DE1545928A1

DE1545928A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten

Info

Publication number: DE1545928A1
Application number: DE19651545928
Authority: DE
Inventors: Prins Dr Daniel; Schroeter Dr Herbert
Original assignee: JR Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1964-12-30
Filing date: 1965-12-29
Publication date: 1969-12-18
Also published as: FR5272M; BE674504A; CH441328A; NL6517096A; AT255428B; FR1483748A; US3535316A; ES321267A1; GB1127188A

Description

J. R. GEIGY A. G. BASBL 21

Dr. \'.. Koenigsberger
Dipl. Ph-ys. R. Hclzbauer

Patentanwälte
München 2, Bräuhaussirafj© 4/III 2110*

Neue vollständige Unterlagen Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten, welche wertvolle Arzneimittel darstellen.

Phenothiazine und ihre Derivate sind als sauerstoff und lichtempfindlich bekannt., Die Umwandlung von 10-Tertiäraminoalkyl-phenothiazinen in die entsprechenden N-Oxyde mittels Wasserstoffperoxyd ist gemäss der deutschen Patentschrift Nr. 1 090 217 nur unter Beachtung besonderer Massnahmen möglich. Es war daher nicht ohne weiteres vorauszusehen, wie die an sich noch wesentlich sauerstoff empfindlicheren 10-Alkylaminoalkylphenothiazine und ähnliche sekundäre basische Derivate des Phenothiazine.sich bei der Behandlung mit AcyIperoxyden, die gemäss S, Gambarjan, Chem. Ber. £ä, 1775 (1925), 6&, 390 (1927) und G, Zinner, Arch. Pharmaz. 29£, 57 (1963) bei gewissen einfach gebauten) nicht schwefelhaltigen primären und sekundären Aminen unter bestimmten Bedingungen zu Ν-substituierten O-Acyl-hydroxylaminen führt, verhalten würden.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, das« man in einem, technisch anwendbaren Verfahren und unter weitgehender Vermeidung der Bildung unerwünschter Nebenprodukte Verbindungen der allgemeinen Formel I,

9O9SS1/178.1

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(D

A-N.

Ό - Y

in welcher

X Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, den Trifluormethylrest oder einen niederen Alkyl-, Alkanoyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl- oder Dialkylsulfamoylrest,

Y Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure,

A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen,

R einen niederen Alkylrest bedeutet, oder

A und R zusammen einen geradkettigen oder verzweigten Alkantriylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, der mit -N-O-Y einen am Stickstoffatom durch -0-Y und gegebenenfalls an Kohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste substituierten C-Pyrrolidinylalkyl-, C- Piperidylalkyl- oder C-Hexahydroazepinylalkylrest bildet,

herstellen kann, indem man ein sekundäres Amin der allgemeinen Forael II,

(II) 309851/1781

in welcher X, Λ und R die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel bei niederen Temperaturen von höchstens 20° C mit einem Acylperoxyd in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer unter die allgemeine Formel I fallenden N-Acyloxyverbindung der allgemeinen Formel III»

(III)

in welcher

Ac den Monoacylrest einer Mono- oder Dicarbonsäure

bedeutet,

und X, A und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, gewünschtenfalls diese Ϊί-Acyloxyverbindung hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene, schwach basische N-Hydroxyverbindung in ein Säureadditionssalz oder in ein anderes unter die allgemeine Formel I fallendes O-Acylderivat überführt.

Bei der Reaktion eines Acylperoxyds mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird die äquimolare Menge einer Monocarbο nsäure freigesetzt, oder der Acylrest Ac trägt, bei Verwendung eines Acylperoxyds einer Dicarbonsäure, eine freie Carboxylgruppe. In beiden Fällen wird die entsprechende Menge an basischen Ausgangsstoffen der allgemeinen Formel II als Salz gebunden und damit der Reaktion entzogen« Es ist vorteilhaft, den basischen Ausgangsstoff als

to säurebindendes Mittel zu verwenden, d.h. das Acylperoxyd mit

oo ·

ender doppeltmolaren Menge an Amin der allgemeinen Formel II ^umzusetzen. Aus dem entstandenen Salz kann das Amin der Formel II

oomittels einer Base in Freiheit gesetzt und wieder mit Acylperoxyd umgesetzt werden. Die aus dem Acylperoxyd freigesetzte

^j

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atz

Säure kann auch durch Zusatz einer anorganischen oder einer andern, gegenüber Acylperoxyd beständigen organischen Base gebunden werden. Dies kann gewünschtenfalls in einem Arbeitsgang erfolgen, indem nach Verbrauch des Acylperoxyds der zusätzliche basische Stoff und anschliessend die Hälfte der ursprünglich verwendeten Menge Acylperoxyd zugesetzt wird und . man derart weiterfährt, bis keine Steigerung der Ausbeute mehr feststellbar, bzw. der gesamte eingesetzte Ausgangsstoff der Formel II zum Umsatz gebracht worden ist. Als zusätzlicher basischer Stoff kann z.B. ein Alkalihydroxyd, wie Natriumhydroxyd,, oder ein Alkalimetallalkanolat, wie Natriummethylat oder Natriumäthylat, verwendet werden.

Die erfindungsgemässe erste Verfahrensstufe wird mit Vorteil unter Ausschluss von Licht und unter Inertgas durchgeführt, wobei man eine Lösung eines Acylperoxyds, insbesondere diejenige des Benzoylperoxyds, Acetylbenzoylperoxyds oder Acetylperoxyds, zu einer solchen eines.Amins der allgemeinen Formel II fügt oder umgekehrt die Lösung eines Acylperoxyds vorlegt und diejenige eines Amins zugibt. Dabei hat sich die Einhaltung einer Reaktionstemperatur von ca. -60? bis 20° .C, vorzugsweise -30° bis 0° C, als erforderlich erwiesen.

Als Lösungsmittel für die Amine und Acylperoxyde eignen sich besonders Ν,Ν-disubstituierte Amide, wie niedere N, N-Dialkylalkanamide, insbesondere Dimethylformamid, und N-Alkyl- · lactame, wie z.B. N-Methyl-2-pyrrolidon, sowie niedere Dialkyl-

o sulfoxyde, wie Dimethylsulfoxyd, gegebenenfalls unter Zusatz co

oo eines niederen Ketons, wie z.B. Aceton, oder eines ätherartigen cn

^ Stoffes, wie z.B. Tetrahydrofuran, um den Erstarrungpunkt des Uj Reaktionsmediums unterhalb der verwendeten Reaktionstemperatur

-* zu halten. Ferner können auch chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, niedere Dialkyläther,

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wie z.B. Diäthyläther, sowie Kohlenwasserstoffe, wie z.B. Toluol, bzw. Gemische derselben, verwendet werden.

Aus den unter die allgemeine Formel I fallenden N-Acyloxyverbindungen kann der Acylrest durch Solvolyse unter milden Bedingungen entfernt werden·. Sie lassen sich z.B. in an sich bekannter Weise mittels der Lösung eines Alkalihydroxyds, insbesondere von Kaliumhydroxyd, in einem wasserhaltigen niederen Alkanol, wie z.B. Methanol oder Aethanol, zu den Verbindungen der allgemeinen Formel I mit einem Wasserstoffatom als Rest Y hydrolysieren oder mittels einer Lösung eines Alkalimetallalkanolats in einem niederen Alkanol, z.B. mittels Natriummethylat in Methanol ,urne stern.

Die gewünschtenfalIs anschliessende Reacylierung der erhaltenen N-Hydroxylverbindungen kann nach den üblichen Acylierung smethoden, z.B. durch Umsetzung der N-Hydroxyverbindungen mit Carbonsäurehalogeniden oder -anhydriden in Gegenwart säurebindender Mittel, insbesondere tertiärer organischer Basen wie Pyridin, Collidin, Triäthylamin oder Diisopropyl-methylamin in An- oder Abwesenheit inerter organischer Lösungsmittel, wie z.B. Aether, Tetrahydrofuran oder Benzol, vorzugsweise bei Temperaturen von ca. 0° bis 8° C, erfolgen. Ferner können die N-Hydroxyverbindungen mit Carbonsäuren in Gegenwart von wasserbindenden Mitteln, wie Diimiden ,acyliert werden.

Die Freisetzung der N-Hydroxyl-verbindungen und anschiiessende Reacylierung ist naturgemäss besonders dann von Interesse, wenn als Endstoffe Verbindungen gewünscht werden, de-Acylrest Y von einer Säure abgeleitet ist, die an sich

omicht leicht zugänglich ist und/oder weniger leicht in ihr Acyl-"^peroxyd überführbar ist als z.B. Essigsäure oder Benzoesäure.

Acylierungsmittel eignen sich besonders Halogenide von Monocarbonsäuren, wie z.B. Pivaloylchlorid, sowie Anhydride von

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Mono- und Dicarbonsäuren wie z.B. Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Bernsteinsäureanhydrid und Phthalsäureanhydrid.

In den Verbindungen der allgemeinen Formel I kann A den Aethylen-, Propylen-, Aethyläthylen-, Propyläthylen-, Trimethylen-, 1- und 2~Methyl-trimethylen- oder den 1- und 2-Aethyltrimethylenrest bedeuten, R kann als niedere Alkylgruppe z.3. die Methyl-, Aethyl-, n-Propyl- oder Isopropylgruppe sein. Unter einem aus A und R gebildeten verzweigten Alkantriylrest wird ein dreiwertiger, gesättigter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit nicht-geminaler, aber sonst beliebiger, d.h. nicht unbedingt in der gleichen Kette liegender Anordnung der Bindungsstellen verstanden. Bildet ein solcher Rest zusammen mit

N-O-Y einen am Stickstoffatom durch -0-Y substituierten, definitionsgemässen heterocyclischen Rest, so handelt es sich z.B. um einen entsprechend substituierten 2-(2'-Pyrrolidinyl)-äthyl-, 2-(2'-Piperidyl)-äthyl-, 2-(6»-Methyl-2'-piperidyl)-äthyl-, 2-(2'-HexahydroazepinyD-äthyl-, 3-Pyrrolidinylmethyl-, 3-Piperidylmethyl-, o-Methyl-S-piperidylmethyl-, 3-Hexahydroazepinylmethyl-, 4-Piperidylmethyl- oder 4-Hexahydroazepinylmethyl-rest. X ist z.B. Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Brom, der Trifluormethylrest, der Methyl-, Aethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy-, Isopropoxy-, Methylsulfonyl-, Aethylsulfonyl-, Dimethylsulfamoyl- oder Diäthylsulfamoylrest, und

to Ϊ z.B. Wasserstoff oder der Motioacylrest einer aliphatischen oder

«ο aromatischen Mono- oder Dicarbonsäure, insbesondere der Acetyl-,

^ ß-Carboxy-propionyl-, Benzoyl- oder o-Carboxy-benzoyl-rest. _» . Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind be-

cö kannt. Genannt seien die 10-(2'-Methylamino-äthyl)-, lO-(2'-Methylamino-1¹-methyl-äthyl)-, 10-(3'-Methylamino -propyl)-, 10-(3'-'Methylamino-2¹-methyl-propyl)-, 10-(4'-Methylamino-butyl)-,

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10-[2.'-(2"-Pyrrolidiriyl-äthyl)]-, 10-[ 2· -(2"-Piperidyl-äthyl) ] und 10-[2'-(2"-Hexahydroazepihyl-äthyl)]-derivate von Phenothiaziri und von in 2-Stellung entsprechend der oben angegebenen Bedeutung von X substituierten Phenothazinen, sowie die den genannten Methylaminoverbindungen entsprechenden Aethylamino- und Isopropy!aminoverbindungen.

Wie weiter gefunden wurde, besitzen die Verbindungen der allgemeinen Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie besitzen psychotrope Eigenschaften und beeinflussen motorische, und vegetative Funktionen im Bereiche des zentralen Nervensystems. Sie verändein die Wirkung von Catecholaminen, verringern die Spontanmotilität, besitzen antikataleptische Wirkung und beeinflussen die Körpertemperatur. Die erfindungsgemass herstellbaren Verbindungen, die im wesentlichen frei sind von störenden Nebenwirkungen, können als Psychoregulatoren Verwendung finden. Die Verabreichung erfolgt vorzugsweise oral oder rektal. Verbindungen, in denen Y durch ein Wasserstoffatom verkörpert ist, können als solche oder gegebenenfalls in Form ihrer Salze als wässerige Dispersionen auch parenteral verabreicht werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen überdies antimikrobielle Wirksamkeit und können z.B. zur Bekämpfung von Mykosen dienen, wobei sie vorzugsweise lokal angewendet werden.

In der Veterinärmedizin sind sie z.B. zur Beruhigung erregter Tiere verwendbar. Ferner können Verbindungen der allgemeinen Formel I, insbesondere solche mit einem Wasserstoffatom l Rest Y, als Inhibitoren für die Styrol-Polymerisation (vgl.

üDAS 1 117 165, USP 2 965 685), sowie als Zwischenprodukte zur ^Herstellung anderer Arzneimittel Verwendung finden.

O₀ Die Verbindungen der Formel I werden, wie weiter vorne erwähnt, oral, rektal öder parenteral verabreicht. Die täglichen Dosen dieser Verbindungen oder von nicht-toxischen Säure- '

additionssalzen derjenigen unter ihnen, die Wasserstoff als Rest Y enthalten, bewegen sich zwischen 10 und 800 mg für erwachsene Patienten. Geeignete Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten, Suppositorien oder Ampullen, enthalten vorzugsweise 5-50 mg eines erfindungsgemässen Wirkstoffes oder seiner nichttoxischen Salze.

Unter nicht-toxischen Säureadditionssalzen der erfindungsgemäss verwendbaren, schwach basischen N-Hydroxy-verbindungen (Y = Wasserstoff) sind Salze mit solchen Säuren zu verstehen, deren Säurekomponenten bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmakologisch annehmbar sind, d.h. keine toxischen Wirkungen ausüben. Ferner ist es von Vorteil, wenn die zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Als nicht-toxische Säureadditionssalze kommen z.B. die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aethansulfonsäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Campfersulfonsäure und Aethandlsulfonsäure als Wirkstoffe anstelle der freien N-Hydroxyverbindungen in Betracht.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 1 % und 90 % einer Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. eines nicht-toxischen Salzes einer solchen. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z.B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit 5 Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeigneten Molekulargewichten zu Tabietjtan- <j>der «zu,.Dragee-Kernen. Letztere

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überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Ueberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z.B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z.B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche aus einer Kombination des Wirkstoffes oder eines geeigneten Salzes desselben mit Polyäthylenglykolen (Carbowaxen) von geeignetem Molekulatgewicht bestehen, in Betracht.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären Verabreichung enthalten vorzugsweise ein in wasserhaltigen Medien dispergierbares bzw. lösliches Säureadditionssalz einer unter die allgemeine Formel I fallenden N-Hydroxyverbindung in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 - 5$, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisatoren, Lösungsvermittlern und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.

Die zwei folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von Tabletten und Dragees näher erläutern :

a) 250 g N-Ea-CPhenothazin-lO'-yD-propylj-N-methylhydroxylamin-hydrogensulfat werden mit 175,80 g Lactose und 169,70 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 160 g Kartoffelstärke, 200 g Talk, 2,5 g Magnesiumstearat und 32 g kolloidales Siliciunuiioxyd zu und presst die Mischung zu

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10 000 Tabletten von je 100 mg Gewicht und 25 mg Wirkstoffgehalt (Hydrogensulfat), die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feinern Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) Aus 250 g N~[ a-CPhenothiazin-lO'-yU-propylj-II-methyl-O-benzoyl-hydroxylamin, 17 5,90 g Lactose und der alkoholischen Lösung von 10 g Stearinsäure stellt man ein Granulat her, das man nach dem Trocknen mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, 165 g Talk, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiumstearat mischt und zu 10 000 Dragee-Kernen presst. Diese werden anschliessend mit einem konzentrierten Sirup aus 502,28 g krist. Saccharose, 200 g Talk, 6 g Schellack, 10 g arabischem Gummi, 0,22 g Farbstoff und 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 140 mg und enthalten je 25 mg Wirkstoff.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukten näher, stellen jedoch keineswegs die einzigen Ausführungsformen derselben dar. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

• Otiei/17.,

135 g 10-(3'-Methylamino-propyl)-phenothiazin werden in 500 ml Dimethylformamid gelöst und im Dunkeln zu einer Stickst off atmosphäre auf -60° gekühlt. Man arbeitet bis zur Beendigung der nachfolgenden Umsetzung unter Lichtausschluss. Zu dieser Lösung tropft man unter fVihren innerhalb von 10 Minuten bei -60° bis -50° eine Lösung von 60 g Benzoylperoxyd (97$ig) in 500 ml Dimethylformamid, lässt anschliessend die Temperatur auf -20° steigen und rührt noch 4 Stunden bei -20° weiter. Dann lässt man die Temperatur auf 10° steigen und tropft langsam 100 ml Wasser zu. Nach Animpfen mit etwas N-[3-(Phenothiazin-10'-yl)-propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin (aus einer mit 2-n. Salzsäure kongosauer gestellten Probe des Reaktionsgemisches durch Schütteln mit Aether, Waschen des Aetherextraktes mit 2-n. Natriumcarbonatlösung, Trocknen des Aetherextraktes über Natriumsulfat, Eindampfen und Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Pentan gewonnen) tropft man weitere 900 ml Wasser zu und rührt zur Vervollständigung der Kristallisation noch eine Stunde bei 10°. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und nacheinander mit 100 ml Wasser-Dimethylformamid (1:1) und 100 ml Wasser gewaschen. (Das letzte Waschwasser wird verworfen). Man erhält nach dem Trocknen im Wasserstrahlvakuum bei 50° das N-[3-(Phenothiasin-lÖ'-yl)-propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin vom Smp. 121-126°. Nach Umkristallisieren aus Aceton-Diäthyläther liegt der Smp. bei 129-131°.

ο Die vereinigten Wasser-Dimethylformamid-Filtrate werden

oo zweimal mit je 100 ml Aether ausgezogen, dann mit 2-n. Natronlau- ^ ge alkalisch gestellt und erschöpfend mit Aether oder Benzol

-<j extrahiert. Den vereinigten Aetherextrakten werden mit 2-n. SaIzoo

-> säure die basischen Anteile (Ausgangsstoff) entzogen, der salzsaure Extrakt mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und hierauf

BAD

mit Aether extrahiert. Nach dem Waschen der Aetherlösung mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum verbleiben 25 g 10-(3'-Methylamino-propyl)-phenothiazin, das erneut in die obige Reaktion eingesetzt werden kann.

In analoger Weise wird mit Benzoylperoxyd erhalten :

a) aus dem 10-(3'-Methylamino-2¹-methyl-propyl)-phenothiazin das ' N-[ 3-(Phenothiazin-10·-yl)-2-methyl-propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin, Smp. 167-168°,

b) aus 10-(2'-Methylamino-l¹-methyl-athyl)-phenothiazin das

N -[2-(phenothiazin-10'-yl)-l-methyl-äthyl]-N-methyl-0-benzoyl· hydroxylamin, Smp. 150-152°,

c) aus 10-[2'-(2"-Piperidyl)-äthyl]-phenothiazin das 10-[2'-(l"-Benzoyloxy-2"-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin, Smp. 139-140°,

d) aus 10-(3¹-Pyrrolidinyl-methyl)-phenothiazin das 10-(I¹-Benzoyloxy-3'-pyrrolidinyl-methyl)-phenothiazin,

e) aus 10-(2·-Methylamino-äthyl)-phenothiazin das N-[2-(Phenothiazin-10¹-yl)-äthyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin, und

f) aus 10-(2-Aethylamino-äthyl)-phenothiazin das N-[2-(Phenothiazin-10'-yl)-äthyl]-N-äthyl-0-benzoyl-hydroxylamin.

Beispiel 2

153 g 2-Chlor-10-(3'-methylamino-propyl)-phenothiazin cd ·

(CA-Nummerierung) werden in 500 ml Dimethylformamid gelöst und

cn unter Stickstoff und Ausschluss von Licht auf -60° gekühlt. Zu ι

^- dieser Lösung tropft man unter Rühren innerhalb von 10 Minuten O₀ bei -60° bis -50° eine Lösung von 60 g Benzoylperoxyd in 500 ml Dimethylformamid, lässt anschliessend die Temperatur auf -20°

BAD

steigen und rührt dann noch 4 Stunden bei -20°. Dann lässt man die Temperatur auf 10° steigen und tropft langsam 100 ml Wasser zu. Nach Animpfen mit N-[3-(2'-Chlor-phenothiazin-lQ'-yD-propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin (aus einer mit 2-n. Salusäure kongosauer gestellten Probe des Reaktionsgemisches durch Schütteln mit Aether, Waschen des Aetherextraktes mit 2-n. Natrium-'carbonatlösung, Trocknen des Aetherextraktes über Natriumsulfat, Eindampfen und Kristallisation des Rückstandes aus Aether/Pentan gewonnen) tropft man weitere 900 ml Wasser zu und rührt zur Be endigung der Kristallisation noch eine Stunde bei 10° weiter. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt, nacheinander mit 100 ml Wasser-Dimethylformamid (1 : 1) und 100 ml Wasser gewaschen. Das letzte Waschwasser wird verworfen. Man erhält nach dem Trocknen bei 50°/12 Torr das N-[3-(2'-Chlor-phenothiazin-10'-yl)-propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin vom Smp. 97-106°. Durch Umkristallisieren aus Aethanol steigt der Smp. auf 109-110°, nochmals umkristallisiert aus Aceton-Aether schmilzt die Substanz bei 110-111°. Die Wasser-Dimethylformamid-Mutterlauge (2,1 Liter) wird zweimal mit je 100 ml Aether gewaschen, mit 2-n. Natronlauge alkalisch gestellt und erschöpfend mit Benzol extrahiert.

Die vereinigten Benzolextrakte werden mit 2-n. Salzsäure erschöpfend extrahiert, die salzsauren Extrakte mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die

co Chloroformextrakte liefern nach Waschen mit Wasser, Trocknen ο

JjJ über Natriumsulfat und Eindampfen im Vakuum 76 g 2-Chlor-10-

__» O'-methylamino-propyD-phenothiazln, das erneut in die Reaktion

-v eingesetzt werden kann.

^ In analoger Weise wird erhalten s

a> aus Z-Trifluormethyl-lO-O'^methylamino-propyD-phenothiazin"

BAD ORIGiNAU

pi

das ölige N-[3-(2'-Trifluormethyl-phenothiazin-10¹-yl)-propyl]-N-methyl-O-benzoyl-hydroxylamin,

b) aus 2-Methoxy-10-(3'-raethylamino-2¹-methyl-propyl)-phenothiazin das N-[3-(2'-Methoxy-phenothiazin-10'-yl)-2-nlethyl-pΓopyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylaInin, Smp. 150-152°,

c) aus 2-Acetyl-10-(3'-methylamino-propyl)-phenothiazin das N-[3-(2·-Acetyl-phenothiazin-lO'-yl)-propyl]-N-methyl-Q-benzoyl-hydroxylamin,

d) aus 2-Aethyl-10-(3'-methylamino-2¹-methyl-propyl)-phenothiazin das N-[3-(2'-Aethyl-phenothiazin-10'-yl)-2-methyl-propyl]-N-methyl-O-benzoyl-hydroxylamin, Smp. 120°,

e) aus 2-Chlor-10-(2'-raethylamino-äthyl)-phenothiazin das λ^τ-[2-(2'-Chlor-phenothiazin-10'-yl)-äthyl]-N-methyl-0-benzoylhydroxylamin, Smp. 90-92°, und

f) aus 2-Chlor-10-(2^l-äthylamino-äthyl)-phenothiazin das N-[2-(2·-Chlor-phenothiazin-10·-yl)-äthyl]-N-äthyl-O-benzoy1-hydroxylamin.

Beispiel 3 ·

39 g N-[3~(Phenothiazin-10'-yl)-propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin werden bei 70° in einem Liter Aethanol gelöst, bei dieser Temperatur nacheinander mit 85 ml. V/asser und 85 ml 2-n. Natronlauge versetzt und sofort auf 20° abgekühlt. Nach

cd 15 Minuten bei 20° wird das Aethanol im Wasserstrahlvakuum abdeo

*° stilliert, der Rückstand mit 100 ml Wasser verdünnt und er- _j, schöpfend mit Aether extrahiert. Die Aetherextrakte werden mit Was- >~» ser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der verbleibende ölige Rückstand kristall!-

siert aus Aceton-Aether, Smp*. 140-143°. Das N-[ 3-(Phenothiazin-

⁸A

10'-yl)-propyl]-N-methyl-hydroxylamin ist nach nochmaligem Kristallisieren aus den gleichen Lösungsmitteln rein, Smp. 14 3-144°. In analoger Weise wird erhalten :

a) aus N-[ 3-(Phenothiazin-10' -yl)-2~methyl-propyl]-?i-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin das N-[3-(Phenothiazin-10¹-yl)-2-methylpropyl]-N-methyl-hydroxylamin, Smp- 143-146°,

b) aus N-[2-(Phenothiazin-10'-yl)-1-methyl-äthyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamln das N-[ 2-(Phenothiazin-10¹ -yD-l-methyläthyl]-N-methyl-hydroxylamin, Hydrobromid, Smp. 155-157°,

c) aus 10-[ 2¹ -(l^tl-Benzoyloxy-2^ll-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin das 10-[2'-(l"-Hydroxy-2"-piperidyl)-äthyl]-phenothiazin, Smp. 163-164°,

d) aus 10-Cl'-Benzoyloxy-3¹-pyrrolidinylmethyl)-phenothiazin das 10-(I¹-Hydroxy-3¹-pyrrolidinylmethyl)-phenothiazin,

e) aus N-[2-(Phenothiazin-10'-yl)-äthyl]-N-methyl-0-benzoylhydroxylamin das N-[ 2-(Phenothiazin-10¹-yl)-äthyl]-N-methylhydroxylamin, und

f) aus N-[2-(Phenothiazin-10'-yl)-ätliyl]-M-äthyl-0-benzoylhydroxylamin das N-[2-(Phenothiazin-10'-yl)-äthyl]-N-äthylhydroxylamin.

Beispiel 4

42,5 g N-[3-(2' -Chlor-phenothiazin-lO'-yD-propylJ-N-o methyl-0-benzoyl-hydroxylamin werden in 700 ml Aethanol bei ca.

70° gelöst, die Lösung bei dieser Temperatur nacheinander mit Z^ 100 ml Wasser und 100 ml 2-n. Natronlauge versetzt und sofort au'f -o 20° abgekühlt.' Nach 15 Minuten bei 20° destilliert man das -¹ Aethanol im Vakuum ab, verdünnt den Rückstand mit 100 ml Wasser

BAD ORIGINAL

und extrahiert erschöpfend mit Aether. Die Aetherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Aether-Pentan und besteht aus N-[3~(2'-Chlor-phenothiazin-lO'-yl)-propyl]-N--methyl-hydroxylamin, Smp. 100-101°., In analoger Weise erhält man :

a) aus N-[ 3~(2' -Trifluormethyl-phenothiazin-lO' -yl)-propyl] -rt-me-· thyl-O-benzoyl-hydroxylamin das N-[3~(2'-Trifluormethyl-phenothiazin-10¹ -yl^-propyl"¹ -N methyl-hydroxylamin vom Smp. 108--109° (aus Aether-Petroläther),

b) aus N-[ 3-(2' -Methoxy-phenothiazin-lO¹ -•yD-2-methyl- propyl]-N-raethyl-O-benzoyl-hydroxylamin das N-[3-(2·-Methoxy-phenothiazin-10' -yl)-2-methyl-propyl]-N--methyl-hydroxylamin,

c) aus N-[3-(2^t-Acetyl-phenothiazin-10^l-yl)»propyl]-N-methyl-0-benzoyl-hydroxylamin das N-[3-(2'-Acetyl-phenothiazin-lO'-yl) propyl]-N-methy1-hydroxylamin,

d) aus N-[ 3"(2^!-Aethyl-phenothiazin-10' -yl)-2-methyl--propyl]-N-methyl-O-benzoyl-hydroxylamin das N-[ 3 — (2' -Aethyl-'phenotHiazin·-' 10'-yl).-2-methyl-propyl]-N-methyl-hydroxylamin, ' ·

e) aus N-[2-(2¹-Chlor-phenothiazin-lO'-yl)-äthyl]-N-methyl-O-benzoyl-hydroxylamin das N-[2-(2·-Chlor-phenothiazin-lOf-yl)-äthyl]"N--methyl-hydroxylamin, Smp. 130-133', und

f) aus N~[2-(2'-Chlor-phenothiazin-10'-yl)-äthyl]-N-äthyl-0-benzoyl-hydroxylamin das N-[2-(2'-Chlor-phenothiazin-lO'-yl)-äthyl]-N-äthyl-hydroxylamin.

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Claims

Pa tentanspruch $

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenothiazinderivaten der allgemeinen Formel I,

(D

- Y

in welcher

X Wasserstoff, Halogen bis Atomnummer 35, den Trifluormethylrest oder einen niederen Alkyl-, Alkanoyl-, Alkoxy-, Alkylsulfonyl- oder Dialkylsulfamoylrest, Wasserstoff oder den Acylrest einer Carbonsäure, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-5 Kohlenstoffatomen,
einen niederen Alkylrest bedeutet, oder A und R zusammen einen geradkettigen oder verzweigten Alkantriylrest mit höchstens 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, der mit ^N-O-Y einen am Stickstoffatom durch -0-Y und gegebenenfalls an Kohlenstoffatomen durch niedere Alkylreste substituierten C-Pyrrolidinylalkyl-, C-Piperidylalkyl- oder C-Hexahydroazepinylalkylrest bildet,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein sekundäres Amin der allgemeinen Formel II, ^

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Ntue Unterlaeen

BAD ORIGINAL

(ID

in welcher X, A und R die oben angegebene Bedeutung haben, in einem inerten Lösungsmittel bei höchstens 20° C mit einem Acylperoxyd in Gegenwart eines säurebindenden Mittels zu einer unter die allgemeine Formel I fallenden N-Acyloxyverbindung der allgemeinen Formel.III,

(III)

0 - Ac

in welcher

Ac den Monoacylrest einer Mono- oder Dicarbonsaure bedeutet und

X, A und R die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, gewünsch tenf al Is diese N-Acyloxy-verbindurig hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltene N-Hydroxy-verbindung in ein Säureadditionssalz oder in ein anderes unter die allgemeine Formel I fallendes O-Acylderivat überführt.

2. Als neue Verbindungen Phenothiazine der allgemeinen Formel nach Anspruch 1

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