DE1811075A1 - Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents
Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren HerstellungInfo
- Publication number
- DE1811075A1 DE1811075A1 DE19681811075 DE1811075A DE1811075A1 DE 1811075 A1 DE1811075 A1 DE 1811075A1 DE 19681811075 DE19681811075 DE 19681811075 DE 1811075 A DE1811075 A DE 1811075A DE 1811075 A1 DE1811075 A1 DE 1811075A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- general formula
- compounds
- group
- cycloalkyl
- variant
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Ρα fen ί-Αη wöi re
SANDOZ AG. Dr. Y/. Scheue Case 10-2797
D'pl.-lng.Pc'-srWirfh
Basel Dki.-i.-H. G. Dünn^nberg
Dr. V. ScLnioa-Kov/crzik
D.-. P. Wülnhold
6 Frankfurt er. Main
Gr. Eschenheimer Str. 39
Neue heterocyclische Verbindungen und "Verfahren zu deren
Herstellung ,
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,3,4,IQa-Tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridine
der allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl";
Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe,
wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest
4 bis 6 Ringglieder enthält, bedeutet und R2 und R
für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe stehen, ihre Salze sowie Verfahren zur
Herstellung dieser Verbindungen und ihrer Salze und zur Auftrennung erhaltener racemischer Verbindungen in ihre optischen
Antipoden.
Erfindungsgemäss erhält man die neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I, ihre Salze sowie ihre optischen Antipoden, indem man unter Verwendung racemischer oder optisch aktiver
Ausgangsprodukte
l) von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Forme1 II, worin
7' , Rp unc R^ obige Bedeutung besitze:., Wasser abspalten,
oder
2} zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel
la, worin Rt für eine niedere A.ikyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe,
eine Cycloalkyl-, Cyaloalkevl-* Cycloalkyl-(nieder)alkyl-
oder Cycloalkenyl(nieder;aikylgruppe, wobei
909 6 32/ USQ
. - 2 - 10-2797
der Cyeloakylrest 3 bis 6, der Cyelöalkenylrest 4-6
Ringglieder enthält, steht und Rg und R_ obige Bedeutung
besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel1Ib, worin
R9 und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der
allgemeinen Formel III, worin R, obige Bedeutung besitzt
und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht,
in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel
umsetzt
und gegebenenfalls
vorhandene niedere Alkoxygruppen in Hydroxygruppen überführt
und/oder racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls
in ihre Säureadditlonssalze überführt«,
Das erfindungsgemässe Verfahren l) kann zum Beispiel wie' folgt
durchgeführt werden?
Man behandelt" Hydroxy«Verbindungen der allgemeinen Formel II
- als freie Basen oder in Form ihrer Säureadditionssalze,, z.B.
als Hydrochlorid - während ca, 1/2 bis 24 Stunden bei" Raumtemperatur
bis Siedetemperatur des Reaktionsgemisches mit wasserabspaltenden Mitteln» Das Reaktionsgemisch wird anschliessend
zur Trockne eingedampft und die entstandenen Säureadditionssalze
der Verbindungen der allgemeinen Formel I gegebenenfalls nach bekannten Methoden gereinigt, beispielsweise durch Kristallisation
aus geeigneten Lösungsmitteln wie-Methanol, Aethanol,
Isopropanol, Aethanol/Aether, Wasser, verdünnte wässerige Salzsäure
usw.
Zur Wasserabspaltung verwendet man vorzugsweise starke Säuren» Beispiele geeigneter Säuren sind Mineralsäuren (zoBo in wässriger oder alkoholischer Lösung) wie Salzsäure (ζΘΒ® als 2N
Salzsäure, als Gemisch von konz. Salzsäure und Masser im Ver=
hältnls 3si oder 2si oder als Gemisch von konzo Salzsäure
und Eisessig), Bromwasserstoff, Jodwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure oder auch starke organische Säuren, z.B. organische
Sulfonsäuren -wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure und
insbesondere Naphtalin-1,5-dlsulfonsäure.
Als wasserabspaltende Mittel können auch Säurechloride starker Säuren wie Thionylchlorid oder Methansulfonsäurechlorid oder
Säure anhydride wie Acetanhydrid oder Benzoesäureanhydrid verwendet
werden.
Es liegt auf der Hand, dass bei der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I nach Verfahren l) die wasserabspaltenden
Mittel sowie die Bedingungen der Wasserabspaltung so gewählt werden, dass keine Substitution im 2H-[l]Benzothiopyrano[2,
>-c]pyridin-skelett eintritt» So werden z.B. zur
Wasserabspaltung von Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R. für Wasserstoff steht und Rp und R, obige Bedeutung
besitzen, Säurechloride oder Säureanhydride wegen der Gefahr
einer N-Acylierung nicht verwendet.
Das erfindungsgemässe Verfahren 2) kann z.B. folgendermassen
durchgeführt werden:
Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R2 und R, obige
Bedeutung haben, werden mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R. obige Bedeutung besitzt und X für den
Säurerest eines reaktionsfähigen Esters - insbesondere für Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe
- steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, z.B. Alkalimetallkarbonate wie Kaliumkarbonat
oder Natriumkarbonat oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamin in einem unter den Reaktionsbedingungen
Dime thy lformami d inerten Lösungsmittel wie Aethanol, Chloroform, Xylole usw.
während ca. 15 - 25 Stunden, vorzugsweise bei Siedetemperatur der Lösung, umgesetzt.
909832/1450
Verbindungen der allgemeinen Formel I1, die als Substituenten
eine oder zwei niedere Alkoxygruppen tragen^, können nach an
sich bekannten Verfahren In die entsprechenden Hydroxyverbindungen
übergeführt i«rerden„ Dies kann Z0B0 durch Behandlung
der Azoxyverbindungen mit Bortribromid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie
z.B. Methylenchlorid bei tiefer Temperatur und anschliessende Hydrolyse der gebildeten Orthoborsäureester bewerkstelligt
werden» Andere Reagentien,. mit deren Hilfe allfällige niedere
Alkoxygruppen in Hydroxygruppen übergeführt werden können, sind z.B. Bortrichloridj, Jodwasserstoff oder Pyridiniumchlorid«
Bei Einhaltung gewisser Bedingungen bei der Wasserabspaltung nach Verfahren 1 (z.B. bei Verwendung von Jodwasserstoff)
kann gleichzeitige Ueberführung von niederen Alkoxy- in Hydroxygruppen eintreten»
Raeemische Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls
unter Anwendung an sich bekannter Methoden
in die optischen Antipoden aufgetrennt werden. Diese Auftrennung kann beispielsweise mit Hilfe optisch aktiver Säuren wie
Ss.B. Dibenzoyl-D-welnsara·©* Dibenzoyl=L-weinsäur©, Di=p-tolyl~
D-welnsäure, Di-p-tolyl-L-weinsäure, D-Aepfe!säure* L~Äepfel°
säure, D-Mande!säure» L-ffendelsäure und Trennung der erhaltenen
dlastereoisomeren Sälz©^ z.B. dureh fraktionierte Kristallisation und Freisetzen der Basen,, ζ „Β. mittels Alkalimetallhydroxyden,
durchgeführt werden»
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre Salze
sind neu» Sie zeichnen sich-bei geringer Toxizität durch
wertvolle pharmak^n®l!SeaMgIgiMlfM Ι%ψ?Β§$β
ten sie ausgeprägte anaigetische und antiphloglstische
Effekte und können bei Schmerzen und Entzündungen ver«
909832/nSO
schiedenster Genese Verwendungen finden. Ausserdem zeigen die Verbindungen der allgemeinen Formel I im Tierexperiment zentraldämpfende und auch
stimulierende Effekte, sodass sie therapeutisch zur Behandlung neurotischer und psychotischer
Störungen eingesetzt werden können. Des weiteren können die Verbindungen der allgemeinen Formel I
zur Leistungssteigerung bei Ermüdung bzw. bei altersbedingter Schädigung des Gehirns oder als Anorexlca Verwendung finden. Aufgrund von Blutdrucksenkenden und Amin-verstärkenden oder -hemmenden
Eigenschaften in tierexperimentellen Kreislauf-Untersuchungen können die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Antihypertensiva oder als
β-Sympathieolytica bzw, ß-Sympathicomimetica Verwendung finden. Die Tagesdosis soll IO-5OO mg/kg
betragen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen.
Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arz neiform, wie Tabletten, Dragees, Injektionslösungen,
Suppositorien, usw. enteral bzw. parenteral verabreicht werden. Ausser den üblichen anorganischen
oder organischen, pharmakologisch Indifferenten
Hilfsstoffen wie Milchzucker, atärke, Talk, Stearinsäure,
Visser, Alkoholen, Glycerin, natürlich ;v, :i5r rrehärteten
Oelen und Wachsen, usw., können diese Zubereitungen auch
geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- oder Farbstoffe, Aromantien enthalten.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen die
durch das Symbol R1 repräsentierten niederen Alkylgruppen
vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, die niederen Alkenyl-
oder Alkinylgruppen vorzugsweise 2 bis 6 Kohlenstoffatome,
die (Nieder)alkylgruppen der Cycloalkyl(nieder)alkyl- und
Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppen vorzugsweise 1-4,die
durch die Symbole R2 und R_ verkörperten niederen Alkyl- und Alkoxygruppen 1 bis 6 Kohlenstoffatome. In analoger
Weise gelten die entsprechenden Bevorzugungen auch für die Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis XII,XIV bis XIX
und XXIII.
Erfindungsgemäss werden die Verbindungen der allgemeinen
Formel II erhalten, indem man
a) Ketone der allgemeinen Formel IVa, worin R^, R2 und R,
obige Bedeutung besitzen, mit Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid oder Lithlumborhydrid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel II reduziert oder
b) Ketone der allgemeinen Formel IVa durch katalytische
Hydrierung oder Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allg.Formel Ha, worin R* für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine
Cycloalkyl- oder CycloakylCniederJalkylgruppe, wobei der
Cycloalkylrest 3 bis 6 Ringglieder enthält,.steht und Rg und
R7 obige Bedeutung besitzen, überführt oder
■s} Verbindungen der allgemeinen Formel Ufas worin R„ und R-,
cüI^q Sadautung aesitsen^ mit Verbindungen der allgemeinen
," ;·:-~3·1 ΞΙΙ£ in. C?egensrai"fe eines teslseSien K
iÖSSf 2/'ΐ 4SS
■■■■■■ "■■ ' ' JfP» !!!" T
1811075 10-2797
tionsmittels und In einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen
Formel Hc, worin R,, R„ und R_ obige Bedeutung besitzen,
umsetzt oder
d) Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin Rg und R
obige Bedeutung besitzen und R2, für eine niedere Alkylgruppe
steht, oder Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin Rp, R- und Hh obige Bedeutung besitzen und R1. für Wasserstoff
oder die Gruppierung -CO-ORj,, worin R^ obige Bedeutung
besitzt, steht, wobei beide Symbole Rj, in den Verbindungen
der allgemeinen Formel VII jeweils identische Bedeutung besitzen, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem
unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu Verbindungen der allgemeinen Formel Hd, worin Rp und R- obige
Bedeutung besitzen, reduziert, oder
e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin Rg und R,
obige Bedeutung besitzen und Rg Wasserstoff, eine niedere
Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)-alkylgruppe,
wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest
4 bis 6 Ringglieder enthält, bedeuten, oder Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R-, R_ und Rg obige Bedeutung
besitzen und R- für Wasserstoff oder die Gruppierung
-CO-R/-, worin Rg obige Bedeutung besitzt, steht, wobei beide
Symbole Rg in den Verbindungen der allgemeinen Formel IX jeweils
identische Bedeutung besitzen, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel au Verbindungen der allgemeinen Formel He, worin R0 und R, obige Bedeutung besitzen und R, für die Grup-
I^ τ ■*■
pe ~CHg-Rg steht, worin Rg Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe,
eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder)alkylgruppe bedeutet, wobei der Cycloalkylrest 3-6 Ringglieder enthält,
reduziert, oder
f) Verbindungen der allgemeinen Formel Hf, worin Rp und R, obige
Bedeutung besitzen und Rt" für eine niedere Alkenyl- oder
909332/1450
-"8 - . 10-2797
Alkinylgruppe, eine Cycloalkenyl» oder Cycloalkenyl-(nieder)alkylgruppe
steht, wobei der Cycloalkenylrest 4-6 Ringglieder enthält, durch katalytisehe Hydrierung
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel Hg,worin
Rg und R, obige Bedeutung besitzen und Rl für eine niedere
Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder)alkylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 4—6 Ringglieder
enthält, überführt, oder
g) Verbindungen der allgemeinen Formel IVb1, worin Rg und R^
obige Bedeutung besitzen, durch katalytisch^ Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel TIb
überführt* oder
h) Verbindungen der allgemeinen Formel Uh, worin R2 und R^
obige Bedeutung besitzen und R. für eine an einem Kohlenstoff ein- oder zweimal oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen je einmal durch Fluor, Chlor oder Brom substituierte
niedere Alkylgruppe oder eine, an dem an· der Doppelbindung
beteiligten Kohlenstoffatom einmal durch Fluor, Chlor oder Brom substituierte, Alkenylgruppe bedeutet oder
für eine im Cycloalkylrest einmal durch Fluor».- Chlor oder
Brom substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder)-alkylgruppe
steht* wobei der Cycloalkylrest 4 - 6 Ringglieder enthält, durch Behandeln mit Basen in einem unter
den Reaktionsbedinungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen
der allgemeinen Formel Hinüberführt ^oder
i) Verbindungen der allgemeinen Formel Hi,worin H2 und*. R,
obige Bedeutung besitzen, Rg eine niedere Alkyl», die
Phenyl oder Benzylgruppe bedeutet und R _. eine für Hydroxygruppen
übliche Schutzgruppe darstellt, durch Behandlung mit Basen und anschliessendes Abspalten noch vorhandener
Schutzgruppen R10 in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel Hb überführt oder
909832/14 50
181
j) Verbindungen der allgemeinen Formel Hj, worin R2
und R, obige Bedeutung besitzen und R^1 die Benzylgruppe
bedeutet durch katalytische Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in
die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb überführt
und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen in
Hydroxygruppen überführt und/oder racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt.
Verfahren a) wird vorzugsweise unter Verwendung von Natriumborhydrid
durchgeführt, wobei z.B. niedere Alkanole wie Aethanol oder deren Gemische mit V/asser als Lösungsmittel
angewendet werden.
Bei Verfahren b). verwendet man als Hydrierungskatalysatoren beispielsweise Platin, Palladium oder Molybdänsulfid, als Lösungsmittel
vorzugsweise niedere Alkanole wie Aethanol oder auch Aethanol/Salzsäure. Wird die Reduktion mit Hilfe von
Lithiumaliminiumhydrid durchgeführt, so werden als Lcsungsjnittel
vorzugsweise offenkettiRe oder cyclische Aether, z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, verwendet. Bei diesem Verfahren
werden allfällige Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkenylgruppen zu den entsprechenden Alkyl- oder Cycloalkylgruppen
reduziert.
Bei Verfahren c) besitzt X insbesondere die folgenden Bedeutungen:
Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe. Als basische Kondensationsmittel
kommen z.B. Alkalimetallkarbonate wie Natriumkarbonat oder Kaliumkarbonat oder tertiäre organische 3asen wie Triäthylamin
in Frage, als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel sollen z.B. niedere Alkanole wie Aethanol, chlorierte
Kohlenwasserstoffe wie Chloroform oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie Xylol oder di{nieder)alkylsuDstituierte Säure-
909832/U50
ORIGINAL INSPECTSO
10-2797
amide wie Dimethylformamid hervorgehoben werden. Die Kondensation
wird vorzugsweise bei Siedetemperatur der Lösung durchgeführt und dauert ca. 15 ->
25 Stunden*
Bei Verfahren d) findet eine Reduktion der N-Alkoxyearbonylgruppen
zu Methylgruppen statt und gleichzeitig bei den-Verbindungen
der allgemeinen Formel VI die Reduktion der Ketogruppe bzw. bei den Verbindungen der allgemeinen Formel VII
die Spaltung allfälliger O-Alkoxycarbonylgruppen«, Diese
Reduktion wird vorzugsweise unter Verwendung von Lithiumaluminiumhydrid,
wobei als Lösungsmittel offenkettige oder cyclische
Aether wie Tetrahydrofuran oder Dioxan benützt werden
können, durchgeführt.
Bei Verfahren e) werden vorhandene Carbonylgruppen sowie Alkenyl-, Alkinyl- oder Cycloalkenylgruppen reduziert,, in den
Verbindungen der allgemeinen Formel IX erfolgt ausserdem eine
Spaltung allfälliger O-Acylgruppen. Die Reduktion wird analog
wie bei Verfahren d) durchgeführt.Werden bei Verfahren e)
Verbindungen der allgemeinen Formel VIII oder IX eingesetzt,
worin der Substituent Rg eine ungesättigte Gruppierung bedeutet,
so wird die verwendete Menge an Reduktionsmittel diesem Umstand angepasst» Dies gilt natürlich auch bei Verfahren
b).
Bei Verfahren f) werden niedere Alkenyl- oder Alkinyl- bzw«
Cycloalkenylgruppen zu den entsprechenden Alkyl- bzw» Cyeloalkylgruppen
reduziert« Als Katalysatoren verwendet man vorzugsweise Palladium* als Lösungsmittel niedere Alkenole wie
z.B. Aethanol.
Verfahren g), bei dem gleichzeitig Reduktion der Ketogruppe jnd Abspaltung der Benzylgruppe eintritt, wird vorzugsweise
unter Verwendung von Palladium Katalysatoren, gegebenenfalls. auf einem Träger wie Aktivkohle bei Drucken oberhalb etwa
10 atm und Temperaturen über ungefähr 50° durchgeführt.
098327 1450
Als Basen werden bei Verfahren h) z.B. Alkalimetallhydroxyde, Alkalimetallalkoholate, Alkalimetallamide oder auch Pyridln und Chinolin verwendet, als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel sollen z.B. Aether oder
niedere Alkohole genannt werden.
Bei Verfahren i) werden als Basen vorzugsweise Alkallmetallhydroxyde, z.B. Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd verwendet, die gleichzeitig auch die Schutzgruppe R^q abspalten. Als Schutzgruppe R10 werden vorzugsweise Acylgruppen wie die Acetyl- oder Benzoylgruppe verwendet. Als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel bewähren
sich z.B. niedere Alkenole wie n-Butanol. Dieses Verfahren
wird vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittel« durchgeführt.
Bei Verfahren 3) wird als Katalysator vorzugsweise Palladium auf einem Träger wi« Aktivkohle verwendet, als Lösungsmittel niedere Alkohole.
Die üeberführung von allfllllgen niederen Alkoxygruppen in Hydroxygruppen wird, wie bei der Herstellung der Verbindungen der allgemeinen
Formel I beschrieben, durchgeführt, jedoch werden die Reagantien und/oder Reaktionsbedingungen so gewählt, dass keine
Wasserabspaltung eintritt. Vorzugsweise wird daher als Reagens
Bortribromid verwendet.
Die nach Verfahren a) bis J) erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel II können als freie Basen oder in Form ihrer
Salze auf übliche Weise isoliert und nach bekannten Methoden
gereinigt z.B. durch Kristallisation aus geeigneten
co .
οLösungsmitteln wie Aethanol, Isopropanol, Aceton, Hexan eto.
^sowie gewünschtenfalls wie oei den Endverbindungen beschrleiben
in optische Antipoden aufgetrennt werden.
bei den Verfahren c) und f) verwendeten Ausgangsprodukte und Hf stellen Spezialfälle der Verbindungen der allge-
omeinen Formel II dar und können nach den Verfahren a) oder b)
(Ub) bzw. a) oder c) (Ilf) erhalten werden.
Die bei den Verfahren i) und j) verwendeten Ausgangsprodukte
können z.B. wie folgt hergestellt werdens Durch Reduktion
der entsprechenden N-Methyl bzw» N-Benzyl-Keto»
verbindungen nach den Verfahren a) oder b) gelangt man zu den entsprechenden Hydroxyverbindungen, die, wie später unter
Verfahren b1) beschrieben, in die Urethane .der allgemeinen
Formel Hi bzw. Hj übergeführt werden, wobei zur Herstellung der Verbindungen der Formel Hi noch zusätzlich
die Schutzgruppe R10 eingeführt werden muss,
Erfindungsgemäss erhält man die Ketone der allgemeinen For-
VI mel IV, worin R_ und R obige Bedeutung besitzen und R, für
C. $ -L
Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl-i
Cycloalkenyliniederjalkyl- oder die Benzylgruppe steht, wobei
der Cycloalkylrest 3-6, der Cycloalkenylrest 4-6 Ringglieder enthält, indem man
a1) Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin R, für
eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkiny!gruppe, eine
Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkyl- oder Benzylgruppe steht,
wobei der Cycloalkylrest 3-6, der Cycloalkenylrest 4-6 Ringglieder enthält, und Rg und RIT für Wasserstoff, Halogen,
eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeutet, zu den Verbindungen
VII I I der allgemeinen Formel IVc, worin R. , Rg und R, obige
Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder
b1) Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, worin R„ und R..
VIII ■*
obige Bedeutung besitzen und R1 für eine Methyl- oder
VIII Benzylgruppe steht, durch Abspalten der Gruppe R, zu
Verbindungen der allgemeinen Formel IVe, worin R0 und
R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder
c1) Verbindungen der allgemeinen Formel IVe mit Verbindungen
VTT
der allgemeinen Formel V,. worin Rl und X obige Bedeutung
besitzen, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels
und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel kondensiert oder 'tinaovt/tten
ouOooc/iUbO
XO-Z791
d1) Verbindungen der allgemeinen Formel IVf, worin Hg, R^ und
" RX obige' Bedeutung besitzen, durch Behandeln mit Basen
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungs-■ . mittel in Verbindungen der allgemeinen Formel IVg, worin
R*V, Rp und R_ obige Bedeutung besitzen, überführt und gegebenenfalls
vorhandene niedere Alkoxygruppen auf beliebigen Stufen nach erfolgtem Aufbau des [l]Benzothiopyrano[2,3-c]-pyridin-skeletts
in Hydroxygruppen überführt.
Verfahren ar) kann z.B. so durchgeführt werden, dass man die
Verbindungen der allgemeinen Formel X gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und/oder
Erwärmen mit einem Cyolisierungsmittel behandelt* Als Lösungsmittel
sollen vor allem Benzol, Toluol oder Tetralin erwähnt werden, als Cyclisierungsmittel werden vorzugsweise Polyphos
phorsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.
Nach einer weiteren Ausführungsform von Verfahren a1) werden
die Ester der allgemeinen Formel X zu den Säuren der allgemeinen Formel XI, worin R1 , Rp und R_ obige Bedeutung besitzen,
hydrolysiert, diese in die Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin R. , Rp und R^ obige Bedeutung besitzen
und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen
der allgemeinen Formel XII cyclisiert. Die Hydrolyse der Ester der allgemeinen Formel X erfolgt auf an .sich bekannte
Weise durch Erwärmen in Gegenwart von Säuren oder Basen. Die Säuren der allgemeinen Formel XI werden durch Behandeln mit
Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln wie z.B. Thionylchlorid, Phosphortri-, Phosphorpenta- oder Dimethylformiminiumchlorid
in die Säurehalogenide der allgemeinen Formel XII umgesetzt, die mit Hilfe von Friedel-Crafts Katalysatoren^ wie wasserfreiem
Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid oder Zinntetrachlorid,
oder von Acetylchlorid in Gegenwart von Schwefelsäure, vorzugsweise unter Erwärmen, zu den Verbindungen der allgemeinen
Formel IV c cyclisiert. Diese Variante von Verfahren a1) ist
insbesondere dann bevorzugt, wenn in der Formel X Ra und/oder
R., für Alkoxygruppen stehen. 909832/1450
Verfahren b!) kann durchgeführt werden, indem man die Verbindungen
der allgemeinen Formel IVd mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel XIII, worin Rg für eine niedere
Alkylgruppe, den Phenyl- oder Benzylrest steht, umsetzt und von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel XIV,
worin R2, R~ und Rq obige Bedeutung besitzen, die -COORq
Gruppe abspaltet.
Die Herstellung der Urethane der allgemeinen Formel XIV kann z.B. so durchgeführt werden, dass man die Verbindungen der
allgemeinen Formel IVd in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie wasserfreies Benzol, mit einem
Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel XIII, vorzugsweise bei der Siedetemperatur der Lösung, reagieren lässt.
Die so erhaltenen Urethane der allgemeinen Formel XIV können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt
bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.
Die Abspaltung der -COORq Gruppe von den Urethanen der allgemeinen
Formel XIV kann mit Hilfe von Säuren wie Mineralsäuren,
z.B. Salzsäure, oder Basen wie Alkalimetallhydroxyden, z.B. Natrium- oder Kaliumhydroxyd, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie niederen Alkanolen,
z.B. n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur der Lösung durchgeführt werden»
Die Urethane der allgemeinen Formel XIV, worin R9 für die
Benzy!gruppe steht, können auch durch katalytische Hydrierung
gespalten werden.. Bei dieser katalytischen Hydrierung werden der Katalysator und die Reaktiönsbedingungen so gewählt, dass eine selektive Reaktion mit der Urethangruppie-
»rung eintritt. Man verwendet vorzugsweise Palladiumkataly- Ί
satoren wie auf Aktivkohle aufgezogene Palladium und arbeitet
unter milden ReaktionsbecJingungen (etwa, Raumtemperatur'
und Normaldruck).
181107 δ10"2797
Eine andere Variante von Verfahren b') ist dadurch gekennzeichnet,
dass man von den Verbindungen der allgemeinen Formel
IVd, —* die
Gruppe R. abspaltet, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV d mit Bromcyan umsetzt und die so erhaltenen
Cyanamide mit Säuren behandelt. Diese VerfahrensVariante
wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die Verbindungen
der allgemeinen Formel IVd bei erhöhter Temperatur gegebenenfalls in einem unter den Rea.ktionsbedingungen inerten Lösungsmittel
mit Bromcyan umsetzt, das so gewonnene Cyanamid nötigenfalls auf an sich bekannte Weise reinigt und durch Erhitzen
mit verdünnten Mineralsäuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel IVe überführt.
Eine weitere Variante von Verfahren b1) ist dadurch gekennzeichnet,
dass man.von den Verbindungen der allgemeinen Formel
IVb die Benzylgruppe durch selektive katalytische Hydrierung mit Palladium auf einem Träger wie Aktivkohle bei etwa
Raumtemperatur und Kormaldruck abspaltet. Hierbei können als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel ζ.B-. niedere
Alkohole, verwendet werden.'
Verfahren c') kann durchgeführt werden, indem man Verbindungen der allgemeinen Formel IVe in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels,
z.B. Alkalimetallkarbonate wie Natrium- oder Kaliumkarbonat oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamln
oder Pyridin, gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit den Verbindungen der allgemeinen
Formel V kondensiert. Nach einer anderen Variante von Verf. c1) werden die Verbindungen der allgemeinen Formel IVe durch
Erhitzen mit z.B. Älkalimetallamiden in ihre Alkalimetallsalze übergeführt und diese gegebenenfalls unter Erwärmen und/oder
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V umgesetzt. Die
vorzugsweise Bedeutung von X entspricht der bei den Erläuterungen zu Verfahren 2).
809832/1450 .
10-2797.
Als Basen werden bei Verfahren d1) z.B., Älkalimetallhydro-
xyde, Alkalimetallalkoholate-, Alkalimetallami de oder auch - "
Pyridln-oder Chinolln verwendet,-als-unter ilen Reaktionsbedingungen
inertes" Lösungsmittel sollen z-.B-. Aether -oder
niedere Alkohole genannt werden»
Die eventuelle Ueberführung anfälliger Alkoxy- in Hydroxygruppen erfolgt nach an sich bekannten Verfahren, so z.B.
durch Behandlung der entsprechenden-Alkoxyverbindungen· mit
Bortribromid in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie z.B. Methylenchlorid bei tiefen Temperaturen
und ansohllessender Hydrolyse der gebildeten Orthoborsäureester.
Andere- Reagentien, mit'deren- Hilfe allfällige
niedere Älkoxygruppen in Hydroxygruppen übergeführt werden
können, sind z„B. Bortrichlorid, Jodwasserstoff oder Pyridiniumchlorid.
Diese Ueberführung von Alkoxy- in Hydroxyverbindungen
bei den Verfahren af), b')/und d1) kann auf beliebigen.
Stufen nach dem Ringschluss durchgeführt werden.
Die zur Herstellung der Ketone der allgemeinen Formel IVc
(Verfahren a!) verwendeten Ausgangsverbindungen der allgemeinen
Formel X können z.B. wie folgt hergestellt werden.:
Man setzt Xsöniootinsäureester der allgemeinen Formel XV,.
worin-Ro obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der all-
VII
gemeinen Formel XVI, worin R1 und Y obige Bedeutung besitzen,
zu den Pyridiniumhalogeniden der allgemeinen Formel
VII
XVII, worin R , Rg und Y obige Bedeutung besitzen, um, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Aethanol. Durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mittels Natriumborhydrid gelangt man zu den Tetrahydroisonicotinsäureestern der allgemeinen Formel XVIII, worin rY11 und Ro obige Bedeutung besitzen, die mit Thiophenolen der allge-
XVII, worin R , Rg und Y obige Bedeutung besitzen, um, z.B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in Aethanol. Durch Reduktion der Verbindungen der allgemeinen Formel XVII mittels Natriumborhydrid gelangt man zu den Tetrahydroisonicotinsäureestern der allgemeinen Formel XVIII, worin rY11 und Ro obige Bedeutung besitzen, die mit Thiophenolen der allge-
II
meinen Formel XIX, worin R3 und R obige Bedeutung besitzen, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel X kondensiert werden. Diese -—.---,— .—._— _„__—„__„__w
meinen Formel XIX, worin R3 und R obige Bedeutung besitzen, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel X kondensiert werden. Diese -—.---,— .—._— _„__—„__„__w
909 83 2/USO
Kondensation wird in. Gegenwart eines basischen Katalysators wie Piperidin, Triäthylamin, Benzyltrimethylammoniumhydroxyd,
und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel wie Aethanol, in einer Stickstoffatmosphäre, vorzugsweise
bei Siedetemperatur der Lösung und gegebenenfalls in Anwesenheit geringer Mengen Hydrochinon, durchgeführt.
Die Verbindungen VI, bzw. VII, können erhalten werden, indem
man Verbindungen der allgemeinen Formel IVe, bzw. Hb, mit Verbindungen der allgemeinen Formel XX, worin Rj, obige Bedeutung
besitzt, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorzugsweise tertiäre organische Basen wie Triäthylamin
oder Pyridin, und in einem unter den Reaktionsbedingungen
inerten Lösungsmittel, umsetzt.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, bzw. IX, können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel IVe,
bzw. Hb, mit Säureanhydriden der allgemeinen Formel XXI, worin R,- obige Bedeutung besitzt, oder in Gegenwart eines
basischen Kondensationsmittels, z.B. tertiäre organische Basen wie Triäthylamin oder Pyridin, mit Säurechloriden der
allgemeinen Formel XXII, worin Rg obige Bedeutung besitzt,
gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, erhalten werden. Aus den Verbindungen der
allgemeinen Formel Hb können bei diesen Umsetzungen Gemis.che von N-COOR1, mit 0, Nf-COOR2.)-Derivaten, bzw. N-CO-Rg
mit 0, N(-CO-Rg)-Derivaten, erhalten werden. Gewünschtenfalls können allfällige -0-COORj,, bzw. -0-CORg Gruppen
hydrolytisch gespalten werden, z.B. durch Erhitzen mit einer Lösung von Kaliumhyäroxyd in einem niederen Alkohol, doch
ist diese Spaltung resp. eine Auftrennung erhaltener Gemische
nicht nötig, da bei der Reduktion nach den -~
Verfahren d und e eine reduktive Spaltung dieser Gruppen
eintritt«
909832/1450
Die bei Verfahren h)/ bzw. df)s als Ausgangsprodukte verwendeten
Verbindungen HH1, bzw«, IVg,. Minnen durch Kondensation der
Verbindungen Hb, bzw* IVe," mit Verbindungen der allgemeinen
X
Formel XXIII, worin FL obige Bedeutung besitzt und A für den Saureres^ eines reaktionsfähigen Esters steht» hergestellt' werden. Die Gruppe A wird so gewählt, dass sie leichter mit dem Stickstoffatom in den Verbindungen der allgemeinen Forsnel
Formel XXIII, worin FL obige Bedeutung besitzt und A für den Saureres^ eines reaktionsfähigen Esters steht» hergestellt' werden. Die Gruppe A wird so gewählt, dass sie leichter mit dem Stickstoffatom in den Verbindungen der allgemeinen Forsnel
X Hb, bzw. IVe, reagiert als das in R1 vorhandene Halogen. So
kann A z.B. für Brom stehen, wenn die Gruppe R,1" ein Chloratom
beinhaltet.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten
Verfahren - resp, analog zu den in dieser Anmeldung beschriebenen Verfahren - herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung der Erfindung erläutern, ihren Umfang aber in keiner V/eise einschränken
sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden
und sind unkorrigiert.
909832/1450'
10*2797
N-R,
N-Ri
Ia
N-R'
N-R
Al
IAl
IBl
N-R,
es··?
N-R'
Cl
ICl
IA2
IB2
-NH
IC2
909832/U50
10-2797
N»R-
(>*C V" V^ ^N-COOR
OR
.10
III HJ
HB
HC 32/1450
10-2797
III
gh
IHA
IHB
N-R
IVg
IV
909832/ U50
n-r;
IVdA
IVeA
N-R
Bl
IVC
,VII - X
VIII
N-C-O-R^
-CO-R,
909832/U50
*8U2'
-ο-
VII
XI
Λ Τ
. XT. JL
1I
XIA
XIA
N-R
Bl
XIB
S-S ^ N-R
10-2797
XIC
909832/U50
,VII
10-2797
Cl-COOR
XIII
XIV
RgOOC
XV
XVI
909832/1450
N-R
VII
XVII
XVIII
XIX
Cl-COOR4 | XX |
(R6CO)2O | XXI |
R6CO Cl | XXII |
R* - A | XXIII |
10-2797
909832/U50
- 26 - 10-P797
Beispiel 1: 2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothio-
pyrano_[2,3-c3pyridin
14. g 2-Methyl-li2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano
l2,3-c]pyridin-5-ol (Isomeres A, Isomeres B oder Isomerengemisch)
werden in 28 ml konz. Salzsäure und 56 ml Wasser 30 Min. zum Sieden erhitzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch
unter vermindertem Druck eingedampft und das als Rückstand verbleibende Hydrochlorid der im Tital genannten Verbindung
dreimal aus Aethanol umkristallisiertj Smp.: Zers. ab
254°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Methyl-l,2,3,4,4a;,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-o3pyridin-5-ol
wird wie folgt hergestellt:.
a) Eine Lösung von 284 g 1-Methyl-1,2,5,-6-tetrah.ydroisonicotinsäureäthylester,
220 g Thiophenol und 20 ml Piperidin in 1,2 I Aethanol wird in Stickstoffatmosphäre 10 Std. zum
Sieden erhitzt. Nach Zugabe weiterer 10 ml Piperidin rührt man die Reaktionslösung während 8 Std. bei Siedetemperatur,
dampft hierauf unter vermindertem Druck ein und erwärmt den Rückstand 1 Std. lang bei 12 mm Hg auf 120-140®, um
das als Nebenprodukt gebildete Dlphenyldisulfid zu entfernen. Der im Kolben verbleibende Rückstand wird nun im Hochvakuum
destilliert, wobei der l-Methyl-3-phenylthioisonipeeotinsäureäthylester
bei ca. 148-155°/O,l mm Hg als hellgelbes OeI übergeht
(Isomerengemisch)ϊ Smp. des Hydroehlorids 175-Ί780 nach
Kristallisation aus Aceton.
b) Zu 500 g Polyphosphorsäure gibt man bei I5O0 in Stickstoffatmosphäre
innerhalb von 1,5 Std. 83s0jg l-*Methyl-3-phenylthlol·-
sonipecotinsäureäthylester (Isomerengemisch), erwärmt das Gemisch
unter Rühren während weiterer 30 Min. auf I50·, lässt
hierauf die dunkelbraune Lösung auf ca. 100° abkühlen und giesst sie in 1,5 1 Wasser. Die erhaltene Suspension wird
909832/1450
- 27 - 10-2797
zweimal mit Aether extrahiert, auf 10° abgekühlt und bei
10-15° vorsichtig unter starkem Rühren mit festem Kaliumcarbonat gesättigt. Man extrahiert das Gemisch dreimal mit
Methylenchlorid, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach Abdampfen
des Lösungsmittels wird der Rückstand im Hochvakuum destilliert, wobei das 2-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3~c]pyridin-5-on
bei l45-153°/0,02 mm Hg übergeht. Die Verbindung stellt ein rotes, viskoses OeI
dar, welches rasch durchkristallisiert, und ist als Rohprodukt gegen Sauerstoff empfindlich. Sie wird sofort als Base
aus Methanol oder als Hydrochlorid aus Isopropanol umkristallisiert.
Als reines Produkt ist die Verbindung stabil. Smp. der freien Base 95-96°; Smp. des Hydrochloride 30U-3050.
c) Zu einer Lösung von 20 g 2-Methyl-l,2,3,4,1fa,10a-hexahydro-5H-[l!benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-on
in I50 ml Aethanol tropft man bei 30-^°° eine Lösung von 6,8 g Natriumborhydrid
in 26 ml Wasser und 0,6 ml 40#iger Natronlauge, rührt die Reaktionslösung 1,5 Std. bei 40° und hierauf 2 Std.
bei 70°, gibt dann 30 ml Methanol zu und rührt noch 30 Min.
bei 70° weiter. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand
zwischen 1,5 1 Chloroform und 1,2 1 Wasser ausgeschüttelt, die wässerige Lösung abgetrennt und nochmals mit Chloroform
ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
eingedampft, wobei 2-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
(Isomerengemisch) als Rückstand verbleibt} Smp. nach Lösen in Aether und Ausfällen
mit Hexan 150-175° (Sintern ab 127°).
Aus diesem Gemisch kann man das Isomere A durch fraktionierte Kristallisation aus Isoprppanol abtrennen; Smp. 193-I940. Die
Isopropanol-Mutterlaugen werden zur Trockne eingedampft und der Rückstand dreimal aus Aether umkristallisiert, wobei man
das Isomere B vom Smp. I29-I3O0 erhält,
909332/U50
- 28 - 10-2797
Beispiel 2s li3ilii2a-Tet:rf:hyclro»2H-il3benzothiopyrano
Man erwärmt eine Lösung von I3 g 1,2/3,4,4a,lOa-Hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-c3pyi'idin-5"Ol
(Isomerengemisch) in 26 ml konz. Salzsäure und ^2 ml Wasser während 3° Min.
gum Sieden. Nach dem Abkühlen des Gemisches auf 10° filtriert
man das ausgefallene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung ab und dampft die Mutterlauge unter
vermindertem Druck auf die Hälfte ihres Volumens ein, wobei
eine zweite Portion des obigen Hydrochlorids ausfällt und abfiltriert werden kann. Smp. des reinen Produktes
256-259° nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methanol/ Aethanol.
Das als Ausgangsmaterial benötigte 1,2,3,4,4a,lOa-Hexahydro»
5H-[l3benzothiopyrano[2,3-clpyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt
Werdens
a) 2u einer Lösung von 20 g 2»Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexa»
hydro-5H-[13benzothiopyranoI2,3«.c3pyridin-5-on (Herstellung
siehe Beispiel 1 unter b) in 200 ml abs. Benzol lässt man
innerhalb von 30 Min. bei 20-25° eine Lösung von 32 g
Chlorameisensäureäthylester in 50 ml abs. Benzol zutropfen. Die erhaltene trübe Lösung wird 3 Std. zum Sieden erhitzt,
dann abgekühlt, zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und
unter vermindertem Druck eingedampft. Das als dickflüssiges gelbes OeI zurückbleibende rohe 2-Aethoxycarbonyl-l,2,3»4,4ai
10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5»on wird
• · 24
während 3 Std. bei 100°/l2 mm Hg getrocknet? n^ =1,5693.Smp.
der erstarrten Substanz 95-96° nach Umkristallisation aus
co
οAethanol.
οAethanol.
o>b) 20 g rohes 2-Aethoxycarbonyl-li2,3,4,4a,10a-hexahydro-
^*.5H-[l3benzothlopyrano[2,3-c3pyrldin~5-on werden mit 5OO ml
j^5N-Salzsäure während 20 Std. in Stickstoffatmosphäre zum
oSieden erhitzt. Nach dem Abkühlen auf 20° dekantiert man
die saure wässrige Lösung ab; der ungelöste Teil wird in
weiteren 500 ml 5N-Salzsäure aufgenommen und in Stickstoffatmosphäre
bis zur vollständigen Lösung (20-30 Std.) zum Sieden erhitzt. Die vereinigten Salzsäurelösungen werden
■nit wenig Aktivkohle behandelt, filtriert und unter vermindertem
Druck zur Trockne eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus 1-1,5 1 Methanol
erhält man das reine l,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l] benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on-hydrochlorid vom Smp.
302-303°.
c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus I3 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cJpyriclln-5-on
in I50 ml Aethanol und 4,6 g Natriumborhydrid in 14 ml Wasser und 0,4 ml
40#iger Natronlauge l,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
(Isomerengemisch) von Smp. 158-164° (aus Aceton).
Beispiel 5i S^^j^^^
benzothiopyrano£2,3-c]pyridin;
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird durch Erhitzen von 12 g 2,7-Dimethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol(Isomerengeraisch)
in 24 ml konz. Salzsäure und 48 ml Wasser das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung hergestellt; Smp. 246-249°
nach Kristallisation aus Isopropanol.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2,7-Dimethyl-l,2,3,4,4a,
10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol kann
wie folgt hergestellt werden:
a) l-Methyl-3-(4-tolylthio)-isonipecotinsäureäthylester (Isomerengemisch) - erhält man wie im Beispiel 1 unter a)
beschrieben - aus 113,5 g l-Methyl-l,2,5,6-tetrahydrolsonicotinsäureäthylester,
100 g p-Thiokresol und 17 ml Piperidin in 5OO ml Aethanoli Sdp. 158-l64°/0,01 mm Hg.
909832/1450
b) Nach dem im Beispiel 1 unter b) beschriebenen Verfahren wird aus 50 g l-Methyl-3-(4«tolylthio)-isonipecotinsäureäthylester
und 5OO g Polyphosphorsäure durch 2-stündiges
Erhitzen auf I5O0, 2i7-Dimethyl-l,2,3ff4,4a,10a-hexahydro~
5H-El]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5»on hergestellt!Sdpe
175-l85°/O,4 mm Hg. Das Rohprodukt ist gegen Sauerstoff
empfindlich und wird sofort aus Aether umkristallisierts
Smp. 139-144°.(Smp. des Hydrochloride 29O-295®, aus Metisanol).
c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren
erhält man aus .15 g 2s7-Dimethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
in 120 ml Aethanol und 4,9 gv Natriumborhydrid, l8 ml Wasser und 0,6 ml 40#iger
Natronlauge 2,7-Dimethyl-1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[i]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
als Isomerengemisch vom Smp. 145-160° (aus Aether)j Smp. des A-Isomeren I66-I680 (aus
Isopropanol).
Beispiel 4: ^-Chlor-^-methyl-l,3,4L10a-tetrahydro-2H-"
[1!benzothiopyrane[2,3-c]pyridin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wird aus 8 g
7-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-il]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol(lsomerengemisch)
durch Erhitzen in 16 ml konz. Salzsäure und 32 ml Wasser das Hydrochlorld
der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 277-278° (aus
Methanol) erhalten·
Das ale Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-2-methyl»l,2e3*
^4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyriclin-5-ol .
iOkann wie folgt hergestellt werden*
Ui
-
'
'
>. a) l-Methyl-3-(4»chlorphenylthlo) -isonipecotinsäureätiiyl-
^ ester wird nach dem wie in Beispiel 1/unter a) beschriebenen
>2 Verfahren aus 100 g l-Mefchyl»X,2,5,6-tetrahydrois0nicoti]n<·-
' säureäthylester, 100 g p-Chlorthiophenol und 10 ml Piperidin
- 31 - 10-2797
in 600 ml Aethanol unter Zusatz von 0,5 g Hydrochinon
hergestellt; Sdp. 195-2O5°/O,5 mm Hg. Aus dem erhaltenen
Isomerengeroisch kann man durch Kristallisation aus Petroläther
eine der beiden Komponenten in reiner Form abtrennen! Srap..61-62°.
b) Die Herstellung von 7-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2#3-c3pyridin-5-on
erfolgt nach dem in Beispiel 1 unter b) beschriebenen Verfahren, in·»
dem man innerhalb von 2 Std* bei 120° 80 g l-Methyl-3-(4-chlorphenylthio)-isonipecotinsäureäthylester
zu 500 g Polyphosphorsäure gibt und das Gemisch 8 Std. bei gleicher
Temperatur weiter rührt. Das erhaltene Produkt (Sdp, 161-170°/ 0tO3 mm Hg) liegt als Isomerengemisch vor, aus welchem eine
der beiden Komponenten in reiner Form leicht aus Aether kristallisiertj Smp. 149-150°.
c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren wird aus Γ? g 7-Chlor-2-methyl-l,2,3,4#4a,10a-hexahydΓO-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridln-5-on
in 100 ml Aethanol und 4,5 g Natriumborhydrid in 17 ml Wasser und 0,4 ml 40#iger Natronlauge 7-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrane[2t3-c]pyridin-5-ol
als Isomerengemisch vom Smp. 160-172° (aus Aether) erhalten.
Smp. des A-Isomeren 175-176° (aus. Isopropanol).
Beispiel 5» S-Chlor-a-methyl-l,3»4»
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man aus 12 g 8-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]
.V ·
benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch
Erhitzen in 24 ml konz. Salzsäure und 48 ml Wasser das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp.
309-311° (Zers.) nach Kristallisation aus Methanol.
9Q9822/U50
Das als Äusgangsmaterial benötigte S-3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3.benzothiopyrano[2,3-e]pyridtn-5-ol
kann wie folgt erhalten werden:
a) l-Methyl-3-(3H3hlorphenylthio)-isonipecotinsäureäthylester
erhält man nach dem in Beispiel 1 unter a) beschriebenen Verfahren aus 100 g l-Methyl-l,2,5i6-tetrahydroisonieotinsäureäthylester,
100 g m-Chlorthiophenol und 10 ml Piperidin in 600 ml Aethanol unter Zusatz von 0,5 g
Hydrochinon; Sdp. 155-l6O°/O,4 mm HS· Aus dem erhaltenen
Isomerengemisch wird die α-Form als Hydrochlorid Smp» 112-115° aus Aethanol kristallisiert und die ß-Porm als
Hydrogenfumarat vom Smp. 110-112° aus Aethanol isoliert.
b) Nach dem wie in Beispiel 1 unter b) beschriebenen Verfahren wird 8-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13
benzothiopyrane[2,3-c]pyridin»5-on aus 50 g 1-Methyl-3-(3-chlorphenylthio)-isonipecotinsäureäthy!ester
und 700 g PoIyphosphorsäure durch 2-stündiges Erhitzen auf I5O0 hergestellt;
Sdp. 145-155°/O,O2 mm Hg. Das erhaltene Produkt liegt als
Isomerengemisch vor, aus welchem eine der Komponenten in reiner Form vom Smp. III-II30 aus Benzol/Petroläther kristallisiert
werden kann; Smp. des Hydrochloride 305° (Zers. nach
Kristallisation aus Methanol).
c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren
erhält man aus 15 g S-Chlor^-methyl-l,2,3,4,4a,iöä».hexahydrö-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cJpyridin-5-ön.
in I50 ml Aethanol und 4,β g Natriumborhydrid in l8 ml Wasser und 0*8 ml 40^>iger
o Natronlauge 8-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a*hexaliydro-.5H-tl]benzothlopyrano[2,3-c3p3/Tiäin-5»ol
als Isomefengfmischi
SS Smp. I65-I700 (aus Isopropanol).
*- Beispiel Si 7-Brom-2-methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l3
benzothiopyrano[2,3-c]pyridin
1 *■■ *■ <* ·* β* <M* <■·<■· «κ em ·»«· hm w* w ·» «■■ «w«m.«m,iHi *» ·· fM mm tm, ^m «· tm.
-' ~
Nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhält man
- 33 - 10-2797
aus 12 g T-
[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch)
durch Erhitzen in 24 ml konz. Salzsäure und 48 ml Wasser das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom
Smp. 298-3OI0 (Zers. nach Kristallisation aus Methanol);
Smp. der Base IO5-IO80 (aus Aether).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Brom-2-methyl-1,2,
3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[I!benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-0I
kann wie folgt hergestellt werden:
a) l-Methyl-3(4-bromphenylthio)isonipecotinsäureäthylester
wird nach dem wie in Beispiel 1 unter a) beschriebenen Verfahren aus 134 g l-Methyl-l^j^jö-tetrahydroisonicotinsäureäthylester,
191 g p-Bromthiophenol und 22 ml Piperidin in 850 ml Aethanol unter Zusatz von 0,8 g Hydrochinon
hergestellt} Sdp. 17O-175°/O,3 mm Hg. Aus dem erhaltenen
Isomerengemisch kann man durch Kristallisation aus Petroläther die eine der beiden Komponenten in reiner Form
isolieren. Smp. 53,5-54,5°.
b) 7-Brom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a~hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
erhält man nach dem in Beispiel 1 unter b) beschriebenen Verfahren aus 89 g l-Methyl-3-(4-bromphenylthio)-isonipecotinsäureäthy!ester
und 75O g Polyphosphorsäure bei 120°. Nach der Aufarbeitung
wird der Rückstand ohne vorangehende Destillation aus Methanol kristallisiert, wobei man die reine α-Form von
Smp. I67-I690 erhält. Aus der Mutterlauge lässt sich ein
Isomerengemisch als Hydrochlorid vom Smp. 3OO-3O50 (Zers.)
kristallisieren.
c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus I5 g 7~Brom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-
Ö09832/U5Q
-■5k -
hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cJpyridin-5-On in 200 rill
Aethanol und 3,9 g Natriumborhydrld in I5 ml Wasser und
0,5 ml 40#iger Natronlauge 7~Brom~2-methyl-li2*3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothIopyrano[2,3-c3pyridin»5»ol
als Isomerengemiseh vom Smp. 19O-I940 (aus Isopropanol)»
Beispiel 7: 7;Me.thoxy-2-methyl-l,3,4., 10a-tetrahydro-2H-[1]benzothiopyrane[2j
3-cjpyridin
Eine Lösung von I5 g 7-Methoxy-2-methyl-l,2,3i4,4a,10a.-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2J3-c3pyridin~5-ol
(Isomerengemisch) in 50 ml konz. Salzsäure und 100 ml
Eisessig wird 1 Std. zum Sieden erhitzt«, Hierauf dampft man die Reaktionslösung unter vermindertem Druck zur
Trockne ein, nimmt den Rückstand in 100 ml abs. Aethanol
auf, behandelt die erhaltene Lösung mit Aktivkohle, dampft sie bei 12 mm Hg ein. Den getrockneten Rückstand verreibt m&n
mit Aceton, filtriert und kristallisiert den Filterrückstand dreimal aus Methanol, wobei man das Hydrochlorid der im
Titel genannten Verbindung vom Smp. 220-224° (Zers.) erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-MethQxy-2-methyll,2,3,4i4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c3
pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt werdens
a) l-Methyl-3~(4-methoxyphenylthio)-isonipecotlnsäureäthylester
(Isomerengeraisch) erhält man - wie In Beispiel 1
unter a) beschrieben - aus 134 g l-Methyl-ljS^jortetrahydroisonicotlnsäureäthylester»
134 g p-Methoxythiophenol,
13 ml Piperidin und 0,5 g Hydroohinon in 53Ο ml Aethanol;
Sdp.i l86-190°/0,2 mm Kg.
b) Eine Lösung von 50 g l»Methyl"-3->C4'-methoxyphenylthip5^·
isonipecotinsäureäthylester in 100 ml Wasser und I30 ml
. S03832/U50
konz. Salzsäure wird in einer Destillationsapparatur
ca. 2 Std. zum Sieden erwärmt, bis sie ca. 70 ml beträgt. Hierauf dampft man die Lösung unter vermindertem
Druck zur Trockne ein, versetzt den Rückstand mit 200 ml abs. Aethanol, dampft nochmals unter vermindertem
Druck ein und trocknet den Rückstand. Das erhaltene rohe 1-Methyl-3-(4-methoxyphenylthio)-isonipecotinsäurehydrochlorid
nimmt man bei 0-10° vorsichtig in 300 ml abs. Thionylchlorid auf und rührt die erhaltene
gelbe Lösung ca. IO-I5 Std. bei Raumtemperatur. Dann
gibt man 750 ml Tetrachloräthan zu und dampft die erhaltene
Lösung bei Normaldruck bis zur Hälfte ihres Volumens
ein. Die erhaltene Lösung wird bei 20-30° innerhalb von 2 Std. unter gutem Rühren zu einer Suspension von 45 g
Aluminiurachlorid in 100 ml Tetrachloräthan zugetropft und
das Reaktionsgemisch noch 1 Std· bei 40° und 30 Min. bei
60° gerührt. Nach dem Abkühlen giesst man das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 120 ml konz. Salzsäure und 1,5 1 Wasser,
rührt gut durch und extrahiert die wässerige Lösung dreimal mit Aether. Man versetzt die wässerige Lösung unter Kühlen
bis zur stark alkalischen Reaktion mit 50#iger Kalilauge
und extrahiert das trübe Gemisch mehrmals mit Methylenchlorid. Nach dem Trocknen der vereinigten organischen
Phasen über Natriumsulfat und Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methanol kristallisiert, wobei
man 7-Methoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
vom Smp. 106-110° erhält. Nach mehrmaligem Umkristallisieren aus Methanol erhöht sich der
Smp. auf 115-116®.
c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren wird aus 15 g 7-Methoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahydro-5H-{13benzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5-on
in I30 ml Aethanol und 4,5 g Natriufflborhydrid in 13,5 ml Wasser und 0,4 ml
40#iger Natronlauge 7~Methoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a;i0ahexahydro^H-ClJbenzothiopyranofS^-cjpyfidin^-olClso-
909832/1450
- 3β - 10-2797
merengemisch) hergestellt} Smp. 148-154° (aus Isopropanol).
Smp. des Isomeren A 154-155° (aus Isopropanol).
Beispiel 8; i-n
thiopyrano[2,3-c3pyridin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 10 g 2-n-Butyl-1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[I3benzothiopyrano[2,J5-c3pyridin-5-ol
(Isomerengemisch) durch Erhitzen in 20 ml konz. Salzsäure und 40 ml Wasser das Hydrochlorld der im Titel genannten Verbindung vom Smp.
235-2J70 (aus Methanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2«-n-Butyl-l,2,3,4,4a,
10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,3-o]pyrldin-5-ol
wird z.B. wie folgt hergestellt!
a) Eine Lösung von 15 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l]
benzothiopyrano[2,3-c3pyridln-5-on [Herstellung siehe Beispiel 2 unter b)]in 300 ml abs. Xylol wird mit l6 g
wasserfreiem Natriumcarbonat und 10,5 g n-Butylbromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird während 20 Std. zum
Sieden erhitzt, hierauf abgekühlt, dreimal mit Wasser gewaschen und mehrmals mit 2N wässeriger Weinsäurelösung
ausgeschüttelt. Man versetzt die sauren Extrakte bei 15-20° bis zur stark alkalischen Reaktion (pH 14) mit
konz. Natronlauge und extrahiert die erhaltene Suspension mehrmals mit Methylenchlörld. Pie vereinigten organischen
Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft» Nach
mehrmaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Aether erholtmm das reine 2-Butyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-{l3benssothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
vom Smp. 87-88°.
9Q9S32/U50
- 37 - 10-2797
Die gleiche Verbindung kann auch auf folgendem Weg erhalten werden:
a) 7 g l52,3,4,4a-10a-Hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]
pyridin-5-on und 1,3 g Natriumamid werden in 100 ml abs. Toluol während 45 Min. bei 120° gerührt. Nach dem Abkühlen
lässt man bei 50-60° eine Lösung von 4,9 g n-Butylbromid
in 30 ml abs. Toluol zutropfen, erwärmt das Reaktionsgemisch
noch 1 Std. zum Sieden und arbeitet nach dem Abkühlen
wie oben beschrieben auf. Smp. des Produktes 87-88° (aus Aether).
b) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren erhält man aus 12 g 2-n-Butyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzo
thiopyrano[2,3-c]pyridin-5~on in 85 ml Aethanol und 3,2 g Natriumborhydrid in 13 ml Wasser und 0,3 ml 40#iger Natronlauge
2-n-Butyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano [2,3-c] pyridln-5-ol als Isomerengemisch vom Smp. 128-I350
(aus Aether)»·
Beispiel Q; S-n^^^^^
benzothiopyrano[2,3-c]pyridin
Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhält man aus 12 g 2-n-Propyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]
benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch
Erhitzen in 25 ml konz. Salzsäure und 50 ml Wasser das
Hydrochlorid der-, im Titel genannten Verbindung vom Smp.
227-22'8° (aus Aethanol).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-n-Propyl-l,2,3»4,
4a-10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-öl
kann wie folgt hergestellt werden:
a) Zu einer Lösung von 14,0 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on[Herst.
siehe Beispiel 2 unter b)] und 6,8 g Triäthylamin in 240 ml abs. Benzol lässt man bei 20-25° innerhalb von 1 Std. eine
Lösung von 6,2 g Propionylchlorid in 30 ml abs.Benzol
zutropfen, rührt die erhaltene trübe Lösung 1 Std. bei 20° und 2 Std. bei 5O0 und lässt anschliessend auf 15°
909832/UiO
-38- .10-2797
abkühlen. Das ausgefallene TFiäthylaminhydroehlorid wird abfiltriert und mehrmals mit Benzol nachgewaschen.
Die vereinigten Filtrate werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem
Druck eingedampft» Das als Rückstand verbleibende 2-Propionyl-1,2,3,4,4afl
lQa»hexahydro-5H-[l !benzothiopyrane»
[2J3-cJpyridin-5»on :^*ird aus Aethanol umkristallisiertj·
Smp. I3I-I320.
b) Eine Lösung von 14 g des unter a) erhaltenen Produkts
in 80 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man innerhalb von 2 Std. bei Raumtemperatur zu einer Suspension von 8,5 g
Lithiumaluminiumhydrid in 35O ml abs. Tetrahydrofuran.
Das Reaktionsgemisch wird nun.12 Std. zum Sieden erwärmt,
auf 0° abgekühlt, und bei 0-5° tropfenweise mit 45 ml
gesättigter wässeriger Natriumsulfatlösung versetzt. Der Niederschlag wird durch Filtrieren abgetrennt und dreimal
mit siedendem Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei
2-n-Propyl-l,2,3,^*^a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano
[2,3-c]pyridin~5-°l tIsomerengemisch) als Rückstand verbleibt.
Smp. I2O-I320 (aus Methanol). Smp, des Isomeren A
I36-I380 (aus Isopropanol).
Beispiel 10: TjS^^^
[l]benzothiopyrano[2,3-cjpyridin
Eine Suspension von 10 g 7,8-Dimethoxy-2~methyl-ls2f3,4,4a,
10a-hexahydro-5H-.[l}benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Iso-.
merengemisch) in 30 ml Isopropanol wird auf 5O0 erwärmt und ·
mit 15 ml einer 4,7 N isopropanolischen Chlorwasserstofflösung
versetzt. Das Ausgangsraaterial.geht in. Lösung und
das Endprodukt kristallisierfc langsam als Hydrochlorid aus*
Das Gemisch wird noch 5 Min. bei 5O0 gerührt, in einem
Eisbad abgekühlt, die auskristallisierte Substanz abfil»
triert, mit Aceton n^chgewasehen und aus Methanol um-
909832/14 50
- 39 - 10-279'.'
kristallisiert, wobei man das Hydrochlorid der im Titel
genannten Verbindung vom Sjnp. 262-263° (Zers.) erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7,8-Dlmethoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano
[2,3-c]pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt werden:
a) 1-Methyl-3-(3»4-dimethoxyphenylthio)-isonipecotinsäureäthylester
(Isomerengemisch) erhält man - wie in Beispiel 1 unter a) beschrieben - aus 6l g l-Methyl-l^^o-tetrahydroisonicotinsäureäthylester,
74,4 g 3,4-Dimethoxythiophenol,
11 ml Piperidin und 0,2 g Hydrochinon in 320 ml Aethanol;
es siedet bei 171-17*°/0,2 mm Hg.
b) Nach dem in Beispiel 7 unter b) beschriebenen Verfahren wird 28 g l-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenylthio)-isonipecotlnsäureäthylester
in 50 ml Wasser und 65 ml konz. Salzsäure hydrolysiert, das erhaltene l-Methyl-3-(3,4-dimethoxyphenylthio)-isonipecotinsäurehydrochlorid
mit I50 ml Thionylchlorid in das entsprechende Säurechlorid übergeführt und dann mit
27 g Aluminiumchlorid in Tetrachloräthan zu 7,8-Dlmethoxy-2-me
thy1-1,2,3,4,4a,lOa-hexahydrο-5H-[1]benzothi opyrano
[2,3-c]pyridin-5-on vom Schmelzpunkt 127-129° (aus Methanol)
cyclislert.
c) Nach dem in Beispiel 1 unter c) beschriebenen Verfahren
wird aus 20 g 7»8-DimethQxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,3-c]pyridln-5-on
In I60 ml Aethanol und 5*4 g Natriumborhydrid in 16 ml Wasser und
0,5 ml 40#iger Natronlauge^,e-Dimethoxy^-methyl-l^^^,
4a,10a-hexahydro-5ft-[13benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
(Isomerengemisch) hergestellt· Schmelzpunkt I55-I6I0 (aus
Methanol). Schmelzpunkt des Isomeren A 186-1870 (aus Methanol)
Beispiel 11; ^Aethjl-l^^ t10a:tefcrahydror2H-i 1 ]benzo-
19 g 2-Aethyl-l,2,3»Ma, 10a-hexahydro-5H-l 1 Jbenzothlopyrano-(2,3-c3-pvridin-5-ol(lsomerengemisch)
werden in 40 ml konz.
909832/U50
- 40 - 10-2797
Salzsäure und 80 ml Wasser 1 Std. zum Sieden erhitzt.
Die noch heisse Reaktionslösung wirüvom kleinen schwarzen
Rückstand abdekantiert, unter vermindertem Druck eingedampft und das als Rückstand verbleibende Hydroehlorld der im
Titel genannten Verbindung dreimal aus Isopropanol umkristallisiertj
Smp. l84-l85°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Aethyl-l,2,3»i*»i*a,
10a-hexahydro-5H-[1]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
wird wie folgt hergestellt:
a) Eine Lösung von 14 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l]
benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung siehe
Beispiel 2 unter b)] in 240 ml abs. Benzol wird mit 6,8 g Triäthylamin und dann bei 20-25° tropfenweise mit einer
Lösung von 5,4 g Acetylchlorid in 30 ml abs. Benzol versetzt.
Die Reaktionslösung wird 1 Std. bei Raumtemperatur und 2 Std. bei 50° gerührt und auf 15° abgekühlt. Das ausgefallene
Triäthylaminhydrochlorid wird abfiltriert und
mehrmals mit Benzol nachgewaschen. Die vereinigten Filtrate werden mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 2-Acetyl-l,2,
3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyranoC2,3-c]pyridin-5-on
wird aus Benzol umkristallisiert. Smp. I82-I830.
b) Eine Lösung von I5 g 2-Acety1-1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cJpyridin-5-on
in 200 ml abs. Tetrahydrofuran tropft man innerhalb von 2 Std. zu einer
Suspension von 9*5 g Lithiumaluminiumhydrid in 350 ffil abs.
Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgemisch wird sodann 12 Std.
zum Sieden erwärmt, auf 0° abgekühlt und bei 0-5° tropfenweise
mit 51 ml gesättigter wässeriger Natriumsulfatlösung
versetzt. Der Niederschlag wird filtriert und dreimal mit
siedendem Tetrahydrofuran extrahiert. Die vereinigten ,
Filtrate werden unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 2-Aethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyranot2J3-c]pyridin-5-ol{lsomerengemisch)
als fester
9098327 U50
Rückstand zurückbleibt. Smp. des Isomeren A: 121-122°
(aus Isopropanol).
Beispiel 12: 2-Isopropyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-
[1]benzothiopyrane[2,3-cJpyri din.
Zu einer Suspension aus 11,9 S l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-hydrochlorid
(Herstellung siehe Beispiel 2) und 10,6 g wasserfreiem Natriumcarbonat
in 60 ml Dimethylformamid lässt man innerhalb von 3° Min. eine Lösung von 13,0 g Isopropylbromid in
20 ml Dimethylformamid bei 20-40° zutropfen. Das Reaktionsgemisch
wird sodann 14 Std. bei 100° gerührt, auf 20° abgekühlt und in 35Ο ml Wasser gegossen. Die erhaltene
weisse Suspension extrahiert man mehrmals mit Methylenchlorid, wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet
sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der ölige Rückstand wird in 40 ml
Aethanol gelöst und mit 7N isopropanolischer Chlorwasserstoff
lösung auf pH 2 gestellt. Das auskristallisiert Hydrochlorid
der im Titel genannten Verbindung wird abfiltriert und aus Methanol/Aethanol umkristallisiert. Smp.
261-263°.
Beispiel Γ5; 2-Allyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzo-„thiopyrano[2,3-cjpyridin.
Zur Suspension aus 11,9 S 1,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l]
benzothiopyrane[2,3-cjpyridin-hydrochlorid (Herstellung
siehe Beispiel 2) und 10,6 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 70 ml Dimethylformamid lässt man innerhalb von 3 Std.
bei 100° eine Lösung von 6,2 g Allylbromid in I5 ml Dimethylformamid
zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird noch 1 Std. bei 100° weitergerührt, auf I50 abgekühlt und in 300 ml
eiskalte gesättigte Natriumchlo^idlösung gegossen. Die erhaltene Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die
organische Phase mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen,
über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungs-
909832/1450
mittel unter vermindertem Druck abgedampfte Das verbleibende
OeI wird in 40 ml..~ Aethanol gelost, mit 7N
isopropanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 2 gestellt und das auskristallisierte Hydrochloric! der Im
Titel genannten Verbindung abfiltriert und aus Methanol/ Isopropanol umkrisfcallisiert, Smp. 232-234°«,
Beispiel 14; S-F.rOpargyl-lj, 3 ■» ** 10a-te tr.ähydro-2H-[ 1 ]
benzothiopyrane[2,3-
Nach dem in Beispiel IJ beschriebenen Verfahren erhält man
aus 10 g 1,3,4,10a-Tetrahydro-2H-.[l]benzothlopyrano[2,3-c]
pyridinhydrochlorid, 9*0 S wasserfreiem Natriumcarbonat in
60 ml Dimethylformamid und 5»2 g Propargylbromid in 15 ml
Dimethylformamid die Base der im Titel genannten Verbindung vom Smp, 89-9Ο0 (aus Aethanol)„
Beispiel Γ?; 2-Isobutyl-l£>3i4i10a-tetrahydro-2H-[l]benzo-
thiopyrano[2,3-c3pyridin.
Eine Lösung von 12 g 2-Isobutyl-ii2,3J,4i4a,lQa-hexahydro·»
5H-[I]benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-ol in 48 ml konz.
Salzsäure und 100 ml Wasser wird 1 Std. zum Sieden erhitzt
und unter Rühren auf 5° abgekühlt. Das auskristallisierte
Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wird abfiltriert
und zweimal aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 247-249°.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Isob.utyl-l,213,4,4ä,
10a-hexahydro-5H-Cl3ben20thiopyrano[2,3-c3pyridin-5-ol kann
wie folgt hergestellt werden?
a) Ein Gemisch aus 12,3 S l,2,5,4,.4a,10a-Hexahydro.-5H-[l}-
ί·Λ 9098 32/ 14
181107 "S
- kj, - 10-2797
benzothiopyrane» [2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung
siehe Beispiel 2 unter b)J, 15,5 g wasserfreiem
Natriumcarbonat, I9 g Isobutylbromid und 100 .ml
Dimethylformamid wird 14 Std. bei 100° gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in
400 ml Wasser gegossen und sodann mehrmals mit Aether ausgeschüttelt. Die Aetherextrakte werden
mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als
Rückstand verbleibende 2-Isobutyl-l,2,3,4,4a910a.-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
wird aus Hexan umkristallisiert* Smp. 79-81°.
b) Zu einer Lösung von 13,3 g 2-Isobutyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
in 115 ml Aethanol lässt man bei 30-40° eine Lösung von
3,9 g Natriumborhydrid in 12 ml Wasser und 0,5 ml konz. Natronlauge zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird
anschliessend 1 Std. bei 40° und 2 Std. bei 70° gerührt, mit 80 ml Methanol versetzt und noch 30 Min, bei
70° gerührt. Die erhaltene Suspension wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand
verteilt man in Wasser und Chloroform, trennt die Chloroformlösung ab und schüttelt die wässerige Phase nochmals
mit Chloroform aus. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. 2-Isobutyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-tl3benzothiopyrano[2,3-e]pyridin-5-oi
verbleibt als Öliger Rückstand (Isomerengemisch), woraus
909832/1450
-. H-if - 10-2797
aus Isopropanol das Isomere A kristallisiert. Smp. 108-111°.
Das 2-Isobutyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[1]benzothiopyrane^,
3-c]pyridln-5-ol kann auch nach folgendem Weg hergestellt werden:
c) 50 g l,2,3,4,4a,löa-Hexahydro-5H-[l]benzothiQpyrano
[2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung siehe Beispiel 2 unter b)] werden in 320 ml Aethanol gelöst und tropfenweise bei
35-40° mit einer Lösung von 14,7 g Natriumborhydrid in 45 ml Wasser und 1,5 ml konz. Natronlauge versetzt. Die·
Reaktionslösung wird 1 Std. bei 40° und 2 Std. bei 70°
gerührt, mit 35 ml Methanol versetzt und noch 30 Min.
zum Sieden erwärmt. Man dampft sie sodann unter Vermindertem Druck zur Trockne ein und verteilt den Rückstand
in 1,5 Liter Chloroform und 1,5 Liter Wasser. Nach dem Abtrennen der organischen Lösung wird der wässerige Teil noch
dreimal mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen
werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem. Druck eingedampft.
Man erhält l,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[13benzothiopyrano ' [2,3-cJpyridin-5-ol als dickflüssigen Rückstand (Isomerengemisch).
Smp, des Isomeren Ai I65-I670 (aus Isopropanol)»
d) 20 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-{l]benzothiopyrano[2,3-c]
pyridin-5-ol werden unter Erwärmen in 35Ο ml Chloroform gelöst. Zur erkalteten Lösung gibt man 33,5 g wasserfreies
Natriumcarbonat und lässt unter Rühren eine Lösung von 25,5 β iBobutylbromid in 20 ml Chloroform bei 20-25° zutropfen.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf 1 Std. bei
Raumtemperatür und 20 Std. bei Rückflußstemperatur gerührt,
mit 350 ml Chloroform versetzt und heiee abftitriert.
Der Filterrückstand wird mit Chloroform ausgewa- \ sehen, Die vereinigten Chloroformlösungen werden, nach
009832/1480
- 45 - 10-2797
Waschen mit gesättigter Natriumchloridlösung, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. 2-Isobutyl-l,2,3»^,^a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
verbleibt als dickflüssiger Rückstand, woraus das Isomere A aus Isopropanol kristallisiert wird. Smp. 108-111°.
Beispiel 16;
1ζϊ^2^ϊΖ^Ζ^^ϊΙζ^ι^ι^ι12.
2H- [ 1Jbenzothiopyrano[2,3-o
Eine Suspension von 5,0 g 5,7-Dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4, 4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin in
20 ml Isopropanol wird mit 33 ml 26#iger isopropanolischer
Chlorwasserstofflösung versetzt und 5 Std. unter Rühren
zum Sieden erwärmt. Nach· dem Abkühlen wird das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung abfiltriert und
aus Aethanol/lsopropanol umkristallisiert. Smp. 247-250°
(Zers.)
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5»7-Dinydroxy-2-methyl-1*2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l!benzothiopyrane[2,3-c]pyridln
kann wie folgt hergestellt werden:
a) Eine Lösung von 13,5 S 7-Methoxy-2-methyl-1,2,3,4,4a,
lOa-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
[Herstellung siehe Beispiel 7 unter b)] in 675 ml wasserfreiem Methylenchlorid wird auf -80° abgekühlt und bei
dieser Temperatur mit einer Lösung von 27 g Bortribrornid in 270 ml wasserfreiem Methylenchlorid innerhalb 1 Std.
tropfenweise versetzt. Man rührt noch 3° Min. bei -80·,
entfernt die Kühlung und lässt das Reaktionsgemisch unter Rühren auf Raumtemperatur kommen. Nach l6 Std. Stehen bei
Raumtemperatur tropft man bei 2-5° 300 ml Wasser zum Gemisch, stellt mit wässerigem Ammoniak leicht alkalisch,
trennt die organische Phase ab und extrahiert den wässerigen
9Q9832/ U50
Teil noch dreimal mit Methylenchlorid. Die vereinigten
Methylenchloridlösungen werden mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abdampft» Der Rückstand wird in Methanol gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstoff
lösung angesäuert. Das auskristallisierte 7-Hydroxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano
[2,3-c3pyridin-5-on hydrochlorid wird abfiltriert und aus
Methanol umkristallisiert. Smp. 260-261° (Sintern ab 257°).
b) Zu einer Suspension von 8,1 g 7-Hydroxy-2-methyl-l,2,
3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[ljbenzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5-on
hydrochlorid in 60 ml Aethanol lässt ,man eine Lösung
von 3,2 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser und 0,5 ml konz.
Natronlauge bei 25-40° zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei 40° und 2 Std. bei 70° gerührt, mit 10 ml Methanol
versetzt, sodann J>Q MIn. zum Sieden erwärmt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird
mit 200 ml Wasser verrieben, filtriert und mit Wasser neutral gewaschen. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol
schmilzt das erhaltene 5,7-Dl·hydroxy-2-methyl-l,2,3,4,4a1,
10a-hexahydro-5H-[l]benzothlopyrano[2,3-c3pyridin bei
25O-25I0.
Beispiel 17? (-)-2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]
benzothiopyrano[2,^-cIgyridin^
19 g 2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-{l]benzothiopyrano
{2,3-c]pyridin-Base (Herstellung siehe Beispiel 1) werden
in 20 ml Aethanol mit 15,7 g (+)-Dibenzoyl-L-w0lnsäure versetzt und zur Kristallisation stehen gelassen. Das auskristallisierte Salz wird abfiltriert und mit 400 ml Methylenchlorid
ausgekocht. Der unlöslich© Teil wird abfiltrdert, das
Filtrat zur Hälfte konzentriert und bei Raumtemperatur
24 Std. stehen gelassen. Die Lösung wird von der kleinen }
Menge auskristallisierten Produktes durch Filtrieren ge- · '
trennt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft*
90 983 2/14 50
Der Rückstand wird in ^O ml Aceton gelöst und zur
Kristallisation stehen gelassen. Das auskristallisierte (+)-Dibenzoyltartrat der im Titel genannten
Verbindung wird hierauf abfiltriert und zweimal aus Methylenchlorid/Aceton umkristallisiert. Dann löst
man das so erhaltene Produkt in Wasser, gibt Aether zu und stellt mit konz. Natronlauge alkalisch. Nach
Abtrennen der organischen Lösung extrahiert man den wässerigen Teil noch zweimal mit" Aether, wäscht die
Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat
und dampft das Lösungmittel unter vermindertem Druck ab. Die so erhaltene Base wird in Aethanol gelöst und
mit 4N-äthanolischer Chlorwasserstofflöeung auf pH 3
gestellt, worauf man das auskristallisierte Hydrochloric der im Titel genannten Verbindung abfiltriert. Smp.265-267°
(Sintern ab 263°) Ca]Jp - -.58,6°.
19 g 2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H- IlJbenzothiopyrano
[2,3-c]pyridin-Base (Herstellung siehe Beispiel 1) werden
in 4o ml Aethanol gelöst und mit 15,7 S (*-)»Dibenzoyl-D-welnsäure
versetzt und zur Kristallisation stehen gelassen. Nach Abfiltrieren und fünfmaligem Umkristallisieren aus
Methanol/Methylenchlorid (9*.l) erhält man das reine (-')-Dibenzoyltartrat.
Aus diesem Sale setzt man die Base frei und stellt das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung
wie in Beispiel 7 her. Smp. 267-268° (Sintern ab [α].{Ρ-+5β.6·.
909*32/1450
Nach dem in Beispiel 11 beschriebenen Verfahren wird aus
12 g 2-Cyclopropylmethyl-3,, 2# 3* ^*b&t-lOa-hexahydro-5H-[
benzothiopyrano[2,3*c3pyridin-5-ol (Isomerengemisch),
30 ml konz. Salzsäure und 30 ml Wasser das Hydroohlorid
der im Titel genannten Verbindung erhalten, das nach
dreimaligem Umkristallisieren aus Methanol bei 258 bis
S60° schmilzt.
Das als. Äusgangsmaterial verwendete
thyl*l,S,3,-4,4a./10a-hexahyaro*5H-fl
i2f3-c3pyridin»$*ol wird wie folgt hergestellt 1 V -. '~ ~
a) Nach dem in Beispiel Il unter a)"besehriebenen YeF-- "
fahren erhält man aus- 19,2 g lfS-f3»'tl'',4äf IQa-Hexahydro^
äthylaniin, 10,U g CyelOpropylcarbonsslurechlorid in
370 ml" abs. Benzol ~dae S-
5-ori vom Schmelzpunkt Ϊ63.-165·- (Aethanoi)«.
b) .15 g
5H-f 1 Jbenzothi6pyrano{2,3-c]-pyridin-5-on' werjäen nach
dem in Beispiel 11-unter b). beschriebenen Verfahren
mit 9-g l»ithiuttäl"üimln-luwhydi»id in 470 ml;/abs
hydrofuran zu 2 Cycloprop^lmethyi^if^^^^^a
tiexahydr0-5H-f 1 ] benzotfilopyrano£6,3 -c J pyridin-5-öl
Cisömerengemiseh) reduziertj' Stnp. des Isomeren Äi
12,2»124* (Isopropanpl)«'. .' ..,.-.■."■.' C
10-27^11075
- 49-
Beisplel 20: ^yyy^^
l 1»3 ~
17 g 2-Cyelohexylmethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5-ol
(Isomerengemisch) werden in 35 ml konz. Salzsäure und 35 ml Wasser I5 Min.
zum Sieden erhitzt. Die Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen
und die erhaltene Lösung mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Die ausgeschiedene Base wird mit
Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen»
über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.
Der ölige Rückstand wird nun in 80 ml Aethanol gelöst, mit 4 N äthanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 3
gestellt und das dabei erhaltene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung abfiltriert und aus Aethanol
umkristallisiert. Smp. 23I-2320.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-Cyclohexylmethyll,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]
pyridin-5-ol wird wie folgt hergestellt:
a) Eine Lösung von I5 g 1,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[l]
benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung siehe
Beispiel 2 unter b) in 260 ml abs. Benzol wird mit 7,4 g Triä-thylamin und dann mit einer Lösung von
11,2 g Cyclohexancarbonsäurechlorid in 40 ml abs. Ben zol bei 20-25°tropfenweise versetzt. Die Reaktionslösung wird 1 Std. bei Raumtemperatur, 2 Std. bei
gerührt und wieder auf 20° abgekühlt. Das trübe Reak-
909332/U50
ORIGINAL INSPECTHO,
üt B . „Λ - ·
10-2797
tionsgemisch wird dreimal mit Wasser gewaschen, über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter
vermindertem Druck entfernt. Das als -Rückstand verbleibende
2-.Cyclöhexylcarbonyl-l,2i3,4,4aJ10a-hexahydro»5H-[l3benzothiopyrandr2#3-tc]pyridin-5-Qn
wird aus Benzol/Petroläther umkristallisiert, Srap. I69-1700.
b) Eine Lösung von 19 g Cyclohexylcarbonyl-l^,^, 4,4a
hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-c Jpyridin-5-on in
100 ml abs. Tetrahydrofuran wird nach dem in Beispiel
9 unter b) beschriebenen Verfahren mit einer Suspension von 10 g Lithiumaluminiumhydrid in 400. ml Tetrahydrofuran
reduziert. 2-CyGlohexylmethyl-l,2,3,4,4aJ
10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-öl
(Isomerengemisch) wird als fester Niederschlag erhalten
und schmilzt nach Verreiben mit Petroläther bei 157-159°
Beispiel 21: 7-Chlor-2-cyclöhexylmethyl-l,3,4,lOa-tetrahydro-
2H-[1]benzothiopyrano[2,3-cjpyridin
Nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Verfahren wird aus 17s
- -hexahydro 7-Chlor-2-cyclohexylmethyl-l,2,3,4,4a, lOa^H-UJbenzothiopyrano[2J3-c3pyridin-5-ol
(Isomerengemisch) durch Erhitzen in ml konz. Salzsäure und 40 ml Wasser während 15. Min. die
Base der im Titel genannten Verbindung hergestellt, die aus Aethanol umkristallisiert wird. Smp. 176-I780.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-2»eyclohexylme- '
thyl-l,2,3,4f4a,10a-hexahydro-5H-E13benzothiopyrano[2,3-c3
pyridin-5-ol kann wie folgt hergestellt -werden:
- 51 - 10-2797 181107S
a) Zu einer Lösung von 300 g 7-Chlor-2-methyl-l,2,3*^»^a,
10a-hexahydrö-5H-[l3benzothiopyranot2,3-c3pyridin-5-on
(Herstellung siehe Beispiel 4 unter b) in 3 1 Benzol lässt man innerhalb von 1 Std« bei 20-30° eine Lösung
von 420 g Chlorameisensäureäthylester In 375 ml abs.
Benzol zutropfen« Die erhaltene trübe Lösung wird
6 1/2 Std. zum Sieden erhitzt, dann auf 20° abgekühlt, zuerst mit verdünnter Salzsäure und dann mit
Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck «ingedampft. Das ale
kristallififf Rückstand zurückbleibende 2-Aethoxy- ';
carbonyl *f-chlör-l,2,3,4,4a,lOa-nexahydr0-5H-[13 ί
benzothiop|i?&ho{2,5-c3pyridin«»5-on wird aus Benzol/
Hexan umkristÄllisiert. Swp.95-96°.
b) 160 g 2-Aethoxycarbonyl-7-chlor-X,|li5»^»ltft»l0a-nex*<!*
hydro-5H-{i3beneothiopyrano[2,3-o3pyridin*5-°n werden
mit 4,4 i 5 H Salzsäure während 6 Tagen in einer j
StickstoffatsQßgihMre zum Sieden erhitfct« Das als pul- \
veriges Produkt ausgefallene 7-Chlor-l,2,3,4,4a,IQahexahydro-5H-ί1]benzothiopyrafiott#3-0Jpyridin-5-on
hydrochlorid wird nach dem Abkühlen abftlt;ri*rt und
aus Methanol/Wasser umkristallisiört» Smp. ab 300°
(Zers.)
c) Nach dem in Beispiel 20 unter a) beschriebenen Verfahren
wird aus I5 g 7-Chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13 !
benzothio|i3f^anoC2,3-c3pyridin-»5-ön und 6,4 g Triethylamin
in 200 tnl abs. Benzol uttU 9,7 g Cyclohexancftrbon*
säurechlorld in 60 ml abs. Benzol 7-Chlor-2-cyclohexyl*
carbonyl-lt δ, >, 4,4a, 10a-hexahydre*!git*
X2,3-c3pyi*i-^*i'fi^S*ion vom SiBp·
äther) erhaitien.
ORIGINAL INSPECTED
. 10-2797
d) Durch" Reduktion von 17 g T-Chlor-^-cyolöhexyXcarbpnyl-
pyridin-5-on in 90 ml abs* Tetrahydrofuran mit 8,1 g
Lithiumaluminiumhydrid in 33° ffll abs. Tetrahydrofuran
nach dem in Beispiel 20 unter b) beschriebenen Verfahren erhält man das 7-Ghlor-2*cyclohexylmethyi-»l>
pyridin-5-ol als Isomerengemisch vom Smp.
aus welchem das reine Isomere A aus Aceton kristallisiert j Smp. I69-1700.
909832/1450
'53~ ""11075
Eine Lösung von 14 g 9-Brorn-2-^nethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
(isomeres A, Isomeres B oder Isomerengemisch) in 28 ml konz, Salzsäure und
28 ml Wasser wird IO Min.zum Sieden erhitzt und unter"vermindertem
Druck zur Hälfte eingeengt. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung
abfiltriert und aus Aethanol umkristallisiert; Smp. 260-262°.(Smp. der Base: 125-126°, aus Aceton).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-Brom-2-methyl-l,2,3»^»
4aJ10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
wird wie folgt hergestellt:
a) Eine Lösung von 25O g 1-Methyl-l,2,5,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester,
356 g o-Bromthioph$>l und 30 ml Piperidin in
1,5 1 Aethanol wird in einer Stickstoffatmosphäre 10 Std. num
Sieden erhitzt. Nach Zugabe weiterer 10 ml Piperidin rührt man das Reaktionsgemisch während 10 Std. bei Siedetemperatur,
dampft hierauf unter vermindertem Druck ein und erwärmt dea
Rückstand 1 Std. lang bei 12 mm Hg auf 120-140°, um das als
Nebenprodukt gebildete o^'-Dibromdiphenyldisulfid zu entfernen.
Der im Kolben verbleibende Rückstand wird nun im Hochvakuum destilliert, wobei der 1-Methyl-3-(2-Bromphenyl)thioisGni·
pecotinsäureäthylester bei ca. l85-195°/O,l mm Hg als OeI übergeht
(Isomerengeraisch). ·
b) Zum Gemisch aus I500 g Polyphosphorsäure und 30° ^1 Xylolgemisch
lässt man innerhalb von 1 Std. bei 90-100° in Stickstoffatmosphäre
eine Lösung von I57 g l-Methyl-3-(2-bromphenyl)th:fcoisonipecotinsäureäthylester
in I50 ml Xylolgemisch zutropfen, erwärmt das Geraisch unter Rühren während weiterer 1 Std. auf I3O0,
kühlt die dunkelbraune Suspension auf ca. 9O0 ab und giesst sie
in 5 1 Wasser. Nach Zugabe von 1 kg Eis und 2 1 Benzol wird dfts Gemisch unter Rühren mit 2,5 1 konz. Natronlauge alkalisch
909832/1450
stellt, die organische Schicht abgetrennt und der wässerige
Teil noch zweimal mit Benzol ausgeschüttelt. Man wäscht die
vereinigten organischen Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Magnesiumsulfat, filtriert sie durch Aktivkohle und
dampft die Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Nach Trocknen bei 120°/l2 mm Hg wird der Rückstand aus Aceton
kristallisiert oder als Hydrochlorid aus Methanol gereinigt.
Smp. der 9-Brom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a»hexahydro-5H-[ljbenso»
thiopyrano[2,3-c3pyridin-5-on-Base s 117-118°. Smp. des Hydrochloride:
302-304° (Zers).
c) Zu einer Lösung von 15 g 9-Brom-2-methyl-l,2,3,4,4a.lOahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5
<-on(-Ba3e) in 300 ml Aethanol tropft man bei 30-40° eine Lösung von 3,9 g
Natriumborhydrid in 16 ml Wasser und 0,4 ml kons. Natronlauge,
rührt die Reaktionslösung 1 Std. bei 40° und hierauf 2 Std. bei 70°, gibt dann 20 ml Methanol zu und rührt noch 30 Min«
bei 70° weiter. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft, der Rückstand zwischen 500 ml-Chloroform
und 5OQ ml. Wasser ausgeschüttelt, die wässerige
Lösung abgetrennt und nochmals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit Wasser gewaschen,
über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei das 9-3rom-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]
pyridin-5-ol als kristalliner Rückstand verbleibt (Isomerengemisch).
Smp.ι 176-180°.
Aus diesem Gemisch wird das Isomere A aus Methanol kristallisiert.
Smp. I85-I860.
Beispiel 23t 7-Chlor-l,3,4,10aitetrahydro-2H-fybenzothiopyrano-
!fach dem in Beispiel 22 beschriebenen
7«Chlor-l,S,3,4,4a,lGa-.hexahydro.-5H-Cl3 pyrit din-5-öl (Xseraerejigemiseti) durch E
7«Chlor-l,S,3,4,4a,lGa-.hexahydro.-5H-Cl3 pyrit din-5-öl (Xseraerejigemiseti) durch E
wird aus 12 g
nzothiüpyrano[2,3-c2_
in 24 oil konz0 ·
3 2/ 1 4
IQI1Q75
- cc _ 10-2797
Salzsäure und 24 ml Wasser das Hydrochlorid der im Titel
genannten Verbindung vom Smp. ca» 310° (Zers.)(aus Wasser)
erhalten. Smp, des Malate« l89°-.19O2
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-l,2,3t4,4a,10a- |
hexahydro-5H-[l3benzathiopyranoC2,3-c3pyridin-5-ol kann wie
folgt hergestellt werden«
a) Zu einer Lösung von 300 g 7-Chlor-2-methyl«l,2,3,4,4a,
lOa-hexahydro^H-Ujbenzothiopyranoia, 3-0 Jpyridin-S-on
(Herstellung siehe Beispiel 4)unter b) in 3 1 Benzol
lässt man innerhalb von 1 Std. bei 20-30° eine Lösung
von 420 g Chlorameisensäureäthyiester in 375 ml abs,
Benzol zutropfen. Die erhaltene trübe Lösung wird 6 1/2 Std,
zum Sieden erhitzt, dann auf 20° abgekühlt, zuerst mit verdünnter
Salzsäure und dann mit wasser gewasöhen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als kristalliner Rückstand zurückbleibende
2-Aethoxycarbonyl-7-chlor-l, 2,3» 4,4a# lOa-hejcahydf o-5H«(l]
benzothiopyrane[2,3~c3pyridin~5-on wird aus Benzol/Hexan
umkristallisiert. Smp. 95-96°.
b) 160 g 2-Aethoxycarbonyl-7·'chior-lf2,3»4#4a»10a-hexahydro-.
5H-Cl3benzothiopyranot2,3-c3pyridln-5-on werden mit 4,4 1 5N
Salzsäure während 6 Tagen in einer Stickstoffatmosphäre zum [
Sieden erwärmt. Das als pulveriges Produkt ausgefallene 7-Chlori
lfS,3J4,4a,10a-hexahydro-5H-tl3benzothiopyrano{2f3-c3pyridin-5-on-hydrochlorid
wird nach Abkühlen abfiltriert und aus He« thanol/Wasser umkriatallisiert, Smp. ab. 3ÖO° (Zers.)
'■.-■- -Ιο)
Nach dem in Beispieles unter c) beschriebenen Verfahren :
erhält man aus ilO g 7-Chlor-l#2#54,^a,Iöa-hexahydrö*.5H- ■ \.
{13benzothiopyraiio|t,3-e3pyridin-§-on in I 1 Ätthanol und J
39,2 s NatriufflböPftfirid in I6O ml Wasser und 4 ral
Natronlauge das 7-Gli|or-l,2ti,i(,*Ä,lÖa-hticahydro-5H-ti3
benEOthiopyranoCijS-clPirridin-l^i (isomerengeinieeh) vom
Smp. 178-183·. ·β«ίΐ*/1«0
" · ORIGINAL INSPCCTiD
- 56 - 3.0
Beispiel 24^ 7:Chlor-2-n-propylIli3i4110a-tetrahydro-2H--[l]
benzothiopyrane[2,3-c]pyridin.
l8 g 7-Chlor~2-n~propyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-U3benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
(Isomerengemisch) werden in 40 ml
Wasser suspendiert und mit 40 ml konz. Salzsäure versetzt.
Die Substanz löst sieh unter Temperaturanstieg-auf-ca. 60°.
Die Reaktionslösung wird noch 20 Min. bei 100° gerührt* unter vermindertem Druck eingedampft und der dicke Rückstand
aus Aethanol kristallisiert. Das reine Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung schmilzt bei 208-211° (Zers.)
nach Umkristallisieren aus Aethanol/Aether.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Chlor-2-.n^propyl-l,2,3,
4,4a,10a-hexahydro-5K-[l]benzothiopyrar.o[2,3-c3pyridin-5-ol
kann wie folgt hergestellt v/erden:
a) 29 g 7-Chlor-l,2,3,4,4af10a-hexahydro-5H-tl]benzothiopy-
rano[2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung siehe Beispiel 23 unter c)
werfen in 45O ml abs. Benzol bei 5O0 gelöst. Nach Abkühlen auf
20° wird dieser Lösung zuerst 12,6 g Triäthylamin und dann eine Lösung von 11,5 g Propionylchlorid in 60 ml abs. Benzol
zugetropft. Nach Zusatz von weiteren 3 ml Triäthylamin wird das Reaktionsgemisch 1 Std. bei Raumtemperatur und 2 Std. bei
5O0 gerührt, auf 20° abgekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt.
Die Benzollösung wird abgetrennt und der wässerige Teil noch dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Das erhaltene rohe 7-Chlor-2-propionyl·
1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrane!2,3-cjpyridin-ο
5-on wird aus Aethanol umkristallisiert. Smp. 13I-I320.
<*» b) Eine Lösung von 36 g' 7-Chlor-2-propionyI-X,2,3,4,4a, 10a-
*>» hexahydro-5H-tl]benzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5-on in 400 ml
Jn abs.Tetrahydrofuran wird innerhalb von 2 Std. zu einer Suspen-
! cn
ο «ion von 19,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 8OO ml abs. Tetra-
ο «ion von 19,4 g Lithiumaluminiumhydrid in 8OO ml abs. Tetra-
hydrofuran zugetropft «..Das Reaktionsgemisch wird dann 12 Std.
- 57 - 10-2797
tropfen-
2um Sieden erhitzt, auf 0° abgekühlt und bei 0-5° tropfenweise
mit; 105 ml gesättigter Natriumsulfatlösung versetzt.
Man rührt noch 30 Min. bei Raumtemperatur weiter, filtriert
den Niederschlag ab und kocht ihn dreimal mit Tetrahydrofuran aus. Die vereinigten Tetrahydrofuranlösungen
werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel
unter vermindertem Druck abgedampft und der feste Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. So
erhält man das T-Chlor^-n-propyl-l^^^^ajlOa-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
(Isomeres A) vom Smp. 163-164°. Nach Einengen der Mutterlaugen und Versetzen
des Rückstandes mit Hexan bekommt man eine weitere Portion dieser Verbindung als Isomerengemisch vom Smp.
140-148°.
Beispiel Z5% 9-Chlor-2-methyl-l1314L10a-tetrahydro-.2K-[l]
benzothi opyrano [ 2 L3 z
Nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wird aus 13 g
9-Chlor-2-methyl-I,2,3,4,4a,lOa-hexahydro^.H-[1]bensothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
(Isomerengemisch) durch Erhitzen in 30 ml konz. Salzsäure und 30 ml V/asser während 5 Min. und
dann Abkühlen des Reaktionsgemisches das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 258-259° (Aethanol)
erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 9-Chlor-2-methyl-l,2,3,
4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
wird wie folgt hergestellt:
a) l-Me.thyl-3-(2-chlorphenylthio)isonipecotinsäureäthylester
■ enthält man nach dem in Beispiel 22 unter a) beschriebenen
Verfahren aus 255 g l-Methyl-l^^o-tetrahydroisonlcocin-ο
säureäthylesxer, 260 g o-Chlorthiophenol und 20 ml Piperidin
co in 1,5 1 Aethanol unter Zusatz von 0,5 g Hydrochinon; Sdp:
k> 165-173°/O,3 mm Hg. (Isomerengemisch).
b) Nach dem in Beispiel22 unter b) beschriebenen Verfahren
wird 9-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c}pyridin-5~on
aus 13O g l-Methyl-3-(2-chlor-
WAD ORIGINAL
- 58 - 10-FT9T
phenylthlo)isonipecotJnsäureäthylester (Isomereneemiseh),
1,3 kg Polyphosphorsäure und 39O ml Xyloigemisch durch
1 l/2-stündige3 Erhitzen auf 13O0 hergestellt. Das erhaltene
Produkt liegt als Isomerengemisch vor, aus welchem
eine der Komponenten in reiner Form von Smp, 124-125° aus
Methanol kristallisiert. Die methanoilsche Lösung wird
dann mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Isopropanol auf pH 3 gestellt, das ausgefallene Produkt abfiltriert und
aus Aethanol umkristallisiert. So erhält man weiteres 9-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-il]benzothiopyrano
[2,3-c] pyridin-5-on-hydroehlorid (Isomerengemisch) vom Smp.: 297-300°
(Zers.)
0) Nach dem in Beispiel 22 unter c) beschriebenen Verfahren erhält
man aus I5 g 9-Chlor-2-ir,ethyl-l, 2,3,4,4a, 10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cJpyrldin-5-on
(reine Form) in 300 ml Aethanol und 4,5 g Natriumborhydrid in 16 ml Wasser und 0,4 ml
konz. Natronlauge 9-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,IOa-hexahydro-5H-lljbenzothiopyrano
[2,3-c]pyridin-5-ol als Isomerengemisch von Smp. 164-166°. Isomeres A kann durch Kristallisation aus Aceton
rein erhalten werden; Smp. 170-171°.
Beispiel g6: 9-Chlor-l,3,4,10a-tetrahydro-2K-[ljbenzothiopyrano
Nach dem In Beispiel 22beschriebenen Verfahren wird aus 14 g
9-Chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[1]benzOthiopyranoIZ,3-c]
pyridin-5-ol (isoRierengemisch) durch Erhitzen in 35 1^l kpjiz..
Salzsäure und 35 ml V/asser -rfahrend 10 Min. und anschliessendem
Abkühlen des Reaktionsgemisches das Hydrochlorid der im Titel
genannten Verbindung vom Smp. über 300° (Zers.), erhalten. Eine
Suspension von I3 g dieses Hydrochlorids In 100 ml Wasser und
100 ml Chloroform wird mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt,
die Chloroformlösung abgetrennt und der wässerige Teil nochmals
mit Chloroform ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Lösungen
v/erden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand aus
Aceton/Hexan umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung
909832/U50
BAS ORIGINAL
(Base) schmilzt bei 93-95°.
Das als Ausgangsir.aterial verwendete 9-Chlorrl,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
wird wie folgt hergestellt:
a) Nach dem in Beispiel 23 unter a)beschriebenen Verfahren
erhält man aus 5O g 9-01110^2^6^1-1,2,3,4,4*, 10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c3pyridin-5-on
in 45O ml abs. Benzol und 71 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml abs# Benzol
durch 4-stündiges Kochen 2-Aethoxyearbonyl-9-chlor-l,2,3»4,
4a,10a-hexahydro-5H-tl]benzothiopyrano [2,3-o]pyridin-5-on
vom Smp. 99-101° (Aethanol).
b) Nach dem in Beipiel 23 unter b) beschriebenen Verfahren werden
55 g 2-Aethoxycarbony1-9-chlor-1,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-cJpyridin-5-on
mit 1,9 1 5 N Salzsäure während 6 Tagen unter Rückfluss erhitzt. Das so erhaltene
9-Chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrano[2,3-c]
pyridin-5-on-hydrochlorid schmilzt ab 3IO0 (Zers.)(Methanol/V.fa3-eer).
c) 9-Chior-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrano[2,3-c]
pyridin-5-ol wird nach dem in Beispiel2J>
unter c) beschriebenen Verfahren aus 14 g 9-Chlor-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5K-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
in 300 ml Aethanol und 4,5 g Natriumborhydrid in 16 ml Wasser und 0,4 >nl konz. Natronlauge als
öliges Isomerengemisch erhalten, aus welchem das reine Isomere A aus Aethanol kristallisiert. Smp. 198-199°.
Beispiel 27: 7-Fiuor-2-methyl:lt3L4L10a-tetrah^dro-2H-[lJ
benzothiopyrane^, 3-c 3 pyridin, · -"·
Nach dem in Beispiel22 beschriebenen Verfahren wird aus 16 g
7-Pluor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3ben2othiopyrano
[2,3-c3pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch Erhitzen in 40 ml
konz. Salzsäure und 40 ml Wasser während 30 Min. und anschliessen*
8832/146
- 60 - 10-2795
11075
dem Abkühlen des Reaktionsgemisches das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 277-278°(Methanol/Aethanol)
erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Fluor-2-.methyl-l,2,;3.,4,4a,
10a-hexahydro-5H~[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyrldin-5-ol wird wie
folgt hergestellt:
a) l-Methyl-3-(4-fluorphenylthio)isonipecotinsäureäthylester erjthält man nach dem in Beispiel 22 unter a) beschriebenen Verfahren
aus 240 g l-Methyl-l,2,5,6-tetrahydroisonicotinsäureäthylester,
200 g 4-Fluorthiophenol und 20 ml Piperidin in 1,5 1 Aethanol unter Zugabe von 0,5 g Hydrochinon; Sdp. 132-Γ5β°/θ,Ό5
Hg (Isomerengemisch). Smp.des Isomeren A: 72-73° (Hexan).
b) Nach dem in Beispiel 22 unter b) beschriebenen Verfahren wird 7-Fluor-2-methyl-l,2,3,4j;4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiöpyrano
[2,3-c]pyridin-5-on aus 100 g 1-Methyl-3-(4-fluorphenylthio)isoni·
pecotinsäureäthylester (Isomerengemisch) und 1 kg Polyphosphorsäure
und 400 ml Xylolgemisch durch 1 l/2-stündiges Erwärmen auf 130° hergestellt. Smp. 122-123° (Methanol).
c) Nach dem in «Beispiel 22unter c) beschriebenen Verfahren erhält
man aus 15 g 7-Fluor-2-methyl-l,2,3»^»^a>l^a"*nexa^y^ro~5^"
[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridir.-5-on in 300 ml Aethanol und
4,0 g Natriumborhydrid in 16 ml V/asser und 0,4 ml konz. Natronlauge 7-Fluor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
als Isomerengemisch von Smp. 140-152°, aus welchem aas reine isomere A aus Aethanol kristallisiert.
Smp. 161-162°.
oBeispiel 28: 7-Fluor-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano
CD —-. — -. — - — — — -. — — — -. — -. — — — — — — — -.-. — — — — -.-. — — — -. — — — — —~—,— — — ~— —--
_jiNach dem in Beispiel 22beschriebenen Verfahren wird aus 14 g
^7-Fluor-l,2,3,4,4a,10a»hexahydro-5H-.[l]benzothiopyrano[2,3-c]
0pyridin-5-ol(Isomerengemisch) durch Erhitzen in 40 ml konz.
Salzsäure und 40 ml Wasser wähpend 30 Min. und dann Abkühlen
_ 61 - 10-2/97
des Reaktionsgemisches das Hydrochlorid der im Titel genannten
Verbindung vom Smp. 256-258° (Methanol/Aethanol) erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Fluor-l,2,3»4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
wird wie folgt hergestellt:
a) Nach dem in Beispiel 23 unter a) beschriebenen Verfahren
erhält man aus 50 g /-Fluor^-methyl-l^O^^ajlOa-hexahydro~5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
in 450 ml abs. Benzol und 70,5 S Chlorameisensäureächylester in 100 ml abs.
Benzol durch 3-stündiges Kochen 2-Aethoxycarbonyl-7-fluorl,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[
1] benzothiopyrane[2,3-cjpyridin-5-on
vom Smp.: 104-105° (Aethanol).
b) Nach dem in Beispiel 23 unter b) beschriebenen Verfahren
werden 55 g 2-Aethoxycarbonyl-7^^0^1,2,3,4,4a, lOa-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
mit 1 1 konz. Salzsäure und 1 1 V/asser während 4 Tagen unter Rückfluss erhitzt.
Das so erhaltene /-Fluor-l^o^^a^Qa-hexahydro-pH-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on-hydroehlorid
schmilzt bei 332-335° (Aethanol)(Zers.)
c) 7-Fluor-l,2,3,4,4a, 10a-hexahydro-5H-[l]benzoi:hiopyrano[2,3-c]
pyridin-5-ol wird nach dem in Beispiel 22 unter c) beschriebenen Verfahren ausl9 g /-Fluor-l^O^i^ajplOa-hexahydro^H-tl]
benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-on in 300 ml Aethanol und 4,5 g
Natriumborhydrid in 16 ml Wasser und 0,4 ml konz. Natronlauge
als öliges Isomerengemisch erhalten, aus welchem das reine Isomere A aus Aethanol/Aether kristallisiert; Smp. 159-160°.
Beispiel 29* 6,9-Dichlor-2-methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-
2H-[l]bensothiopyrano[2,3-c]pyridin.
Nach dem in Beispiel 22 beschrieoenen ^erfahren wird aus I5 g
6,9-Dichlor-2-inethyl-1,2,3,4,4a, 10a-hexahydro-5H-[1 ]benzothio-
9 0-98 3 2/USO
"■*Ύβ1ίΟ75
pyrano[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch 1-stündiges
Erhitzen in 40 ml konz. Salzsäure und 40 ml Wasser und anschliessendem Abkühlen des Reaktionsgemisches das Hydrochlorld
der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 279-281° (Aethanol) erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 6,9-Dichlor-2-methyl-1,2,
3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[1]benzothiopyrane[2,3-c]pyridin-5-öl
wird wie folgt hergestellt:
a) Eine Lösung von 90 g l-Methyl-l^^ö-tetrahydroisonlcotinsäureäthylester
und 112 g 2,5-Dichlorthiophenol in 450 ml
Aethanol wird in einer Stickstoffatmosphäre 24 Std. zum Sieden erhitzt. Man entfernt darauf das Lösungsmittel bei
12 mm Hg und fraktioniert den Rückstand am Hochvakuum wobei
der l-Methyl-3-(2,5-dichlorphenylthio)isonipecotinsäureäthylester
bei I75-I83VO, 1-0,2 mm Hg als öliges Isomerengemisch
übergeht.
b) Nach dem in Beispiel28 unter b) beschriebenen Verfahren
wird o^-Dichlor^-methyl-lsS^^^ailOa-hexahydro^K-tl]
benzothiopyrano[2J3-c]pyridin-5-on aus 90 g l-Methyl-3-(2,5-dichlorphenylthio)isonipecotinsäureäthylester,
800 g Polyphosphorsäure und I60 ml Xylolgemisch durch 3-stündiges Rühren bei 110-120° hergestellt. Smp: 133-134° (aus Acetonitril).
c) Nach dem in Beispieles unter c) beschriebenen Verfahren erhält
man aus I5 g 6,9-Dichlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,lOa-hexahydrp-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
in 2/0 ml Aethanol, 4,0 g Natriumborhydrid .in 14 ml Wasser und 0,4 ml konz.Natronlauge
6,9-Dichlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[1]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
als Isomerengemisch von Smp. I75-I870, aus welchem das reine Isomere A aus Methanol kristallisiert;
Smp. 194-195°.
909*32/1450
- 63 - 10-2797
Beispiel "2JO; XL5l?l£lri2£z?Zl2®4il}ylrii^i!ii.l2^rt-i:rahy-£2
£1]benzothiopyrano[2,3-c]pyrldin.
Nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wird aus 14 g ^^-Dichlor^-methyl-l^^^^a.lOa-hexahydro^H
benzothlopyrano[2,3-e]pyridin-5-ol (Isomerengemisch)' durch 1-stündiges Kochen in 40 ml konz. Salzsäure und 40 ml Wasser
und dann Abkühlen des Reaktionsgemisches das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 271-273° (aus Aethanol)
erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7,9~Dichlor-2-raethyl-l,2,3»
4,4a,10a-hexahydro-5H-[ljbenzothiopyrano[2,3-c]pyridin~5-ol
wird wie folgt hergestellt:
a) Nach dem in Beispiel 29 unter a) beschriebenen Verfahren wird
aus 60 g l-Methyl-l^^o-tetrabydroisonicotinsäureathylester
und 7Γ g 2,4-Diehlorthiophenol in 310 ml Aethanol l-Methyl-3-■
(2,4-dichlorphenylthio)isonipecotinsäureäthylestervom Sdp,
ca. 15O-175°/O,3 mm Hg als Isomerengemisch erhalten.
b) Nach dem in Beispiel 22 unter b) beschriebenen Verfahren wird 7,9-Dichlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
aus 35 g l-Methyl-3-(2,4-diehlorphenylthio)-isonipecotinsäureäthylester,
3°0 S Polyphosphorsäure und
150 ml Xylolgemisch durch 3-stündiges Rühren bei 120-125° hergestellt.
Smp. des Hydrochloride: 275-277° (Methanol/Aethanol).
c) Nach dem in Beispiel22 unter c) beschriebenen Verfahren erhält
man aus 15 g T^-Dichlor^-methyl-l^O,4f4-a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
in 270 ml Aethanol, 4,0 g Natriumborhydrid in 14 ml Wasser und 0,4 ml kona. Natronlauge
7J9-Dichlor-2-rnethyl-l,2J3,4,4a,10a-hexahydro-5K-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
als Isomerengemisch vom Smp. 170-178°, aus welchem das reine Isomere A aus Aethanol krisial-Ιί.εί'-;--:?
Snip. I82-I830.
909832/U50
• - 64 - 10-2797
Beispiel 31; T-Methyl-l^^l^lOa-tetrahydro-^Hl
Nach dem in Beispiel22 beschriebenen Verfahren wird aus 13 E
7-Methyl-l,2,3f4i4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyratio[2,3-c]
pyridin-5-ol (Isomerengemiseh) durch Erhitzen in 28 .ml fconz.
Salzsäure und 28 ml Wasser während 5 Min. das Hydrochloric" der
im Titel genannten Verbindung vom Smp. 2l4-2i5o(Aethanol)hergestellt
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Methyl-l,2>3,4,4a,10ahexahydro-5H-[ljbenzothiopyrano[2,3-c
]pyridin-^ol wird -"wie
folgt hergestellt:
a) Nach dem in Beispiel 23 unter a) beschriebenen Verfahren erhält man aus 50g 2,7-Dimethyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[
1 ]benzothiopyrane[2,3-°Jpyridiri-5-on (Herstellung
siehe Beispiel 3 unter b) in 45O ml Benzol und
76 g Chlorameisensäureäthylester in 100 ml abs. Benzol durch 3-stündiges Kochen 2-Aethoxycarbonyl-7-methyl-l,2,■
3,4,4a,lOa-hexahydro^H-[1]benzothlopyrano[ 2,3-c]pyridin-5-on
vom Smp. 79-81° (aus Aethanol).
b) Nach dem in Beispiel 23unter c) beschriebenen Verfahren iverden
55 g 2-Aethoxycarbonyl-7-methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]ben-2othiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on
mit 2,0 1 5 N Salzsäure während 4 Tagen zum Sieden erhitzt. Man erhält so 7-Methyl-l,2,3,4/4a,10ahexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-cjpyridin-5-on-hydrochlorid,
das ab 3200 (Zers^(Methanol/Wasser) schmilzt.
c) 7-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrano
[2,3-c]pyridin-5-ol wird nach dem in Beispiel 22 unter c)
909832/USO
-■65 -
beschriebenen Verfahren aus I3 g 7-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-.
hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on in 280 ml
Aethanol und 3,7 g Natriumborhydrid in I5 ml Wasser und 0,3 ml
konz. Natronlauge als dickflüssiges Isomerengemisch erhalten, das ohne weitere Reinigung für die Wasserabspaltung verwendet
wird.
Beispiel 32» Ir^j^j^
[l]benzothiopyrano[2,3-o]pyridin.
Nach dem in Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wird aus 22,4 g 7-Methyl-2-n-prQpyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l!benzothiopyrane
[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) durch Erhitzen in 45 ml
konz. Salzsäure und 45 ml V/asser während 5 Min. Eindampfen unter
vermindertem Druck und Umkristallisation des Rückstandes aus Isopropanol/Aether, das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung
vom Smp. I92-I940 (Sintern ab I850) erhalten.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Methyl-2-n-propyl-l,2,3,4,
4a,10a-hexahyoro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol kann
wie folgt hergestellt v/erden:
a) 30 g 7-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano
[2,3-c]pyridin-5-on (Herstellung siehe Beispiel 31b)werden nach
dem in Beispiel-24 unter a) beschriebenen Verfahren in 5OO ml
abs. Benzol gelöst, mit 14,5 g Triäthylamin und dann mit 13 g Propionylchlorid in 70 ml abs. Benzol versetzt. Nach der gleichen
Aufarbeitung wird daserhaltene 7-Wethyl-2-propionyl-l,2,3,
4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-on aus
. Aethanol/Aether umkristallisiert; Smp. 120-121°. to
ο
ο
<° b) Nach dem in Beispiel24 unter b)beschriebenen Verfahren werden
.w 29,6 g 7-Kethyl-2-propionyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzo-
^ thiopyrano[2,3-clpyridin-5-on in 180 ml abs.Tetrahydrofuran mit
^ 11 S Lithiumaluminiumhydrid in 600 ml abs. Tetrahydrofuran redu-
ο ziert. Das erhaltene 7-Methyl-2-n-propyl-1,2,3,1^Ha,10a-hexahydro-
,r?i 10·
- 66 - . 10-2797
Beispiel 33*. ίζϊζΙζ^Ι^Ζ^Ζ^^ν-Ζί'Λ^' lOa-tetrahydro-
36 g 7-'Chlor-2-methyl-lf3,4,10a-tetrahydro-2H«[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-Base
(Herstellung siehe Beispiel 4) werden in 3OO ml Aethanol bei 5O0 gelöst und mit einer
Lösung von 26,6 g (+)-Dibenzoyl-L-weinsäure in 400 ml
Aethanol versetzt. Nach 12-stündigem Stehen bei Raumtemperatur
filtriert men das auskristallisierte Produkt und
kristallisiert dreimal aus je 1,5 1 95#igem Aethanol. Das erhaltene
(+l-Dibenzoyltartrat wird nun in 200 ml Wasser suspendiert,
die Suspension mit 200 ml Methylenchlorid versezt und mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt. Nach Abtrennen der
organischen Lösung extrahiert man den wässerigen Teil noch
zweimal mit Methylenchlorid, wäscht die vereinigten Extrakte
mit Wasser,trocknet sie über Kaliumcarbonat und dampft das
Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Die als Rückstand
verbleibende Base der im Titel gennannten Verbindung wird aus Aethanol kristallisiert. Smp. 95-97°. [α]p2= -43s6e (c=l in
Benzol).
Beispiel 34; itirl^^^
[Ijbensothiopyrano[2,3-c]pyridin.
—————"*——■"———————————""————""—————"— -■ "..
Die erste äthanolische Mutterlauge der Kristallisation
0 9 8 3 2/1450
- 67 - 10-2797
vom {+)-Dibenzoyltartrat (siehe Beispiel 33) wird unter
vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Den Rückstand nimmt man in 200 nil Wasser und 200 ml Methylenchlorid
auf« stellt das Ganze mit Natronlauge alkalisch, trennt die organische Phase ab und extrahiert den wässerigen
Teil nochmals mit Methylenchlorid, Nach Waschen der Extrakte mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und
Eindampfen des Lösungsmittels löst man den Rückstand (15 g) in 250 ml Aethänol bei 500, versetzt die Lösung mit einer
Lösung von 22 g (-)-Dibenzoyl-D-weinsäure in 100 ml Aethänol und lässt die Lösung 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das
auskristallisierte (-)-Dibenzoyltartrat wird abfiltriert, zweimal aus je 1,5 1 95#igem Aethänol umkristallisiert und
wie in Beispiel 33 beschrieben in 4ie Base übergeführt. Die
Base der im Titel genannten Verbindung wird aus Aethänol umkristallisiert. Smp. 96-97°.[a]^2=+43,6°(c=l in Benzol).
Beispiel 35* 2-(2-Butynyl)-1,3,4,10a-tetrahydro-2H-U]benzo-
7 g. 2-(2-Butynyl)-lJ2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[13benzothiopyrano-[2,3-c]pyridin-5-ol
(Isomerengemisch) werden in 100 ml 4 N Salzsäure 30 Min. zum Sieden erhitzt, die
Lösung auf 0° abgekühlt und das ausgefallene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung aus Aethänol umkristallisiert.
Smp.: 178-179° (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 2-(2-Butynyl)-l,2,3,4, 4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothlopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
kann wie folgt hergestellt werden: :-
909832/U50
- 68 - lü-2797
a) Ein Gemisch von 25 g 1,2,3,4,4a,10&-Hexahydro-5H-[1Jberizothiopyrano-[2,3-cJpyridin-5-ol
(Herstellung siehe Beispiel 2 unter c) und 27 g wasserfreiem Natriumcarbonat in 5OO ml wasserfreiem Chloroform wird bei Raumtemperatur
mit einer Lösung von 17·2 g l,3-Dichlor-2-huten in 100 ml wasserfreiem Chloroform'innerhalb von 1 Std. tropfenweise
versetzt. Die Suspension wird nun l8 Std. zum Sieden erhitzt, heiss abfiltriert und der Niederschlag mit Chloroform
nachgewaschen. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter
vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand verbleibende 2-(2-Chlor-2-butenyl)-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l3benzothiopyrano-[2,3-c]pyridin-5«ol
wird aus Isopropanol uinkristallisiert. Smp,i 128-129°'.
b) Zur Lösung von 6 g Kaliumhydroxyd in 55 ml n-Butanol
wird in Stickstoffatmosphäre eine Lösung von 9,0 g 2-(2-Chlor-2-butenyl)rl,2,3,4i4a,10a~hexahydro-5H[l]bsnzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol
in 10 ml n-Butanol zugegeben und das Ganze 24 Std. bei.115° gerührt. Nach dem Abkühlen wird
das Reaktionsgemisch mit 200 ml 3enzol versetzt, mit gesättigter Kochsalzlösung neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aethanol umkristallisiert. Smp. vorn
2-(2«.Butynyl)-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano
[2,3-c]pyridin-5-ol (Isomerengemisch) 153-155°.Smp. Isomeres
Αϊ 155-156° (aus Aethanol).
90'9832/USO
Claims (1)
- - 69 - 10-2/97Patentansprüchel) Verfahren zur Herstellung von neuen 1,3>^>10a-Tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridinender allgemeinen Formel I, worin R, Wasserstoff, eine niedere Alkyl-,Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest h bis 6 Ringglieder enthält, bedeutet und R2 und R-. für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxy-Gruppe stellen, ihrer Salze und optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass man unter Verwendung racemischer oder optisch aktiver Ausgangsprodukte1) von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II, worin" R,, Rp und R-, obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet, oder2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Ia, worin R, für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)-alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, steht und Rp und R, obige Bedeutung besitzen, Verbindungen der allgemeinen Formel Ib, worin R2 und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R, obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetztund gegebenenfallsvorhandene niedere Alkoxygruppe η in Hydroxygruppen über-909832/U5Q- 70 - 10-2797führt und/oder racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.2) Verfahren zur Herstellung von neuen l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridinender allgemeinen Formel IA, worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Al-A
kinylgruppe, R0 Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Al-A
kyl-oder Alkoxygruppe und R, Wasserstoff, Chlor, Brom oder eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, ihren Säureadditionssalzen und optischen Antipoden, dadurch gekennzeichnet, dass man1) von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel UA, worinAAA
R,, Rp und R obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet, oder2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IAl,worin R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder AlklnylgruppeAA
bedeutet, und R0 und R-, obige Bedeutung besitzen, Verbin-·* AAdüngen der allgemeinen Formel IA2, worin R~ und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen For-Al
mel IIIA, worin R, obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt und gegebenenfalls racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder in ihre Säureadditionssalze überführt.3) Verfahren zur Herstellung neuer l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l]-benzothiopyrano[2,3-c]pyridine der allgemeinen Formel IB, wobei R1 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Al-PRkinylgruppe und Rp und R^. Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, ihrer optischen Antipoden und Säureadditionssalze, dadurch gekennzeich-9832/145Qnet, dass man1) von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel HB, worin R°, FC und R, obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet, oder2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel IBl,RIworin BZ für eine niedere Alkyl-,sAlkenyl- oder Alkinylgruppe steht und R- und Rx obige Bedeutung besitzen, Ver-BBbindungen der allgemeinen Formel IB2, worin Rp und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinenRIFormel IHB, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt, und gegebenenfalls racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder in ihre Säureadditionssalze überführt.4) Verfahren zur Herstellung neuer li5,4,10a-Tetrahydro-2H~ [l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridine der allgemeinen Formel IC, worin R, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)-alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3-6» der Cycloalkenylrest k-6 Ringglieder enthält, C Cund Rp und R_ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, ihrer optischen Antipoden und Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, dass man1) von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel HC, worinCC C
R,, Rp und R, obige Bedeutung besitzen, Wasser abspaltet, oder2) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel ICl,Cl
worin R, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder) alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe, wobei der909832/1450- 72 - 10-2797Cycloalkylrest 3-6, der Cycloalkenylrest 4-6 Ringglieder enthält, steht, und R~ und R, obige Bedeutung besitzen,CC Verbindungen der allgemeinen Formel IC2, worin R_ und R, obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinenCl
Formel IIIC, worin. R, obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmitteis umsetzt, und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen in Hydroxygruppen überführt und/oder racemische Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt und/oder die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.5) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, Variante 1, da· durch gekennzeichnet, dass man die Wasserabspaltung mit starken Säuren durchführt.6) Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man zur Wasserabspaltung Chloride starker Säuren oder Säureanhydride verwendet.7) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, Variante 2S dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Kondensationsmittel Alkalimetallkarbonate oder tertiäre organische Basen verwendet.8) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, Variante 2, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinenFormel III, IIIA, IIIB bzw. IIIC verwendet, worinX für Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol- oder p-To-SSI*! 3? θluolsulfoi)gruppe steht.9) Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man erhaltene racemische Verbindungen über ihre Salze mit optisch aktiven Säuren in die optischen Antipoden auftrennt.909832/TABO- 73 - T0-'2797'10) Verfahren nach Anspruch 1 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man vorhandene niedere Alkoxygruppen mit Hilfe von Bortribromid in Hydroxygruppen überführt.11) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt.12) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man l,2,3,4,4a,10a-Hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[ljbenzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt.13) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,7-Dimethyl-l,2,3i4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-cjpyridin-5~ol durch Wasser· abspaltung in 2,7-Dimethyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-cjpyridin überführt.14) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[1]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7-Chlor-2-methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt.15) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 8-Chlor-2-methyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in S-Chlor^-methyl-l^^lOa-tetrahydro-2H-[1]benzothiopyrano[2,3-c jpyridin überführt.909832/1450- 7k - 10-279716) Verfahren naeh Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Brom-2-methyl-X,2,>,4,4a,10ahexahydro-5H-[l!benzothiopyraneί2,3-cJpyridln-5-Ql durch Wasserabspaltung in ^-Brom^-methyl-l,;?, 4JlQa-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano[2,3-cJpyridin überführt.17) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Methoxy-2-methyl--l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[l!benzothiopyrane[2,3-cJpyrldin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7-Methoxy-2-methyl~lJ,3i4,10a-tetrahydro-2H-[1Jbenzothiopyrane f2,3-0]pyridin überführt.18) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-n-Butyl-l,2,5*4,4a,10a-hexahydro-5H-fl]benzothiopyrano[2,3-oJpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2~n-Butyl-l,3»4,10a-tetrahydro~2H~[lJbenzothiopyrano[2,3-Gjpyridin überführt.19) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-n-Propyl-li2,3»4„4a, 10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-Gjpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2-n-Propyl-i,3,4,10a»tetrahydro-2H-[lJ benzothiopyrano[2,3~c)pyridin überführt.20) Verfahren nach Anspruch 1 und 2, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7»8~Dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[lJbenzothiopyrane?2,3-0]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7,8-Mmethoxy-2-methyl-l,3*4,10atetrahydro-2H-[l)benzothiopyrane[2,3-e|pyridin überführt.21) Verfahren nach Anspruch 1 und 3* Variante I9 dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aethyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[Ijbenzothiopyranoi2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2-Aethyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H~il]benzothiopyrano[2,3-cjpyridin überführt.909832/U50- 75 - 10-279722) Verfahren nach Anspruch 1 und 3, Variante 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano[2,3-03pyridin mit Isopropylbromid zu 2-Isopropyl-1,3,4,10a-tetrahydro-2H-[1Jbenzothiopyrane[2,3-e] pyridin kondensiert.23) Verfahren nach Anspruch 1 und 3» Variante 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-{l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin mit Allylbromid zu 2-Allyl-l,3, 4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano[2,3-c]pyridin kondensiert.24) Verfahren nach Anspruch 1 und 3» Variante 2, dadurch gekennzeichnet, dass man l,3,4,10a-Tetrahydro-2H-fl]benzothiopyrano[2,3-clpyridin mit Propargylbromld zu 2-Propargyl-!, 3»4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-oJ-pyridin kondensiert.25) Verfahren nach Anspruch 1 und 3# Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Isobutyl-l,2,3*4,4a,10a-hexahydro-5H-[llbenzothiopyrano[2,3-cJpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2-Isobutyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[1]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt.26) Verfahren nach Anspruch 1 und 3, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Hydroxy-2-methyl-l,2,3»4,4a,10ahexahydro-5H-[1]benzothiopyrane[2,3-o]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7-Hydroxy-2-methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l!benzothiopyrane[2,3-c]pyridin überführt.Q 27) Verfahren nach Anspruch 1, 3 und 9* dadurch gekennzeichnet, ^ dass man 2-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l)benzothiow pyrano[2,3-c]pyridin mit Hilfe von Dibenzoylweinsäure in ro"** die optischen Antipoden auftrennt.<" 28) Verfahren nach Anspruch 1 und 4, Variante 1, dadurch geokennzeichnet, dass man 2-Cyclopropylmethyl-l,2,3,4,4a,10ahexahydro-5H-[lJben-- 76 - 10-2797zothlopyrano[2,3-o]pyridin-5-ol durch Wasserabsp^ltung in 2-Cyolopropylmethyl-l, 3,4,10a-tetrahydro-2H-f 1 Jbenzo«- thiopyrano[2,3-c]pyridln überführt.29) Verfahren nach Anspruch 1 und 4, Variante 1, dadurch ge«r kennzeichnet, dass man 2-Cyclohexylmethyl-l,2,3»4,4a,10ahexahydro-5H-[1Jbenzothiopyrane[2,3-c Jpyridin-5r-ol durch Waeserabspaltung in 2-Cyclohe,xylmethyl-l,3»4#10a-tetrar· hydro-2H-[l]benzothiopyranof2,3-oJpyridln überführt.30) Verfahren nach Anspruch 1 und 4, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-oyolohexylmethyl'-l,2,3, 4,4a,10a-hexahydro-5H-[1]benzothiopyrane!2,3-cIpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7-Chlor-^2~cyclohexylmethyl-1# 3# 4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyranef2,3-o Jpyridln Überführt.31) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ^Brom^-methyl-l^^^^ailOa-hexahydro^SH" flJbenzothiopyrano[2,3-c|pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 9-iBrom-2-rtiethyl-l,3,4il0a-tetrahy4ro-*2H-tlJbeji8Oi· thiopyrano[2,3-c]pyridin Überführt.32) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Ohlor-l»2,3,4,4ä,lOa-hißXÄhydro-Sii^ [1]benzothiopyrane(2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspalr tung In 7-Chlor-l,3* 4,10a-tetrahydro-SH-ί1!benzothiopyrane» f 2,3-e J pyridin überführt.33) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2n-propyl-l»2,>,4,4a,iOahexahydro-5H- [ 1 Ifoenzothiopyranofg, 3-o jpyridin-5-oi duroh Wasserabspaltung in 7-Chlor«2*>n-propyl~i, 3,4, lOä hydFO-2H- (1 Jbenzothiopyranaf2,3-c Jpyridin überführt.909832/1460- 77 - 10-279754) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Chlor-2-methyl-l,2,5>4,4a,10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-oJpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 9-Chlor-2-methyl-l,5*4,10a-tetrahydro-2H-[1Jbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin überführt.55) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 9-Chlor-l,2,5*4,4a,10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 9-Chlor-l,5*4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano [2, 5-c J pyridin überführt.56) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Fluor-2-methyl-l,2,5,4,4a,10a-hexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 7-Fluor-2-methyl-l,5,4,10a-tetrahydro-2H-[1Jbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin überführt.57) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Fluor-l,2,5,4,4a,10a-hexahydro-5H-[lJbenzothlopyrano[2,5-cJpyridin-5-ol durch Wasserabspal»· tung in 7-Fluor-1,5,4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano [2, 5-c J pyridin überführt.58) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 6,9-Dichlor-2-methyl-l,2,5*4,4a,10ahexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-c Jpyridin-5-ol durch Wasserabspaitung in 6,9-Dichlor-2-methyl-l,5*4,10a-tetrahydro-2H-[lJbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin überführt.59) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7,9-Dichlor-2-methyl-l*2,5,4,4a,10ahexahydro-5H-[lJbenzothiopyrano[2,5-cJpyridin-5-ol duroh Wasserabspaltung in 7,9-Diehlor-2-methyl-l,5*4,10a-tetrahydro-2H-[1Jbenzothiopyrano[2,5-c Jpyridin überführt.909832/1450- 78 - . 10-279740) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Methyl-l,2,3,4,4a,10a-hexahydro-5H-[l]benzothiopyrano[2,5-c]pyridin-5-ol durch'Wasserabspaltung in 7-Methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt. . '41) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ^-Methyl^-n-propyl-l^^^^ailOahexahydro-SH-Ujbenzothiopyrano^^-cJpyridin-S-ol durch Wasserabspaltung in 7-Methyl-2-n-propyl-l,3,4,lQa-tetrahydro»2H-[l]benzothiopyrano[2,3-c]pyridin überführt.42) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 7-Chlor-2-methyl-l,3,4,10a-tetrahydro-2H-[1]benzothiopyrano[2J»3-c]pyridin mit Hilfe von Dibenzoyl-Weinsäure in die otpischen Antipoden auftrennt.4j) Verfahren nach Anspruch 1, Variante 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 2~(2-Butynyl)-l,2,3,4,4a,lOa-hexatiydro-^H-[lJbenzothiopyranoi2,3-c]pyridin-5-ol durch Wasserabspaltung in 2-(2-Butynyl)-1,3,4,10a-tetrahydro-2H-[ljbenzothiopyranof 2,3-g ] pyri din überführt.44) Verfahren zur Herstellung von Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II, worin FL Wasserstoff, eine niedere Alkyl-. Alkenyl-, Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder CycloalkenylCniederJalkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, bedeutet, und R2 und R_ für Wasserstoff, Halogen,, eine Hydroxy-, eine niedere · Alky.!- oder Alkoxygruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man .a) Ketone der allgemeinen Formel IVa, worin R1, Rg und R, obige Bedeutung besitzen, mit Natriumborhydrid, Kalium- : borhydrid oder Lithiumborhydrid in einem unter den Re- , aktionsbedingungen inerten Lösungsmittel zu Verbindun-909832/U50- 79 - 10-2797gen der allgemeinen Formel II reduziert oderb) Ketone der allgemeinen Formel IVa durch katalytisch^ Hydrierung oder Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel Ha worin R, für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder CycloalkylCnieder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Ringglieder enthält, steht und Rg und R, obige Bedeutung besitzen, überführt oderc) Verbindungen der allgemeinen Formel Hb, worin Rg und R-obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allgemeinen Formel III, worin R, für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, steht und X den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters bedeutet, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel au Verbindungen der allgemeinen Formel Hc, worin R^, Rg und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oderd) Verbindungen der allgemeinen Formel VI, worin R„ und R-obige Bedeutung besitzen und R^ für eine niedere Alkylgruppe steht, oder Verbindungen der allgemeinen Formel VII,worin Rg, R^ und R1, obige Bedeutung besitzen und R1-für Wasserstoff oder die Gruppierung -CO-OR^, worin Rj, obige Bedeutung besitzt, steht, wobei beide Symbole R^ in den Verbindungen der allgemeinen Formel VII Jeweils identische Bedeutung besitzen, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran In einem unter den Reaktionsbedinungen Inerten Lösungsmittel fcu Verbindungen dar allgemeinen Formel iid, worin Rg und R* obige Bedeutung besitzen, reduziert, oder909832/1450- 80 - 10-2797e) Verbindungen der allgemeinen Formel VIII, worin Rp und R, obige Bedeutung besitzen und Rg Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-,Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl-(nleder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, bedeuten, oder Verbindungen der allgemeinen Formel IX, worin R?, R_ und Rg obige Bedeutung besitzen und R„ für Wasserstoff ' oder die Gruppierung -CO-Rg, worin Rg obige Bedeutung besitzt, steht, wobei beide Symbole Rg in den Verbindungen der allgemeinen Formel IX jeweils identische Bedeutung besitzen, mit Lithiumaluminiumhydrid oder Diboran in einem unter den Reaktionsbedingungon inerten Lösungsmittel zu Verbindungen,der allgemeinen Formel He, worin R« und R,ITT I^obige Bedeutung besitzen und R " für die Gruppe -CHp-Rgτ λsteht, worin Rg Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder)alkylgruppe bedeutet, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6 Ringglieder enthält, reduziert, oderf) Verbindungen der allgemeinen Formel Hf, worin R« und R,IV
obige Bedeutung besitzen und R1 für eine niedere Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkenyl- oder Cycloalkenyl» (nieder)alkylgruppe.steht, wobei der Cycloalkenylrest 4 biß 6 Ringglieder enthält, durch katalytlsche Hydrierung In einem unter den Reaktionsbedingimgen inerten LÖsungsmit«· tel in die Verbindungen der allgemeinen Formel Hg, worin R0 und R, obige Bedeutung besitzen und R, für» eine niedereä. j J.Alkylgruppe, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkyi(nieder)alkylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 4 bis 6 Hinggll&d'er enthält, Überführt, oder -g) Verbindungen der allgemeinen Formel IVb1, worin R5, und R« obige Bedeutung besitzen, durch katalytlsche Hydrierung-In' einem unter den Reaktionsbedlngungen inerten- 81 - 10-2797in die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb überführt, oderh) Verbindungen der allgemeinen Formel TIh,worin FU und R,X Jobige Bedeutung besitzen und R* für eine an einem Kohlenstoff ein- oder zweimal oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen je einmal durch Fluor, Chlor oder Brom substituierte niedere Alkylgruppe oder eine, an dem an der Doppelbindung beteiligten Kohlenstoffatom einmal durch Fluor,Chlor oder Brom substituierte Alkenylgruppe oder —für eine im Cycloalkylrest einmal durch Fluor, Chlor oder Brom substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder)-. alkylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, durch Behandeln mit Basen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel Hf überführt, oderi) Verbindungen der allgemeinen Formel Hi, worin R2 und R_ obige Bedeutung besitzen, Rn eine niedere Alkyl-, die Phenyl oder Benzylgruppe bedeutet und R10 eine für Hydroxygruppen übliche Schutzgruppe darstellt, durch Behandlung mit Basen und anschliessendes Abspalten noch vorhandener Schutzgruppen R,Q in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel Hb überführt oderj) Verbindungen der allgemeinen Formel Hj, worin Rg und R, obige Bedeutung besitzen und R,, die Benzylgruppe bedeutet durch katalytlsche Hydrierung in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in die Verbindungen der allgemeinen Formel Hb überführt.und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen in Hydroxy gruppen überführt und/oder racemisch© Verbindungen in ihre optischen Antipoden auftrennt.609832/1450- 82 - 10-2797Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinenVIFormel IV, worin R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkyl, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyliniederjalkyl-, Cycloalkenyl(nieder)alkyl oder Benzylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest k bis 6 Ringglieder enthält und R2 und'" R, "Wasserstoff, Halogen,- eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass mana'5 Verbindungen der allgemeinen Formel X, worin rY r eine niedere Alkyl-« Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder CycloalkenylCnieder)alkyl- oder Benzylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6# de^ Cycloalkenylrest h bis β Ringglieder enthält, und Rp und R* für Wasserstoff, Halogens eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen und Rfl eine niedere Alkylgruppe bedeutet,, zu denVII I Verbindungen der allgemeinen Formel IVc, worin R1 , R5,I Ιέund R, obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oderb') Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, worin Rp undVIII R, obige Bedeutung besitzen und R^ für eine Methyl- oder Benzylgruppe steht, durch Abspalten der Gruppe R1 zu Verbindungen der allgemeinen Formel IVe, worin Rp und R, obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oderc1) Verbindungen der allgemeinen Formel IVe mit VerbindungenVIIder allgemeinen Formel V, worin R1 obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensat!onsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel kondensiert, oderd*) Verbindungen der allgemeinen Formel IVf, worin Rg und R^909832/1450- 85 - 10-2797obige Bedeutung besitzen und R1 für eine an einem Kohlenstoffatom ein- oder zweimal oder an zwei benachbarten Kohlenstoffatomen je einmal duroh Fluor, Chlor oder Brom substituierte niedere Alkylgruppe oder eine, an dem an der Doppelbindung beteiligten Kohlenstoffatom einmal duroh Fluor, Chlor oder Brom substituierte Alkenylgruppe oder für eine im Cyoloalkylrest einmal durch Fluor, Chlor oder Brom substituierte Cycloalkyl- oder Cycloalkyl(nieder) alkylgruppe steht, wobei der Cycloalkylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, durch Behandeln mit Basen in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Verbindungen der allgemeinen Formel IVg, worin R1 für eine niedere Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkenyl- oder Gjclp-besitzen, überfuhrt alkenyl (nieder) alkylgruppe stehen und R2 und R^ obige Bedeutung/ und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen auf beliebigen Stufen nach erfolgtem Aufbau des [lJBenzothiopyrano[2,5-o]pyridin-Skeletts in Hydroxygruppen überführt.46) Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen For-mel IVA, worin R1 für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-,A A Alkenyl- oder Alkinylgruppe und R- und R- für Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass manA a ) Verbindungen der allgemeinen Formel XA, worin R0 undA AlR, obige Bedeutung besitzen und R, für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und Rg für eine niedere Alkylgruppe stehen, zu den Verbindungen der allgemeinenAl A A
Formel IVcA, worin R1 , R2 und R, obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oderb1) Verbindungen der allgemeinen Formel IVdA, worin Rp und R^ obige Bedeutung besitzen, duroh Erhitzen mit niederen Alkylestern der Chlorameisensäure in einem inerten Lösungsmittel und ansohliessende Hydrolyse der gebildeten Urethan^A in Verbindungen der allgemeinen Formel IVeA, worin R0 undA ' ■R~ obige Bedeutung besitzen, überführt, oder909832/1450- 84 - 10-8797G1) Verbindungen der allgemeinen Formel IVeA mifc VerbindungAl gen der allgemeinen Formel VA, worin R, obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel kondensiert.47) Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinenFormel IVB, worin R. für Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und R3 und Bz für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass manRla1) Verbindungen der allgemeinen Formel XB, worin R9 undRl
R-. für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oderBl
Alkoxygruppe stehen und R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet und Rn für eine niedere Alkylgruppe steht, zu den Verbindungen der allgemeinen FormelRl Rl BlIVcB, worin R^, KZ und R. obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oderR R b') Verbindungen der allgemeinen Formel IVdB, worin R2 und R, obige Bedeutung besitzen, durch Erhitzen mit niederen Alkylestern der Chlorameisensäure in einem inerten LösungSr mittel und anschliessende Hydrolyse der gebildeten Urethane in Verbindungen der allgemeinen Formel IVeB, worin R0 undB
R-. obige Bedeutung besitzen, überführt, oderc1) Verbindungen der allgemeinen Formel IVeB-mit VerbindungenRlder allgemeinen Formel VB, worin R obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und in einem unter den Reaktionsbedingungen iner-* ten Lösungsmittel kondensiertund gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen auf beliebigen Stufen nach erfolgtem Aufbau des [l!Benzothiopyrane ί 2, ^-cJpyridin-Skeletts in Hydroxygruppen überführt,9Q9832/U50- 85 - 10-279748) Verfahren zur Herstellung von Ketonen der allgemeinen Formel IVC, worin R1 eine. Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-,Cycloalkyliniederjalkyl- oder CycloalkenylCniederJalkyl-"C C
gruppe bedeutet und Rp und R, für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen derCl Cl allgemeinen Formel XC, worin R2 und R, für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen undR- obige Bedeutung besitzt und Rq eine niedere Alkylgruppe bedeutet, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel IVoC,Cl Cl C
worin R , R, und R. obige Bedeutung besitzt, cyclisiert und gegebenenfalls vorhandene niedere Alkoxygruppen nach erfolgtem Aufbau des [l]Benzothiopyrano[2,3-cJpyridin-Skeletts in Hydroxygruppen überführt.49) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante ar, oder Anspruch-48, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel X, XA, XB oder XC mit einem cyclisierenden Mittel behandelt»50) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante a1, oder Anspruch 48 sowie. Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, dass man als Cyclisierungsmittel PoIyphosphorsäure verwendet.51) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante a1, oder Anspruch 48 sowie Anspruch 49, dadurch gekennzeichnet, daps man als Cyclisierungsmittel Phosphorsäure oder Schwefelsäure verwendet.52) Verfahren nach Anspruch 45, Variante a1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ester der allgemeinen Formel X,VIIο worin R, für eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl-co J-co gruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl*·, Cycloalkyl(nieder)-κ>alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkyl- oder Benzylgruppe 2l steht, wobei der Cycloalkylrest > bis 6, der Cycloalkenyl- ^j rest 4 bis 6 Ringglieder enthält, und RjT und R, für Wasser« stoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe- 86 - - 10-2797stehen und Rq eine niedere Alkylgruppe bedeutet, zu den¥11 I I Säuren der allgemeinen Formel XI, worin R. , R0 und R* obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, diese mit Hilfe von Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel XII, worin R, , R2 und RII obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen der allgemeinen Formel XII cyclisiert.53) Verfahren nach Anspruch 46, Variante a1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Ester der allgemeinen Formel XA,A A
worin R0 und R, für Wasserstoff, Chlor, Brom, eine niedereAl Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen, R eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeuten, zu den Säuren der allgemeinen Formel XIA, worinA A Al
Rp, R., und R1 obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, diese mit Hilfe von Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIA, worinA A Al
R_, R und R1 obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIA cyclisiert.Verfahren nach Anspruch 47, Variante a',dadurch gekennzeichnet, dass man die Ester der allgemeinen Formel XB,Rl Bl
worin R0 und R, für Wasserstoff, Halogen, eine niedereBlAlkyl- oder Alkoxygruppe stehen und R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe und Rg eine niedere Alkylgruppe bedeuten, zu den Säuren der allgemeinen Formel XIE, worinBl Bl Bl
R2 ' R3 und R] obi6e Bedeutung besitzen, hydrolysiert, diese mit Hilfe von Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln in die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIB, worinBT Rl Bl
R2 , R" und R^ obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIB cyelisiert.■ 9P9-832/U50- 87 - 10-279755) Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, dassCl Gl man die Ester der allgemeinen Formel XC, worin Rg und Rv für Wasserstoff, Halogen, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen und r!? eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe und Rß eine niedere Alkylgruppe bedeuten, zu denCl Cl C Säuren der allgemeinen Formel XIC, worin Rp , R., und R^ obige Bedeutung besitzen, hydrolysiert, diese mit Hilfe von Chlorierungs- oder Bromierungsmitteln in die Verbin-Cl Cl C düngen der allgemeinen Formel XIIC, worin Rg , R, und R1 obige Bedeutung besitzen und Y für Chlor oder Brom steht, überführt und die Verbindungen der allgemeinen Formel XIIC cyclisiert.56) Verfahren nach Anspruch 52, 55, 54 oder 55, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse der Ester mittels Säuren oder Basen durchführt.57) Verfahren nach Anspruch 52, 53» 54 oder 55» dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Hilfe von Friedel-Crafts-Katalysatoren durchführt.58) Verfahren nach Anspruch 52, 53, 54 oder 55* dadurch gekennzeichnet, dass man die Cyclisierung mit Hilfe von Acetylchlorid in Gegenwart von Schwefelsäure durchführt.59) Verfahren nach Anspruch 45, Variante b', dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, worin Rp und R~ Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-,VTTT . eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R. die Methyl- oder Benzylgruppe bedeuten, mit einem Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel XIII, worin R» eine niedere Alkylgruppe, den Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, umsetzt und von den so erhaltenen Urethanen der allgemeinen Formel XIV, worin R2, R, und R~ obige Bedeutung besitzen, die909832/145 0» 88 - 10-2797-COORg-Gruppe abspaltet.6o) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw, 47, Variante b', oder 59* dadurch gekennzeichnet, dass man die Urethanspaltung durch saure oder alkalische Hydrolyse durchführt.6"I) Verfahren nach Anspruch 45, Variante br, oder Anspruch 59* dadurch gekennzeichnet, dass man Urethane der allgemeinen Formel XIV, worin Rg und R, Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und Rq die Benzylgruppe bedeuten, durch selektive katalytische Hydrierung spaltet.62) Verfahren nach Anspruch 45, Variante b1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, worin R0 und R, Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-,VIII eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R. eine Methyl- oder Benzylgruppe bedeuten, mit Bromcyan umsetzt und die so erhaltenen Cyanamide mit Säuren behandelt.65) Verfahren nach Anspruch 45, Variante b1, dadurch gekennzeichnet, dass man von den Verbindungen der allgemeinen Formel IVd, worin R0 und R, Wasserstoff, Halogen, eine·? VIIIHydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und R^die Benzylgruppe bedeuten, die Benzylgruppe durch selektive katalytische Hydrierung abspaltet.64) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante c1, dadurch gekennzeichnet, dass man als basisches Kondensationsmittel Alkalimetallkarbonate oder tertiäre organische Basen verwendet.65) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante V, dadurch gekennzeichnet, dass man die Verbindungen der allgemeinen Formel ITe, IVeA bzw. IVeB als Alkalimetallsalze einsetzt. 80.9832/USO-- 89 - 10-279766) Verfahren nach Anspruch 45, 46 bzw. 47, Variante c1, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allgemeinen Formel V, VA bzw. VB, worin X für Chlor, Brom, Jod oder eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe steht, verwendet.67) Verfahren nach Anspruch 45, Variante d1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Basen Alkalimetallalkoholate oder Alkallmetallamide verwendet.68) Verfahren nach Anspruch 45, Variante d1, dadurch gekennzeichnet, dass man als Basen Pyridin oder Chinolin verwendet.69) Verfahren nach Anspruch 45 oder 48, dadurch gekennzeichnet, dass man vorhandene niedere Alkoxygruppen mit Hilfe von Bortribrbmid in Hydroxygruppen überführt.909832/U5G- 90 - · 10-279770) Neue 1,3,4,10a-Tetrahydro-2H-[l J benzothiopyrane f 2, >c) pyridine der allgemeinen Formel I, worin R. Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder AIkiny!gruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nleder)alkyl- oder Cycloalkenyl(nleder)alkylgruppe, wobei der Cycloalkylrest 5 bis 6, der Cycloalkenylrest h bis 6 Ringglieder enthält, bedeutet und FL und R-, für Wasserstoff, Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen, ihre Säureadditionssalze sowie ihre optischen Antipoden.71) Heilmittel, dadurch gekennzeichnet, dass es zur'Gänze oder teilweise aus den Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R1 Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl» oder Alkiny!gruppe* eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl- oder Cyeloalkenyl(nieder)alkylgruppe,' wobei der Cyoloalkylrest 5 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält, bedeutet und R3 und R7. für Wasserstoff, Halogen, eine Pydroxy-, eine niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen* ihren Säureadditionssalaen oder optischen Antipoden besteht.72) 2-Methyl-l,5,^,10a-tetrahydro-2H-|pyridin, seine Säureadditionssalze und optischen Antipodenο75) Neue Hydroxyverbindungen der allgemeinen Formel II, worin to R Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylo -1·to gruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)-u> alkyl- oder Cycloalkenyl(nieder)alkylgruppe, wobei der>^ Cycloalkylrest 5 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Rlng-^ glieder enthält» bedeutet und R0 und R, für Wasserstoff,m Halogen, eine Hydroxy-, eine niedere Alkyl» oder Alkoxyogruppe stehen.Neue Ketoverbindungen der allgemeinen Formel IV, worin und R, für .Wasaeratoff, ISalfdgeSi· eiP® Hydroxy-, eine- 91 - 10-2797181 1 07 R (Deutschland-West)VIniedere Alkyl- oder Alkoxygruppe stehen und FL Wasserstoff, eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe, eine Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkyl(nieder)alkyl-, Cycloalkenyl(nieder)alkyl oder die Benzylgruppe bedeutet, wobei der Cycloalkylrest 3 bis 6, der Cycloalkenylrest 4 bis 6 Ringglieder enthält.Der Patentanwalt909832/1450
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH1691767A CH500215A (de) | 1967-12-01 | 1967-12-01 | Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiopyranopyridinderivate |
CH439168A CH542228A (de) | 1967-12-01 | 1968-03-25 | Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiopyranopyridin-derivate |
CH1260068A CH542229A (de) | 1967-12-01 | 1968-08-22 | Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiopyranopyridin-derivate |
CH1549868A CH543530A (de) | 1967-12-01 | 1968-10-17 | Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiopyranopyridinderivate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1811075A1 true DE1811075A1 (de) | 1969-08-07 |
Family
ID=27428772
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19681811075 Pending DE1811075A1 (de) | 1967-12-01 | 1968-11-27 | Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3583997A (de) |
AT (2) | AT308104B (de) |
BE (1) | BE724737A (de) |
CH (4) | CH500215A (de) |
CS (2) | CS153486B2 (de) |
DE (1) | DE1811075A1 (de) |
FR (2) | FR1598217A (de) |
GB (2) | GB1252132A (de) |
IL (1) | IL31182A0 (de) |
NL (1) | NL6815782A (de) |
PL (1) | PL69679B1 (de) |
SE (1) | SE357368B (de) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0035924A1 (de) * | 1980-03-06 | 1981-09-16 | Roussel-Uclaf | Benzothiopyrano(2,3-c)pyridine und ihre Säureadditions-Salze, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1403487A (en) * | 1972-07-21 | 1975-08-28 | Yoshitomi Pharmaceutical | Heterocyclic substituted alkanoic acids and derivatives |
IL69132A (en) * | 1982-07-14 | 1986-02-28 | Roussel Uclaf | Benzo-and naphtho-thiopyranopyrimidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
-
1967
- 1967-12-01 CH CH1691767A patent/CH500215A/de not_active IP Right Cessation
-
1968
- 1968-03-25 CH CH439168A patent/CH542228A/de unknown
- 1968-08-22 CH CH1260068A patent/CH542229A/de unknown
- 1968-10-17 CH CH1549868A patent/CH543530A/de unknown
- 1968-10-31 GB GB1252132D patent/GB1252132A/en not_active Expired
- 1968-10-31 GB GB1252131D patent/GB1252131A/en not_active Expired
- 1968-11-06 NL NL6815782A patent/NL6815782A/xx unknown
- 1968-11-08 SE SE15183/68A patent/SE357368B/xx unknown
- 1968-11-21 US US777910A patent/US3583997A/en not_active Expired - Lifetime
- 1968-11-27 DE DE19681811075 patent/DE1811075A1/de active Pending
- 1968-11-28 AT AT1158668A patent/AT308104B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-11-28 FR FR1598217D patent/FR1598217A/fr not_active Expired
- 1968-11-28 IL IL31182A patent/IL31182A0/xx unknown
- 1968-11-28 AT AT809771A patent/AT308109B/de not_active IP Right Cessation
- 1968-11-29 BE BE724737D patent/BE724737A/xx unknown
- 1968-11-29 CS CS38270*A patent/CS153486B2/cs unknown
- 1968-11-29 CS CS816968A patent/CS153485B2/cs unknown
- 1968-11-30 PL PL1968130335A patent/PL69679B1/pl unknown
-
1969
- 1969-02-27 FR FR183264A patent/FR8280M/fr not_active Expired
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0035924A1 (de) * | 1980-03-06 | 1981-09-16 | Roussel-Uclaf | Benzothiopyrano(2,3-c)pyridine und ihre Säureadditions-Salze, ihre Herstellung, ihre Verwendung als Arzneimittel und diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH543530A (de) | 1973-12-14 |
CH542228A (de) | 1973-11-15 |
CS153486B2 (de) | 1974-02-25 |
US3583997A (en) | 1971-06-08 |
AT308109B (de) | 1973-06-25 |
BE724737A (de) | 1969-05-29 |
GB1252132A (de) | 1971-11-03 |
FR8280M (de) | 1970-11-02 |
IL31182A0 (en) | 1969-01-29 |
FR1598217A (de) | 1970-07-06 |
AT308104B (de) | 1973-06-25 |
PL69679B1 (de) | 1973-08-31 |
SE357368B (de) | 1973-06-25 |
CH500215A (de) | 1970-12-15 |
GB1252131A (de) | 1971-11-03 |
CS153485B2 (de) | 1974-02-25 |
NL6815782A (de) | 1969-06-03 |
CH542229A (de) | 1973-11-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0059391B1 (de) | Imidazodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
CH635830A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7-chlor-5-(2-chlorphenyl)-1,3-dihydro-2h-1,4-benzodiazepin-2-on. | |
DE2810476A1 (de) | Benzodiazepin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel | |
DE2813549A1 (de) | Imidazodiazepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel | |
DD235872A5 (de) | Verfahren zur herstellung von benzo-(pyrano und thiopyrano)-pyridine | |
DE2323149B2 (de) | Thienopyrimidine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate | |
NO170987B (no) | Fremgangsmaate for avsvovling av jern | |
DE1811075A1 (de) | Neue heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung | |
NO153263B (no) | Lavtirriterende fast eller flytende saapepreparat | |
DE1920207A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,4-Benzodiazepin-2-onverbindungen | |
Shoppee et al. | 438. Aza-steroids. Part IV. 3-Aza-5α-and-5β-cholestane, 4-aza-5α-and-5β-cholestane, and related compounds | |
EP0072029B1 (de) | Triazolobenzazepine, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE1914981A1 (de) | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen | |
DE1795254A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzodiazepinderivaten | |
DE2100654A1 (de) | Derivate von 2,3-Dihydrobenz- eckige Klammer auf eckige Klammer zu 1,4 oxazepin, deren Salze und deren Herstellung | |
DE1770421C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-onderivaten | |
DE1695163A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von heterocyclischen Verbindungen | |
DE1545681A1 (de) | Neue Benzazepinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
LU86853A1 (de) | Neue 8-beziehungsweise 1,8-substituierte ergolenderivate und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE1795053A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Benzodiazepinreihe | |
AT395155B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen imidazo(1,5-a)(1,4)diazepinverbindungen | |
CH634559A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 3-halogen-3-kohlenwasserstoffthio-oxindolen und verfahren zur herstellung von isatinen. | |
DE1806106C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 7-Nitro-5-pheny 1-1,3-dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten | |
DE1813240B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 1,3.-Dihydro-2H-1,4-benzodiazepin-2-on-derivaten | |
CH615435A5 (de) |