DE102009031909A1

DE102009031909A1 - Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus Prasteron

Info

Publication number: DE102009031909A1
Application number: DE200910031909
Authority: DE
Inventors: Thomas Dr. Döhler; Michael Werner; Dirk Walther; Uwe Dr. Kaden
Original assignee: HEYL CHEM PHARM; Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik & Co KG GmbH
Current assignee: HEYL CHEM PHARM; Heyl Chemisch-Pharmazeutische Fabrik & Co KG GmbH
Priority date: 2009-07-01
Filing date: 2009-07-01
Publication date: 2011-01-05
Anticipated expiration: 2029-07-02
Also published as: DE102009031909B4

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) durch Umsetzung von Dimethylendion mit einem 3-Halogenpropionaldehyd der allgemeinen Formel X-CH-CH-CH(OR)zum 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3,3-dialkoxypropyl)-androst-4-en, nachfolgende Reaktion zum Dimethylen-17-spirol und anschließende Oxidation zu Drospirenon. DMED wird erhalten durch Methylenaddition ausgehend von Prasteron über 15β,16β-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft die Synthese von Drospirenon sowie als neues Ausgangs- oder Zwischenprodukt zu dieser Synthese 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion.
Drospirenon
Drospirenon ist ein synthetisches Gestagen mit antiandrogener Wirkung. Es wird als Bestandteil von hormonellen Empfängnisverhütungsmitteln verwendet und ist medizinisch und kommerziell ein sehr erfolgreicher Wirkstoff.
Zahlreiche Syntheserouten zur Darstellung von Drospirenon sind im Stand der Technik bekannt.
Bekannte Synthesestrategien gehen von Edukten mit Androstangerüst aus. Sie unterscheiden sich hinsichtlich der Abfolge der Einführung der beiden Methylengruppen zum Aufbau der Cyclopropanringe am B- und D-Ring des Steroidgerüstes, sowie des Spirolactonringes an Position 17.
Dabei gehen die Mehrzahl der Reaktionen des jüngeren Stands der Technik von in Position 3 OH-funktionalisierten Edukten aus, in welchen einer -dann der am D-Ring- oder beide Cyclopropanringe bereits angelegt sind und welche in Position 5 entweder eine weitere OH-Funktion oder eine Doppelbindung als Anlage der weiteren Funktionalisierung des unteren Ringsystems tragen. Als Beispiel mag die von der Schering AG entwickelte und in DE19633685C1 gezeigte Synthese dienen.
Die EP2019114A1 zeigt die Einführung des den Spirolactonring bildenden Kohlenstoffrestes durch Reaktion eines halogenierten Propionaldehyd-Acetals mit einem Carbonyl in Position 17. Allerdings ist das Edukt dieser Reaktion ein Steroidgerüst, welches noch mehrere Umsetzungen zur Herstellung der 3-Oxo-4-en-Funktion des Drospirenon durchlaufen muss. Vorteilhafter wäre ein Syntheseweg, in dem diese Umsetzungen nicht benötigt werden.
Vor diesem Hintergrund ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Mittel und Verfahren zur Verfügung zu stellen, welche die ökonomische Darstellung von Drospirenon unter Vermeidung der Nachteile des Stands der Technik ermöglichen.
Diese Aufgabe wird durch die Gegenstände der unabhängigen Ansprüche gelöst.
Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (Dimethylendion, DMED)
DMED durch Umsetzung des Dimethylendions mit einem 3-Halopropionaldehydacetal der allgemeinen Formel X-CH₂-CH₂-CH(OR)₂ zum 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3,3-dialkoxypropyl)-androst-4-en (DMEK),
DMEK wobei X Chlor, Brom, Iod oder eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Mesylat, Triflat oder Tosylat bedeutet, nachfolgende Reaktion des 17-(2,2-Alkoxypropyl)-dimethylen (DMEK) zum 6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-17-spirol (SPIR)
SPIR und anschließende Oxidation des Dimethylen-17-spirols (SPIR) zu Drospirenon.
Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung erfolgt die Reaktion zum DMEK durch Umsetzung mit tert-Butyllithium und Brompropionaldehyd-dimethylacetal in Anwesenheit von LDA bei niedrigen Temperaturen. Das Reaktionsprodukt dieses Schrittes ist damit das Methylacetal:
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung erfolgt die Reaktion vom DMEK zum Spirol (SPIR) durch Reaktion mit einer organischen Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung erfolgt die Oxidation des Dimethylen-17-spirols (SPIR) zu Drospirenon durch Umsetzung mit NaOCl in Anwesenheit von katalytischen Mengen 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl und KBr.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein alternatives Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) durch Umsetzung des Dimethylendions (DMED) mit einem ortho-(3-Halogen-propionsäure)-trialkylester der allgemeinen Formel X-CH₂-CH₂-C(OR)₃ zum 17α-(3,3,3-Trialkoxypropyl)-17β-hydroxy-6,7,15,16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE),
DMOE wobei X Chlor, Brom, Iod oder eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Mesylat, Triflat oder Tosylat bedeutet, und nachfolgende Reaktion des 17-(3,3,3-Trialkoxypropyl)-dimethylen (DMOE) zu Drospirenon.
Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Reaktion zum DMOE durch Umsetzung mit tert-Butyllithium und ortho-(3-Brompropionsäure)trimethylester BrCH₂Ch₂(OMe)₃ in Anwesenheit von LDA bei niedrigen Temperaturen erfolgen. Das Reaktionsprodukt ist der Methylorthoester:
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann die Reaktion vom DMOE zu Drospirenon durch Reaktion mit einer organischen Säure, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, erfolgen.
Beide erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Drospirenon profitieren gemäß einer bevorzugten Ausführungsform davon, dass das im Wesentlichen reine Diastereomer 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion eingesetzt wird. Dieses kann nach bekannten Verfahren aus Diastereomerengemischen z. B. durch Chromatographie aufgetrennt werden.
Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), ausgehend von 15β,16β-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion (15,16-MDD)
15,16-MDD durch Methylenaddition (Cyclopropanierung oder Einführung eines Cyclopropanringes durch Addition der Methylengruppe an die Doppelbindung) an die zwischen den Positionen 6 und 7 des Steroidgerüstes des Eduktes der Stufe bestehende Doppelbindung. Vorzugsweise erfolgt die Cyclopropanierung hier und in allen anderen hierin beschriebenen Reaktionen durch Reaktion mit Trimethylsulfoxoniumiodid in Anwesenheit von KOH in DMSO.
Gemäß einer Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung wird das 15,16-MDD aus 3-Methoxy-15,16-methylenandrostan-3,5(6)-dien-17-on (MOMA)
MOMA durch Umsetzung mit einem milden Oxidationsmittel, vorzugsweise mit Chloranil, gewonnen.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung wird das 3-Methoxy-15,16-methylenandrostan-3,5(6)-dien-17-on (MOMA) durch Umsetzung von 15,16-Methylenandrost-4-en-3,17-dion (MADO)
MADO mit Trimethylorthoformiat, vorzugsweise in Anwesenheit von katalytischen Mengen einer Säure, erhalten.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung wird 15,16-Methylenandrost-4-en-3,17-dion (MADO) aus 15,16-Methylenprasteron (MEP)
MEP durch oxidative Umsetzung nach Oppenauer oder mit NaOCl in Anwesenheit von Tetramethylpiperidinoxyl (TEMPO) und KBr erhalten.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung kann 15,16-Methylenprasteron (MEP) durch Einführung einer Methylengruppe in die 15(16)-Doppelbindung von Prasteron-15(16)-en (PREN)
PREN zur Konstitution eines Cyclopropanringes am D-Ring des Steroidgerüstes verwendet werden.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform dieses Aspektes der Erfindung wird Prasteron-15-en (PREN) aus Prasteron
Prasteron durch Umsetzung mit starker Base und Phenylsulfinsäuremethylester zum Prasteron-16-sulfoxid PSO,
PSO und anschließender Eliminierung des Phenylsulfinylrestes zum Prasteron-15-en durch Erhitzen in aprotischem Lösungsmittel, ggf. unter Zugabe einer Base, erhalten.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das Reaktionsprodukt 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) der vorstehenden Verfahren durch Diastereomerentrennung aufgereinigt. Dies kann durch Chromatographie auf geeigneten Medien oder fraktionierte Umkristallisierung erfolgen.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung können beide Synthesewege vom 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) zum Drospirenon, sowohl über Acetal und Spirol als auch über Orthoester und direkte Cyclisierung, mit jeder vor dem Zwischenprodukt DMED liegenden und bei DMED endenden Folge der Schritte des Synthesewegs vom Prasteron zum 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) so kombiniert werden, dass sich ein zum Endprodukt Drospirenon führender Syntheseweg ergibt. Dabei kann vom Ausgangspunkt Prasteron ausgegangen werden, oder einem der zwischen Prasteron und dem 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) liegenden Zwischenprodukt.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung wird als Ausgangs- und/oder Zwischenprodukt des erfindungsgemäßen Verfahrens die Verbindung 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) zur Verfügung gestellt. Bevorzugt ist die Verbindung 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) als reines Diastereoisomer.
Beschreibung der Zeichnungen
1 zeigt in der Übersicht den Syntheseweg vom Prasteron zum Dimethylendion (DMED);
2 zeigt in der Übersicht die Synthesewege vom Dimethylendion (DMED) zum Drospirenon.
Beispiele
Beispiel 1: Prasteronsulfoxid (PSO)
Zu einer Lösung von Kalium-tert-butylat (12.4 g, 110 mmol) in DMSO (75 ml) wird bei Raumtemperatur langsam Prasteron (15 g, 52 mmol) gelöst in DMSO (50 ml) getropft. Die erhaltene Lösung wird 30 Minuten nachgerührt. Anschließend wird bei 20°C Phenylmethylsulfinat (12.5 g, 80 mmol) zugetropft. Der Ansatz wird 60 Minuten nachgerührt und anschließend auf Eiswasser (500 ml) gegossen. Der pH-Wert der erhaltenen Suspension wird mit 1 N Essigsäure auf neutral gebracht und der ausgefallene weiße Feststoff abfiltriert, gründlich mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 19.4 g, 90% der Theorie
Gehalt: 90%
Beispiel 2: Prasteron-15-en (PREN)

a) Eine Suspension von Prasteronsulfoxid (PSO, Beispiel 1; 10.0 g, 24 mmol) in Xylol (250 ml) wird unter Rühren auf 130°C erwärmt. Nach vollständigem Umsatz (Kontrolle per DC, ca. 5–6 h) wird der Ansatz im Vakuum auf 1/5 des Ausgangsvolumens eingeengt. Bei 0°C wird Hexan (100 ml) zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Hexan (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 5.5 g, 80% der Theorie Gehalt: 80%
b) Eine Suspension von Prasteronsulfoxid (PSO, Beispiel 1; 10.0 g, 24 mmol) in Xylol (250 ml) wird nach Zusatz von N,N-Dimethylanilin (4.0 g, 33 mmol) unter Rühren auf 130°C erwärmt. Nach vollständigem Umsatz (Kontrolle per DC, ca. 2–3 h Stunden) wird der Ansatz im Vakuum auf 1/5 des Ausgangsvolumens eingeengt. Bei 0°C wird Hexan (100 ml) zugegeben. Der ausgefallene Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Hexan (100 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 5.1 g, 75% der Theorie Gehalt: 85%

Beispiel 3: 15,16-Methylenprasteron (MEP)
Eine Suspension von Kaliumhydroxid (2.9 g, 52.5 mmol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (11.5 g, 52.5 mmol) in DMSO (100 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird Prasteron-15-en (MEP, Beispiel 2; 5.0 g, 17.5 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (1 L) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (250 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.8 g, 90% d. Theorie
Gehalt: 80%
Beispiel 4: Methylenandrostendion (MADO)
a) Oppenauer Oxidation
Zu einer Lösung von 15,16-Methylenprasteron (MEP, Beispiel 3; 5.0 g, 16.7 mmol) in Cyclohexanon (15 ml) und Toluol (15 ml) wird Aluminiumtri-isopropylat (3.0 g, 6 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 60 Minuten am Rückfluss erwärmt und anschließend auf Raumtemperatur abgekühlt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der ölige Rückstand in heißem Methanol aufgenommen. Beim Abkühlen auf 0°C bildet sich ein Feststoff, der abfiltriert, mit kaltem Methanol gewaschen (2 × 10 ml) und im Vakuum getrocknet wird.
Ausbeute: 4.0 g, 80% der Theorie
Gehalt: 85%
b) Tempo Oxidation
Eine Lösung von Methylenprasteron (MEP, Beispiel 3; 5.0 g, 16.7 mmol) und TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl; 0.17 mmol) in Methylenchlorid (50 ml) wird unter Rühren mit einer wässrigen Lösung von KBr (1.2 g, 10 mmol in 20 ml) und auf –15°C gekühlt. Zum Reaktionsansatz wird langsam eine 1 M NaOCl Lösung in Wasser (18 mmol) innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Innentemperatur darf dabei nicht über 10°C steigen. Nach weiteren 15 Minuten wird die organische Phase separiert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (2 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10%-Salzsäure (20 ml), anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und das Produkt aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 3.8 g, 75% der Theorie
Gehalt: 90%
Beispiel 5: Methoxymethylenandrostenon (MOMA)
Eine Lösung von Methylenandrostendion (MADO, Beispiel 4; 5.0 g, 16.7 mmol) in THF (100 ml) wird mit Trimethylorthoformiat (2 g, 18 mmol) und para-Toluolsulfonsäure (30 mg, 0.2 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur gerührt. Der Umsatz wird per Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert. Nach vollständigem Umsatz (ca. 2–3 h) wird der Ansatz auf Eiswasser (500 ml) gegossen und 30 Minuten nachgerührt. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser (200 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 5.0 g, 95% der Theorie
Gehalt: 90%
Beispiel 6: 15,16-Methylendiendion (15,16-MDD)
Eine Lösung von Methoxymethylenandrostenon (MOMA, Beispiel 5; 5.0 g, 16 mmol) in Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) wird mit Chloranil (4.5 g, 18 mmol) versetzt und bei Raumtemperatur 5 Stunden gerührt. Anschließend wird Wasser (500 ml) zum Ansatz gegeben und das Aceton abdestilliert. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 200 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 1 M Natronlauge (3 × 150 ml) gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der zurückbleibende Feststoff aus Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 4.3 g, 90% der Theorie
Gehalt: 90%
Beispiel 7: Dimethylendion (DMED) aus 15,16-MDD
Eine Suspension von Kaliumhydroxid (5.6 g, 0.1 mol) und Trimethylsulfoxoniumiodid (22.0 g, 0.1 mol) in DMSO (250 ml) wird bei Raumtemperatur 60 Minuten gerührt. Anschließend wird 15,16-Methylendiendion (15,16-MDD, Beispiel 6; 5.0 g, 16.8 mmol) zugegeben. Der Ansatz wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eiswasser (2 L) gegossen. Die erhaltene Suspension wird mit 1 N Essigsäure neutral gestellt. Der gebildete Feststoff wird abfiltriert, gründlich mit Wasser (500 ml) gewaschen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.7 g, 90% der Theorie
Gehalt: 85%
Beispiel 8: Diastereomerentrennung von Dimethylendion
Das in Beispiel 7 angefallene Diastereomeren-Gemisch wurde durch HPLC getrennt. Stationäre Phase: sphärisches Kieselgel 10 nm, Porengröße 6 nm (YMC SL06S11); mobile Phase:
Cyclohexan:Ethylacetat:Aceton 65:15::20 oder 55:35:10.
Beispiel 9: Dimethylenketal (DMEK)
Zu Diethylether (100 ml) wird bei –50°C tert-Butyllithium in n-Pentan (1.5 mol/l, 66 ml, 100 mmol) gegeben. Zur erhaltenen Lösung wird bei der Temperatur langsam 3-Brompropionaldehyddimethylacetal (8.8 g, 48 mmol) getropft und 30 Minuten nachgerührt.
Eine Lösung von Dimethylendion (DMED, Beispiel 7; 5.0 g, 16.1 mol) in THF (100 ml) wird bei –50°C mit LDA in Hexan (2 mol/l, 8 ml, 16 mmol) versetzt. Zu dieser Lösung wird die vorbereitete Reaktionslösung tert-Butyllithium/3-Brompropionaldehyddimethylacetal langsam zugegeben und die resultierende Lösung 60 Minuten bei –50°C nachgerührt. Anschließend wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktion durch Zugabe von Wasser (50 ml) beendet. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der resultierende Feststoff wird aus Methanol kristallisiert.
Ausbeute: 5.3 g, 80% der Theorie
Gehalt: 90%
Beispiel 10: Spirol (SPIR)
Dimethylenketal (DMEK, Beispiel 9; 5.3 g, 12.8 mmol) wird in Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) gelöst und mit para-Toluolsulfonsäure versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und der Umsatz per Dünnschichtchromatographie (DC) kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz wird das Volumen des Ansatzes im Vakuum auf 1/3 reduziert und Wasser (100 ml) zugegeben. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen (200 ml) und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 4.5 g, 95% der Theorie
Gehalt: 90%
Beispiel 11: Drospirenon aus Spirol
Eine Lösung von Spirol (SPIR, Beispiel 10; 2.5 g, 6.8 mmol) und TEMPO (2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-1-oxyl; 0.07 mmol) in Methylenchlorid (25 ml) wird unter Rühren mit einer wässrigen Lösung von KBr (0.12 g, 1 mmol in 10 ml) und auf –15°C gekühlt. Zum Reaktionsansatz wird langsam eine 1 M NaOCl Lösung in Wasser (8 mmol) innerhalb von 5 Minuten zugetropft. Die Innentemperatur darf dabei nicht über 10°C steigen. Nach weiteren 5 Minuten wird die organische Phase separiert und die wässrige Phase mit Methylenchlorid (2 × 25 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10%-Salzsäure (20 ml) und anschließend mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingeengt und das Produkt aus Ethylacetat kristallisiert.
Ausbeute: 1.9 g, 76% der Theorie
Gehalt: 80%
Beispiel 12: Dimethylenorthoester (DMOE)
Zu Diethylether (100 ml) wird bei –50°C tert-Butyllithium in n-Pentan (1.5 mol/l, 66 ml, 100 mmol) gegeben. Zur erhaltenen Lösung wird bei der Temperatur langsam ortho-(3-Brompropionsäure)trimethylester (10.2 g, 48 mmol) getropft und 30 Minuten nachgerührt.
Eine Lösung von Dimethylendion (DMED, Beispiel 7; 5.0 g, 16.1 mol) in THF (100 ml) wird bei –50°C mit LDA (Lithiumdiisopropylamid) in Hexan (2 mol/l, 8 ml, 16 mmol) versetzt. Zu dieser Lösung wird die vorbereitete Reaktionslösung tert-Butyllithium/3-ortho-(3-Brompropionsäure)trimethylester langsam zugegeben und die resultierende Lösung 60 Minuten bei –50°C nachgerührt. Anschließend wird der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und die Reaktion durch Zugabe von Wasser (50 ml) beendet. Der Ansatz wird mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und anschließend das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Ausbeute: 5.2 g, 75% der Theorie
Gehalt: 85%
Beispiel 13: Drospirenon aus Dimethylenorthoester
Dimethylenorthoester (DMOE, Beispiel 12; 5.0 g, 11.3 mmol) wird in Aceton/Wasser (9/1, 100 ml) gelöst und mit para-Toluolsulfonsäure (0.2 mmol) versetzt. Der Ansatz wird bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt und der Umsatz per DC kontrolliert. Bei vollständigem Umsatz wird das Volumen des Ansatzes im Vakuum auf 1/3 reduziert und Wasser (100 ml) zugegeben. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen (200 ml) und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute: 3.8 g, 90% der Theorie
Gehalt: 80%
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

- DE 19633685 C1 [0005]
- EP 2019114 A1 [0006]

Claims

Verfahren zur Herstellung von Drospirenon ausgehend von 6,7,15,16-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (Dimethylendion, DMED) durch a) Umsetzung des Dimethylendions mit einem Halopropionaldehydacetal der allgemeinen Formel X-CH₂-CH₂-CH(OR)₂ zum 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3,3-dialkoxypropyl)-androst-4-en (DMEK), wobei X Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat oder Triflat bedeutet, b) nachfolgende Reaktion des 6,7,15,16-Dimethylen-17β-hydroxy-17α-(3,3-dialkoxypropyl)-androst-4-en (DMEK) zum Dimethylen-17-spirol (SPIR) und c) anschließende Oxidation des Dimethylen-17-spirols (SPIR) zu Drospirenon.
Verfahren zur Herstellung von Drospirenon gemäß Anspruch 1, wobei als Dimethylendion das Diastereomer 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion eingesetzt wird.
Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED), ausgehend von 15β,16β-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion (15,16-MDD) durch Cyclopropanierung an die zwischen den Positionen 6 und 7 des Steroidgerüstes bestehende Doppelbindung.
Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) gemäß Anspruch 3, wobei das 15β,16β-Methylen-androst-4,6-dien-3,17-dion (15,16-MDD) durch Umsetzung von 3-Methoxy-15,16-methylenandrostan-3,5(6)-dien-17-on (MOMA) mit einem milden Oxidationmittel.
Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) gemäß Anspruch 4, wobei das 3-Methoxy-15,16-methylenandrostan-3,5(6)-dien-17-on (MOMA) aus 15,16-Methylenandrost-4-en-3,17-dion (MADO) durch Umsetzung mit Trimethylorthoformiat erhalten wird.
Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) gemäß Anspruch 5, wobei das 15,16-Methylenandrost-4-en-3,17-dion (MADO) aus 15,16-Methylenprasteron (MEP) durch a) Oxidation (Oppenauer) oder b) Umsetzung mit NaOCl in Anwesenheit einer katalytischen Menge von Tetramethylpiperidinoxyl (TEMPO) und KBr erhalten wird.
Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) gemäß Anspruch 6, wobei das 15,16-Methylenprasteron (MEP) aus Prasteron-15(16)-en (PREN) durch Umsetzung mit Trimethylsulfoxoniumiodid in Anwesenheit von KOH in DMSO gewonnen wird.
Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) gemäß Anspruch 7, wobei das Prasteron-15-en (PREN) aus Prasteron durch Umsetzung mit starker Base und Phenylsulfinsäuremethylester zum Prasteron-16-sulfoxid PSO, Isolierung des Reaktionsprodukts und anschließendem Erhitzen in aprotischem Lösungsmittel erhalten wird.
Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) gemäß mindestens einem der Ansprüche 3 bis 8, wobei das Reaktionsprodukt 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) durch Diastereomerentrennung aufgereinigt wird.
Verfahren zur Herstellung von Drospirenon umfassend a) ein Verfahren zur Herstellung von 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) gemäß mindestens einem Ansprüche 3 bis 7. und b) ein Verfahren zur Herstellung von Drospirenon aus 6β,7β,15β,16β-Dimethylen-androst-4-en-3,17-dion (DMED) i) gemäß mindestens einem der Ansprüche 1 bis 2, oder ii) durch Umsetzung des Dimethylendions (DMED) mit einem ortho-(3-Halogenpropionsäure)-trialkylester der allgemeinen Formel X-CH₂-CH₂-C(OR)₃ zum 17α-(3,3,3-Trialkoxypropyl)-17β-hydroxy-6,7,15,16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE), wobei X Chlor, Brom, Iod, Mesylat, Tosylat oder Triflat bedeutet, und nachfolgende Reaktion des 17α-(3,3,3-Trialkoxypropyl)-17β-hydroxy-6,7,15,16-dimethylen-androst-4-en-3-on (DMOE) zu Drospirenon,