DE1545891A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen AzepinderivatenInfo
- Publication number
- DE1545891A1 DE1545891A1 DE1965G0043080 DEG0043080A DE1545891A1 DE 1545891 A1 DE1545891 A1 DE 1545891A1 DE 1965G0043080 DE1965G0043080 DE 1965G0043080 DE G0043080 A DEG0043080 A DE G0043080A DE 1545891 A1 DE1545891 A1 DE 1545891A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methyl
- dihydro
- dibenz
- formula
- hydrogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 title claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- -1 Acyl peroxide Chemical class 0.000 claims description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical group C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000000467 secondary amino group Chemical class [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 12
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 2
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N benzhydroxamic acid Chemical compound ONC(=O)C1=CC=CC=C1 VDEUYMSGMPQMIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N diacetyl peroxide Chemical compound CC(=O)OOC(C)=O ZQMIGQNCOMNODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 1-[(2s,3s,4s,5s)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]pyrimidine-2,4-dione Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UCVXFZOQSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMKGMCCZGTXXQU-UHFFFAOYSA-N 2,3-benzodioxine-1,4-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OOC(=O)C2=C1 WMKGMCCZGTXXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UKRQMDIFLKHCRO-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC(C)=C(C(Cl)=O)C(C)=C1 UKRQMDIFLKHCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine-3-carbonitrile Chemical compound ClCC1=NC=CC=C1C#N FALRKNHUBBKYCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 5H-dibenzo[b,f]azepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2NC2=CC=CC=C21 LCGTWRLJTMHIQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N Acetylene Chemical compound C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PDAVOLCVHOKLEO-UHFFFAOYSA-N acetyl benzenecarboperoxoate Chemical compound CC(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 PDAVOLCVHOKLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethoxyethane Chemical compound ClC(Cl)Cl.CCOCC QSKWJTXWJJOJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012933 diacyl peroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydrate Chemical compound O.CCOCC DQYBDCGIPTYXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 1
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940014800 succinic anhydride Drugs 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
- C07D223/28—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom having a single bond between positions 10 and 11
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D223/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D223/14—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
- C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
- C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Dr. F. Zumstein - Dr. E. Assncr.-Dr.
R. Kccnigsberaor
Neue vollständige Unterlagen Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Azepinderivate und ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen} welche
wertvolle Arzneistoffe und Zwischenprodukte zur Herstellung solcher Stoffe darstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel I,
(D
in welcher
X eine Aethylen- oder Vinylengruppe, die durch eine Methylgruppe substituiert sein kann, falls Y die Bedeutung
von Wasserstoff hat,
Y Γ Chlor, eine niedere Alkoxy-, eine niedere Alkylthio-
oder eine niedere N,W-Dialkylsulfamoylgruppe,
A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit
2-4 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kohlenstoffatomen zwischen den beiden Stickstoffatomen,-
R-j^ die Methylgruppe oder
R1
-A-HC ■ einen C-Pyrrolidinylalkyl-, C-Piperidinylalkyl- oder
-A-HC ■ einen C-Pyrrolidinylalkyl-, C-Piperidinylalkyl- oder
C-Hexahydroazepinyl-alkylrest mit 1-2 Kohlenstoff-
Λ atomen im Alkylrest,
R2 Wasserstoff oder den Acylrest einer aliphatischen oder
R2 Wasserstoff oder den Acylrest einer aliphatischen oder
nicht-kondensierten aromatischen Mono- odei' Dicarbonsäure
mit insgesamtyiO Kohlenstoffatomen bedeuten, sind bisher
nicht bekannt geworden.
Wie nun gefunden wurde, besitzen solche Verbindungen wertvolle,
insbesondere zentrale sowie auch periphere pharmakologische Eigenschaften? sie antagonisieren die Wirkung von
Reserpin und Tetrabenazin und potenzieren diejenige von Noradrenalin.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können beispielsweise zur Behandlung von Geisteskrankheiten, insbesondere
von Depressionen, oral oder rektal und in Form von wässrigen Lösungen ihrer Salze auch parenteral verabreicht werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann X als Aethylen- oder Vinylenrest, der durch eine Methylgruppe substituiert
sein kann, falls Y Wasserstoff bedeutet, beispielsweise den Methyläthylen- oder Methylvinylenrest bedeuten und Y als niederer
Alkoxyrest die Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, n-Butoxy-, sek. Butoxy-, n-Amyloxy oder die Isoamyloxygruppe,
als niederer Alkylthiorest den Methylthio-, den Aethylthio-
oder den Isopropylthio- und als niederer N,N-Dialkylsulfamoylrest
die Ν,Ν-Dimethyl-sulfamoyl-, Ν,Ν-Diäthyl-sulfamoyl-,
Ν,Ν-Dipropyl-sulfamoyl-, N,N-Di-(n-butyl)-sulfamoyl- oder die
N,N-Di-(sek.butyl)-sulfamoylgruppe. ·
A bedeutet den Aethylen-, Propylen-, Aethyläthylen-,
Trimethylen-, 1- und 2-Methyl-trimethylenrest und die Gruppe
.R1 -A-N^. J- bedeutet beispielsweise den 2-(2'-Pyrrolidinyl)-äthyl-,
909850/1690 Bm
r t r * t
· '
Z-(2'-Piperidinyl)-äthyl-, 2-(2'-Hexahydroazepinyl)-äthyl-,
3-Pyrrolidinylmethyl-, 3-Piperidinylmethyl-, 3-Hexahydroazepinylmethyl-,
4-Piperidinylmethyl- oder den 4-Hexahydroazepinylmethylrest.
Rp kann als Acylrest einer aliphatischen oder aromatischen
Mono- oder Dicarbonsäure beispielsweise den Acetyl-, Propionyl-, n-Butyryl-, Isobutyryl-, Valeroyl-, Isovaleroyl-,
2-Methylbutyryl-, Pivaloyl-, 3-Carboxy-propionyl-, ferner
den Benzoyl-, einen Mono-, Di- oder Trimethyl-benzoyl-, insbesondere den 2,6-Dimethyl- und 2,4,6-Trimethyl-benzoyl- oder
einen o-Carboxy-benzoylrest bedeuten.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel I setzt man ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel
(II)
in welcher X, Y, A und R1 die unter Formel I angegebene Bedeutung
haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Acylperoxyd zu einer N-Acyloxyverbindung der allgemeinen Formel
III,
X.
(Ill)
909850/1690
in welcher X, Y, A und R, die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und R2 1 die Bedeutung von R2 mit Ausnahme von
Wasserstoff hat, um, solvolysiert gewünschtenfalls die erhal-*
tenen N-Acyl-oxyverbindungen und überführt die erhaltenen
Verbindungen der Formel I, in denen R2 Wasserstoff bedeutet,
gewünschtenfalls mit einem Carbonsäurechlorid oder -anhydrid in ein O-Acyl-derivat der allgemeinen Formel I. Mit anorganischen
oder organischen Säuren überführt man anschliessend gewünschtenfalls auch erhaltene Verbindungen der allgemeinen
Formel I, in denen R2 Wasserstoff bedeutet, in ihre Salze.
Bei der Reaktion eines Acylperoxyds mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird die äquimolare Menge einer
Monocarbonsäure freigesetzt, oder der Acylrest R2 1 trägt, bei'
Verwendung eines Acylperoxyds einer Dicarbonsäure, eine freie Carboxylgruppe. In beiden Fällen wird die entsprechende Menge
an Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II als Salz gebunden und damit der Reaktion entzogen.
Es ist vorteilhaft, den basischen Ausgangsstoff als säurebindendes
Mittel zu verwenden, d.h. das Acylperoxyd mit der . doppeltäquivalenten Menge an Amin der allgemeinen Formel II
umzusetzen. Aus dem entstandenen Salz kann das Amin der Formel II mittels einer Base in Freiheit gesetzt und wiederum mit
Diacylperoxyd umgesetzt werden.
Die Amine der allgemeinen Formel II werden in Verbindungen der allgemeinen Formel III übergeführt, indem man eine Lösung
eines Acylperoxyds, insbesondere diejenige des Acetylperoxyds,
909850/1690
Benzoylperoxyds oder Acetyl-benzoyl-peroxyds, zu einer solchen eines Amins der allgemeinen Formel II fügt - oder umgekehrt,
indem man die Lösung eines Aeylperoxyds vorlegt und diejenige eines Amins zugibt - und eine Reaktionstemperatur von ca.
-50 bis +80°, vorzugsweise 0 bis 20°, einhält. Als Lösungsmittel, für die Amine und Aeylperoxyds eignen sich chlorierte Kohlenwasserstoffe,
wie z.B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, ätherartige Stoffe, wie z.B. Diäthyläther oder Tetrahydrofuran,
sowie Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Benzol oder Toluol.
Die erhaltenen Produkte, d.h. die N-Acyloxy-verbindungen
der allgemeinen Formel III, lassen sich gewünsentenfalls z.B.
mit einem Alkalihydroxyd, insbesondere mit Kaliumhydroxyd, in
einem wässrigen, niederen Alkanol, wie z.B. Methanol oder Aethanol,
zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I solvolysieren, in denen 3^ Wasserstoff bedeutet. Anstelle von wässrigem,
alkoholischem Alkalihydroxyd kann man zur Solvolyse auch ein Alkalialkoholat, wie z.B. Natriummethylat, in einem niederen
Alkanol, wie z.B. Methylalkohol, verwenden.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind bekannt. Genannt seien die 5-(2'-Methylamino-äthyl)-, 5(2'-Methylamino-1'-methyl-äthyl)-,
5-(2'-Methylamino-propyl)-, 5_(31-Methylamino-propyl)-, 5(3'-Methylamino-2'-methyl-propyl)-,
5-[2>-(2"-Pyrrolidinyl-äthyl)j-, 5-[2'-(2u-Piperidinyl-Täthyl) ]-
und 5-[2'-(2"-Hexahydroazepinyl-äthyl)]-derivate von 5H-Dibenz-[b,f]azepin,
10-Methyl-5H-dibenz[b,fjazepin, 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,fJazepin,
und lO-Methyl-10,11-dihydro-5H-dibenz[b,fjazepin
sowie von 3-Chlor-,
909850/1690
3-Methoxy-, 3-Aethoxy-, 3-Methylthio-, 3-Aethylthio-,
3-<N,N-Dimethyl-sulfamoyl)- und 3-(N,N-Diäthyl-sulfamoyl)-5H-dibenz[b,f]azepin
und den entsprechenden -10,ll~dihydro-5H-dibenz[b,f]azepinen.
Die neuen Verbindungen werden, wie weiter vorne erwähnt, peroral, rektal und parenteral verabreicht. Die täglichen
Dosen der freien Basen oder von nicht-toxischen Salzen derselben bewegen sich zwischen 10 und 600 mg für erwachsene
Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise
5 - 50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder seiner nicht-toxischen Salze.
Unter nicht-toxischen Salzen der erfindungsgemäss verwendbaren
Basen sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Säurekomponenten bei den in Frage kommenden Dosierungen
pharmakologisch annehmbar sind, d.h. keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es gegebenenfalls von Vorteil, wenn die zu
verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Als nicht-toxische Salze kommen z.B. die
Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulf onsäure,
ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Camphersulfonsäure und Aethandisulfonsäure
als Wirkstoffe anstelle der freien Basen in Beträcht.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I näher, stellen
Jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. . Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
909850/1690
ff * *
It ' « '
30 g angefeuchtetes 82#iges Benzoylperoxyd werden in 70 ml
■ Chloroform gelöst. Diese Lösung wird über Natriumsulfat
'getrocknet und mit 130 ml getrocknetem Aether verdünnt. Dann tropft man innerhalb einer Stunde unter Rühren eine Lösung
von 27 g 5-(3'-Methylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]
aseepin in 200 ml Diäthyläther bei 0 bis 5° zu, entfernt das Kältebad und lässt das Reaktionsgemisch während 2-4 Stunden
bei 20° stehen, impft es mit dem benzoesauren Salz der Ausgangsbase an und kühlt es auf 0° ab. Man saugt den entstandenen
Niederschlag, das benzoesäure Salz von 5-(31-Methylamino-propyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin,
ab und wäscht ihn mit trockenem Diäthyläther nach. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft,
der Rückstand, das erhaltene N-[3-(10',1I1-Dihydro-5
Ή-dibenz[b,f]azepin-5'-yl)-propyl]-N-methyl-C-benzoylhydroxylamin,
kristallisiert beim Stehen und schmilzt nach Umkristallisieren aus Methanol bei 120-122°.'
Nach einer Variante dieser Vorschrift beträgt die Temperatur
beim Zutropfen der gelösten Ausgangsbase 20° anstelle von 0 bis 5°.
Analog Beispiel 1 wird mit Benzoylperoxyd:
a) aus dem 5-[2-(2'-Piperidinyl)-äthyl]-10,ll-dihydro-5H-dibenz
[b,f]azepin das N-Benzoyloxy-2[2'-(1O1',11''-dihydro-5"H-dibenz
[b,f]azepin-5u-yl)-äthyl]-piperidin, Smp. 132°.
b) aus dem 5-(2'-Methylamino-äthyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz
909850/1690
[b,'f]azepin das .Ν-[2-(10·,ll'-Dihydro-5fH-dibenz[b,f]azepin-51-yl)-äthy.l]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin,
Smp. 130-132°,
c) aus dem 5-(31-Methylamino-propyl)-5H-dibenz[b,f]azepin '
das N-[3-(5'H-Dibenz[b,f]azepin-51-yl)-propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin,
Smp. 124-126° aus Diäthyläther-Pentan,
d) aus dem S-O'-Methylamino-propyD-lO-methyl-lOjll-dihydrö-5H-dibenz[b,f]azepin
das N-tS-ClO'-Methyl-lO'jll'-dihydro-S'H-dibenz[b,f]azepin-5'-yl)-propyl]-N-metnyl-0-benzoyl-hydroxylamin,
Smp. 91 - 93° aus Diäthyläther-Pentan, und
e) aus dem 5-(3'-Methylamino-2·-methyl-propyD-lOjll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
das N-[3-(10',lr-Dihydro-ö'H-dibenztbjf ]
azepin-51-yl)-2-methyl-propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin,
Smp. 147-148°, erhalten.
5,4 g 5-(3'-Methylaminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz [b,f]azepin werden in 60 ml Diäthyläther gelöst. Zu dieser
Lösung tropft man bai 0-5° während 1 Stunde unter Rühren eine
Lösung von 1,6 g Phthaloylperoxyd in 20 ml Chloroform. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei 20° wird die Reaktionslösung
bei 0-5° erschöpfend mit 2-n. HCl und anschliessend mit 5#iger Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Die salzsauren
Extrakte liefern, nachdem man die Lösung alkalisch gestellt hat, nach der Extraktion mit Diäthyläther 2,7g des als Ausgangsmaterial
verwendeten Amins. Die Kaliumbicarbonat-Extrakte werden mit 2-n. Salzsäure bei 0° angesäuert (kongosauer) und
mit Diäthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wird über
909850/169Q
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit.
• Man erhalt amorphes N-[3-(10',ll' -Dihydro-5'H-dibenz[b,f]
azepin-5T-yl)-propy,l]-N-methyl-0-(o-carboxy-benzoyl) -hydroxylamin,
Rf = 0,34 [DünnschLchtchromatogramm, Schicht: Kieselgel G
neutral, Fliessmitteli Benzol-Methanol(3:l)].
17,8 g N-[3-ClO1 ill1-Dihydro-5'H-dibenz[b,f]azepin-5f-yl)-propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin
werden in 450 ml siedendem Aethanol gelöst und nacheinander mit 100 ml Wasser
und 100 ml 2-n. Kalilauge versetzt. Die Lösung wird .anschliessend
auf 20° abgekühlt, 15 Minuten bei 20° stehengelassen und das Methanol im Vakuum abgedampft. Man verdünnt den Rückstand
mit 200 ml Wasser und extrahiert die wässrige Phase erschöpfend mit Diäthyläther. Der ätherische Extrakt wird über
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert spontan. Umkristallisieren aus Diäthyläther-Pentan
liefert das N-[3-(10",11'-Dihydro-5'H-dibenz[b,f]
azepin-51-yl)-propyl]-N-methyl-hydroxylamin, Smp, 104-105°.
Aus der freien Base (konz. methanolische Lösung) wird mit wässriger Schwefelsäure das Hydrogensulfat bereitet,das aus
Methanol in Gegenwart von wenig 2-n. Schwefelsäure umkristalli-
dan siert wird. Doppelschmelzpunkt 142-146° und nacl/Trocknen 163-165°
Analog Beispiel 4 wird mit äthanolischer Kalilauge: * a) aus dem N-Benzoyloxy-2[2'-(1O",ll"-dihydro-5"H-dibenz
[b,f]azepin-5"-yl)-äthyl!piperidin das N-Hydroxy-2[2'-(1O",11"-
- Io -
dihydro-5"H-dibenz[b,f ]azepin-5l!yl)-äthyl]piperidin, _ ;;
Smp. 146-147°,
b) aus dem N-[2-(10',11'-Dihydro-5'iUdibenz[b,fjazepin-5'-yl)-äthyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin
das N-[2-(10'-II1-Dihydro-5'H-dibenz[b,f
]azepin-5T-yD-äbhylj-ri-methyl-hydroxylamln,
Smp. 129-131° aus Diathyläther-Pentan,
c) aus dem N-[3-(5'H-Dibenz[b,f]azepin-5f-yl)-propyl]-N-methyl-O-benzoyl-hydroxylamin
das N-[3-(5'H-Dibenz[b,fjazepin
-5'^yl)-propyl]-N-methyl-hydroxylamin, Smp. 116-118° aus
Diäfchyläther-Pentan,
d) aus dem N-[3-(10'-Methyl-101,11'-dihydro-5'H-dibenz[b,f]
azepin-51 -yl)-propyl]-N-mefchyl-0-berizoyl-hydroxylamin das
N-[3-(10'-Methyl-101,11'-dihydro-5'H-dibenz[b,f]azepin-5'-yl)-propyl]-N-mefchyl-hydroxylamin,
Smp. 105-106° aus Diathyläther-Pentan, und
e) aus dem N-[3-( 10' ,11' -Dihydro-5 4I-diberiz[b,f ]azepin-5' -yl)-2-methyl-propyl]-N-methy1-0-benzoyl-hydroxylaraLn
das N-[3-(10',11'-Dihydro-5'H-dlbenz[b,f]azepin-5'-yl)-2-methyl-propyl]-N-methyl-hydroxylamiri,
erhalten. Das letztere wird mit ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, Smp. nach
Umkristallisation aus Aceton 152,5°.
17,8 g N-[3-(10',ll'-Dihydro-5'H-dibenz[b£]azepin-5r-yl)-propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin
v/erden in 100 ml absolutem Methanol suspendiert, mit 1 g Natriummethylat versetzt und
unter leichtem Erwärmen gelöst. Man lässt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden bei 20° stehen, kocht es anschliessend 5 Mi-
909850/1690 BAD ORIGINAL
nuten unter Rückfluss und dampft es im Vakuum ein. Der
Rückstand wird zwischen Diäthylather und Wasser verteilt,
die ätherische Phase mit Wasser gewaschen und mit 2-n. Salzsäure erschöpfend extrahiert. Man stellt den salzsauren
Extrakt mit konzentrierter Natronlauge alkalisch und schüttelt die organischen Basen mit Diäthyläther aus. Die
ätherische Lösung wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im V>kuum eingedampft. Man kristallisiert den
Rückstand aus Petroläther;das erhaltene N-[3-(10',ll'-Dihydro-5'H-dibenz[b,f]azepin-5'-yl)-propyl]-N-methyl-hydroxylamin
schmilzt bei 103-105°.
5,65 g N-[3-(10',ll'-Dihydro-5'H-dibenz[b,f]azepin-5'-yl)-propyl]-N-methyl-hydroxylamin
werden in 20 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und bei 0° mit 2,1 g Bernsteinsäureanhydrid
versetzt. Dann läsät man das Reaktionsgemisch 24 Stunden bei
25° stehen. Anschliessend wird das Pyridin im Wasserstrahlvakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Diäthyläther aufgenommen
und mit Wasser und 2-n. Salzsäure gewaschen. Anschliessend extrahiert man die ätherische Phase bei 0-5° mit 2-n. Natriumbikarbonatlösung.
Die Bikarbonat-Extrakte werden bei 0-5° mit konz, Salzsäure kongosauer gestellt und mit Chloroform erschöpfend
extrahiert. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum erhält man amorphes N-[3-(10',11'-Dihydro-5'H-dibenz
[b,f]azepin-5'-yl)-propyl]-N-methyl-0-3-carboxypropionylhydroxylamin,
R~ = 0,36. [Dünnschichtchromatogramm, Schicht
Kieselgel G neutral; Fliessmittel: Benzol-Methanol (3:1).].
909850/1690
« n »g tit-Tina t
1646S81
5,65 g N-ta-dOSli'-Dihydro-S'H-dibenztbiflazepin-S«-
yl)-propyl3-N-methyl-hydroxylamin werden in 30 ml wasserfreiem
i'yridin gelöst und auf 0° -gekühlt. Zu dieser Lösung werden
2,00 g Acetanhydrid hinzugefügt. Bas Reakfciotisprodukt wird
15 Stunden bei 25° stehen gelassen. AnsohXiessend wird das
Pyridin im Wasserstrahlvakuum abdestilliert« tier Rückstand wird zwischen Wasser und Diäthyläther verteilt. Die ätherische
Phase wird mit Wasser, 2-n. Salzsäure und Wasser gewaschen, Über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält
N-methyl<*O-aeetyl-hydroxylamin, das am DiäthylÖther-Petroläther
kristallisiert, Smp. 61°.
Analog.Beispiel 8 wird aus N-{3-(1O1Il'-Dihydro-5*H-dibenz
[b,f3a2epin-5'-yl)-propyl3-N-methyl-hydroxyläfflin mit:
a) Pivaloylchlorid das N-[3-(10'»lll-Dihydro-5'H-dibenz[b,f]
azepin-S^yD-propylj-N-taethyl-O-piviiloyl-hydroxylaiain, .Rf =
0,67 tPünnschichtchromatogramm Schicht! Kieselgel ß neutral,
Fllessmitteli Benzol-Methanol (95t5)]*
b) mit 2,4,6-Trimethylbenzoylchlorid das Η·[3-(10·,11'-Dihydro-Ö'H-dibenztbif
3azepin-5l-yl)-propyl]-N*methyl-0-(2,4,6·-
triniethyl-benzoyl)-hydroxylamin erhalten. R*- 0,75.
[Dünnschichtchrotnatogramm, Schichti Kieselgel G neutral.
Fliessmittels Benzol-Methanol (95:5).
909850/1690 bad
ν u tr OBO ' ,, t * · *
^ · * ' t ο ΟΙίνβ » |J t.
1646881
23 g angefeuchtetes 82$igi*s BenzoyXperoxyd werden
in 70 mX Chloroform gelöst. Diese Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und mit 13Q ml Diäthyläther verdünnt.
Dann tropft man innerhalb von 45 Minuten unter Rühren eine Lösung von 22,5 g S-O'-Methylamino-propyD-S-chXor-XOjXldihydro-5H-dibenz[b,f]azepin
in 200 ml Diäthyläther bei 20a , zu und erhitzt das Reaktionsgemisch während 2 Stunden unter
Rückfluss. Danach wird es abgekühlt und bei 0 bis 5° mit Wasser, 2-n. Salzsäure, Wasser, 2-n. KaXiumhydrogencarbonafclösung
und Wasser gewaschen, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und bei negativem Feroxydbefund im
Vakuum eingedampft. Der Rückstand} der aus DiathyXather-PoJ*
troläther kristallisiert wird, liefert das N-[3-(3*-(
Xl'-dihydro-ö'H-diben^bjf Jazepinl-S'-yD-propyXj-il
benzoyl-hydroxylamin vom Smp. 90-91*.
Analog Beispiel 10 erhält man mit BenzoyXperoxycjU
a) aus dem 5-(3t-Methylamino-p3fopyl)-3-methoxy-XO,lX-dihydro-5H-dlbenz[b,f]azepin
das ^-[S-O'-Methoxy-lOSXl1
hydro-S'H-dibenztbjfjazepin-S'-yD-propylj-N-methyX-O-benäbyX*
hydroxyXamin, Bf = 0,80 (Kieselgöl 0, neutral / Benzol-Methanol
95j5).
b) aus dem 5-(3f~Methylaiftino-2l-methyl-propyX}-3".chXof-XÖ>XX-dihydro-5H-dibenz[b,f
Jazepin das Jf*[3-(3t-Cbl'or-lp',lXr-dihydro«
MnzoyX-bydroxylanjin, 8mp. XX2-XX40 aus MsthanoX,
BADOBJGiNAL
1848891
o) aus dem 5-(2f-Methylßmino*äthyl)»3~diisiei^XsuXfamoyl- *
ltt,H-dihydro~5H-dibenz[b,f]azepin das K-[?O^BimethylsuXfamoyl-XÖ'
»XIf-dihydro-5 !H-dibenz[.b ,f ]azepin-3'-yD-MthyXl-N-methyl-O-benzoyl-hydroxylamin,
Rf = 0,80 [Dünnschichtchromatogramm,
Schicht* Kieselgel G neutral, Fliessmittel* Eisessig* Aethylacetat*
konz. HGIs Wasser (35*55*5*5)}.
d) aus dem 5-(3-Methylaraino-2-methylpropyl)-3-äthylthio-5H-dibenz[b,f]azepin
das N-[3-{3'-Aethylthio-5fH-dibenz[b,f]
aaepin-51-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl-'Ö-benzoyX-hydroxylamin,
R* = ö,87 (Dünnschichtchromatogramm, Schicht* Kieselgel G
neutral» Fliessmittel: BenzoX-MethanolOrl}}»
a) aus dem 5-(3-Methylamino-2-methyX-propyX)-3-dimethylsuXfamoyl-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]aaepin
das N-[3-(>3*~ Dimethylsulfamoyl-101,!!»-dihydro-S'H-dibenzibjfJazepin-S'-yl)- ;
2-mβthyX-propyXJ-N-methyl-0-ben2oyl-hyιiroxyXarain, Rf = 0,74
fDÜnnsöhichtchromatogramm, Schicht* Ki0seXgeX G neutral, Fliess-*
mitteXi Blsesaig-Aethylacetat-konz* SaXzsäure-Wasser (35*55*5*5)].
Beispiel 12 ,
Man erhitzt 11 g N-[3-(3'-ChXQr-XO11JXX1 -dihydro- *
ö'If-dib.enzCbjijazepin-S'-'yD-propyXj-li-inethyX-O-benzoyX-
3 g Kaliumhydroxyd und XQQ nil Aethanol/Wasser
Stickstoff während 14 Stund«» untei· Rückfluss.
Dann wird da§ Aethanol im Vakuum abgedampft und der wässrige
Rücketand mit DiKthyläther extrahiert. Man «Sacht den ätherischen Ixtrakt mit Wasser, 2-n. Sodalösung und Wasstr, trocknet
ihn Ubiir Natriumsulfat und dampft ihn t& ViHtiUffl ein. 0er *' .'■
RÜo>|tand» da$ erhaltene N-[3-(3f
taiepin-S'-yD-propyll-Ii-methyl-hydroxyiaiTiin, wird mit
I . . « . oil <
, , , , r r r » * I .Ii
- 15 -
ätherischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt, das
aus Chloroform-Diäthyläther kristallisiert, Smp. 148-150°.
Beispiel 13 ' '
Analog Beispiel 12 erhält man mit Kaliumhydroxyd in
wässrigem Aethanoli ° ."
a) aus dem N-fS-U'-Methoxy-lO' ,ll'-dihydro-sm-dibenz
[b,f]azepin-51-yl)-propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin
das -!!-[ä-O^Methoxy-lO· ,ll'-dihydro-S'H-dibenztbjf jazepin-S'-yD-propyll-N-taethyl-hydroxylamin,
Rf 0,55 (Kieselgel G neutral/ Benzol-Methanol (95:5),
b) aus dem N-[3-(3'-ChIOr-IO',11'-dihydro-S'H-dibenz
[b,f]azepin-51-yl)-2-methyl-propyl]-N-methyl-0-benzoylhydroxylamin
das N-[3-(3'-Chlor-10',11'*dihydro-5'H-dibenz
[b,f ]azepin-5' -yl)-2-methyl-propyl]-N-nöbhyl-hydroxylamin,
Smp. 94-95,5° aus Aether-Petroläther,
c)aus dem N-[2-(31-Dimethylsulfamoyl-10l,ll'-dihydro-5«H-dibenzibjfJazepiii'S1
-yl)-äthyl]-N -me thyl-O-benzoyl -hydroxylamin
das H-C^-O'-Dimethylsulfamoyl-lO'jll'-dihydro-S'H-dibenz
'[b|f]azepin-5l-yl)*äthyl]»N-methyl-hydroxylamin, Rf=0,61
(Dünnschichtchromatogramm, Schicht: Kieselgel G neutral,
Fliessmittels Eisessig— Aethylacetat—konz.Salzsäure-Wasser
(35$55t5i53 '
d) aus dem N-[3-(3'-Aethylthio-5'H-dibenz[b,f]aeepin-5f-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin
daß N-[3-(3 * Aethylthio-5'H-dibenz[b,fJazepin-5'-yl)-2-methyl-propyl]-N-methyl-hydroxylamin,
Rf=0,83 [Dünnschichtchiomatogramm, /·
Schicht: Kieselgel G neutral, Fliessmittel: Benzol-Methanol
(3: l } ^ 90 98 5 0/1690 BAD original
■> Λ "\ T T Ί
1645801
β) aus dem N-iS-O'-Dimethylsulfamoyl-lO^li^dihydrodibenz-tbjfJazepin-S'-yl)-2-HIe^yI-PrOPyI]-N-HIe
thyl-0-, benzoyl-hydroxylamin das N-fa-O'-Dimethylsulfarooyl-lO*,11*-»
dihydro-5'H-dibenz[b,f]azepin-5'-yl)-2-methylpropyl]-N«
methyl-hydroxylamin, Rf = 0,62 [Dünnschichtchromatogramm,
Schichtι Kieselgel G neutral, Fliessmittels Eisessig-Aethylacetfit-konz
,Salzsäure-Wasser (35;55i5s5) ]»
90985,0/1890 bad original
Claims (1)
- PatentanspruchVerfahren zur Herstellung neuer Azepinderivate der allgemeinen Formel I,(Din welcherX eine Aethylen- oder Vinylengruppe, die durcheine Methyigruppe substituiert sein kann,· falls Y die Bedeutung von Wasserstoff hat,Y ftihloPj "feine niedere -Alkoxy-, eine niedere Alkyl- thio-· cd ex- eine· niedere Ν,Ν-Dialkylsulfamoylgruppe,.A einen g^radkettigen oder verzweigten /slkylenrest mit 2-4 Kohlenstoffatomen und mindestens 2 Kohlenstoff atomen S'v/i sehen den beiden Stickstoff atomen,Rt die Methyigruppe ücler-A-N einen G-Fyrroiiainylal^yl», u-iriperxaiayialkyl- oder G~Hexahydroaae:dnylslkjlrest mit i-2 Eohlenstoffatomen im ^lkyj.restD :Rp Wasserstoff od^r C-su hc^lvesi einer aliphaiisehen οάβί nicht-konäeu3irr';eD aromatiiCheü Mono- üuer Diearbonsäure mit insgesamtViO Kohlenstoffatomenbedeuten, dadurch geksnnzsiehnet; dass maa ein sekundäres Amin der Formel II,BAD 3098507 1.690.1546891(IDin welcher X, Y, A und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Acylperoxyd zu einer N-Acyloxyverbindung der allgemeinen Formel III,(III)
N - N N R1 Ϊ 1
A0 - R2 1 :1a -welc-ber Z1 Y5 -A und R- die unter Formel I angegebene Bedeutung haben und Rp' die Bedeutung von R2 mit Ausnahme von Wasserstoff hat ^umseist ? gewtinschtenfalls die H-Acyloxy-'•-srbinüMngen in an sieh bekannter v-eise solvolysiert, gev^.ris-aht-eiifalls die. erhaltenen ve:?Diiicf.ungen der allgemeinen F;;r-iDsi "λ in clsnen Hp Wasserstoff bedeutet, mittels einem ( .cyc;yzyi'-\u::!i5cülorla oder -anhydric in ein 0-Acylderiva.t i^:.-.v allgizeinen Formel I überführt ππά gewünschtenfalls V■vrrhl-oCivii^sn der allger^ainen Formel X t. in denen R^ Wasser- ί'-.-οί'ϊ D-3i^uiet5 In ihr-a Salze mit anorganische, oder or-f: ..:lillpi.f;.üerivate der ali.gsraeine.ti Formel909850/1690BAD ORiGlMAt
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH334964A CH434266A (de) | 1964-03-16 | 1964-03-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
| CH334864A CH434265A (de) | 1964-03-16 | 1964-03-16 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE1545891A1 true DE1545891A1 (de) | 1969-12-11 |
Family
ID=25692799
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE1965G0043080 Pending DE1545891A1 (de) | 1964-03-16 | 1965-03-15 | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3337534A (de) |
| AT (1) | AT252923B (de) |
| BE (1) | BE661191A (de) |
| CH (2) | CH434266A (de) |
| DE (1) | DE1545891A1 (de) |
| DK (1) | DK106798C (de) |
| FR (2) | FR1434449A (de) |
| GB (1) | GB1040740A (de) |
| NL (1) | NL6503276A (de) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3546275A (en) * | 1964-05-06 | 1970-12-08 | Geigy Chem Corp | Dibenzo(a,d)cycloheptene-5'-ylidene)hydroxylamines |
-
1964
- 1964-03-16 CH CH334964A patent/CH434266A/de unknown
- 1964-03-16 CH CH334864A patent/CH434265A/de unknown
-
1965
- 1965-03-08 US US438058A patent/US3337534A/en not_active Expired - Lifetime
- 1965-03-15 DK DK131265AA patent/DK106798C/da active
- 1965-03-15 DE DE1965G0043080 patent/DE1545891A1/de active Pending
- 1965-03-15 NL NL6503276A patent/NL6503276A/xx unknown
- 1965-03-15 GB GB10815/65A patent/GB1040740A/en not_active Expired
- 1965-03-15 AT AT231365A patent/AT252923B/de active
- 1965-03-16 BE BE661191D patent/BE661191A/xx unknown
- 1965-03-16 FR FR9353A patent/FR1434449A/fr not_active Expired
- 1965-06-15 FR FR20794A patent/FR4580M/fr not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BE661191A (de) | 1965-09-16 |
| FR1434449A (fr) | 1966-04-08 |
| CH434266A (de) | 1967-04-30 |
| US3337534A (en) | 1967-08-22 |
| CH434265A (de) | 1967-04-30 |
| NL6503276A (de) | 1965-09-17 |
| AT252923B (de) | 1967-03-10 |
| DK106798C (da) | 1967-03-20 |
| FR4580M (de) | 1966-11-14 |
| GB1040740A (en) | 1966-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2256392A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| DE3209304C2 (de) | ||
| DE1545891A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten | |
| CH630903A5 (en) | Process for preparing novel derivatives of 1,2,3,4,4a,10b-hexahydrobenzo(f)isoquinoline. | |
| WO1990002743A1 (de) | Neue thienyloxy-alkylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2222931C3 (de) | Piperidinoalkylphenthiazine, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
| DE1931130A1 (de) | Verfahren zur Herstellung heterocyclischer Verbindungen | |
| CH658656A5 (de) | Neue eburnamenin-14-carbonsaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und die neuen verbindungen enthaltende arzneimittelpraeparate. | |
| DE2705639A1 (de) | Propylendiamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
| AT309448B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzodiazepinderivaten und ihren Säureadditionssalzen | |
| AT227705B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten | |
| AT328445B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 4- (1-alkyl-4-piperidyliden) -4h-benzo (4,5) cyclohepta (1,2-b)thiophen-10 (9h) -on verbindungen und ihrer saureadditionssalze | |
| AT367404B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 1,2,3,4,4a, 10b-hexahydro-benz(f)isochinolinderivaten und ihren saeureadditionssalzen | |
| DE1695080A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen | |
| AT219606B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-heterocyclischen Verbindungen und deren Salzen | |
| DE1119283B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Azaphenthiazinen | |
| AT205038B (de) | Verfahren zur Herstellung neuer, in 10-Stellung substituierter 11-Oxo-dibenzo-[b, f]-thia-[1]-aza-[4]-cycloheptadien-[2,6]-Verbindungen | |
| CH555336A (de) | Verfahren zur herstellung neuer 1,3,4,9b-tetrahydro-2hindeno (1,2-c)pyridinderivate. | |
| DE1965988A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des 5H-Dibenz[b,f]azepins | |
| DE2241576A1 (de) | Verfahren zur herstellung neuer heterocyclischer verbindungen | |
| DE1793521A1 (de) | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Dibenzo-[b,f]-oxepine sowie von deren nichttoxischen Salzen | |
| DE1545928A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten | |
| CH494237A (de) | Verfahren zur Herstellung neuer Benzothiopyranopyridinderivate | |
| DE2004743A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| CH477401A (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-(tert.-Aminoalkoxyphenyl)-3,4-dihydro-1(2H)-naphthalinonen |