CH450414A - Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)chinolizinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Benzo(a)chinolizinderivaten

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CH450414A
CH450414A CH704063A CH704063A CH450414A CH 450414 A CH450414 A CH 450414A CH 704063 A CH704063 A CH 704063A CH 704063 A CH704063 A CH 704063A CH 450414 A CH450414 A CH 450414A
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Max Dr Gerecke
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Hoffmann La Roche
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Description


  Verfahren zur Herstellung von     Benzo        [a]chinolizinderivaten       Die vorliegende Erfindung     bezieht    sich auf ein Ver  fahren zur Herstellung von     Benzo[a]chinolizinderivaten     der Formel  
EMI0001.0005     
    worin R Wasserstoff, eine     niedrere        Alkyl-    oder     Alkenyl-          gruppe,        beispielsweise    eine solche mit 1 bis 4 Kohlen  stoffatomen, insbesondere     die        Methyl-    und die     Äthyl-          gruppe,        R1,

          R2    und     R3        niedere        Alkyl'gruppen,    insbeson  dere     d!ne        Methyl-    bzw.     Äthylgruppe,    und m und n die  Werte 1 bis 4 bedeuten, wobei zwei benachbarte Grup  pen     R10    und bzw. oder     R30    zusammen auch eine       Alkylendioxygruppe,    beispielsweise die     Methylendioxy-          gruppe,    bilden     können.     



  Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge  kennzeichnet, dass man     ein.        6,7-D.ihydro-benzo[a]chin-          oliziniumsalz    der Formel  
EMI0001.0032     
    worin Y- das Äquivalent eines     Anions    bedeutet, mit  einem     3,4-Dihydroisochinoliniumsal'z    der Formel  
EMI0001.0035     
    worin R4 eine     Aralkylgruppe,    insbesondere die     Blenzyl-          gruppe,    oder eine     niedere        Alkyl'-    oder     Alkenyl'gruppe     und Z- das Äquivalent eines Anions darstellt,

   umsetzt  und das vor oder nach der Abspaltung einer     all'fälli'g     vorhandenen     Aralkylgruppe        R4        erhaltene    Produkt im  Ring C hydriert.  



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren als       Endprodukte    erhältlichen     Verbindungen    der     allgemeinen     Formel I sind zum grössten Teil bekannte     Verbindungen.          Unter    diese     Verbindungsgruppe    fällt     beispielsweise    das       2-Dehydroemetin,    welches ein hervorragendes     Chemo-          therapeutikum    zur Bekämpfung der     Amöbenruhr    und  der     Bilharziosis    darstellt.

   Diejenigen Verbindungen der  Formel I, in     weilchen    R eine     Alkenylgruppe    ist, sind  neu.  



  Die     Verbindungen    der allgemeinen Formel     1I    sind  bekannte Substanzen.  



  Verbindungen der     allgemeinen    Formel     11I,    in wel  chen     R4    eine     Alkyl-    oder     Aralkylgruppe    ist, sind eben  falls bekannt, während diejenigen     Verbindungen    der  Formel     11I,    in welchen R eine     Alkenylgruppe    ist,

   neue  Verbindungen     darstellen.    Diese 2 -     Al'kenyl    -     iso        -          chinolinsumverbindungen    können durch     N-Alkenylierung          entsprechender        N-unsubstituierter        Isochinoliniumverbin-          dungen        gewonnen    werden.  



  Bei Umsetzung der     6,7-Dihydro-benzo[a]chinolizi-          niumsalze    der allgemeinen Formel     1I    mit den     3,4-Di-          hydroisochinoliniumsalzen    der Formel     III    gelangt man  vorerst zu  2-[(1',2',3',4'-Tetrahydro-l'-isochsnolinyl)       methyl]-6,7-dihydro-benzo[a]chinolizinium-          verbind'ungen         mit einem Kation der allgemeinen Formel  
EMI0002.0001     
    Diese Verbindungen sind durchwegs neue Substanzen.

    Die zu den Kationen der obigen Formeln Il,     III    und  IV gehörigen Anionen können verschiedener organischer  oder anorganischer Säuren, beispielsweise von Halogen  wasserstoffsäuren, Schwefelsäure,     Perchlorsäure.,    Essig  säure,     Oxalsäure    oder dergleichen sein. Besonders bevor  zugt sind das Chlorid-, das     Bromid-    und das     Perchlor-          ation.     



  Bei Durchführung des erfindungsgemässen Verfah  rens verwendet man     vorzugsweise    als Ausgangsverbin  dung der Formel     1I    ein       2-Mehyl-3-äbhyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-          benzo[a]chinoliziniumsalz,     beispielsweise das     Chinoliziniumbromid,    und als Aus  gangsverbindung der Formel     III    ein     2-Benzyl-3,4-          dihydro-6,7-dimethoxy-isochinoliniumsalz,    beispielsweise  das     Isochinoliniumbromid.    Durch die Umsetzung dieser  beiden Verbindungen gelangt man zum  2-[(2'-Benzyl-6',7'-dimethoxy-1',2',3',4'  tetrahydro-1'-isochinolinyl)-methyl]-3-äthyl       9,

  10-dimethoxy-6,7-dihyd'ro-          benzo[a]chinoliziniumbromid,     aus welchem man durch     Debenzylierung    und' Hydrierung  bzw. Hydrierung und     Debenzylierung    das     2-Dehyd@ro-          emetin    erhält.  



  Die Umsetzung der     Ausgangsverbindungen    wird  vorzugsweise in einem basischen Medium durchgeführt.  Als     besonders    vorteilhaft hat es sich     erwiesen,        die    Um  setzung in einem     wässrigen    basischen Medium, wie bei  spielsweise in einer     wässrigen    Lösung eines     Trialkyl-          amins,    beispielsweise in einer     wässrigen    Lösung von       Trimethylamin,        durchzuführen.    Die Umsetzung kann  innerhalb eines weiten     Temperaturbereiches    erfolgen.

    Vorzugsweise wird die Umsetzung jedoch bei einer Tem  peratur     zwischen    etwa 20  C und     etwa    50  C durch  geführt.  



  Die Hydrierung der Umsetzungsprodukte erfolgt       zweckmässig    mittels Metallhydriden, welche in     wässriger          oder    alkoholischer Lösung     verwendbar    sind.     Insbeson-          d'ere    kommen als     derartige    Metallhydride     Alkalimetall-          borhydride,    wie     beispielsweise        Natriumborhyd'rid',    in  Frage.  



  Die Abspaltung einer     Arallkylgruppe        R.4,    welche,  wie     bereits    oben angegeben wurde, entweder vor     oder     nach der Hydrierung des     Ringes    C     ausgeführt    werden       kann,    wird zweckmässig durch katalytische     Hydrierung     bewirkt. Hierbei wird vorzugsweise     als    Katalysator       Palladium-Kohle    oder Platin verwendet.

      <I>Beispiel 1</I>  Es werden<B>9,10</B> g       2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-          benzo[a]chinoliziniumbromid     und 9,05 g     2-Be.nzyl-3,4-dihydro-6,7-dimiethoxy-iso-          chinöliniumbromid    zusammen in 100 ml Wasser gelöst,  worauf die Lösung im Eisbad auf 0  C gekühlt     wird.     Zu dieser Lösung gibt man 150 ml 40%     ige        wässrige          Trime.thylaminlösung    hinzu und lässt dann die Lösung  sich auf Raumtemperatur erwärmen.

   Nach 15 bis 30       Minuten    beginnt das  2-[(2'-Benzyl-6',7'-dimethoxy-1',2',3',4'  tetrahydro-1'-isochinolinyl)-methyl]-3-äthyl       9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-          benzo[a]chino'.iziniumbromid     nach vorherigem     Animpfen    auszukristallisieren. Man  rührt noch etwa 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur  und     filtriert    dann ab.

   Nach dem Waschen mit wässriger       Trimethylaminlösung    und mit Wasser und nach dem  Trocknen im Vakuum erhält man 11,4 g     blassgelbe     Kristalle, welche sich bei etwa 150 C zu     zersetzen          beginnen.    UV-Maxima in Feinsprit 230 (Schulter),  287,372     m,u.    a -     10-3    = 21,8,<B>17,1,</B> 13,6.  



       Anstelle    von wässriger     Trimethylaminlösung    kann  man auch     eine    2n     wässrige        Natriumhydroxydlösung    ver  wenden, welche man in einer Menge von 25 ml der  Lösung der     Ausgangsverbindungen    langsam     zutropfen     lässt. Das Reaktionsprodukt fällt hierbei gewöhnlich ölig  aus und kristallisiert nur sehr langsam.  



  Das so erhaltene  2-[(2'-Benzyl-6',7'-dimethoxy-1',2',3',4'-tetrahydro  1'-isochinolyl)-methyl]-3-äthyl-9,10       dimethoxy-6,7-dihydro-benzo[a]chinolizinium-          bromid     wird durch Hydrierung     mit        Natriumborhydrid    in das       2-[(2'-Benzyl-6,7-dimethoxy-1',2',    3',4'-tetrahydro       1'-isochinolyl)-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-          1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin          übergeführt.     



  Das hierbei als     Ausgangsmaterial    verwendete       2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-          benzo[a]chinoliziniumbromid     kann wie folgt erhalten     werden:     Es werden 4 g     2-Methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-          1,4,    6,7 -     tetrahyd'ro-11        bH-benzo[a]chi@nolizinhydrochlori    d  in     Wasser    gelöst und mit einer     Natriumhydroxydlösung     versetzt. Die gebildete Base wird hierauf in Chloroform  aufgenommen und das     Lösungsmittel    abgedampft.

   Der  verbleibende Rückstand wird in 200 ml<B>10</B> %     iger    Essig  säure gelöst und die Lösung wird nach Zugabe von 18 g       Quecksilber-II-acetat    16 Stunden auf 40  C erwärmt.  Das hierbei ausfallende     Ouecksilber-I-acetat    wird     ab-          filtriert    und das Filtrat mit     Schwefelwasserstoff        behan-          deIt.    Sodann wird vom     ausgeschiedenen        Quecksilber-          sulfid        abfiltriert    und das     Filtrat    auf 20 bis 30 ml im  Vakuum     

  eingeengt.    Zu dieser eingeengten Lösung gibt  man 2     ml    63 %     iger        Bromwasserstoffsäure    hinzu, wonach       2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-d'imethoxy-          benzo[a]chinol'iziniumbromid     auskristallisiert. Nach dem     Abfiltriere.n    und     Umkristalli-          sieren    aus     Äthanol-Äther        erhält    man 3,3 g des       Benzo[a]chinoliziniumbromids     vom Schmelzpunkt 245  C.  



  Das entsprechende     Perchlorat    weist einen Schmelz  punkt von 243 bis 244  C auf.      <I>Beispiel 2</I>  Es werden 3,32 g des nach Beispiel 1     erhaltenen     2-[(2'-Benzy2-6',7'-dlimethoxy-1',2',3',4'-tetrahyd!ro       1'-isochinolinyl)-methyl]-3-äthyl-9,10L-          dimethoxy-6,7-d        ihydro-benzo[a]chinalizinium:-          bromids     in 20 ml Eisessig unter Vermittlung von 1 g 5 %     iger          Palladium-Kohle    bei 60  C unter     Wasserstoffnormal-          druck    hydriert.

   Nach     Aufnahme    der theoretischen  Menge Wasserstoff wird vom Katalysator     abfiltriert.    Das  Filtrat wird hierauf mit 0,7 ml 63 %     iger    wässriger       Bromwasserstoffsäure    versetzt und im Vakuum bei etwa  40  C eingedampft.     Aus    einer Lösung des     Rückstandes     in wenig     Äthanol    kristallisiert das       2-[(6',7'-Dimcthoxy-1',2',3',4'-tetrahydro,          1'-isochinolyl)-methyl]-3-äthyl-9,10-dämethoxy-          6,7-dihyd'ro,-benzo[a]chinobzin        umbromid-          hydrobromid     spontan aus.

   Es wird auf 0  C abgekühlt und     filtriert,     wobei man 1,85 g dieser     Substanz    mit     einem    Zer  setzungspunkt von     etwa    1801 bis 185 C erhält.     UV-          Maxima    in Feinsprit:     max    230 (Schulter), 268     (Schulter),     285 und 365     m,u.        e   <I>-</I> 10-3 = 23,5, 11,9, 18,2, 15,8.  



       Die    so     erhalten-,    Verbindung wird in Analogie zu  Beispiel 1 mittels     Natriumborhydrid    zum       2-[(6',7'-Dimethoxy-1',2',    3',4'-tetrahydro       1'-isochinolyl)-methyl]-3-äthyl-9,10-dimethoxy-          1,4,6,7-tetrahydro-benzo[a]chinolizin          hydriert.     



  <I>Beispiel 3</I>  Es werden 3 g des nach Beispiel 1     erhaltenen          2-[(2'-Benzyl-6',7'-dimethoxy-1',2',3',4'-          tetrahydro-1'-isochinol@inyl)-methy1]-3-äthyl=          9,10-dimethoxy-6,7dihydro-benzo[a]chin-          oliziniumbromid     in     einer        Lösung    von 0,375g Bromwasserstoff in 37,5 ml  Methanol gelöst.

   Zu     dieser    Lösung tropft man     unter          Eiskühlung    eine Lösung von 3 g     Natriumborhydrid     in 10 ml Wasser in einem     Zeitraum    von 20     Minuten     langsam zu. Nach etwa 30 Minuten dampft man im  Vakuum     ein    und verteilt den erhaltenen Rückstand  zwischen Wasser und Benzol.

   Hierauf     wird'        der    Benzol  extrakt eingedampft und der Rückstand     in    30     ml     Eisessig gelöst und in Gegenwart von 1,5 g 5%iger       Palqadium-Kohle    bei 60 C     unter        Normal'wasserstoff-          d'ruck        hydriert.    Nach Aufhören der     Wasserstoffaufnahme     wird der Katalysator     abfiltriert    und das Filtrat     im          Vakuum    eingedampft.

   Der     erhaltene    Rückstand wird  hierauf zwischen     Chloroform    und     verdünnter        Natrium-          hydroxydlösung        verteilt.    Der     Chloroformextrakt    wird im  Vakuum eingedampft und der     erhaltene        Rückstand    in  12     ml    Methanol gelöst und mit 1,35 g     wasserfreier          Oxalsäure    versetzt. Es     kristallisieren    1,70, g saures       Oxalat    des     2-Dehydro-emetins    aus.

   Die Kristalle werden       abfiltriert,    das     Filtrat    im Vakuum     eingeengt        und    der  Rückstand     zwischen        Chloroform    und verdünnter     Na-          triumhydroxydlösung        verteilt.    Der     Chloroformextrakt     wird     wiederum    im Vakuum eingeengt und der Rückstand  in     Methanol    gelöst und mit     methanolischer    Salzsäure  sauer     gestellt.    Nach Zugabe von Äther bis     zur    Trübung    <RTI  

   ID="0003.0096">   kristallisieren    0,80 g     2-Dehydro-emetin-dihydrochlorid     aus.  



  <I>Beispiel 4</I>  Es werden 1,092 g       2-Methyl-3-äthyt        6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-          benzo[a]chino#liziniumbromid     und 0,936 g 2-A11!yl-3,4-dihyd@ro-6,7-dimethoxy-iso-         chinoliniumbromid    zusammen in 10     ml    Wasser gelöst.  Zu     dieser    Lösung     gibt    man 15     ml    40%     wässrige        Tri-          methylaminlösung    und lässt die Lösung 3 Tage bei       Raumtemperatur    stehen.

   Das  2-[(2'-Al!lyl-6',7'-dimethoxy-1',2',3',4'  tetrahydro-1'-isochinolyl)-methyl1-3-äthyl       9,10-dimet'hoxy-6,7-dihydro-          benzo@[a]chinoliziniumbromid          kristallisiert    dabei aus. Man     filtriert    es ab und     wäscht     es mit wässriger     Trim@ethylaminlösung        und-    mit Wasser.  Man erhält 0,45 g     blassgelbe        Kristalle,    welche     sich    bei  etwa 170  C zu     zersetzen        beginnen.     



  Durch Auflösen dieses Salzes, in einem     kleinen          Überschuss        alkoholischer        Bromwasserstoffsäure    und Zu  geben von     Aceton    und Äther verhält man das       2[(2'-Allyl,-6',7'-d'imethoxy-1',2',3',4'-          tetrahydro-1'-isochinolinyl)-methyli]-3-äthyl          9,10-dimethoxy-6,7-dihydro@-          benzo[a]chinoliziniumbromid-hydrobromid          (Blassgelbe    Kristalle: Zersetzung ab 220  C).  



  Durch     Hydrierung        dieser        Verbindung    mit     Natrium-          borhydrid    erhält man       2-[2'-Allyl-6',7'-dimethaxy-1',2',3',4'-          tetrahydro#    l'-isochinolyl)-methyl#]-3-äthyl       9,10-dimethoxy-1,4,6,7-tetra'hyd,ro-          benzo[a]chinalizin.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von Benzm[a]chinolizin- derivaten der Formel EMI0003.0145 worin R Wasserstoff, eine niedere Alkyl- oder Alkenyl- gruppe, R1, R2 und R3 niedere Al'kylgruppen, und m und n die Werte 1 bis 4 bedeuten,
    wobei zwei benachbarte Gruppen R10 und bzw. oder R30 zusammen auch eine Alcylendioxygruppe bilden können, dadurch ge- kennzeichnet, dass man ein 6,7-Dihydro-benzo[a]- chinoliziniumsalz der Formel EMI0003.0169 worin Y- das Äquivalent eines Anions bedeutet, mit einem 3,
    4-Dihydroisochinoliniumsali der Formel EMI0004.0001 worin R., eine. Aralkylgruppe oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe und Z- das Äquivalent eines Anions darstellt, umsetzt und das vor oder nach der Abspaltung einer allfällig vorhandenen Aralkyl,grup:pe R:, erhaltene Produkt im Ring C hydriert. UNTERANSPRÜCHE 1.
    Verfahren nach Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass als Ausgangsmaterial der Formel II ein 2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy- benzo[a]chinoliziniumsalz und als Ausgangsmaterial der Formel III ein 2-Benzyl-3,4-dihydro-6,7-dUmethoxy-iso- chinoliniumsalz verwendet.
    2. Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Um setzung einer Verbindung der Formel II mit einer Ver bindung der Formel III in einem wüssr'gen basischen Medium durchführt. 3. Verfahren nach Unteranspruch 2, dadurch ge kennzeichnet, d'ass man die Umsetzung bei einer Tem peratur zwischen etwa 0 und etwa 50 C durchführt. 4.
    Verfahren nach Patentanspruch oder Unteran spruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrie- rung des Ringes C im Umsetzungsprodukt mit einem A'lkalimetallborhydrid durchführt. 5. Verfahren nach Unteranspruch 4, dadurch ge kennzeichnet, dass man die Hydrierung mit Natriumbor- hydrid durchführt.
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