^ benzothiopyrano£2,3-c]pyridin_;

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird durch Erhitzen von 12 g 2,7-Dimethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol(Isomerengeraisch) in 24 ml konz. Salzsäure und 48 ml Wasser das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung hergestellt; Smp. 246-249° nach Kristallisation aus Isopropanol.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,7-Dimethyl-l,2,3,4,4a, 10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt werden:

a) l-Methyl-3-(4-tolylthio)-isonipecotinsäureäthylester (Isomerengemisch) - erhält man wie im Beispiel 1 unter a) beschrieben - aus 113,5 g l-Methyl-l,2,5,6-tetrahydrolsonicotinsäureäthylester, 100 g p-Thiokresol und 17 ml Piperidin in 5OO ml Aethanoli Sdp. 158-l64°/0,01 mm Hg.

909832/1450

b) Nach dem im Beispiel 1 unter b) beschriebenen Verfahren wird aus 50 g l-Methyl-3-(4«tolylthio)-isonipecotinsäureäthylester und 5OO g Polyphosphorsäure durch 2-stündiges Erhitzen auf I5O⁰, 2_i7-Dimethyl-l,2,3_ff4,4a,10a-hexahydro~ 5H-El]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5»on hergestellt!Sdp_e 175-l85°/O,4 mm Hg. Das Rohprodukt ist gegen Sauerstoff empfindlich und wird sofort aus Aether umkristallisierts Smp. 139-144°.(Smp. des Hydrochloride 29O-295®, aus Metisanol).

c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus .15 g 2_s7-Dimethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on in 120 ml Aethanol und 4,9 g^v Natriumborhydrid, l8 ml Wasser und 0,6 ml 40#iger Natronlauge 2,7-Dimethyl-1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[i]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol als Isomerengemisch vom Smp. 145-160° (aus Aether)j Smp. des A-Isomeren I66-I68⁰ (aus Isopropanol).

Beispiel 4: ^-Chlor-^-methyl-l,3,4_L10a-tetrahydro-2H-" [1!benzothiopyrane[2,3-c]pyridin

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird aus 8 g 7-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-il]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol(lsomerengemisch) durch Erhitzen in 16 ml konz. Salzsäure und 3² ml Wasser das Hydrochlorld der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 277-278° (aus Methanol) erhalten·

Das ale Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-2-methyl»l,2_e3* ^4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyriclin-5-ol . iOkann wie folgt hergestellt werden*

Ui - ' '

>. a) l-Methyl-3-(4»chlorphenylthlo) -isonipecotinsäureätiiyl- ^ ester wird nach dem wie in Beispiel 1/unter a) beschriebenen >2 Verfahren aus 100 g l-Mefchyl»X,2,5,6-tetrahydrois0nicoti]n<·- ' säureäthylester, 100 g p-Chlorthiophenol und 10 ml Piperidin

- 31 - 10-2797

in 600 ml Aethanol unter Zusatz von 0,5 g Hydrochinon hergestellt; Sdp. 195-2O5°/O,5 mm Hg. Aus dem erhaltenen Isomerengeroisch kann man durch Kristallisation aus Petroläther eine der beiden Komponenten in reiner Form abtrennen! Srap..61-62°.

b) Die Herstellung von 7-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2_#3-c3pyridin-5-on erfolgt nach dem in Beispiel 1 unter b) beschriebenen Verfahren, in·» dem man innerhalb von 2 Std* bei 120° 80 g l-Methyl-3-(4-chlorphenylthio)-isonipecotinsäureäthylester zu 500 g Polyphosphorsäure gibt und das Gemisch 8 Std. bei gleicher Temperatur weiter rührt. Das erhaltene Produkt (Sdp, 161-170°/ 0_tO3 mm Hg) liegt als Isomerengemisch vor, aus welchem eine der beiden Komponenten in reiner Form leicht aus Aether kristallisiertj Smp. 149-150°.

c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren wird aus Γ? g 7-Chlor-2-methyl-l,2,3,4_#4a,10a-hexahydΓO-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridln-5-on in 100 ml Aethanol und 4,5 g Natriumborhydrid in 17 ml Wasser und 0,4 ml 40#iger Natronlauge 7-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrane[2_t3-c]pyridin-5-ol _als Isomerengemisch vom Smp. 160-172° (aus Aether) erhalten. Smp. des A-Isomeren 175-176° (aus. Isopropanol).

Beispiel 5» S-Chlor-a-methyl-l,3»4»

Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man aus 12 g 8-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]

.V ·

benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch Erhitzen in 24 ml konz. Salzsäure und 48 ml Wasser das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 309-311° (Zers.) nach Kristallisation aus Methanol.

9Q9822/U50

Das als Äusgangsmaterial benötigte S-3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3.benzothiopyrano[2,3-e]pyridtn-5-ol kann wie folgt erhalten werden:

a) l-Methyl-3-(3H3hlorphenylthio)-isonipecotinsäureäthylester erhält man nach dem in Beispiel 1 unter a) beschriebenen Verfahren aus 100 g l-Methyl-l,2,5_i6-tetrahydroisonieotinsäureäthylester, 100 g m-Chlorthiophenol und 10 ml Piperidin in 600 ml Aethanol unter Zusatz von 0,5 g Hydrochinon; Sdp. 155-l6O°/O,4 ^{mm H}S· Aus dem erhaltenen Isomerengemisch wird die α-Form als Hydrochlorid Smp» 112-115° aus Aethanol kristallisiert und die ß-Porm als Hydrogenfumarat vom Smp. 110-112° aus Aethanol isoliert.

b) Nach dem wie in Beispiel 1 unter b) beschriebenen Verfahren wird 8-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13 benzothiopyrane[2,3-c]pyridin»5-on aus 50 g 1-Methyl-3-(3-chlorphenylthio)-isonipecotinsäureäthy!ester und 700 g PoIyphosphorsäure durch 2-stündiges Erhitzen auf I5O⁰ hergestellt; Sdp. 145-155°/O,O2 mm Hg. Das erhaltene Produkt liegt als Isomerengemisch vor, aus welchem eine der Komponenten in reiner Form vom Smp. III-II3⁰ aus Benzol/Petroläther kristallisiert werden kann; Smp. des Hydrochloride 305° (Zers. nach Kristallisation aus Methanol).

c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus 15 g S-Chlor^-methyl-l,2,3,4,4a,iöä».hexahydrö-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cJpyridin-5-ön. in I50 ml Aethanol und 4,β g Natriumborhydrid in l8 ml Wasser und 0*8 ml 40^>iger

o Natronlauge 8-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a*hexaliydro-.5H-tl]benzothlopyrano[2,3-c3p3/Tiäin-5»ol als Isomefengfmischi SS Smp. I65-I70⁰ (aus Isopropanol).

*- Beispiel Si 7-Brom-2-methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l3

benzothiopyrano[2,3-c]pyridin

1 *■■ *■ <* ·* β* <M* <■·<■· «κ em ·»«· hm w* w ·» «■■ «w«m.«m,iHi *» ·· fM mm tm, ^m «· tm. -' ~

Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man

- 33 - 10-2797

aus 12 g T-

[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch Erhitzen in 24 ml konz. Salzsäure und 48 ml Wasser das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 298-3OI⁰ (Zers. nach Kristallisation aus Methanol); Smp. der Base IO5-IO8⁰ (aus Aether).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Brom-2-methyl-1,2, 3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[I!benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-0I kann wie folgt hergestellt werden:

a) l-Methyl-3(4-bromphenylthio)isonipecotinsäureäthylester wird nach dem wie in Beispiel 1 unter a) beschriebenen Verfahren aus 134 g l-Methyl-l^j^jö-tetrahydroisonicotinsäureäthylester, 191 g p-Bromthiophenol und 22 ml Piperidin in 850 ml Aethanol unter Zusatz von 0,8 g Hydrochinon hergestellt} Sdp. 17O-175°/O,3 mm Hg. Aus dem erhaltenen Isomerengemisch kann man durch Kristallisation aus Petroläther die eine der beiden Komponenten in reiner Form isolieren. Smp. 53,5-54,5°.

b) 7-Brom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a~hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on erhält man nach dem in Beispiel 1 unter b) beschriebenen Verfahren aus 89 g l-Methyl-3-(4-bromphenylthio)-isonipecotinsäureäthy!ester und 75O g Polyphosphorsäure bei 120°. Nach der Aufarbeitung wird der Rückstand ohne vorangehende Destillation aus Methanol kristallisiert, wobei man die reine α-Form von Smp. I67-I69⁰ erhält. Aus der Mutterlauge lässt sich ein Isomerengemisch als Hydrochlorid vom Smp. 3OO-3O5⁰ (Zers.) kristallisieren.

c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus I5 g 7~Brom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-

Ö09832/U5Q

-■5k -

hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cJpyridin-5-On in 200 rill Aethanol und 3,9 g Natriumborhydrld in I5 ml Wasser und 0,5 ml 40#iger Natronlauge 7~Brom~2-methyl-l_i2*3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothIopyrano[2,3-c3pyridin»5»ol als Isomerengemiseh vom Smp. 19O-I94⁰ (aus Isopropanol)»

Beispiel 7: 7;Me.thoxy-2-methyl-l,3,4., 10a-tetrahydro-2H-[1]benzothiopyrane[2j 3-cjpyridin

Eine Lösung von I5 g 7-Methoxy-2-methyl-l,2,3_i4,4a,10a.-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2_J3-c3pyridin~5-ol (Isomerengemisch) in 50 ml konz. Salzsäure und 100 ml Eisessig wird 1 Std. zum Sieden erhitzt«, Hierauf dampft man die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in 100 ml abs. Aethanol auf, behandelt die erhaltene Lösung mit Aktivkohle, dampft sie bei 12 mm Hg ein. Den getrockneten Rückstand verreibt m&n mit Aceton, filtriert und kristallisiert den Filterrückstand dreimal aus Methanol, wobei man das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 220-224° (Zers.) erhält.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-MethQxy-2-methyll,2,3,4_i4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c3 pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt werdens

a) l-Methyl-3~(4-methoxyphenylthio)-isonipecotlnsäureäthylester (Isomerengeraisch) erhält man - wie In Beispiel 1 unter a) beschrieben - aus 134 g l-Methyl-ljS^jortetrahydroisonicotlnsäureäthylester» 134 g p-Methoxythiophenol, 13 ml Piperidin und 0,5 g Hydroohinon in 53Ο ml Aethanol; Sdp.i l86-190°/0,2 mm Kg.

b) Eine Lösung von 50 g l»Methyl"-3->C4'-methoxyphenylthip5^· isonipecotinsäureäthylester in 100 ml Wasser und I30 ml

. S03832/U50

konz. Salzsäure wird in einer Destillationsapparatur ca. 2 Std. zum Sieden erwärmt, bis sie ca. 70 ml beträgt. Hierauf dampft man die Lösung unter vermindertem Druck zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 200 ml abs. Aethanol, dampft nochmals unter vermindertem Druck ein und trocknet den Rückstand. Das erhaltene rohe 1-Methyl-3-(4-methoxyphenylthio)-isonipecotinsäurehydrochlorid nimmt man bei 0-10° vorsichtig in 300 ml abs. Thionylchlorid auf und rührt die erhaltene gelbe Lösung ca. IO-I5 Std. bei Raumtemperatur. Dann gibt man 750 ml Tetrachloräthan zu und dampft die erhaltene Lösung bei Normaldruck bis zur Hälfte ihres Volumens ein. Die erhaltene Lösung wird bei 20-30° innerhalb von 2 Std. unter gutem Rühren zu einer Suspension von 45 g Aluminiurachlorid in 100 ml Tetrachloräthan zugetropft und das Reaktionsgemisch noch 1 Std· bei 40° und 30 Min. bei 60° gerührt. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 120 ml konz. Salzsäure und 1,5 1 Wasser, rührt gut durch und extrahiert die wässerige Lösung dreimal mit Aether. Man versetzt die wässerige Lösung unter Kühlen bis zur stark alkalischen Reaktion mit 50#iger Kalilauge und extrahiert das trübe Gemisch mehrmals mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei man 7-Methoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on vom Smp. 106-110° erhält. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der Smp. auf 115-116®.

c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren wird aus 15 g 7-Methoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-5H-{13benzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5-on in I30 ml Aethanol und 4,5 g Natriufflborhydrid in 13,5 ml Wasser und 0,4 ml 40#iger Natronlauge 7~Methoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a;i0ahexahydro^H-ClJbenzothiopyranofS^-cjpyfidin^-olClso-

909832/1450

- 3β - 10-2797

merengemisch) hergestellt} Smp. 148-154° (aus Isopropanol). Smp. des Isomeren A 154-155° (aus Isopropanol).

Beispiel 8; i-n

thiopyrano[2,3-c3pyridin

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 10 g 2-n-Butyl-1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[I3benzothiopyrano[2,J5-c3pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch Erhitzen in 20 ml konz. Salzsäure und 40 ml Wasser das Hydrochlorld der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 235-2J7⁰ (aus Methanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2«-n-Butyl-l,2,3,4,4a, 10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,3-o]pyrldin-5-ol wird z.B. wie folgt hergestellt!

a) Eine Lösung von 15 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l] benzothiopyrano[2,3-c3pyridln-5-on [Herstellung siehe Beispiel 2 unter b)]in 300 ml abs. Xylol wird mit l6 g wasserfreiem Natriumcarbonat und 10,5 g n-Butylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Std. zum Sieden erhitzt, hierauf abgekühlt, dreimal mit Wasser gewaschen und mehrmals mit 2N wässeriger Weinsäurelösung ausgeschüttelt. Man versetzt die sauren Extrakte bei 15-20° bis zur stark alkalischen Reaktion (pH 14) mit konz. Natronlauge und extrahiert die erhaltene Suspension mehrmals mit Methylenchlörld. Pie vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft» Nach mehrmaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Aether erholtmm das reine 2-Butyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-{l3benssothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on vom Smp. 87-88°.

9Q9S32/U50

- 37 - 10-2797

Die gleiche Verbindung kann auch auf folgendem Weg erhalten werden:

a) 7 g l52,3,4,4a-10a-Hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c] pyridin-5-on und 1,3 g Natriumamid werden in 100 ml abs. Toluol während 45 Min. bei 120° gerührt. Nach dem Abkühlen lässt man bei 50-60° eine Lösung von 4,9 g n-Butylbromid in 30 ml abs. Toluol zutropfen, erwärmt das Reaktionsgemisch noch 1 Std. zum Sieden und arbeitet nach dem Abkühlen wie oben beschrieben auf. Smp. des Produktes 87-88° (aus Aether).

b) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus 12 g 2-n-Butyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzo thiopyrano[2,3-c]pyridin-5~on in 85 ml Aethanol und 3,2 g Natriumborhydrid in 13 ml Wasser und 0,3 ml 40#iger Natronlauge 2-n-Butyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano [2,3-c] pyridln-5-ol als Isomerengemisch vom Smp. 128-I35⁰ (aus Aether)»·

Beispiel Q; S-n^^^^^ benzothiopyrano[2,3-c]pyridin

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 12 g 2-n-Propyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l] benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch Erhitzen in 25 ml konz. Salzsäure und 50 ml Wasser das Hydrochlorid der-, im Titel genannten Verbindung vom Smp. 227-22'8° (aus Aethanol).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-n-Propyl-l,2,3»4, 4a-10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-öl kann wie folgt hergestellt werden:

a) Zu einer Lösung von 14,0 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on[Herst. siehe Beispiel 2 unter b)] und 6,8 g Triäthylamin in 240 ml abs. Benzol lässt man bei 20-25° innerhalb von 1 Std. eine Lösung von 6,2 g Propionylchlorid in 30 ml abs.Benzol zutropfen, rührt die erhaltene trübe Lösung 1 Std. bei 20° und 2 Std. bei 5O⁰ und lässt anschliessend auf 15°

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-38- .10-2797

abkühlen. Das ausgefallene TFiäthylaminhydroehlorid wird abfiltriert und mehrmals mit Benzol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft» Das als Rückstand verbleibende 2-Propionyl-1,2,3,4,4a_fl lQa»hexahydro-5H-[l !benzothiopyrane» [2_J3-cJpyridin-5»on :^*ird aus Aethanol umkristallisiertj· Smp. I3I-I32⁰.

b) Eine Lösung von 14 g des unter a) erhaltenen Produkts in 80 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man innerhalb von 2 Std. bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 8,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 35O ml abs. Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird nun.12 Std. zum Sieden erwärmt, auf 0° abgekühlt, und bei 0-5° tropfenweise mit 45 ml gesättigter wässeriger Natriumsulfatlösung versetzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und dreimal mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2-n-Propyl-l,2,3,^*^a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano [2,3-c]pyridin~5-°l tIsomerengemisch) als Rückstand verbleibt. Smp. I2O-I32⁰ (aus Methanol). Smp, des Isomeren A I36-I38⁰ (aus Isopropanol).

Beispiel 10: TjS^^^

[l]benzothiopyrano[2,3-cjpyridin

Eine Suspension von 10 g 7,8-Dimethoxy-2~methyl-l_s2_f3,4,4a, 10a-hexahydro-5H-.[l}benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Iso-. merengemisch) in 30 ml Isopropanol wird auf 5O⁰ erwärmt und · mit 15 ml einer 4,7 N isopropanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Das Ausgangsraaterial.geht in. Lösung und das Endprodukt kristallisierfc langsam als Hydrochlorid aus* Das Gemisch wird noch 5 Min. bei 5O⁰ gerührt, in einem Eisbad abgekühlt, die auskristallisierte Substanz abfil» triert, mit Aceton n^chgewasehen und aus Methanol um-

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- 39 - 10-279'.'

kristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Sjnp. 262-263° (Zers.) erhält. Das als Ausgangsmaterial verwendete 7,8-Dlmethoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano [2,3-c]pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt werden:

a) 1-Methyl-3-(3»4-dimethoxyphenylthio)-isonipecotinsäureäthylester (Isomerengemisch) erhält man - wie in Beispiel 1 unter a) beschrieben - aus 6l g l-Methyl-l^^o-tetrahydroisonicotinsäureäthylester, 74,4 g 3,4-Dimethoxythiophenol, 11 ml Piperidin und 0,2 g Hydrochinon in 320 ml Aethanol; es siedet bei 171-17*°/0,2 mm Hg.

b) Nach dem in Beispiel 7 unter b) beschriebenen Verfahren wird 28 g l-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenylthio)-isonipecotlnsäureäthylester in 50 ml Wasser und 65 ml konz. Salzsäure hydrolysiert, das erhaltene l-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenylthio)-isonipecotinsäurehydrochlorid mit I50 ml Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid übergeführt und dann mit 27 g Aluminiumchlorid in Tetrachloräthan zu 7,8-Dlmethoxy-2-me thy1-1,2,3,4,4a,lOa-hexahydrο-5H-[1]benzothi opyrano [2,3-c]pyridin-5-on vom Schmelzpunkt 127-129° (aus Methanol) cyclislert.

c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren wird aus 20 g 7»8-DimethQxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,3-c]pyridln-5-on In I60 ml Aethanol und 5*4 g Natriumborhydrid in 16 ml Wasser und 0,5 ml 40#iger Natronlauge^,e-Dimethoxy^-methyl-l^^^, 4a,10a-hexahydro-5ft-[13benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) hergestellt· Schmelzpunkt I55-I6I⁰ (aus Methanol). Schmelzpunkt des Isomeren A 186-187⁰ (aus Methanol)

Beispiel 11; ^Aethjl-l^^ _t10a_:tefcrahydro_r2H-i 1 ]benzo-

19 g 2-Aethyl-l,2,3»Ma, 10a-hexahydro-5H-l 1 Jbenzothlopyrano-(2,3-c3-pvridin-5-ol(lsomerengemisch) werden in 40 ml konz.

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Salzsäure und 80 ml Wasser 1 Std. zum Sieden erhitzt. Die noch heisse Reaktionslösung wirüvom kleinen schwarzen Rückstand abdekantiert, unter vermindertem Druck eingedampft und das als Rückstand verbleibende Hydroehlorld der im Titel genannten Verbindung dreimal aus Isopropanol umkristallisiertj Smp. l84-l85°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Aethyl-l,2,3»ⁱ*»ⁱ*a, 10a-hexahydro-5H-[1]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol wird wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 14 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l] benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung siehe Beispiel 2 unter b)] in 240 ml abs. Benzol wird mit 6,8 g Triäthylamin und dann bei 20-25° tropfenweise mit einer Lösung von 5,4 g Acetylchlorid in 30 ml abs. Benzol versetzt. Die Reaktionslösung wird 1 Std. bei Raumtemperatur und 2 Std. bei 50° gerührt und auf 15° abgekühlt. Das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und mehrmals mit Benzol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 2-Acetyl-l,2, 3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyranoC2,3-c]pyridin-5-on wird aus Benzol umkristallisiert. Smp. I82-I83⁰.

b) Eine Lösung von I5 g 2-Acety1-1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cJpyridin-5-on in 200 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man innerhalb von 2 Std. zu einer Suspension von 9*5 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ffil abs. Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird sodann 12 Std. zum Sieden erwärmt, auf 0° abgekühlt und bei 0-5° tropfenweise mit 51 ml gesättigter wässeriger Natriumsulfatlösung versetzt. Der Niederschlag wird filtriert und dreimal mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten , Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2-Aethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyranot2_J3-c]pyridin-5-ol{lsomerengemisch) als fester

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Rückstand zurückbleibt. Smp. des Isomeren A: 121-122° (aus Isopropanol).

Beispiel 12: 2-Isopropyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-

[1]benzothiopyrane[2,3-cJpyri din.

Zu einer Suspension aus 11,9 S l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-hydrochlorid (Herstellung siehe Beispiel 2) und 10,6 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 60 ml Dimethylformamid lässt man innerhalb von 3° Min. eine Lösung von 13,0 g Isopropylbromid in 20 ml Dimethylformamid bei 20-40° zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 14 Std. bei 100° gerührt, auf 20° abgekühlt und in 35Ο ml Wasser gegossen. Die erhaltene weisse Suspension extrahiert man mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der ölige Rückstand wird in 40 ml Aethanol gelöst und mit 7N isopropanolischer Chlorwasserstoff lösung auf pH 2 gestellt. Das auskristallisiert Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wird abfiltriert und aus Methanol/Aethanol umkristallisiert. Smp. 261-263°.

Beispiel Γ5; 2-Allyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzo-„thiopyrano[2,3-cjpyridin.

Zur Suspension aus 11,9 S 1,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l] benzothiopyrane[2,3-cjpyridin-hydrochlorid (Herstellung siehe Beispiel 2) und 10,6 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 70 ml Dimethylformamid lässt man innerhalb von 3 Std. bei 100° eine Lösung von 6,2 g Allylbromid in I5 ml Dimethylformamid zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Std. bei 100° weitergerührt, auf I5⁰ abgekühlt und in 300 ml eiskalte gesättigte Natriumchlo^idlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs-

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mittel unter vermindertem Druck abgedampfte Das verbleibende OeI wird in 40 ml..~ Aethanol gelost, mit 7N isopropanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 2 gestellt und das auskristallisierte Hydrochloric! der Im Titel genannten Verbindung abfiltriert und aus Methanol/ Isopropanol umkrisfcallisiert, Smp. 232-234°«,

Beispiel 14; S-F.rOpargyl-lj, 3 ■» ** 10a-te tr.ähydro-2H-[ 1 ]

benzothiopyrane[2,3-

Nach dem in Beispiel IJ beschriebenen Verfahren erhält man aus 10 g 1,3,4,10a-Tetrahydro-2H-.[l]benzothlopyrano[2,3-c] pyridinhydrochlorid, 9*0 S wasserfreiem Natriumcarbonat in 60 ml Dimethylformamid und 5»2 g Propargylbromid in 15 ml Dimethylformamid die Base der im Titel genannten Verbindung vom Smp, 89-9Ο⁰ (aus Aethanol)„

Beispiel Γ?; 2-Isobutyl-l_£>3_i4_i10a-tetrahydro-2H-[l]benzo-

thiopyrano[2,3-c3pyridin.

Eine Lösung von 12 g 2-Isobutyl-i_i2,3_J,4_i4a,lQa-hexahydro·» 5H-[I]benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-ol in 48 ml konz. Salzsäure und 100 ml Wasser wird 1 Std. zum Sieden erhitzt und unter Rühren auf 5° abgekühlt. Das auskristallisierte Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wird abfiltriert und zweimal aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 247-249°.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Isob.utyl-l,2₁3,4,4ä, 10a-hexahydro-5H-Cl3ben20thiopyrano[2,3-c3pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt werden?

a) Ein Gemisch aus 12,3 S l,2,5,4,.4a,10a-Hexahydro.-5H-[l}-

ί·Λ 9098 32/ 14

181107 "S - kj, - 10-2797

benzothiopyrane» [2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung siehe Beispiel 2 unter b)J, 15,5 g wasserfreiem Natriumcarbonat, I9 g Isobutylbromid und 100 .ml Dimethylformamid wird 14 Std. bei 100° gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in 400 ml Wasser gegossen und sodann mehrmals mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 2-Isobutyl-l,2,3,4,4a₉10a.-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on wird aus Hexan umkristallisiert* Smp. 79-81°.

b) Zu einer Lösung von 13,3 g 2-Isobutyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on in 115 ml Aethanol lässt man bei 30-40° eine Lösung von 3,9 g Natriumborhydrid in 12 ml Wasser und 0,5 ml konz. Natronlauge zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 1 Std. bei 40° und 2 Std. bei 70° gerührt, mit 80 ml Methanol versetzt und noch 30 Min, bei 70° gerührt. Die erhaltene Suspension wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand verteilt man in Wasser und Chloroform, trennt die Chloroformlösung ab und schüttelt die wässerige Phase nochmals mit Chloroform aus. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 2-Isobutyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-tl3benzothiopyrano[2,3-e]pyridin-5-oi verbleibt als Öliger Rückstand (Isomerengemisch), woraus

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-. H-if - 10-2797

aus Isopropanol das Isomere A kristallisiert. Smp. 108-111°.

Das 2-Isobutyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[1]benzothiopyrane^, 3-c]pyridln-5-ol kann auch nach folgendem Weg hergestellt werden:

c) 50 g l,2,3,4,4a,löa-Hexahydro-5H-[l]benzothiQpyrano [2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung siehe Beispiel 2 unter b)] werden in 320 ml Aethanol gelöst und tropfenweise bei 35-40° mit einer Lösung von 14,7 g Natriumborhydrid in 45 ml Wasser und 1,5 ml konz. Natronlauge versetzt. Die· Reaktionslösung wird 1 Std. bei 40° und 2 Std. bei 70° gerührt, mit 35 ml Methanol versetzt und noch 30 Min. zum Sieden erwärmt. Man dampft sie sodann unter Vermindertem Druck zur Trockne ein und verteilt den Rückstand in 1,5 Liter Chloroform und 1,5 Liter Wasser. Nach dem Abtrennen der organischen Lösung wird der wässerige Teil noch dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem. Druck eingedampft. Man erhält l,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[13benzothiopyrano ' [2,3-cJpyridin-5-ol als dickflüssigen Rückstand (Isomerengemisch). Smp, des Isomeren Ai I65-I67⁰ (aus Isopropanol)»

d) 20 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-{l]benzothiopyrano[2,3-c] pyridin-5-ol werden unter Erwärmen in 35Ο ml Chloroform gelöst. Zur erkalteten Lösung gibt man 33,5 g wasserfreies Natriumcarbonat und lässt unter Rühren eine Lösung von 25,5 β iBobutylbromid in 20 ml Chloroform bei 20-25° zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird hierauf 1 Std. bei Raumtemperatür und 20 Std. bei Rückflußstemperatur gerührt, mit 350 ml Chloroform versetzt und heiee abftitriert. Der Filterrückstand wird mit Chloroform ausgewa- \ sehen, Die vereinigten Chloroformlösungen werden, nach

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- 45 - 10-2797

Waschen mit gesättigter Natriumchloridlösung, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 2-Isobutyl-l,2,3»^,^a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol verbleibt als dickflüssiger Rückstand, woraus das Isomere A aus Isopropanol kristallisiert wird. Smp. 108-111°.

Beispiel 16; 1ζϊ^2^ϊΖ^Ζ^^ϊΙζ^ι^ι^ι12.

2H- [ 1Jbenzothiopyrano[2,3-o

Eine Suspension von 5,0 g 5,7-Dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4, 4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin in 20 ml Isopropanol wird mit 33 ml 26#iger isopropanolischer Chlorwasserstofflösung versetzt und 5 Std. unter Rühren zum Sieden erwärmt. Nach· dem Abkühlen wird das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung abfiltriert und aus Aethanol/lsopropanol umkristallisiert. Smp. 247-250° (Zers.)

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5»7-^Diⁿy^droxy-2-methyl-1*2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l!benzothiopyrane[2,3-c]pyridln kann wie folgt hergestellt werden:

a) Eine Lösung von 13,5 S 7-Methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a, lOa-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on [Herstellung siehe Beispiel 7 unter b)] in 675 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird auf -80° abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 27 g Bortribrornid in 270 ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb 1 Std. tropfenweise versetzt. Man rührt noch 3° Min. bei -80·, entfernt die Kühlung und lässt das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur kommen. Nach l6 Std. Stehen bei Raumtemperatur tropft man bei 2-5° 300 ml Wasser zum Gemisch, stellt mit wässerigem Ammoniak leicht alkalisch, trennt die organische Phase ab und extrahiert den wässerigen

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Teil noch dreimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft» Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstoff lösung angesäuert. Das auskristallisierte 7-Hydroxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano [2,3-c3pyridin-5-on hydrochlorid wird abfiltriert und aus Methanol umkristallisiert. Smp. 260-261° (Sintern ab 257°).

b) Zu einer Suspension von 8,1 g 7-Hydroxy-2-methyl-l,2, 3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[ljbenzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5-on hydrochlorid in 60 ml Aethanol lässt ,man eine Lösung von 3,2 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser und 0,5 ml konz. Natronlauge bei 25-40° zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei 40° und 2 Std. bei 70° gerührt, mit 10 ml Methanol versetzt, sodann J>Q MIn. zum Sieden erwärmt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 200 ml Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol schmilzt das erhaltene 5,7-Dl·hydroxy-2-methyl-l,2,3,4,4a₁, 10a-hexahydro-5H-[l]benzothlopyrano[2,3-c3pyridin bei 25O-25I⁰.

Beispiel 17? (-)-2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]

benzothiopyrano[2,^-cIgyridin^

19 g 2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-{l]benzothiopyrano {2,3-c]pyridin-Base (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 20 ml Aethanol mit 15,7 g (+)-Dibenzoyl-L-w0lnsäure versetzt und zur Kristallisation stehen gelassen. Das auskristallisierte Salz wird abfiltriert und mit 400 ml Methylenchlorid ausgekocht. Der unlöslich© Teil wird abfiltrdert, das Filtrat zur Hälfte konzentriert und bei Raumtemperatur 24 Std. stehen gelassen. Die Lösung wird von der kleinen _} Menge auskristallisierten Produktes durch Filtrieren ge- · ' trennt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft*

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Der Rückstand wird in ^O ml Aceton gelöst und zur Kristallisation stehen gelassen. Das auskristallisierte (+)-Dibenzoyltartrat der im Titel genannten Verbindung wird hierauf abfiltriert und zweimal aus Methylenchlorid/Aceton umkristallisiert. Dann löst man das so erhaltene Produkt in Wasser, gibt Aether zu und stellt mit konz. Natronlauge alkalisch. Nach Abtrennen der organischen Lösung extrahiert man den wässerigen Teil noch zweimal mit" Aether, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungmittel unter vermindertem Druck ab. Die so erhaltene Base wird in Aethanol gelöst und mit 4N-äthanolischer Chlorwasserstofflöeung auf pH 3 gestellt, worauf man das auskristallisierte Hydrochloric der im Titel genannten Verbindung abfiltriert. Smp.265-267° (Sintern ab 263°) Ca]Jp - -.58,6°.

Beispiel l8t

19 g 2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H- IlJbenzothiopyrano [2,3-c]pyridin-Base (Herstellung siehe Beispiel 1) werden in 4o ml Aethanol gelöst und mit 15,7 S (*-)»Dibenzoyl-D-welnsäure versetzt und zur Kristallisation stehen gelassen. Nach Abfiltrieren und fünfmaligem Umkristallisieren aus Methanol/Methylenchlorid (9*.l) erhält man das reine (-')-Dibenzoyltartrat. Aus diesem Sale setzt man die Base frei und stellt das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wie in Beispiel 7 her. Smp. 267-268° (Sintern ab [α].{Ρ-+5β.6·.

909*32/1450

Beispiel

Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wird aus 12 g 2-Cyclopropylmethyl-3,, 2# 3* ^*b&t-lOa-hexahydro-5H-[ benzothiopyrano[2,3*c3pyridin-5-ol (Isomerengemisch), 30 ml konz. Salzsäure und 30 ml Wasser das Hydroohlorid der im Titel genannten Verbindung erhalten, das nach dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 258 bis S60° schmilzt.

Das als. Äusgangsmaterial verwendete thyl*l,S,3,-4,4a./10a-hexahyaro*5H-fl i2_f3-c3pyridin»$*ol wird wie folgt hergestellt 1 V -. '~ ~

a) Nach dem in Beispiel Il unter a)"besehriebenen YeF-- " fahren erhält man aus- 19,2 g l_fS-_f3»'^tl'',4ä_f IQa-Hexahydro^

äthylaniin, 10,U g CyelOpropylcarbonsslurechlorid in 370 ml" abs. Benzol ~dae S-

5-ori vom Schmelzpunkt Ϊ63.-165·- (Aethanoi)«.

b) .15 g

5H-f 1 Jbenzothi6pyrano{2,3-c]-pyridin-5-on' werjäen nach dem in Beispiel 11-unter b). beschriebenen Verfahren mit 9-g l»ithiuttäl"üimln-luwhydi»id in 470 ml;/abs hydrofuran zu 2 Cycloprop^lmethyi^if^^^^^a tiexahydr0-5H-f 1 ] benzotfilopyrano£6,3 -c J pyridin-5-öl Cisömerengemiseh) reduziertj' Stnp. des Isomeren Äi 12,2»124* (Isopropanpl)«'. .' ..,.-.■."■.' C

10-27^11075 - 4₉-

Beisplel 20: ^yyy^^

l 1»3 ~

17 g 2-Cyelohexylmethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-^c3pyridin-5-ol (Isomerengemisch) werden in 35 ml konz. Salzsäure und 35 ml Wasser I5 Min. zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen» über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

Der ölige Rückstand wird nun in 80 ml Aethanol gelöst, mit 4 N äthanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 3 gestellt und das dabei erhaltene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 23I-232⁰.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Cyclohexylmethyll,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c] pyridin-5-ol wird wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von I5 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l] benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung siehe Beispiel 2 unter b) in 260 ml abs. Benzol wird mit 7,4 g Triä-thylamin und dann mit einer Lösung von 11,2 g Cyclohexancarbonsäurechlorid in 40 ml abs. Ben zol bei 20-25°tropfenweise versetzt. Die Reaktionslösung wird 1 Std. bei Raumtemperatur, 2 Std. bei gerührt und wieder auf 20° abgekühlt. Das trübe Reak-

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ORIGINAL INSPECTHO,

üt B . „Λ - ·

10-2797

tionsgemisch wird dreimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Das als -Rückstand verbleibende 2-.Cyclöhexylcarbonyl-l,2_i3,4,4a_J10a-hexahydro»5H-[l3benzothiopyrandr2_#3-_tc]pyridin-5-Qn wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert, Srap. I69-170⁰.

b) Eine Lösung von 19 g Cyclohexylcarbonyl-l^,^, 4,4a hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-c Jpyridin-5-on in 100 ml abs. Tetrahydrofuran wird nach dem in Beispiel 9 unter b) beschriebenen Verfahren mit einer Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 400. ml Tetrahydrofuran reduziert. 2-CyGlohexylmethyl-l,2,3,4,4a_J 10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-öl (Isomerengemisch) wird als fester Niederschlag erhalten und schmilzt nach Verreiben mit Petroläther bei 157-159°

Beispiel 21: 7-Chlor-2-cyclöhexylmethyl-l,3,4,lOa-tetrahydro-

2H-[1]benzothiopyrano[2,3-cjpyridin

Nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wird aus 17s

- -hexahydro 7-Chlor-2-cyclohexylmethyl-l,2,3,4,4a, lOa^H-UJbenzothiopyrano[2_J3-c3pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch Erhitzen in ml konz. Salzsäure und 40 ml Wasser während 15. Min. die Base der im Titel genannten Verbindung hergestellt, die aus Aethanol umkristallisiert wird. Smp. 176-I78⁰.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-2»eyclohexylme- ' thyl-l,2,3,4_f4a,10a-hexahydro-5H-E13benzothiopyrano[2,3-c3 pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt -werden:

- 51 - 10-2797 181107S

a) Zu einer Lösung von 300 g 7-Chlor-2-methyl-l,2,3*^»^a, 10a-hexahydrö-5H-[l3benzothiopyranot2,3-c3pyridin-5-on (Herstellung siehe Beispiel 4 unter b) in 3 1 Benzol lässt man innerhalb von 1 Std« bei 20-30° eine Lösung von 420 g Chlorameisensäureäthylester In 375 ml abs. Benzol zutropfen« Die erhaltene trübe Lösung wird 6 1/2 Std. zum Sieden erhitzt, dann auf 20° abgekühlt, zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck «ingedampft. Das ale kristallififf Rückstand zurückbleibende 2-Aethoxy- '^; carbonyl *f-chlör-l,2,3,4,4a,lOa-nexahydr0-5H-[13 ί benzothiop|i?&ho{2,5-c3pyridin«»5-on wird aus Benzol/ Hexan umkristÄllisiert. Swp.95-96°.

b) 160 g 2-Aethoxycarbonyl-7-chlor-X,|li5»^»^ltft»l^0a-^nex*^<!* hydro-5H-{i3beneothiopyrano[2,3-o3pyridin*5-°ⁿ werden mit 4,4 i 5 H Salzsäure während 6 Tagen in einer j StickstoffatsQßgihMre zum Sieden erhitfct« Das als pul- \ veriges Produkt ausgefallene 7-Chlor-l,2,3,4,4a,IQahexahydro-5H-ί1]benzothiopyrafiott_#3-0Jpyridin-5-on hydrochlorid wird nach dem Abkühlen abftlt;ri*rt und aus Methanol/Wasser umkristallisiört» Smp. ab 300° (Zers.)

c) Nach dem in Beispiel 20 unter a) beschriebenen Verfahren wird aus I5 g 7-Chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13 ^! benzothio|i3f^anoC2,3-c3pyridin-»5-ön und 6,4 g Triethylamin in 200 tnl abs. Benzol uttU 9,7 g Cyclohexancftrbon* säurechlorld in 60 ml abs. Benzol 7-Chlor-2-cyclohexyl* carbonyl-l_t δ, >, 4,4a, 10a-hexahydre*!git* X2,3-c3pyi*i-^*i'fi^S*ⁱon vom SiBp·

äther) erhaitien.

ORIGINAL INSPECTED

. 10-2797

d) Durch" Reduktion von 17 g T-Chlor-^-cyolöhexyXcarbpnyl-

pyridin-5-on in 90 ml abs* Tetrahydrofuran mit 8,1 g Lithiumaluminiumhydrid in 33° ^ffll abs. Tetrahydrofuran nach dem in Beispiel 20 unter b) beschriebenen Verfahren erhält man das 7-Ghlor-2*cyclohexylmethyi-»l_>

pyridin-5-ol als Isomerengemisch vom Smp. aus welchem das reine Isomere A aus Aceton kristallisiert j Smp. I69-170⁰.

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'⁵³~ ""11075

Beispiel 22?

Eine Lösung von 14 g 9-Brorn-2-^nethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (isomeres A, Isomeres B oder Isomerengemisch) in 28 ml konz, Salzsäure und 28 ml Wasser wird IO Min.zum Sieden erhitzt und unter"vermindertem Druck zur Hälfte eingeengt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert; Smp. 260-262°.(Smp. der Base: 125-126°, aus Aceton).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-Brom-2-methyl-l,2,3»^» 4a_J10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol wird wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 25O g 1-Methyl-l,2,5,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester, 356 g o-Bromthioph$>l und 30 ml Piperidin in 1,5 1 Aethanol wird in einer Stickstoffatmosphäre 10 Std. num Sieden erhitzt. Nach Zugabe weiterer 10 ml Piperidin rührt man das Reaktionsgemisch während 10 Std. bei Siedetemperatur, dampft hierauf unter vermindertem Druck ein und erwärmt dea Rückstand 1 Std. lang bei 12 mm Hg auf 120-140°, um das als Nebenprodukt gebildete o^'-Dibromdiphenyldisulfid zu entfernen. Der im Kolben verbleibende Rückstand wird nun im Hochvakuum destilliert, wobei der 1-Methyl-3-(2-Bromphenyl)thioisGni· pecotinsäureäthylester bei ca. l85-195°/O,l mm Hg als OeI übergeht (Isomerengeraisch). ·

b) Zum Gemisch aus I500 g Polyphosphorsäure und 30° ^¹ Xylolgemisch lässt man innerhalb von 1 Std. bei 90-100° in Stickstoffatmosphäre eine Lösung von I57 g l-Methyl-3-(2-bromphenyl)th:fcoisonipecotinsäureäthylester in I50 ml Xylolgemisch zutropfen, erwärmt das Geraisch unter Rühren während weiterer 1 Std. auf I3O⁰, kühlt die dunkelbraune Suspension auf ca. 9O⁰ ab und giesst sie in 5 1 Wasser. Nach Zugabe von 1 kg Eis und 2 1 Benzol wird dfts Gemisch unter Rühren mit 2,5 1 konz. Natronlauge alkalisch

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stellt, die organische Schicht abgetrennt und der wässerige Teil noch zweimal mit Benzol ausgeschüttelt. Man wäscht die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert sie durch Aktivkohle und dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Trocknen bei 120°/l2 mm Hg wird der Rückstand aus Aceton kristallisiert oder als Hydrochlorid aus Methanol gereinigt. Smp. der 9-Brom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a»hexahydro-5H-[ljbenso» thiopyrano[2,3-c3pyridin-5-on-Base s 117-118°. Smp. des Hydrochloride: 302-304° (Zers).

c) Zu einer Lösung von 15 g 9-Brom-2-methyl-l,2,3,4,4a.lOahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5 <-on(-Ba3e) in 300 ml Aethanol tropft man bei 30-40° eine Lösung von 3,9 g Natriumborhydrid in 16 ml Wasser und 0,4 ml kons. Natronlauge, rührt die Reaktionslösung 1 Std. bei 40° und hierauf 2 Std. bei 70°, gibt dann 20 ml Methanol zu und rührt noch 30 Min« bei 70° weiter. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen 500 ml-Chloroform und 5OQ ml. Wasser ausgeschüttelt, die wässerige Lösung abgetrennt und nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 9-3rom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c] pyridin-5-ol als kristalliner Rückstand verbleibt (Isomerengemisch). Smp.ι 176-180°.

Aus diesem Gemisch wird das Isomere A aus Methanol kristallisiert. Smp. I85-I86⁰.

Beispiel 23t 7-Chlor-l,3,4,10a_itetrahydro-2H-fybenzothiopyrano-

!fach dem in Beispiel 22 beschriebenen
7«Chlor-l,S,3,4,4a,lGa-.hexahydro.-5H-Cl3 pyrit din-5-öl (Xseraerejigemiseti) durch E

wird aus 12 g nzothiüpyrano[2,3-c2_

in 24 oil konz₀ ·

3 2/ 1 4

IQI1Q75

- cc _ 10-2797

Salzsäure und 24 ml Wasser das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. ca» 310° (Zers.)(aus Wasser) erhalten. Smp, des Malate« l89°-.19O2

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-l,2,3_t4,4a,10a- | hexahydro-5H-[l3benzathiopyranoC2,3-c3pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt werden«

a) Zu einer Lösung von 300 g 7-Chlor-2-methyl«l,2,3,4,4a, lOa-hexahydro^H-Ujbenzothiopyranoia, 3-0 Jpyridin-S-on (Herstellung siehe Beispiel 4)unter b) in 3 1 Benzol lässt man innerhalb von 1 Std. bei 20-30° eine Lösung von 420 g Chlorameisensäureäthyiester in 375 ml abs, Benzol zutropfen. Die erhaltene trübe Lösung wird 6 1/2 Std, zum Sieden erhitzt, dann auf 20° abgekühlt, zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit wasser gewasöhen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als kristalliner Rückstand zurückbleibende 2-Aethoxycarbonyl-7-chlor-l, 2,3» 4,4a_# lOa-hejcahydf o-5H«(l] benzothiopyrane[2,3~c3pyridin~5-on wird aus Benzol/Hexan umkristallisiert. Smp. 95-96°.

b) 160 g 2-Aethoxycarbonyl-7·'chior-l_f2,3»4_#4a»10a-hexahydro-. 5H-Cl3benzothiopyranot2,3-c3pyridln-5-on werden mit 4,4 1 5N Salzsäure während 6 Tagen in einer Stickstoffatmosphäre zum [ Sieden erwärmt. Das als pulveriges Produkt ausgefallene 7-Chlori lfS,3_J4,4a,10a-hexahydro-5H-tl3benzothiopyrano{2_f3-c3pyridin-5-on-hydrochlorid wird nach Abkühlen abfiltriert und aus He« thanol/Wasser umkriatallisiert, Smp. ab. 3^ÖO° (Zers.)

'■.-■- -Ιο) Nach dem in Beispieles unter c) beschriebenen Verfahren :

erhält man aus ilO g 7-Chlor-l_#2_#54,^a,Iöa-hexahydrö*.5H- ■ \. {13benzothiopyraiio|t,3-e3pyridin-§-on in I 1 Ätthanol und J 39,2 s NatriufflböPftfirid in I6O ml Wasser und 4 ral Natronlauge das 7-Gli|or-l,2_ti,i(,*Ä,lÖa-hticahydro-5H-ti3 benEOthiopyranoCijS-clPirridin-l^i (isomerengeinieeh) vom Smp. 178-183·. ·β«ίΐ*/1«0

" · ORIGINAL INSPCCTiD

- 56 - 3.0

Beispiel 24^ 7_:Chlor-2-n-propyl_Il_i3_i4₁10a-tetrahydro-2H--[l] benzothiopyrane[2,3-c]pyridin.

l8 g 7-Chlor~2-n~propyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-U3benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) werden in 40 ml

Wasser suspendiert und mit 40 ml konz. Salzsäure versetzt. Die Substanz löst sieh unter Temperaturanstieg-auf-ca. 60°. Die Reaktionslösung wird noch 20 Min. bei 100° gerührt* unter vermindertem Druck eingedampft und der dicke Rückstand aus Aethanol kristallisiert. Das reine Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 208-211° (Zers.) nach Umkristallisieren aus Aethanol/Aether.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-2-.n^propyl-l,2,3, 4,4a,10a-hexahydro-5K-[l]benzothiopyrar.o[2,3-c3pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt v/erden:

a) 29 g 7-Chlor-l,2,3,4,4a_f10a-hexahydro-5H-tl]benzothiopy-

rano[2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung siehe Beispiel 23 unter c) werfen in 45O ml abs. Benzol bei 5O⁰ gelöst. Nach Abkühlen auf 20° wird dieser Lösung zuerst 12,6 g Triäthylamin und dann eine Lösung von 11,5 g Propionylchlorid in 60 ml abs. Benzol zugetropft. Nach Zusatz von weiteren 3 ml Triäthylamin wird das Reaktionsgemisch 1 Std. bei Raumtemperatur und 2 Std. bei 5O⁰ gerührt, auf 20° abgekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt. Die Benzollösung wird abgetrennt und der wässerige Teil noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene rohe 7-Chlor-2-propionyl· 1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrane!2,3-cjpyridin-ο 5-on wird aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 13I-I32⁰.

<*» b) Eine Lösung von 36 g' 7-Chlor-2-propionyI-X,2,3,4,4a, 10a- *>» hexahydro-5H-tl]benzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5-on in 400 ml

Jn abs.Tetrahydrofuran wird innerhalb von 2 Std. zu einer Suspen- ! cn
ο «ion von 19,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 8OO ml abs. Tetra-

hydrofuran zugetropft «..Das Reaktionsgemisch wird dann 12 Std.

- 57 - 10-2797

tropfen-

2um Sieden erhitzt, auf 0° abgekühlt und bei 0-5° tropfenweise mit; 105 ml gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt.

Man rührt noch 30 Min. bei Raumtemperatur weiter, filtriert den Niederschlag ab und kocht ihn dreimal mit Tetrahydrofuran aus. Die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft und der feste Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. So erhält man das T-Chlor^-n-propyl-l^^^^ajlOa-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomeres A) vom Smp. 163-164°. Nach Einengen der Mutterlaugen und Versetzen des Rückstandes mit Hexan bekommt man eine weitere Portion dieser Verbindung als Isomerengemisch vom Smp. 140-148°.

Beispiel Z5% 9-Chlor-2-methyl-l₁3₁4_L10a-tetrahydro-.2K-[l] benzothi opyrano [ 2 _L3 z

Nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wird aus 13 g 9-Chlor-2-methyl-I,2,3,4,4a,lOa-hexahydro^.H-[1]bensothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch Erhitzen in 30 ml konz. Salzsäure und 30 ml V/asser während 5 Min. und dann Abkühlen des Reaktionsgemisches das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 258-259° (Aethanol) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-Chlor-2-methyl-l,2,3, 4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol wird wie folgt hergestellt:

a) l-Me.thyl-3-(2-chlorphenylthio)isonipecotinsäureäthylester ■ enthält man nach dem in Beispiel 22 unter a) beschriebenen

Verfahren aus 255 g l-Methyl-l^^o-tetrahydroisonlcocin-ο säureäthylesxer, 260 g o-Chlorthiophenol und 20 ml Piperidin co in 1,5 1 Aethanol unter Zusatz von 0,5 g Hydrochinon; Sdp: k> 165-173°/O,3 mm Hg. (Isomerengemisch).

b) Nach dem in Beispiel22 unter b) beschriebenen Verfahren wird 9-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c}pyridin-5~on aus 13O g l-Methyl-3-(2-chlor-

WAD ORIGINAL

- 58 - 10-FT9T

phenylthlo)isonipecotJnsäureäthylester (Isomereneemiseh), 1,3 kg Polyphosphorsäure und 39O ml Xyloigemisch durch 1 l/2-stündige3 Erhitzen auf 13O⁰ hergestellt. Das erhaltene Produkt liegt als Isomerengemisch vor, aus welchem eine der Komponenten in reiner Form von Smp, 124-125° aus Methanol kristallisiert. Die methanoilsche Lösung wird dann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol auf pH 3 gestellt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert. So erhält man weiteres 9-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-il]benzothiopyrano [2,3-c] pyridin-5-on-hydroehlorid (Isomerengemisch) vom Smp.: 297-300° (Zers.)

0) Nach dem in Beispiel 22 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus I5 g 9-Chlor-2-ir,ethyl-l, 2,3,4,4a, 10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cJpyrldin-5-on (reine Form) in 300 ml Aethanol und 4,5 g Natriumborhydrid in 16 ml Wasser und 0,4 ml konz. Natronlauge 9-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,IOa-hexahydro-5H-lljbenzothiopyrano [2,3-c]pyridin-5-ol als Isomerengemisch von Smp. 164-166°. Isomeres A kann durch Kristallisation aus Aceton rein erhalten werden; Smp. 170-171°.

Beispiel g6: 9-Chlor-l,3,4,10a-tetrahydro-2K-[ljbenzothiopyrano

Nach dem In Beispiel 22beschriebenen Verfahren wird aus 14 g 9-Chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[1]benzOthiopyranoIZ,3-c] pyridin-5-ol (isoRierengemisch) durch Erhitzen in 35 ¹^l kpjiz.. Salzsäure und 35 ml V/asser -rfahrend 10 Min. und anschliessendem Abkühlen des Reaktionsgemisches das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. über 300° (Zers.), erhalten. Eine Suspension von I3 g dieses Hydrochlorids In 100 ml Wasser und 100 ml Chloroform wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, die Chloroformlösung abgetrennt und der wässerige Teil nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Lösungen v/erden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung

909832/U50

BAS ORIGINAL

(Base) schmilzt bei 93-95°.

Das als Ausgangsir.aterial verwendete 9-Chlorrl,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol wird wie folgt hergestellt:

a) Nach dem in Beispiel 23 unter a)beschriebenen Verfahren erhält man aus 5O g 9-01110^2^6^1-1,2,3,4,4*, 10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5-on in 45O ml abs. Benzol und 71 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml abs# Benzol durch 4-stündiges Kochen 2-Aethoxyearbonyl-9-chlor-l,2,3»4, 4a,10a-hexahydro-5H-tl]benzothiopyrano [2,3-o]pyridin-5-on vom Smp. 99-101° (Aethanol).

b) Nach dem in Beipiel 23 unter b) beschriebenen Verfahren werden 55 g 2-Aethoxycarbony1-9-chlor-1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-cJpyridin-5-on mit 1,9 1 5 N Salzsäure während 6 Tagen unter Rückfluss erhitzt. Das so erhaltene 9-Chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrano[2,3-c] pyridin-5-on-hydrochlorid schmilzt ab 3IO⁰ (Zers.)(Methanol/V.^fa3-eer).

c) 9-Chior-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrano[2,3-c] pyridin-5-ol wird nach dem in Beispiel2J> unter c) beschriebenen Verfahren aus 14 g 9-Chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5K-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on in 300 ml Aethanol und 4,5 g Natriumborhydrid in 16 ml Wasser und 0,4 >nl konz. Natronlauge als öliges Isomerengemisch erhalten, aus welchem das reine Isomere A aus Aethanol kristallisiert. Smp. 198-199°.

Beispiel 27: 7-Fiuor-2-methyl_:l_t3_L4_L10a-tetrah^dro-2H-[lJ

benzothiopyrane^, 3-c 3 pyridin, · -"·

Nach dem in Beispiel22 beschriebenen Verfahren wird aus 16 g 7-Pluor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3ben2othiopyrano [2,3-c3pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch Erhitzen in 40 ml konz. Salzsäure und 40 ml Wasser während 30 Min. und anschliessen*

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11075

dem Abkühlen des Reaktionsgemisches das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 277-278°(Methanol/Aethanol) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Fluor-2-.methyl-l,2,;3.,4,4a, 10a-hexahydro-5H~[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyrldin-5-ol wird wie folgt hergestellt:

a) l-Methyl-3-(4-fluorphenylthio)isonipecotinsäureäthylester erjthält man nach dem in Beispiel 22 unter a) beschriebenen Verfahren aus 240 g l-Methyl-l,2,5,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester, 200 g 4-Fluorthiophenol und 20 ml Piperidin in 1,5 1 Aethanol unter Zugabe von 0,5 g Hydrochinon; Sdp. 132-Γ5β°/θ,Ό5 Hg (Isomerengemisch). Smp.des Isomeren A: 72-73° (Hexan).

b) Nach dem in Beispiel 22 unter b) beschriebenen Verfahren wird 7-Fluor-2-methyl-l,2,3,4_j;4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiöpyrano [2,3-c]pyridin-5-on aus 100 g 1-Methyl-3-(4-fluorphenylthio)isoni· pecotinsäureäthylester (Isomerengemisch) und 1 kg Polyphosphorsäure und 400 ml Xylolgemisch durch 1 l/2-stündiges Erwärmen auf 130° hergestellt. Smp. 122-123° (Methanol).

c) Nach dem in «Beispiel 22unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus 15 g 7-Fluor-2-methyl-l,2,3»^»^^a>l^^a"*^nexa^y^^ro~5^" [l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridir.-5-on in 300 ml Aethanol und 4,0 g Natriumborhydrid in 16 ml V/asser und 0,4 ml konz. Natronlauge 7-Fluor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol als Isomerengemisch von Smp. 140-152°, aus welchem aas reine isomere A aus Aethanol kristallisiert. Smp. 161-162°.

oBeispiel 28: 7-Fluor-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano

CD —-. — -. — - — — — -. — — — -. — -. — — — — — — — -.-. — — — — -.-. — — — -. — — — — —~—,— — — ~— —--

_jiNach dem in Beispiel 22beschriebenen Verfahren wird aus 14 g ^7-Fluor-l,2,3,4,4a,10a»hexahydro-5H-.[l]benzothiopyrano[2,3-c] ⁰pyridin-5-ol(Isomerengemisch) durch Erhitzen in 40 ml konz. Salzsäure und 40 ml Wasser wähpend 30 Min. und dann Abkühlen

_ 61 - 10-2/97

des Reaktionsgemisches das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 256-258° (Methanol/Aethanol) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Fluor-l,2,3»4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol wird wie folgt hergestellt:

a) Nach dem in Beispiel 23 unter a) beschriebenen Verfahren erhält man aus 50 g /-Fluor^-methyl-l^O^^ajlOa-hexahydro~5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on in 450 ml abs. Benzol und 70,5 S Chlorameisensäureächylester in 100 ml abs. Benzol durch 3-stündiges Kochen 2-Aethoxycarbonyl-7-fluorl,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[ 1] benzothiopyrane[2,3-cjpyridin-5-on vom Smp.: 104-105° (Aethanol).

b) Nach dem in Beispiel 23 unter b) beschriebenen Verfahren werden 55 g 2-Aethoxycarbonyl-7^^0^1,2,3,4,4a, lOa-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on mit 1 1 konz. Salzsäure und 1 1 V/asser während 4 Tagen unter Rückfluss erhitzt. Das so erhaltene /-Fluor-l^o^^a^Qa-hexahydro-pH-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on-hydroehlorid schmilzt bei 332-335° (Aethanol)(Zers.)

c) 7-Fluor-l,2,3,4,4a, 10a-hexahydro-5H-[l]benzoi:hiopyrano[2,3-c] pyridin-5-ol wird nach dem in Beispiel 22 unter c) beschriebenen Verfahren ausl9 g /-Fluor-l^O^i^ajplOa-hexahydro^H-tl] benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-on in 300 ml Aethanol und 4,5 g Natriumborhydrid in 16 ml Wasser und 0,4 ml konz. Natronlauge als öliges Isomerengemisch erhalten, aus welchem das reine Isomere A aus Aethanol/Aether kristallisiert; Smp. 159-160°.

Beispiel 29* 6,9-Dichlor-2-methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-

2H-[l]bensothiopyrano[2,3-c]pyridin.

Nach dem in Beispiel 22 beschrieoenen ^erfahren wird aus I5 g 6,9-Dichlor-2-inethyl-1,2,3,4,4a, 10a-hexahydro-5H-[1 ]benzothio-

9 0-98 3 2/USO

"■*Ύβ1ίΟ75

pyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch 1-stündiges Erhitzen in 40 ml konz. Salzsäure und 40 ml Wasser und anschliessendem Abkühlen des Reaktionsgemisches das Hydrochlorld der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 279-281° (Aethanol) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,9-Dichlor-2-methyl-1,2, 3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[1]benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-öl wird wie folgt hergestellt:

a) Eine Lösung von 90 g l-Methyl-l^^ö-tetrahydroisonlcotinsäureäthylester und 112 g 2,5-Dichlorthiophenol in 450 ml Aethanol wird in einer Stickstoffatmosphäre 24 Std. zum Sieden erhitzt. Man entfernt darauf das Lösungsmittel bei 12 mm Hg und fraktioniert den Rückstand am Hochvakuum wobei der l-Methyl-3-(2,5-dichlorphenylthio)isonipecotinsäureäthylester bei I75-I83VO, 1-0,2 mm Hg als öliges Isomerengemisch übergeht.

b) Nach dem in Beispiel28 unter b) beschriebenen Verfahren wird o^-Dichlor^-methyl-lsS^^^ailOa-hexahydro^K-tl] benzothiopyrano[2_J3-c]pyridin-5-on aus 90 g l-Methyl-3-(2,5-dichlorphenylthio)isonipecotinsäureäthylester, 800 g Polyphosphorsäure und I60 ml Xylolgemisch durch 3-stündiges Rühren bei 110-120° hergestellt. Smp: 133-134° (aus Acetonitril).

c) Nach dem in Beispieles unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus I5 g 6,9-Dichlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahydrp-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on in 2/0 ml Aethanol, 4,0 g Natriumborhydrid .in 14 ml Wasser und 0,4 ml konz.Natronlauge 6,9-Dichlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[1]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol als Isomerengemisch von Smp. I75-I87⁰, aus welchem das reine Isomere A aus Methanol kristallisiert; Smp. 194-195°.

909*32/1450

- 63 - 10-2797

Beispiel "²JO; XL5l?l£lri2£z?Zl2®⁴il}ylrii^i!ii.l2^r^t-i:^rahy-£2 £1]benzothiopyrano[2,3-c]pyrldin.

Nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wird aus 14 g ^^-Dichlor^-methyl-l^^^^a.lOa-hexahydro^H benzothlopyrano[2,3-e]pyridin-5-ol (Isomerengemisch)' durch 1-stündiges Kochen in 40 ml konz. Salzsäure und 40 ml Wasser und dann Abkühlen des Reaktionsgemisches das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 271-273° (aus Aethanol) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7,9~Dichlor-2-raethyl-l,2,3» 4,4a,10a-hexahydro-5H-[ljbenzothiopyrano[2,3-c]pyridin~5-ol wird wie folgt hergestellt:

a) Nach dem in Beispiel 29 unter a) beschriebenen Verfahren wird aus 60 g l-Methyl-l^^o-tetrabydroisonicotinsäureathylester und 7Γ g 2,4-Diehlorthiophenol in 310 ml Aethanol l-Methyl-3-■ (2,4-dichlorphenylthio)isonipecotinsäureäthylestervom Sdp, ca. 15O-175°/O,3 mm Hg als Isomerengemisch erhalten.

b) Nach dem in Beispiel 22 unter b) beschriebenen Verfahren wird 7,9-Dichlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on aus 35 g l-Methyl-3-(2,4-diehlorphenylthio)-isonipecotinsäureäthylester, 3°0 S Polyphosphorsäure und 150 ml Xylolgemisch durch 3-stündiges Rühren bei 120-125° hergestellt. Smp. des Hydrochloride: 275-277° (Methanol/Aethanol).

c) Nach dem in Beispiel22 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus 15 g T^-Dichlor^-methyl-l^O,4_f4-a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on in 270 ml Aethanol, 4,0 g Natriumborhydrid in 14 ml Wasser und 0,4 ml kona. Natronlauge 7_J9-Dichlor-2-rnethyl-l,2_J3,4,4a,10a-hexahydro-5K-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol als Isomerengemisch vom Smp. 170-178°, aus welchem das reine Isomere A aus Aethanol krisial-Ιί.εί'-;--:? Snip. I82-I83⁰.

909832/U50

• - ₆4 - 10-2797 Beispiel 31; T-Methyl-l^^l^lOa-tetrahydro-^Hl

Nach dem in Beispiel22 beschriebenen Verfahren wird aus 13 E 7-Methyl-l,2,3_f4_i4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyratio[2,3-c] pyridin-5-ol (Isomerengemiseh) durch Erhitzen in 28 .ml fconz.

Salzsäure und 28 ml Wasser während 5 Min. das Hydrochloric" der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 2l4-2i5^o(Aethanol)hergestellt

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Methyl-l,2_>3,4,4a,10ahexahydro-5H-[ljbenzothiopyrano[2,3-c ]pyridin-^ol wird -"wie folgt hergestellt:

a) Nach dem in Beispiel 23 unter a) beschriebenen Verfahren erhält man aus 50g 2,7-Dimethyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[ 1 ]benzothiopyrane[2,3-°Jpyridiri-5-on (Herstellung siehe Beispiel 3 unter b) in 45O ml Benzol und 76 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml abs. Benzol durch 3-stündiges Kochen 2-Aethoxycarbonyl-7-methyl-l,2,■ 3,4,4a,lOa-hexahydro^H-[1]benzothlopyrano[ 2,3-c]pyridin-5-on vom Smp. 79-81° (aus Aethanol).

b) Nach dem in Beispiel 23unter c) beschriebenen Verfahren iverden 55 g 2-Aethoxycarbonyl-7-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]ben-2othiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on mit 2,0 1 5 N Salzsäure während 4 Tagen zum Sieden erhitzt. Man erhält so 7-Methyl-l,2,3,4/4a,10ahexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-cjpyridin-5-on-hydrochlorid, das ab 320⁰ (Zers^(Methanol/Wasser) schmilzt.

c) 7-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrano [2,3-c]pyridin-5-ol wird nach dem in Beispiel 22 unter c)

909832/USO

-■65 -

beschriebenen Verfahren aus I3 g 7-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-. hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on in 280 ml Aethanol und 3,7 g Natriumborhydrid in I5 ml Wasser und 0,3 ml konz. Natronlauge als dickflüssiges Isomerengemisch erhalten, das ohne weitere Reinigung für die Wasserabspaltung verwendet wird.

Beispiel 32» Ir^j^j^

[l]benzothiopyrano[2,3-o]pyridin.

Nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wird aus 22,4 g 7-Methyl-2-n-prQpyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l!benzothiopyrane [2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch Erhitzen in 45 ml konz. Salzsäure und 45 ml V/asser während 5 Min. Eindampfen unter vermindertem Druck und Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropanol/Aether, das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. I92-I94⁰ (Sintern ab I85⁰) erhalten.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Methyl-2-n-propyl-l,2,3,4, 4a,10a-hexahyoro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt v/erden:

a) 30 g 7-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano [2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung siehe Beispiel 31b)werden nach dem in Beispiel-24 unter a) beschriebenen Verfahren in 5OO ml abs. Benzol gelöst, mit 14,5 g Triäthylamin und dann mit 13 g Propionylchlorid in 70 ml abs. Benzol versetzt. Nach der gleichen Aufarbeitung wird daserhaltene 7-Wethyl-2-propionyl-l,2,3, 4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on aus

. Aethanol/Aether umkristallisiert; Smp. 120-121°. to
ο

<° b) Nach dem in Beispiel24 unter b)beschriebenen Verfahren werden

.^w 29,6 g 7-Kethyl-2-propionyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzo-

^ thiopyrano[2,3-clpyridin-5-on in 180 ml abs.Tetrahydrofuran mit

^ 11 S Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml abs. Tetrahydrofuran redu-

ο ziert. Das erhaltene 7-Methyl-2-n-propyl-1,2,3,¹^Ha,10a-hexahydro-

,r?i 10·

BAD ORIGINAL

- 66 - . 10-2797

Beispiel 33*. ίζϊζΙζ^Ι^Ζ^Ζ^^ν-Ζί'Λ^' lOa-tetrahydro-

36 g 7-'Chlor-2-methyl-l_f3,4,10a-tetrahydro-2H«[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-Base (Herstellung siehe Beispiel 4) werden in 3OO ml Aethanol bei 5O⁰ gelöst und mit einer Lösung von 26,6 g (+)-Dibenzoyl-L-weinsäure in 400 ml Aethanol versetzt. Nach 12-stündigem Stehen bei Raumtemperatur filtriert men das auskristallisierte Produkt und kristallisiert dreimal aus je 1,5 1 95#igem Aethanol. Das erhaltene (+l-Dibenzoyltartrat wird nun in 200 ml Wasser suspendiert, die Suspension mit 200 ml Methylenchlorid versezt und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Abtrennen der organischen Lösung extrahiert man den wässerigen Teil noch zweimal mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte mit Wasser,trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Die als Rückstand verbleibende Base der im Titel gennannten Verbindung wird aus Aethanol kristallisiert. Smp. 95-97°. [α]p²= -43_s6^e (c=l in Benzol).

Beispiel 34; itirl^^^

[Ijbensothiopyrano[2,3-c]pyridin.

—————"*——■"———————————""————""—————"— -■ "..

Die erste äthanolische Mutterlauge der Kristallisation

0 9 8 3 2/1450

- 67 - 10-2797

vom {+)-Dibenzoyltartrat (siehe Beispiel 33) wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 200 nil Wasser und 200 ml Methylenchlorid auf« stellt das Ganze mit Natronlauge alkalisch, trennt die organische Phase ab und extrahiert den wässerigen Teil nochmals mit Methylenchlorid, Nach Waschen der Extrakte mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand (15 g) in 250 ml Aethänol bei 50⁰, versetzt die Lösung mit einer Lösung von 22 g (-)-Dibenzoyl-D-weinsäure in 100 ml Aethänol und lässt die Lösung 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das auskristallisierte (-)-Dibenzoyltartrat wird abfiltriert, zweimal aus je 1,5 1 95#igem Aethänol umkristallisiert und wie in Beispiel 33 beschrieben in 4ie Base übergeführt. Die Base der im Titel genannten Verbindung wird aus Aethänol umkristallisiert. Smp. 96-97°.[a]^²=+43,6°(c=l in Benzol).

Beispiel 35* 2-(2-Butynyl)-1,3,4,10a-tetrahydro-2H-U]benzo-

7 g. 2-(2-Butynyl)-l_J2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrano-[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) werden in 100 ml 4 N Salzsäure 30 Min. zum Sieden erhitzt, die Lösung auf 0° abgekühlt und das ausgefallene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung aus Aethänol umkristallisiert. Smp.: 178-179° (Zers.).

Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Butynyl)-l,2,3,4, 4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothlopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt werden: :-

909832/U50

- 68 - lü-2797

a) Ein Gemisch von 25 g 1,2,3,4,4a,10&-Hexahydro-5H-[1Jberizothiopyrano-[2,3-cJpyridin-5-ol (Herstellung siehe Beispiel 2 unter c) und 27 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 5OO ml wasserfreiem Chloroform wird bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 17·2 g l,3-Dichlor-2-huten in 100 ml wasserfreiem Chloroform'innerhalb von 1 Std. tropfenweise versetzt. Die Suspension wird nun l8 Std. zum Sieden erhitzt, heiss abfiltriert und der Niederschlag mit Chloroform nachgewaschen. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter

vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 2-(2-Chlor-2-butenyl)-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano-[2,3-c]pyridin-5«ol wird aus Isopropanol uinkristallisiert. Smp,i 128-129°'.

b) Zur Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 55 ml n-Butanol wird in Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 9,0 g 2-(2-Chlor-2-butenyl)_rl,2,3,4_i4a,10a~hexahydro-5H[l]bsnzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol in 10 ml n-Butanol zugegeben und das Ganze 24 Std. bei.115° gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml 3enzol versetzt, mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Smp. vorn 2-(2«.Butynyl)-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano [2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) 153-155°.Smp. Isomeres Αϊ 155-156° (aus Aethanol).

90'9832/USO

Claims (1)

1. - 69 - 10-2/97

   Patentansprüche

   l) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3>^>10a-Tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridinender allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl-,Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest h bis 6 Ringglieder enthält, bedeutet und R₂ und R-. für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe stellen, ihrer Salze und optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Verwendung racemischer oder optisch aktiver Ausgangsprodukte

   1) von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II, worin" R,, Rp und R-, obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet, oder

   2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)-alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, steht und Rp und R, obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R₂ und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R, obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt

   und gegebenenfalls

   vorhandene niedere Alkoxygruppe η in Hydroxygruppen über-

   909832/U5Q

   - 70 - 10-2797

   führt und/oder racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

   2) Verfahren zur Herstellung von neuen l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridinender allgemeinen Formel IA, worin R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Al-

   A
   kinylgruppe, R₀ Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Al-

   A
   kyl-oder Alkoxygruppe und R, Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, ihren Säureadditionssalzen und optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass man

   1) von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel UA, worin

   AAA
   R,, Rp und R obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet, oder

   2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IAl,

   worin R₁ eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alklnylgruppe

   AA
   bedeutet, und R₀ und R-, obige Bedeutung besitzen, Verbin-

   ·* AA

   düngen der allgemeinen Formel IA2, worin R~ und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen For-

   Al
   mel IIIA, worin R, obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder in ihre Säureadditionssalze überführt.

   3) Verfahren zur Herstellung neuer l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l]-benzothiopyrano[2,3-c]pyridine der allgemeinen Formel IB, wobei R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Al-

   PR

   kinylgruppe und Rp und R^. Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, ihrer optischen Antipoden und Säureadditionssalze, dadurch gekennzeich-

   9832/145Q

   net, dass man

   1) von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel HB, worin R°, FC und R, obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet, oder

   2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IBl,

   RI

   worin BZ für eine niedere Alkyl-,_sAlkenyl- oder Alkinylgruppe steht und R- und R_x obige Bedeutung besitzen, Ver-

   BB

   bindungen der allgemeinen Formel IB2, worin Rp und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen

   RI

   Formel IHB, worin R₁ obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, und gegebenenfalls racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder in ihre Säureadditionssalze überführt.

   4) Verfahren zur Herstellung neuer l_i5,4,10a-Tetrahydro-2H~ [l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridine der allgemeinen Formel IC, worin R, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)-alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3-6» der Cycloalkenylrest k-6 Ringglieder enthält, C C

   und Rp und R_ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, ihrer optischen Antipoden und Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man

   1) von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel HC, worin

   CC C
   R,, Rp und R, obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet, oder

   2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ICl,

   Cl
   worin R, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder) alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe, wobei der

   909832/1450

   - 72 - 10-2797

   Cycloalkylrest 3-6, der Cycloalkenylrest 4-6 Ringglieder enthält, steht, und R~ und R, obige Bedeutung besitzen,

   CC Verbindungen der allgemeinen Formel IC2, worin R_ und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen

   Cl
   Formel IIIC, worin. R, obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmitteis umsetzt, und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen in Hydroxygruppen überführt und/oder racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

   5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, Variante 1, da· durch gekennzeichnet, dass man die Wasserabspaltung mit starken Säuren durchführt.

   6) Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Wasserabspaltung Chloride starker Säuren oder Säureanhydride verwendet.

   7) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, Variante 2_S dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Kondensationsmittel Alkalimetallkarbonate oder tertiäre organische Basen verwendet.

   8) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, Variante 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen

   Formel III, IIIA, IIIB bzw. IIIC verwendet, worin

   X für Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol- oder p-To-

   SSI*! 3? θ

   luolsulfoi)gruppe steht.

   9) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene racemische Verbindungen über ihre Salze mit optisch aktiven Säuren in die optischen Antipoden auftrennt.

   909832/TABO

   - 73 - T0-'2797'

   10) Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man vorhandene niedere Alkoxygruppen mit Hilfe von Bortribromid in Hydroxygruppen überführt.

   11) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt.

   12) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[ljbenzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt.

   13) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,7-Dimethyl-l,2,3i4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cjpyridin-5~ol durch Wasser· abspaltung in 2,7-Dimethyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-cjpyridin überführt.

   14) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[1]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7-Chlor-2-methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt.

   15) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in S-Chlor^-methyl-l^^lOa-tetrahydro-2H-[1]benzothiopyrano[2,3-c jpyridin überführt.

   909832/1450

   - 7k - 10-2797

   16) Verfahren naeh Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-2-methyl-X,2,>,4,4a,10ahexahydro-5H-[l!benzothiopyraneί2,3-cJpyridln-5-Ql durch Wasserabspaltung in ^-Brom^-methyl-l,;?, 4_JlQa-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano[2,3-cJpyridin überführt.

   17) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Methoxy-2-methyl--l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l!benzothiopyrane[2,3-cJpyrldin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7-Methoxy-2-methyl~l_J,3i4,10a-tetrahydro-2H-[1Jbenzothiopyrane f2,3-0]pyridin überführt.

   18) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-n-Butyl-l,2,5*4,4a,10a-hexahydro-5H-fl]benzothiopyrano[2,3-oJpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2~n-Butyl-l,3»4,10a-tetrahydro~2H~[lJbenzothiopyrano[2,3-Gjpyridin überführt.

   19) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-n-Propyl-l_i2,3»4„4a, 10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-Gjpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2-n-Propyl-i,3,4,10a»tetrahydro-2H-[lJ benzothiopyrano[2,3~c)pyridin überführt.

   20) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7»8~Dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[lJbenzothiopyrane?2,3-0]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7,8-Mmethoxy-2-methyl-l,3*4,10atetrahydro-2H-[l)benzothiopyrane[2,3-e|pyridin überführt.

   21) Verfahren nach Anspruch 1 und 3* Variante I₉ dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[Ijbenzothiopyranoi2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2-Aethyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H~il]benzothiopyrano[2,3-cjpyridin überführt.

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   - 75 - 10-2797

   22) Verfahren nach Anspruch 1 und 3, Variante 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano[2,3-03pyridin mit Isopropylbromid zu 2-Isopropyl-1,3,4,10a-tetrahydro-2H-[1Jbenzothiopyrane[2,3-e] pyridin kondensiert.

   23) Verfahren nach Anspruch 1 und 3» Variante 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-{l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin mit Allylbromid zu 2-Allyl-l,3, 4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano[2,3-c]pyridin kondensiert.

   24) Verfahren nach Anspruch 1 und 3» Variante 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-fl]benzothiopyrano[2,3-clpyridin mit Propargylbromld zu 2-Propargyl-!, 3»4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-oJ-pyridin kondensiert.

   25) Verfahren nach Anspruch 1 und 3# Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Isobutyl-l,2,3*4,4a,10a-hexahydro-5H-[llbenzothiopyrano[2,3-cJpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2-Isobutyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[1]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt.

   26) Verfahren nach Anspruch 1 und 3, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Hydroxy-2-methyl-l,2,3»4,4a,10ahexahydro-5H-[1]benzothiopyrane[2,3-o]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7-Hydroxy-2-methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l!benzothiopyrane[2,3-c]pyridin überführt.

   Q 27) Verfahren nach Anspruch 1, 3 und 9* dadurch gekennzeichnet, ^ dass man 2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l)benzothio^w pyrano[2,3-c]pyridin mit Hilfe von Dibenzoylweinsäure in ro

   "** die optischen Antipoden auftrennt.

   <" 28) Verfahren nach Anspruch 1 und 4, Variante 1, dadurch geo

   kennzeichnet, dass man 2-Cyclopropylmethyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[lJben-

   - 76 - 10-2797

   zothlopyrano[2,3-o]pyridin-5-ol durch Wasserabsp^ltung in 2-Cyolopropylmethyl-l, 3,4,10a-tetrahydro-2H-f 1 Jbenzo«- thiopyrano[2,3-c]pyridln überführt.

   29) Verfahren nach Anspruch 1 und 4, Variante 1, dadurch ge«r kennzeichnet, dass man 2-Cyclohexylmethyl-l,2,3»4,4a,10ahexahydro-5H-[1Jbenzothiopyrane[2,3-c Jpyridin-5r-ol durch Waeserabspaltung in 2-Cyclohe,xylmethyl-l,3»4#10a-tetrar· hydro-2H-[l]benzothiopyranof2,3-oJpyridln überführt.

   30) Verfahren nach Anspruch 1 und 4, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-oyolohexylmethyl'-l,2,3, 4,4a,10a-hexahydro-5H-[1]benzothiopyrane!2,3-cIpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7-Chlor-^2~cyclohexylmethyl-1# 3# 4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyranef2,3-o Jpyridln Überführt.

   31) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ^Brom^-methyl-l^^^^ailOa-hexahydro^SH" flJbenzothiopyrano[2,3-c|pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 9-iBrom-2-rtiethyl-l,3,4il0a-tetrahy4ro-*2H-tlJbeji8Oi· thiopyrano[2,3-c]pyridin Überführt.

   32) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Ohlor-l»2,3,4,4ä,lOa-hißXÄhydro-Sii^ [1]benzothiopyrane(2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspalr tung In 7-Chlor-l,3* 4,10a-tetrahydro-SH-ί1!benzothiopyrane» f 2,3-e J pyridin überführt.

   33) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2n-propyl-l»2,>,4,4a,iOahexahydro-5H- [ 1 Ifoenzothiopyranofg, 3-o jpyridin-5-oi duroh Wasserabspaltung in 7-Chlor«2*>n-propyl~i, 3,4, lOä hydFO-2H- (1 Jbenzothiopyranaf2,3-c Jpyridin überführt.

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   - 77 - 10-2797

   54) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Chlor-2-methyl-l,2,5>4,4a,10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-oJpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 9-Chlor-2-methyl-l,5*4,10a-tetrahydro-2H-[1Jbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin überführt.

   55) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Chlor-l,2,5*4,4a,10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 9-Chlor-l,5*4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano [2, 5-c J pyridin überführt.

   56) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Fluor-2-methyl-l,2,5,4,4a,10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7-Fluor-2-methyl-l,5,4,10a-tetrahydro-2H-[1Jbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin überführt.

   57) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Fluor-l,2,5,4,4a,10a-hexahydro-5H-[lJbenzothlopyrano[2,5-cJpyridin-5-ol durch Wasserabspal»· tung in 7-Fluor-1,5,4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano [2, 5-c J pyridin überführt.

   58) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,9-Dichlor-2-methyl-l,2,5*4,4a,10ahexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-c Jpyridin-5-ol durch Wasserabspaitung in 6,9-Dichlor-2-methyl-l,5*4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin überführt.

   59) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7,9-Dichlor-2-methyl-l*2,5,4,4a,10ahexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin-5-ol duroh Wasserabspaltung in 7,9-Diehlor-2-methyl-l,5*4,10a-tetrahydro-2H-[1Jbenzothiopyrano[2,5-c Jpyridin überführt.

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   - 78 - . 10-2797

   40) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,5-c]pyridin-5-ol durch'Wasserabspaltung in 7-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt. . '

   41) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ^-Methyl^-n-propyl-l^^^^ailOahexahydro-SH-Ujbenzothiopyrano^^-cJpyridin-S-ol durch Wasserabspaltung in 7-Methyl-2-n-propyl-l,3,4,lQa-tetrahydro»2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt.

   42) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[1]benzothiopyrano[2_J»3-c]pyridin mit Hilfe von Dibenzoyl-Weinsäure in die otpischen Antipoden auftrennt.

   4j) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2~(2-Butynyl)-l,2,3,4,4a,lOa-hexatiydro-^H-[lJbenzothiopyranoi2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2-(2-Butynyl)-1,3,4,10a-tetrahydro-2H-[ljbenzothiopyranof 2,3-g ] pyri din überführt.

   44) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II, worin FL Wasserstoff, eine niedere Alkyl-. Alkenyl-, Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder CycloalkenylCniederJalkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, bedeutet, und R₂ und R_ für Wasserstoff, Halogen,, eine Hydroxy-, eine niedere · Alky.!- oder Alkoxygruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man .

   a) Ketone der allgemeinen Formel IVa, worin R₁, R_g und R, obige Bedeutung besitzen, mit Natriumborhydrid, Kalium- ^: borhydrid oder Lithiumborhydrid in einem unter den Re- , aktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu Verbindun-

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   - 79 - 10-2797

   gen der allgemeinen Formel II reduziert oder

   b) Ketone der allgemeinen Formel IVa durch katalytisch^ Hydrierung oder Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel Ha worin R, für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder CycloalkylCnieder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Ringglieder enthält, steht und Rg und R, obige Bedeutung besitzen, überführt oder

   c) Verbindungen der allgemeinen Formel Hb, worin Rg und R-obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R, für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, steht und X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel au Verbindungen der allgemeinen Formel Hc, worin R^, Rg und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder

   d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R„ und R-obige Bedeutung besitzen und R^ für eine niedere Alkylgruppe steht, oder Verbindungen der allgemeinen Formel VII,worin Rg, R^ und R₁, obige Bedeutung besitzen und R₁-für Wasserstoff oder die Gruppierung -CO-OR^, worin Rj, obige Bedeutung besitzt, steht, wobei beide Symbole R^ in den Verbindungen der allgemeinen Formel VII Jeweils identische Bedeutung besitzen, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran In einem unter den Reaktionsbedinungen Inerten Lösungsmittel fcu Verbindungen dar allgemeinen Formel iid, worin Rg und R* obige Bedeutung besitzen, reduziert, oder

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   - 80 - 10-2797

   e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin Rp und R, obige Bedeutung besitzen und Rg Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-,Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl-(nleder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, bedeuten, oder Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R_?, R_ und Rg obige Bedeutung besitzen und R„ für Wasserstoff ' oder die Gruppierung -CO-Rg, worin Rg obige Bedeutung besitzt, steht, wobei beide Symbole Rg in den Verbindungen der allgemeinen Formel IX jeweils identische Bedeutung besitzen, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungon inerten Lösungsmittel zu Verbindungen,der allgemeinen Formel He, worin R« und R,

   ITT I^

   obige Bedeutung besitzen und R " für die Gruppe -CHp-Rg

   τ ^λ

   steht, worin Rg Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder)alkylgruppe bedeutet, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Ringglieder enthält, reduziert, oder

   f) Verbindungen der allgemeinen Formel Hf, worin R« und R,

   IV
   obige Bedeutung besitzen und R₁ für eine niedere Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkenyl- oder Cycloalkenyl» (nieder)alkylgruppe.steht, wobei der Cycloalkenylrest 4 biß 6 Ringglieder enthält, durch katalytlsche Hydrierung In einem unter den Reaktionsbedingimgen inerten LÖsungsmit«· tel in die Verbindungen der allgemeinen Formel Hg, worin R₀ und R, obige Bedeutung besitzen und R, für» eine niedere

   ä. j J.

   Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyi(nieder)alkylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 4 bis 6 Hinggll&d'er enthält, Überführt, oder -

   g) Verbindungen der allgemeinen Formel IVb₁, worin R₅, und R« obige Bedeutung besitzen, durch katalytlsche Hydrierung-In' einem unter den Reaktionsbedlngungen inerten

   - 81 - 10-2797

   in die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb überführt, oder

   h) Verbindungen der allgemeinen Formel TIh,worin FU und R,

   X J

   obige Bedeutung besitzen und R* für eine an einem Kohlenstoff ein- oder zweimal oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen je einmal durch Fluor, Chlor oder Brom substituierte niedere Alkylgruppe oder eine, an dem an der Doppelbindung beteiligten Kohlenstoffatom einmal durch Fluor,

   Chlor oder Brom substituierte Alkenylgruppe oder —

   für eine im Cycloalkylrest einmal durch Fluor, Chlor oder Brom substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder)-. alkylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, durch Behandeln mit Basen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel Hf überführt, oder

   i) Verbindungen der allgemeinen Formel Hi, worin R₂ und R_ obige Bedeutung besitzen, R_n eine niedere Alkyl-, die Phenyl oder Benzylgruppe bedeutet und R₁₀ eine für Hydroxygruppen übliche Schutzgruppe darstellt, durch Behandlung mit Basen und anschliessendes Abspalten noch vorhandener Schutzgruppen R,_Q in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel Hb überführt oder

   j) Verbindungen der allgemeinen Formel Hj, worin R_g und R, obige Bedeutung besitzen und R,, die Benzylgruppe bedeutet durch katalytlsche Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb überführt.

   und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen in Hydroxy gruppen überführt und/oder racemisch© Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt.

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   - 82 - 10-2797

   Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen

   VI

   Formel IV, worin R₁ für Wasserstoff, eine niedere Alkyl, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliniederjalkyl-, Cycloalkenyl(nieder)alkyl oder Benzylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest k bis 6 Ringglieder enthält und R₂ und'" R, "Wasserstoff, Halogen,- eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass man

   a'5 Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin rY ^r eine niedere Alkyl-« Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder CycloalkenylCnieder)alkyl- oder Benzylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6# ^de^ Cycloalkenylrest h bis β Ringglieder enthält, und Rp und R* für Wasserstoff, Halogens eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen und R_fl eine niedere Alkylgruppe bedeutet,, zu den

   VII I Verbindungen der allgemeinen Formel IVc, worin R₁ , R₅,

   I Ιέ

   und R, obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder

   b') Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, worin R_p und

   VIII R, obige Bedeutung besitzen und R^ für eine Methyl- oder Benzylgruppe steht, durch Abspalten der Gruppe R₁ zu Verbindungen der allgemeinen Formel IVe, worin Rp und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder

   c¹) Verbindungen der allgemeinen Formel IVe mit Verbindungen

   VII

   der allgemeinen Formel V, worin R₁ obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensat!onsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel kondensiert, oder

   d*) Verbindungen der allgemeinen Formel IVf, worin R_g und R^

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   obige Bedeutung besitzen und R₁ für eine an einem Kohlenstoffatom ein- oder zweimal oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen je einmal duroh Fluor, Chlor oder Brom substituierte niedere Alkylgruppe oder eine, an dem an der Doppelbindung beteiligten Kohlenstoffatom einmal duroh Fluor, Chlor oder Brom substituierte Alkenylgruppe oder für eine im Cyoloalkylrest einmal durch Fluor, Chlor oder Brom substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder) alkylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, durch Behandeln mit Basen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel IVg, worin R₁ für eine niedere Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkenyl- oder Gjclp-

   besitzen, überfuhrt alkenyl (nieder) alkylgruppe stehen und R₂ und R^ obige Bedeutung/ und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen auf beliebigen Stufen nach erfolgtem Aufbau des [lJBenzothiopyrano[2,5-o]pyridin-Skeletts in Hydroxygruppen überführt.

   46) Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen For-

   mel IVA, worin R₁ für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-,

   A A Alkenyl- oder Alkinylgruppe und R- und R- für Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man

   A a ) Verbindungen der allgemeinen Formel XA, worin R₀ und

   A Al

   R, obige Bedeutung besitzen und R, für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und Rg für eine niedere Alkylgruppe stehen, zu den Verbindungen der allgemeinen

   Al A A
   Formel IVcA, worin R₁ , R₂ und R, obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder

   b¹) Verbindungen der allgemeinen Formel IVdA, worin Rp und R^ obige Bedeutung besitzen, duroh Erhitzen mit niederen Alkylestern der Chlorameisensäure in einem inerten Lösungsmittel und ansohliessende Hydrolyse der gebildeten Urethan^

   A in Verbindungen der allgemeinen Formel IVeA, worin R₀ und

   A ' ■

   R~ obige Bedeutung besitzen, überführt, oder

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   - 84 - 10-8797

   G¹) Verbindungen der allgemeinen Formel IVeA mifc Verbindung

   Al gen der allgemeinen Formel VA, worin R, obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel kondensiert.

   47) Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen

   Formel IVB, worin R. für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und R₃ und Bz für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man

   Rl

   a¹) Verbindungen der allgemeinen Formel XB, worin R₉ und

   Rl
   R-. für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder

   Bl
   Alkoxygruppe stehen und R₁ eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet und Rn für eine niedere Alkylgruppe steht, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel

   Rl Rl Bl

   IVcB, worin R^, KZ und R. obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder

   R R b') Verbindungen der allgemeinen Formel IVdB, worin R₂ und R, obige Bedeutung besitzen, durch Erhitzen mit niederen Alkylestern der Chlorameisensäure in einem inerten LösungSr mittel und anschliessende Hydrolyse der gebildeten Urethane in Verbindungen der allgemeinen Formel IVeB, worin R₀ und

   B
   R-. obige Bedeutung besitzen, überführt, oder

   c¹) Verbindungen der allgemeinen Formel IVeB-mit Verbindungen

   Rl

   der allgemeinen Formel VB, worin R obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen iner-* ten Lösungsmittel kondensiert

   und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen auf beliebigen Stufen nach erfolgtem Aufbau des [l!Benzothiopyrane ί 2, ^-cJpyridin-Skeletts in Hydroxygruppen überführt,

   9Q9832/U50

   - 85 - 10-2797

   48) Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel IVC, worin R₁ eine. Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,

   Cycloalkyliniederjalkyl- oder CycloalkenylCniederJalkyl-

   "C C
   gruppe bedeutet und Rp und R, für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der

   Cl Cl allgemeinen Formel XC, worin R₂ und R, für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen und

   R- obige Bedeutung besitzt und Rq eine niedere Alkylgruppe bedeutet, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IVoC,

   Cl Cl C
   worin R , R, und R. obige Bedeutung besitzt, cyclisiert und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen nach erfolgtem Aufbau des [l]Benzothiopyrano[2,3-cJpyridin-Skeletts in Hydroxygruppen überführt.

   49) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante a^r, oder Anspruch-48, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel X, XA, XB oder XC mit einem cyclisierenden Mittel behandelt»

   50) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante a¹, oder Anspruch 48 sowie. Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cyclisierungsmittel PoIyphosphorsäure verwendet.

   51) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante a¹, oder Anspruch 48 sowie Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daps man als Cyclisierungsmittel Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.

   52) Verfahren nach Anspruch 45, Variante a¹, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ester der allgemeinen Formel X,

   VII

   ο worin R, für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-

   co J-

   co gruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl*·, Cycloalkyl(nieder)-κ>alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkyl- oder Benzylgruppe 2l steht, wobei der Cycloalkylrest > bis 6, der Cycloalkenyl- ^j rest 4 bis 6 Ringglieder enthält, und RjT und R, für Wasser« stoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe

   - 86 - - 10-2797

   stehen und Rq eine niedere Alkylgruppe bedeutet, zu den

   ¥11 I I Säuren der allgemeinen Formel XI, worin R. , R₀ und R* obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, diese mit Hilfe von Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin R, , R₂ und RII obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen der allgemeinen Formel XII cyclisiert.

   53) Verfahren nach Anspruch 46, Variante a¹, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ester der allgemeinen Formel XA,

   A A
   worin R₀ und R, für Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere

   Al Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen, R eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeuten, zu den Säuren der allgemeinen Formel XIA, worin

   A A Al
   Rp, R., und R₁ obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, diese mit Hilfe von Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIA, worin

   A A Al
   R_, R und R₁ obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIA cyclisiert.

   Verfahren nach Anspruch 47, Variante a',dadurch gekennzeichnet, dass man die Ester der allgemeinen Formel XB,

   Rl Bl
   worin R₀ und R, für Wasserstoff, Halogen, eine niedere

   Bl

   Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen und R₁ eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeuten, zu den Säuren der allgemeinen Formel XIE, worin

   Bl Bl Bl
   ^R2 ' ^R3 ^{und R}] ^obi6^e Bedeutung besitzen, hydrolysiert, diese mit Hilfe von Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIB, worin

   BT Rl Bl
   R₂ , R" und R^ obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIB cyelisiert.

   ■ 9P9-832/U50

   - 87 - 10-2797

   55) Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dass

   Cl Gl man die Ester der allgemeinen Formel XC, worin Rg und Rv für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen und r!? eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe und R_ß eine niedere Alkylgruppe bedeuten, zu den

   Cl Cl C Säuren der allgemeinen Formel XIC, worin Rp , R., und R^ obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, diese mit Hilfe von Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln in die Verbin-

   Cl Cl C düngen der allgemeinen Formel XIIC, worin R_g , R, und R₁ obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIC cyclisiert.

   56) Verfahren nach Anspruch 52, 55, 54 oder 55, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Ester mittels Säuren oder Basen durchführt.

   57) Verfahren nach Anspruch 52, 53» 54 oder 55» dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Hilfe von Friedel-Crafts-Katalysatoren durchführt.

   58) Verfahren nach Anspruch 52, 53, 54 oder 55* dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Hilfe von Acetylchlorid in Gegenwart von Schwefelsäure durchführt.

   59) Verfahren nach Anspruch 45, Variante b', dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, worin R_p und R~ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-,

   VTTT . eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R. die Methyl- oder Benzylgruppe bedeuten, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel XIII, worin R» eine niedere Alkylgruppe, den Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, umsetzt und von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel XIV, worin R₂, R, und R~ obige Bedeutung besitzen, die

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   -COORg-Gruppe abspaltet.

   6o) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw, 47, Variante b', oder 59* dadurch gekennzeichnet, dass man die Urethanspaltung durch saure oder alkalische Hydrolyse durchführt.

   6"I) Verfahren nach Anspruch 45, Variante b^r, oder Anspruch 59* dadurch gekennzeichnet, dass man Urethane der allgemeinen Formel XIV, worin Rg und R, Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und Rq die Benzylgruppe bedeuten, durch selektive katalytische Hydrierung spaltet.

   62) Verfahren nach Anspruch 45, Variante b¹, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, worin R₀ und R, Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-,

   VIII eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R. eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeuten, mit Bromcyan umsetzt und die so erhaltenen Cyanamide mit Säuren behandelt.

   65) Verfahren nach Anspruch 45, Variante b¹, dadurch gekennzeichnet, dass man von den Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, worin R₀ und R, Wasserstoff, Halogen, eine

   ·? VIII

   Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R^

   die Benzylgruppe bedeuten, die Benzylgruppe durch selektive katalytische Hydrierung abspaltet.

   64) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante c¹, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Kondensationsmittel Alkalimetallkarbonate oder tertiäre organische Basen verwendet.

   65) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante V, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel ITe, IVeA bzw. IVeB als Alkalimetallsalze einsetzt. 80.9832/USO-

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   66) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante c¹, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel V, VA bzw. VB, worin X für Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe steht, verwendet.

   67) Verfahren nach Anspruch 45, Variante d¹, dadurch gekennzeichnet, dass man als Basen Alkalimetallalkoholate oder Alkallmetallamide verwendet.

   68) Verfahren nach Anspruch 45, Variante d¹, dadurch gekennzeichnet, dass man als Basen Pyridin oder Chinolin verwendet.

   69) Verfahren nach Anspruch 45 oder 48, dadurch gekennzeichnet, dass man vorhandene niedere Alkoxygruppen mit Hilfe von Bortribrbmid in Hydroxygruppen überführt.

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   70) Neue 1,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l J benzothiopyrane f 2, >c) pyridine der allgemeinen Formel I, worin R. Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder AIkiny!gruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nleder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nleder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 5 bis 6, der Cycloalkenylrest h bis 6 Ringglieder enthält, bedeutet und FL und R-, für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen, ihre Säureadditionssalze sowie ihre optischen Antipoden.

   71) Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es zur'Gänze oder teilweise aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R₁ Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl» oder Alkiny!gruppe* eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cyeloalkenyl(nieder)alkylgruppe,' wobei der Cyoloalkylrest 5 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, bedeutet und R₃ und R₇. für Wasserstoff, Halogen, eine Pydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen* ihren Säureadditionssalaen oder optischen Antipoden besteht.

   72) 2-Methyl-l,5,^,10a-tetrahydro-2H-|

   pyridin, seine Säureadditionssalze und optischen Antipodenο

   75) Neue Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II, worin to R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylo -¹·

   to gruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)-

   u> alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe, wobei der

   >^ Cycloalkylrest 5 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Rlng-

   ^ glieder enthält» bedeutet und R₀ und R, für Wasserstoff,

   ^m Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl» oder Alkoxyo

   gruppe stehen.

   Neue Ketoverbindungen der allgemeinen Formel IV, worin und R, für .Wasaeratoff, ISalfdgeSi· eiP® Hydroxy-, eine

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   181 1 07 R (Deutschland-West)

   VI

   niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen und FL Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl-, Cycloalkenyl(nieder)alkyl oder die Benzylgruppe bedeutet, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält.

   Der Patentanwalt

   909832/1450