DE1445895A1 - Verfahren zur Herstellung von Benzo[a]chinolizinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzo[a]chinolizinderivaten

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DE1445895A1 DE19641445895 DE1445895A DE1445895A1 DE 1445895 A1 DE1445895 A1 DE 1445895A1 DE 19641445895 DE19641445895 DE 19641445895 DE 1445895 A DE1445895 A DE 1445895A DE 1445895 A1 DE1445895 A1 DE 1445895A1
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Description

RAN 4460/40
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von Benzo[a3chinolizinderivaten
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von Benzo[ajehinolizinderivaten der allgemeinen Formel
(OR3)
worin R Wasserstoff, eine Aralkylgruppe, insbesondere 909848/1184
die Benzylgruppe, eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, beispielsweise eine solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere die Methyl- und die Aethylgruppe, X Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine Carbalkoxygruppe, insbesondere die Carbomethoxygruppe, oder die Cyanogruppe, Ri, Rg und R3 niedere Alkylgruppen, insbesondere die Methyl- bzw. Aethylgruppe und m und η die Werte 1-4 bedeuten, wobei zwei benachbarte Gruppen RxO und bzw. oder R5O zusammen auch eine Alkylendioxygruppe, beispielsweise die Methylendioxygruppe, bilden können.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht im wesentlichen darin, dass man ein 6,7-Dihydro-benzo[a]chlnollziniumsalz mit einem Kation der allgemeinen Formel
(RxO)
dir
worin R1, R2, X und m die obige Bedeutung haben, mit einem 3,4-Dihydroisochinoliniumsalz mit einem Kation der allgemeinen Formel -
909848/1184
(OR3)
(III)
worin R3 und η die obige Bedeutung haben und R4 eine Aralkylgruppe, insbesondere die Benzy!gruppe, oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, umsetzt, falls als Ausgangsverbindung mit einem Kation der Formel II eine Verbindung verwendet wurde, in welcher X die· Carboxylgruppe, eine Carbalkoxygruppe oder die Cyanogruppe bedeutet, das ümsetzungsprodukt gegebenenfalls decarboxyliert bzw. verseift und decarboxyliert und das vor oder nach einer allfälligen Abspaltung oder Reduktion des Substituenten R4 erhaltene Produkt im Ring C hydriert.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren als Endprodukte erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zum grössten Teil bekannte Verbindungen. Unter diese Verbindungsgruppe fällt beispielsweise das 2-Dehydroemetin, welches ein hervorragendes Chemotherapeutikum zur Bekämpfung der Amöbenruhr und der Bilharziosis darstellt. Diejenigen Ver bindungen der Formel I, in welchen R eine Alkenylgruppe ist, sind neu.
Die Verbindungen alt eines Kation der allgemeinen Formel 909 8 48/1184
II sind zum Teil neue Verbindungen und zwar sind jene Verbindungen neu, bei welchen X Wasserstoff, die Carboxylgruppe oder die Cyanogruppe darstellt. Diese Verbindungen können beispielsweise aus den entsprechenden Tetrahydro-benzo[a]chinolizinverbindungen, wie sie z.B. in Helv.Chim.Acta 4^, S. 2219-2226 beschrieben sind, durch Oxydation, vorzugsweise mit Quecksilber-(II)-acetat erhalten werden.
Verbindungen mit einem Kation der allgemeinen Formel III, in welchen R4 eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist, sind bekannt, während diejenigen Verbindungen mit einem Kation der' Formel III, in welchen R eine Alkenylgruppe ist, neue Verbindungen darstellen. Diese. 2-Alkenyl-isochinoliniumverbindungen können durch N-Alkenylierung entsprechender N-unsubstituierter Isochinoliniumverbindungen gewonnen werden.
Bei der Umsetzung der 6,7-Dihydro-benzo[a]chinolizl·- niumsalze mit einem Kation der allgemeinen Formel II mit den 3,4-Dihydroisochinoliniumsalzen mit einem Kation der Formel III gelangt man zu 2-[(I1,21^1,^'-Tetrahydro-l'-isochinolinylJ-methyll-oiT-dihydro-benzotaJchinoliziniumverbindungen mit einem Kation der allgemeinen Formel
9 09848/118A
(R1O)
(OR3)
(IV)
worin R4 eine Aralkylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, X Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine Carbalkoxygruppe oder die Cyanogruppe, Ri, R2 und R3 niedere Alkylgruppen und m und η die Werte 1-4 bedeuten, wobei zwei benachbarte Gruppen RiO und bzw» oder R3O zusammen eine Alkylendioxygruppe bilden können.
Diese Verbindungen sind durchwegs neue Verbindungen. "
Die zu den Kationen der obigen Formeln II, III und IV gehörigen Anionen können Anionen verschiedener organischer oder anorganischer Säuren, beispielsweise von Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Essigsäure, Oxalsäure oder dergleichen sein. Besonders bevorzugt sind das
909848/1184
Chlorid-, das Bromid- und das Perchloration.
Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens verwendet man vorzugsweise als Ausgangsverbindung der Formel II ein 2-Methyl-3-aethyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-benzo[a] chinoliziniumsalz, beispielsweise das Chinoliziniumbromid, und als Ausgangsverbindung der Formel III ein 2-Benzyl-3>4-dihydro-6,?--dimethoxy-isochinoliniumsalz, beispielsweise das Isochinoliniumbromid. Durch die Umsetzung dieser beiden Verbindungen gelangt man zum 2-[(2'-Benzyl-6f,Y'-dimethoxy-l1, 2',3',4'-tetΓahydro-lt-isochinolinyl·)-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-benzo[a]chinolizinium-bromid, aus welchem man durch Debenzylierung und Hydrierung bzw. Hydrierung und Debenzylierung das 2-Dehydroemetin erhält.
Die Umsetzung der Ausgangsverbindungen wird vorzugsweise in einem basischen Medium durchgeführt. Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die Umsetzung in einem wässerigen basischen Medium, wie beispielsweise in einer wässrigen Lösung eines Trialkylamins, beispielsweise in einer wässrigen Lösung von Trimethylamin, durchzuführen. Die Umsetzung kann innerhalb eines weiten Temperaturbereiches erfolgen. Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei einer Ten»-· peratur zwischen etwa 20°C und etwa 500C durchgeführt.
Hydrierung der Umsetzungsprodukte erfolgt zweok-9098487 1 U4
H45895
massig mittels Metallhydriden, welche in wässriger oder alkoholischer Lösung verwendbar sind. Insbesondere kommen als derartige Metallhydride Alkaliborhydride, wie beispielsweise Natriumborhydrid, in Frage.
Die Abspaltimg des Substituenten R4 bzw. dessen Reduktion, welche, wie bereits oben angegeben wurde, entweder vor oder nach der Hydrierung des Ringes C ausgeführt werden kann, wird zweckmässig durch katalytische Hydrierung bewirkt. Hierbei wird vorzugsweise als Katalysator Palladium-Kohle oder Platin verwendet.
Beispiel 1
Es werden 4 g a-Methyl^-äthyl-o^lO-dimethoxy-l,4,6,7-tetrahydro-11 bH-benzotalchinolizin-hydrochlorid in Wasser gelöst und mit einer Natriumhydroxydlösung versetzt. Die gebildete Base wird hierauf in Chloroform aufgenommen und das Lösungsmittel abgedampft. Der verbleibende Rückstand wird in 200 ml 10 °/oiger Essigsäure gelöst und die Lösung wird nach Zugabe von 18 g Quecksilber-II-Aoetat 16 Stunden auf 40°C erwärmt. Das hierbei ausfallende Quecksilber-I-Acetat wird ab· filtriert und das Filtrat mit Schwefelwasserstoff behandelt* Sodann wird vom ausgeschiedenen Quecksilbersulfid abfiltriert und das Filtrat auf 20-30 ml im Vakuum eingeengt. Zu dieser eingeengten Lösung gibt man 2 ml 63°/oiger Bromwasserstoffsäure hinzu, wonach 2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10^dimethoxy-
909848/1184
benzoCalchinoliziniumbromid auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Aethanol-Aether erhält man 3,3 g des Benzo[a]chinoliziniumbromids vom Schmelzpunkt 245°C. ; . . .
Das entsprechende Perchlorat weist einen Schmelzpunkt von 243-2440C auf.
Beispiel 2
Es werden 20 g 2-Carboxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethΌxy-1,4,6,7-tetrahydro-Il bH-benzo[aJchinolizin (hergestellt.nach Helv.Chim.Acta 42, (1959) S 772) in 200 ml 10°/oiger Essigsäure gelöst, worauf die Lösung mit 98 g Quecksilber-II-Acetat versetzt und l6 Stunden auf 40°C erwärmt wird. Hierauf filtriert man vom ausgeschiedenen Quecksilber-I-Acetat ab und behandelt das Piltrat mit Schwefelwasserstoff. Das ausgeschiedene Quecksilbersulfid wird abfiltriert und das Piltrat im Vakuum bei 4O0C Wasserbadtemperatur eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in etwa 100 ml Methanol gelöst, mit 7,5 "»I 48 /oiger Bromwasserstoff säure versetzt und die Lösung wieder eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird hierauf in 40 ml Methanol gelöst. Nach Zugabe von Aceton und Aether kristallisiert das 2-Carbox3nnethyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy^benzo[a]chinoliziniumbromid aus. Man erhält hiebe! 8,4 g dieser Substanz mit einem Schmelzpunkt (Zersetzung) von 2450C. 9 0 3844/ 1 1 SA
Beispiel 3
Es werden 10 g 2-CarbΌmethoxyraethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,4,6,7-tetrahydro-ll bH-benzo[a]chinolizin in 500 ml 10°/oiger wässriger Essigsäure zusammen mit 39*6 g Quecksilber-II-Acetat 20 Stunden auf 40°C erwärmt. Danach filtriert man vom ausgeschiedenen Quecksilber-I-Acetat ab, erwärmt das FiI-trat auf etwa 40°C und leitet während etwa 10 Minuten Schwefelwasserstoff ein. Nach dem Erkalten wird vom entstandenen Quecksilbersulfid abfiltriert und das Filtrat im Vakuum,bei 40°C auf etwa 120 ml eingeengt. Dann stellt man mit Natronlauge alkalisch und extrahiert mit 200 ml Chloroform. Das Chloroform wird hierauf im Vakuum abgedampft, wobei man 3,1 g Rückstand und nach Umkristallisieren aus Methanol 1,72 g 2-Carbomethoxymethyliden-3-äthyl-9,lO-dimethoxy-6,7-dihydro-2H-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 213-214°C erhält. Durch Umsetzung mit äthanolischer Salzsäure und Zugabe von Aether erhält man hieraus 2-Carbomethoxymethyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydrobenzo[a]chinoliziniumchlorid vom Schmelzpunkt 204 C (unter Zersetzung).
Beispiel 4
Es werden 9,10 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 2-Me- <thyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-benzo[a]chinoliziniumbromid und 9,05 g 2-Benzyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinoliniumbromid zusammen in 100 ml Wasser gelöst, worauf die
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H45895
Lösung im Eisbad auf O0C gekühlt wird. Zu dieser Lösung gibt man 150 ml 40°/oige wässrige Trimethylaminlösung hinzu und lässt dann die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 15-30 Minuten beginnt das 2-[^'-Benzyl-ö1^'-dimethoxy-l1,2*, 3', 4'-tetrahydro-1'-isochinolinyl)-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-berizO[a]chinolizinium-bromid nach vorherigem Animpfen auszukristallisieren. Man rührt noch etwa 2-3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert dann ab. Nach dem Waschen mit wässriger Trimethylaminlösung und mit Wasser und nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 11,4 g blassgelbe Kristalle, welche sich bei etwa 1500C zu zersetzen beginnen. ' U.V.-maxiraa in Peinsprit 230 (Schulter), 207,372 mu. 6. *-IQ-^ = 21,8, 17,1, 13,6.
Anstelle von wässriger Trimethylaminlösung kann man auch eine 2-normale wässrige Natriumhydroxydlösung verwenden, welche man in einer Menge von 25 ml der Lösung der Ausgangsverbindungen langsam zutropfen lässt. Das Reaktiohsprodukt fällt hiebei gewöhnlich ölig aus und kristallisiert nur sehr langsam.
Beispiel 5
Es werden 3,32 g des nach Beispiel 4 erhaltenen -2*·[(2'-Benzyl-61 ^'-dimethoxy-l' ,21,3' ,4'-tetrahydro-11 -isochinolinyl)-mj9thyl]-3-äthyl-9, lO-dimethoxy-e^'CLihydro-benzo [a] ohinolizi-
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-U-
U45895
niumbromids in 20 ml Eisessig unter Vermittlung von 1 g 5%>iger Palladium-Kohle bei 60°C unter Wasserstoffnormaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert. Das Filträt wird hierauf mit 0,7 ml 63°/oiger wässriger Bromwasserstoffsäure versetzt und im Vakuum bei etwa 40°C eingedampft. Aus einer Lösung des Rückstandes in wenig Aethanol kristallisiert das 2-[(6f ^'-4 *-tetrahydro-1*-isochinolyl)-methyl3-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-benzo[a]chinolizinium-bromid-hydrobromid spontan aus. Es wird auf O0C abgekühlt und filtriert, wobei man 1,85 g dieser Substanz mit einem Zersetzungspunkt von etwa 18O-185 C erhält. U.V.-maxima .in Peinsprit: max 230 (Schulter), 268 (Schulter), 285 und 365 mp.E * lo"5 - 23,5, U,9, 18,2, 15,8.
Die so erhaltene Verbindung kann mittels Natriumborhydrid zu Dehydroemetin und Dehydroisoemetin reduziert werden.
Beispiel 6
Es werden 3 g des nach Beispiel 4 erhaltenen 2-[(2f-Benzyl-6*,T'-dimethoxy-l1,2*,3',4l-tetrahydro-l'-isochinolinyl) methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-benzo[a]chinolizinium-bromid in einer Lösung von 0,375 g Bromwasserstoff in 37,5 ml Methanol gelöst. Zu dieser Lösung tropft man unter Eiskühlung eine Lösung von 3 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser in einem Zeitraum von 20 Minuten langsam zu.. Nach etwa 30 Mi-
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nuten dampft man im Vakuum ein und verteilt den erhaltenen Rückstand zwischen Masser und Benzol. Hierauf wird=der Benzolextrakt eingedampft und der Rückstand in 30 ml Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1,5 g 5°/c-iger Palladiumkohle bei 600C unter Normalwasserstoffdruck hydriert. Nach Aufhören der Wasserstoffaufnahme wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat- im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird hierauf zwischen Chloroform und verdünnter Natriumhydroxydlösung verteilt. Der Chloroformextrakt wird im Vakuum eingedampft und der erhaltene Rückstand in. 12 ml Methanol gelöst und mit 1,35 S wasserfreier Oxalsäure versetzt. Es kristallisieren 1,70 g saures Oxalat des 2-Dehydroemetins aus. Die Kristalle werden abfiltriert, das Filtrat im Vakuum eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und verdünnter Natriumhydroxydlösung verteilt. Der Chloroformextrakt wird wiederum Im Vakuum eingeengt und der Rückstand in Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt. Nach Zugabe von Aether bis zur Trübung'kristallisieren 0,80 g 2-Dehydroemetin-dihydrochlorirt aus. ; " . ;
Beispiel J
Es werden 1,092 g des nach Beispiel 1 erhaltenen 2-Methyl-3 - äthy 1- 6,7 - dihydro- 9,10-dime thoxy- benzo{a ] ehinoli ziniurabroroid und 0,936 g 2-Allyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinOlinium-bromid zusammen in 10 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt man 15 ml 40 °/o wässrige1 Trimethylaminlösung hinzu
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Claims (1)

  1. -13- H45895
    und lässt die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das ' 2-[(2'-Allyl-61,7'-dimethoxy-11,2',3'Λ'-tetrahydro-11-isochinolyl )-methyl]-3-äthyl-^lO-dimethoxy-SiT-dihydro-benzo [a]chinoiizinium-bromid kristallisiert dabei aus. Man filtriert es ab und wäscht es mit wässriger Trimethylaminlösung und mit Wasser. Man erhält 0,45 ß blassgelbe Kristalle, welche sich bei etwa 170° zu zuersetzen beginnen,
    Durch Auflösen dieses Salzes in einem kleinen Ueber«- schuss alkoholischer Bromwasserstoffsäure und Zugeben von Aceton und Aether erhält man das 2[(2'-Allyl-61,7'-dimethoxy~lf, 2',3'Λ'-tetrahydro-1'-isochinolinyl)-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-benzo[a]chinolizinium-bromid-hydrobromid. (Blassgelbe Kristalle: Zersetzung ab 220°).
    Das oben genannte Bromid kann durch katalytische Reduktion, beispielsweise unter Verwendung von Platin, Palladium oder Nickel als Katalysator, in das 2-[(2'-Propyl-6',7I-di- ^ methoxy-1',2'„3',4'-tetrahydro-1'-isochlnolyl)-methyl]-3-äthyl-' 9,10-dimeth.oxy-6,7-dihydro-benzo[a]chinoliziniumbromid und dieses wieder durch Reduktion mittels einem Alkalimetall-Borhydrid, wie Natriumborhydrid, in das 2-[2r-Propyl-6',7*-dimethoxy-1',2',3',4'-tetrahydro-1'-isochlnolyl)-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-l,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin übergeführt werden.
    909848/1184
    Patentansprüche
    1. Verfahren zur Herstellung von Benzo[alchinolizinderivaten der allgemeinen Formel
    (R1O)
    (I)
    (OR ) a n
    worin R Wasserstoff, eine Aralkylgruppe, eine niedere Alkyl- oder Alkeny!gruppe, X Wasserstoff, die Carboxylgruppe, eine Carbalkoxygruppe oder die Cyanogruppe, R1, R2 und R5 niedere Alky!gruppen und m und η die Werte 1—4. bedeuten, wobei zwei benachbarte Gruppen R 0 und bzw. oder R3O zusammen auch eine Alkylendioxygruppe bilden können,
    dadurch gekennzeichnet, dass man ein 6,7-Diliydro-benzoEa]-Ghinolizinlumsalz mit einem Kation der allgemeinen Formel
    90 984871 1 84
    (RiO)
    (ID
    CH2X
    worin R1, R2, X und m die obige Bedeutung haben, mit einem 3,4-Dihydroisochinoliniumsalz mit einem Kation der allgemeinen Formel
    (OR3)
    (III)
    worin R3 und η die obige Bedeutung haben und R4 eine Aralkylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt,
    umsetzt, falls als Ausgangsverbindung der Formel II eine Verbindung verwendet wurde, in welcher X die Carboxylgruppe, eine Carbalkoxygruppe oder die Cyanogruppe bedeutet, das Umsetzungsprodukt gegebenenfalls decarboxyliert bzw. verseift und decarboxyliert und das vor oder nach einer allfälligen Abspaltung oder Reduktion des Substituenten R4 erhaltene Produkt im Ring C hydriert.
    909848/1184
    INSPECTED
    >.-■'"·· : ■ '2v;Verfahren nach'Anspruch-1, dadurch gekennzeichnet, dass man'-als Ausgangsverbindung Tiiit einem Katloh der Formel II eine durch Oxydation einer entsprechend substituierten Tetrahydro-benzo[a]chinolizinverbindung, vorzugsweise mittels Quecksilber-(II)-acetat, erhaltene 6,7-Dihydro-benzo[a}chinoliziniumverbindung verwendet. .
    3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung mit einem Kation der Formel II ein g-Methyl^-äthyl-ö^-dihydra-c^lO-dimethoxybenzotalchinoliziniumsalz und als Ausgangsverbindung mit einem Kation der Formel III ein 2-Benzyl-3>4-dihydro-6,7-dinie'thoxyisochinoliniumsalz verwendet.
    4. Verfahren nach Anspruch 1,- 2 oder 3* dadurch ge- ' kennzeichnet, dass man die Umsetzung einer Verbindung mit einem Kation der Formel II mit einer Verbindung mit einem Kation der Formel III in einem wässrigen basischen Medium durchführt.
    5. Verfahren nach Anspruch 4., dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung bei einer Temperatur zwischen etwa OC und etwa 50 C, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 200C und etwa 500C, durchführt.-
    6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrierung mit einem Alkalimetallborhydridi vorzugsweise mit Natriumborhydrid, durchführt.
    905848/1184
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    dass: .
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    Tj v
    909848/1
DE19641445895 1963-06-07 1964-04-20 Verfahren zur Herstellung von 2 Dehydroemetinderivaten Expired DE1445895C (de)

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CH704063A CH450414A (de) 1963-06-07 1963-06-07 Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)chinolizinderivaten
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GB1041697A (en) 1966-09-07
BE648823A (de) 1964-12-04
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