DE1593500A1 - 15,16ss-Methylensteroide - Google Patents
15,16ss-MethylensteroideInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
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- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
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Description
SCHERING AG Berlin, den 24. Juni 1-969
Patentabteilung
Dr.Müller/Hg . 1593500
15116ß-Methylensteroide
Die Erfindung betrifft 15,16ß-Methylensteroide der östran-
und Androstan-Eeihe der allgemeinen Teilformel
und Verfahren zu ihrer Herstellung, dadurch gekennzeichnet,
daß man entsprechende Δ -17-Ketosteroide an der 15>Ϊ6-Doppelbindung
methyleniert.
Die Methylenierung erfolgt derart, daß man von einem Dimethylsulfoxid-methosalz
(wie zum Beispiel dem Halogenid, Perchlorat, Methylsulfat) ausgeht, es in Dimethylsulfoxid mit einer Base,
wie zum Beispiel Kalium- oder Natrium-tertiär-butylat, Kaliumoder
Natriummethylat oder -äthylat oder Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid oder Dimethylformamid,
zum Dimethylmethylensulfoniumoxid umsetzt, und dieses ohne Isolierung bei Temperaturen von -40 bis 100° C, vorzugsweise
bei Zimmertemperatur, mit dem α,ß-ungesattigten Keton zur
Reaktion bringt.
109828/1758
SCHERING AG - 2 - . 24. Juni 1969
über die Reaktion cc,ß~ungesättigter Ketone mit Dimethylnethylensulfoniumoxid ist schon einiges bekannt geworden
^vgl. Chem. Ber. ^8 (1965)f S. 147o und DBP 1 183 5oo7· Trotzdem let der glatte Reaktionsverlauf im vorliegenden Fall überraschend, denn der Fachmann weiß, daß Δ -17-Ketone alkali-
14 *
• katalysiert leicht zu Δ -17-Ketonen dekonjugiert bzw. in.
Δ -17-Ketone der 14ß-Reihe umgewandelt werden /~J· Aner. Chem·
Soc. 82 (196o), S, 3209J7. Darüberhinaus iet die erfindungsgemäfle Addition*an die 15,Ιέ-Doppelbindung in β-Stellung Überraechend, weil bei Verwendung von Diaethylmethylensulfoniuaoxid bekanntermaßen die Methylengruppe in α-Stellung eingeführt
wird (DBP 1 183 5oo). ' '
Sine-weitere Möglichkeit zur Methylenierung besteht auch in
d"er Anlagerung von Diazomethan an die Δ ^-Doppelbindung und der
nachträglichen Spaltung des entstandenen Pyrazolinringes unter Verwendung der dafür bekannten Arbeitsweisen. Auch bezüglich des Diazomethan-Verfahrene ist überraschend, daß die Methylengruppe in ß-Stellung an die 15,16-Doppelbindung angelagert wird, denn aus der Literatur ist bekannt, daß bei Anlagerung der Methylengruppe nach diesem Verfahren die Addition
ebenfalls in α-Stellung erfolgt (DBP 1 Io7 663)·
Neben dem Δ -17-Keton kann das Ausgangsmaterial beliebige an-
- dere, gegen das Methylenierungsreagenz inerte Gruppen enthalten.
BAD OFHGSNAL
109828/1758
J 5 - ' 24. Juni 1969
Inerte Gruppen im obigen Sinne sind beiapielsweise Hydroxylgruppen, die auch in verestertem oder veräthertera Zustand
vorliegen können, eberteo Alkylgruppen und·Halogenatome· Man
muß aber bedenken, daß besondere reaktionsfähige Halogenatome
unter den Methylenierungsbedingungen nitreagieren können. So
werden beispielsweise Chlor- oder Bromhydrine unter alkalischen Bedingungen in Epoxyde umgewandelt· Außerdem kann ein
Halogenion gegen ein eingesetztes Anion ausgetauscht werden. Die eigentliche Methylenaddition an die Δ ^-Doppelbindung
wird jedoch durch solche Hebenreaktionen nicht beeinträchtigt.
Als störende Gruppen seien leicht reagierende gesättigte Ketogruppen, wie zum Beispiel In 3-Stellung, oder a,ßungesättigte Ketogruppen, die am ß-»tändigen Kohlenstoffatom
noch ein Wasserstoffatom tragen, wie Δ -5-Ketone, erwähnt·
Bevorzugte Ausgarigamaterialien des erfindungsgemäßen Verfahrens stellen Δ 5-17-Ketosteroide mit folgenden Strukturen
im A-Bing dart
109828/1758 "
und
Y = H0, HOH, HOR oder
O CH2
S I
, wobei R einen vorzugs-
weise niederen Alkyl- oder Acylrest bedeutet, und Z Wasserstoff
oder eine Methylgruppe darstellt.
Die erfindungsgemäß herstellbaren 15,16ß-Methylensteroide
sollen entweder aufgrund ihrer wertvollen pharmakologischen Eigenschaften als Arzneimittel oder aufgrund ihrer reaktionsfähigen
Strukturen als neuartige Ausgangsstoffe zur Herstellung neuer Steroide dienen. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen
15,16ß-Methylen-östron-äther in die anabol stark.,
wirksamen 15,16ß-Methylen-19-iior-testosterone überführt
werden.
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175 ml Dimethylsulfoxid, 1,44 g Natriurchydria (2,88 g 50 #-ige
Suspension in öl, 60 mKol) und 12,25 g Trimethyloxosulfonlurajodid
(60 mMol) v/erdon bei Rnuntemperatur-bi3 zum Ende der
Wasserstoffentwicklung (ca. 40 Ifin.) gerührt. Dann werden
14,4S g Δ -Six-AndroGten-Jß-ol-lT-on (50 mMol) eingetragen und
weitere 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Eiswasserfällung
ergibt 14,4 g Rohprodukt. Man filtriert dann in Benzol über die 20-fache Menge Kieselgel und kristallisiert den EindampfrUckstand
des Eluates aus Diisopropyläther/Aceton.
Man erhält 10,5 g 15fl6ß-Methylen-5a-androstan-3ß-ol-17-on
Tom Schmelzpunkt 231 - 233 0O.
Beispiel 2 .
220 ml Dirnethyleulfoxid, 2 g Natriumhydrid und 18 g Trimethyloxosulfoniumjodid werden bei Raumtemperatur bis sum Ende der
Wässeratoffentwicklung gerührt. Dann werden 20 g 15-Dehydro-Ostronmethyläther eingetragen und weitere 3 Stunden bei Raum»
temperatur gertthrt. Die Eiswasserfällung ergibt 20 g Rohprodukt, das man in Benzol über die 25-faohe Menge Kieselgel filtriert.
Die nach dem Dünnechichtchromatogrejui einheitlichen Traktionen
ergeben 14,16 g 15,16ß.Methylen-A1'.5»5i10Löetratritn-3-ol-
17-on-3-methyläther vom Schmelzpunkt 169 - 170,5 0C ,(aus
Diisopropyläther)·
- 6 -109828/1758
Eine Lösung von 2 & Λ1»3»^10* »1S-Östratetraen-3-oV17-ön~3-methyliither
in 15 ml Kethylenchlorid gibt man zu 100 ral einer
ätheriochen DiazoEiethanlösung (hergeotellt au3 10 g Nitrosoraethylharnstoff).
Kan lUßt 2 Tage "bei Raunrtemperatur etehen,
filtriert das ausgefallene Pyrazolinderivat ab und kristallisiert aus Aceton/llethyl en Chlorid un.
Man erhält 1,39 g vom Schmelzpunkt 220 - 223 0C (unter Gasentwicklung).
1 g Pyrazolin-Derivat trägt man in eine Mischung von 80 ml
Aceton und 0,3 ml Bortrifluorid-ätherat ein und rührt 30
Minuten bei Raumtemperatur. Man führt dann eine Eisvraseer-
fällung durch, kristallisiert das getrocknete Rohprodukt (0,91
aus Diisopropyläther um und erhält 0,82 g 15,160-Hethylen-A1>5»5(10)-östratrien-3-ol-17-on-3-methyläther yOm Schmelzpunkt 169 - 170 0C.
a) Aus den lösungen von 6,4 g Alt5>5^10^tl5-öitratetraen-3-ol-17-on in 200 ml Bensol biw. von 240 »g p-Toluoleulfoniäure
in 20 ml Bentol wird durch aseotrope Destillation das Wasser
entfernt. Sie lösungen werden nach Abkühlen auf Raustenperatür
vereinigt, mit 40 ml Dihydropyran versetzt und 1,5 Stunden gerührt. Schließlich wird durch Ausschütteln mit kalter, verdünnter Natriumbicarbonatlösung die Säure neutralisiert und
mit Wasser neutralgewaschen· Nach Trocknen und Eindampfen
: 109828/1758 " 7 "
BAD "
hinterbleibt A1»5f5^0^»15-östratraen-3-ol-17-on-3-6etrahydro~
P^Qnyiuther, der aus Essigester umkrietallieiert bei
ISO - 1C2 °C εchr.ilzt; Ausbeute: 6,74 g.
b) Die Suspension von 2,29 g Trimethyloxoeulfoniumjodid in 50 ml
Dixethylsulfoxid wird iuit 429 ng Natriinnhydrid/Öl-Suspension
(50 ?'—ig) versetzt und 45 Minuten bei Raumtemperatur unter
Stickstoff gerührt. Dpnach gibt man 2,6 g Δ1ι3»5(ΐ0),15_
öetratetraen-^-ol-r-lT-on-J-tetrahydropyranylfither ssu und rUhrt
20 Stunden bei Raumtemperatur unter Stickstoff. Anschließend wird die Base mit Eisessig neutralisiert, der Ansäte in Eiswasser
eingerührt und der Niederschlag filtriert. Nach Umkristallioation
des Rückstandes erhält man 1,8 g 15ß,l6ß-Methylen-Δ1»5,5(10)Töstratrien-3-ol-17-on-3-tetrahydropyranyläther
vom Schmelzpunkt 166 - 169 0C.
BAD CHIGlNAL
109828/1758
1 β A1»5»5^10^15-ößtratetraon-3-ol-17-on wird nit einer au β
1-.16 g Trimethyloxoaulfoniuujodid, 220 ng Ilntriunhydrid/Ül-Suspension
(50 ^-i«) und 25 ial Diraethylsulfoxid bereiteten
Diraethylttcthylenoulfoniurnoxidlösung analog Beinpiol 1 umgesetzt
tmd aufgearbeitet. Man erhält 1 β 15,16ß-iIethylen-A1»3»5^10^~
östratrien-3-ol-17~on.
900 mg Alt5»5^10^«15-:öatratetraen-3-ol-17-on-3-ncett\t werdon
xnit einer aus 1,04 S Trimethyloxoaulfoniuinjoöid, 200 mg Natrium«
hydxi d/öl-Suspension (50 ?'-ig) und 25 nl Diacthylaulfoxid bereiteten
Dimethylinethylensulfoniunoxidlöeung analog Beispiel 1
umgesetzt und aufgearbeitet. !Das Rohprodukt wird mit Eosigofiureanhydrid
und Pyridin nachacetyliert. Kan erhält 600 mg
- 9 -109628/17 58
BAD
175 ml DirnethylBulfoxid, 1,44 g liatriuohydrid (2,38 β
5 #-ige Suspension in Öl, 60 zaMol) und 13,25 β Trinethyloxosulfoniunjodid
(60 raliol) werden boi Raumtemperatur bis
zum Ende der Gasentwicklung (ca. 40 Kinuten) gerührt. Dann
werden 16,5 δ Δ ^-5ß~Androsten-.3,17-dion-3-äthylenkötal
(Pi 177,5 - 170,5 0Cj hergestellt aua 5ß-Andröstan-3ß-ol-17-on
durch Ketaliaierung, Bronierung der 16-Stellung alt
Pyridiniuabroraid-perbromid, Oxydation der 3-0H«-Cruppe und
Ketalisierunß zum 16-Broia-5ß-androstan-3f17-dion-diäthylenlcetal,
Dehydrobroiaierung mi-t Kaliun-tert.-butylat in Xylol
und partielle Ketalspaltung iait p-Toluoloulfonaäuro in
wäßrißem Aceton) eingetragen« Man rührt dann 90 Minuten
nach, führt eine Biowaoserfällung .durch und reinigt das
Rohprodukt (14,3 g) durch Chromatographie. Man erhält 11,7 g
15,16ß~Hethylen-5ß~androstan-3f17-dion-3-äthylenketal vom
Schmelzpunkt 191 - 193 0C (aus Dilaopropyläther)·
175 nil Dimethyleulfoxid, 1,44 g Natriumhydrid und 13,25 6
!riaethyloxosulfoniurajodid werden bei Raumtemperatur bis
sun Ende der Gaοontwicklung (ca. 40 Minuten) gerührt. Dann
werden 16,5 g A ■-5a-Andr/>sten-3»17-dion«3-athylenkotal
- 10 -109828/1758 bad zr-,.
(P: 140,5 - 149,5 0C; hergestellt
' 5ß-ol~17-on-17~äthylenketa3 '^fChea. Iiiaty, ,51, 1885 (1957) und J. Am. Cheia. Soc« ,82, 3209 (Ι9δθ)_7 durch Oxydation der 3-OII-Gruppa, Ketalisierung der entstandenen 3-Xetogruppe und partielle Ketalspaltung rait p-Toluolsulfonaäuro in wäßrigen Aceton) eingetragen. !lan rührt dann 90 Minuten bei Raumtemperatur, fuhrt eine Elowaeoerfällung durch und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie· Kan erhält 10,7 g,i!^T6B^iethylGn~5a-ahdrostan-3,17-dion-3-Uthylenketal vom Schnelzpunkt 157,5 - 159 0C (aus Diisopropyläther)·
' 5ß-ol~17-on-17~äthylenketa3 '^fChea. Iiiaty, ,51, 1885 (1957) und J. Am. Cheia. Soc« ,82, 3209 (Ι9δθ)_7 durch Oxydation der 3-OII-Gruppa, Ketalisierung der entstandenen 3-Xetogruppe und partielle Ketalspaltung rait p-Toluolsulfonaäuro in wäßrigen Aceton) eingetragen. !lan rührt dann 90 Minuten bei Raumtemperatur, fuhrt eine Elowaeoerfällung durch und reinigt das Rohprodukt durch Chromatographie· Kan erhält 10,7 g,i!^T6B^iethylGn~5a-ahdrostan-3,17-dion-3-Uthylenketal vom Schnelzpunkt 157,5 - 159 0C (aus Diisopropyläther)·
109828/ 17 68 BA0 owginal
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE ·1.) Verfahren zur Herstellung von 15,16ß-I:ethylensteroident vorzugsweise von Steroiden der outran- und Audrostan-Reihen, mit der all&emeinanCH215 dadurch gekennzeichnet« daß man entsprechende Δ -17-Ketosteroide an der 15,16-Doppelbindung methyleniert.2·) Verfahren naoh Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hethylenierung mit Simethylmethylensulfoniumoxid durchführt.3.) Verfahren nach Anspruch I9 dadurch gekennzeichnet, daß man zur Methylenierung Diasoaethan anlagert und aua dem entstandenen Pyrasolinring in an sich bekannter Veise Stickstoff abspaltet.4.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man A15-5oc-Androstervr3ß-ol-17-on als Ausgangsaaterial verwendet.109628/17Se ■-2 -Unterfaden (Art 7 J»/.b.. 2 NM5.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man δ1'^'^ ')1^-östratetraen-3-ol-17-on-3-methyläther als Ausgangsmaterial verwendet.6.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß pyranyläther als Ausgangsmaterial verwendet.7.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Δ '^'^ '♦ ^-östratetraen-3-ol-17~on als Ausgangsmaterial verwendet.8.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Ali5i5^10^'15-östrateträen-3-ol-17-on-.3-acetat als Ausgangsmaterial verwendet.9.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Δ ^-5ß-Androsten-3»17-dion-3~äthylenketal als Ausgangsmaterial verwendet.10.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß TEman Δ -/-5a-Androsten-3»17-dion-3-äthylenketal als Ausgangsmaterial verwendet.BAD OWGINAl109828/175811.) Verbindungen der allgemeinen "Formelworin G^ eine einfache oder doppelte Kohlenstoff-bindung bedeuten und der A-ßing in folgenden Strukturen vorliegen kann:Wasserstoff, Alkyl-^Petraljydropyrahyl- oder Acylrest,1 *. und 1 .wY = Hp, HOH, HOR oder <° ^2 , wobei R einen vorzugs- ^ 0 CH2weise niederen Alkyl- oder Acylrest darstellt, und Z Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeutet.12.) 15,16ß-Methylen-5α-andΓostan-3ß-ol-17-on.109828/1758methyläther.14.) l^aeß-Methylen-A1»5'5^10^-östratrien-3-ol-17-on-3-t etrahydropyranylättier.16.) 15,16ß-Methylen-A1'5t5(':L0^-östratrien-3-ol-17-on-3-acetat. r ,17- ) 15,16ß-Methylen-5ß-aIldrostan-3,17-dion-3-ä·t>hylenketal 18.) 15,16ß-Methylen-5α-androstan-3,17-dion-3-ätllylenketal109828/1758
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DESC038777 | 1966-04-02 | ||
| DESC038777 | 1966-04-02 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1593500A1 true DE1593500A1 (de) | 1971-07-08 |
| DE1593500B2 DE1593500B2 (de) | 1975-07-31 |
| DE1593500C3 DE1593500C3 (de) | 1976-03-18 |
Family
ID=
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006059167A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | INDUSTRIAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-HYDROXY-6β,7β;15β,16β-BISMETHYLENE-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID Ϝ-LACTONE AND KEY-INTERMEDIATES FOR THIS PROCESS |
| DE102009031909A1 (de) * | 2009-07-01 | 2011-01-05 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron |
| DE102009038972A1 (de) * | 2009-08-23 | 2011-06-30 | Heyl Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co. KG, 14167 | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus 6,7,15,16-Dimethylenandrost-4-en-3,17-dion |
Cited By (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006059167A1 (en) * | 2004-11-30 | 2006-06-08 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | INDUSTRIAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF 17-HYDROXY-6β,7β;15β,16β-BISMETHYLENE-3-OXO-17α-PREGN-4-ENE-21-CARBOXYLIC ACID Ϝ-LACTONE AND KEY-INTERMEDIATES FOR THIS PROCESS |
| JP2008521875A (ja) * | 2004-11-30 | 2008-06-26 | リヒター ゲデオン ベジェセティ ジャール アール．テー． | １７−ヒドロキシ−６β，７β；１５β，１６β−ビスメチレン−３−オキソ−１７α−プレグネ−４−エン−２１−カルボン酸γ−ラクトンの工業的製造方法およびこの方法のための重要中間体 |
| CN101061133B (zh) * | 2004-11-30 | 2011-01-26 | 里克特格登化工有限公司 | 制备17-羟基-6β,7β;15β,16β-双亚甲基-3-氧代-17α-孕甾-4-烯-21-羟酸γ-内酯的工业方法和用于该方法的关键中间体 |
| DE102009031909A1 (de) * | 2009-07-01 | 2011-01-05 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron |
| DE102009031909B4 (de) * | 2009-07-01 | 2017-02-09 | Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron |
| DE102009038972A1 (de) * | 2009-08-23 | 2011-06-30 | Heyl Chemisch-pharmazeutische Fabrik GmbH & Co. KG, 14167 | Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus 6,7,15,16-Dimethylenandrost-4-en-3,17-dion |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE1593500B2 (de) | 1975-07-31 |
| US3470160A (en) | 1969-09-30 |
| NL6704612A (de) | 1967-10-03 |
| CH539621A (de) | 1973-07-31 |
| GB1182283A (en) | 1970-02-25 |
| CH540896A (de) | 1973-10-15 |
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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