DE1445895B - Verfahren zur Herstellung von 2-Dehydroemetinderivaten - Google Patents

Description

(RiO),

II

worin R" eine Benzylgruppe bedeutet, katalytisch hydriert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R" die Bedeutung von R besitzt, vor oder nach einer gegebenenfalls durchgeführten katalytischen Hydrierung von Verbindungen, in denen R" eine Alkenylgruppe bedeutet, mit einem Metallhydrid hydriert und gegebenenfalls erhaltenes 2-Dehydroemetin in Form des Dihydrochloride isoliert.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Dehydroemetinderivaten der allgemeinen Formel

(OR₃)_n

worin X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, in wäßrig basischem Medium bei einer Temperatur zwischen etwa O und 50° C mit einem 3,4-Dihydroisochinoliniumsalz der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, insbesondere die Methyl- und die Äthylgruppe, R₁, R₂ und R₃ niedere Alkylgruppen, insbesondere Methyl- bzw. Äthylgruppen, und m und η die Werte 1 bis 4 bedeuten und zwei benachbarte Gruppen R₁O und/oder R₃O zusammen auch eine niedere Alkylendioxygruppe, beispielsweise die Methylendioxygruppe, bilden können.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 6,7-Dihydro-benzo[a]chinoliziniumsalz der allgemeinen Formel

R—N

(OR₃)_n

45

III

worin R' eine Benzyl-, niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, umsetzt, eine gegebenenfalls erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

(R₁O)₁

CH,

(R₁O)

(OR₃)„

worin X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, in wäßrig basischem Medium bei einer Temperatur zwischen etwa O und 5O⁰C mit einem 3,4-Dihydroisochinoliniumsalz der allgemeinen Formel

6o

IV

R—N

(0R₃)

₃)„

worin R' eine Benzyl-, niedere Alkyl- oder Alkenyl-

gruppe darstellt, umsetzt, und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

-ca

(OR₃

worin R" eine Benzylgruppe bedeutet, katalytisch . hydriert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel IV, worin R" die Bedeutung von R besitzt, vor oder nach einer gegebenenfalls durchgeführten katalytischen Hydrierung von Verbindungen, in denen R" eine Alkenylgruppe bedeutet, mit einem Metallhydrid hydriert und gegebenenfalls erhaltenes 2-Dehydroemetin in Form des Dihydrochlorids isoliert.

Die Anionen X~ in den Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV leiten sich von verschiedenen organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise von Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Perchlorsäure, Essigsäure oder Oxalsäure ab. Besonders bevorzugt sind das Chlorid-, das Bromid- und das Perchloraten.

Bei der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man vorzugsweise als Ausgangsverbindung der Formel II ein 2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro - 9,10 - dimethoxy - benzo[a]chinoliziniumsalz, beispielsweise das Chinoliziniumbromid, und als Ausgangsverbindung der Formel III ein 2-Benzyl-3,4-dihydro - 6,7 - dimethoxy - isochinoliniumsalz, beispielsweise das Isochinoliniumbromid.

J Als wäßrig basisches Medium wird beispielsweise eine wäßrige Lösung eines Trialkylamins, z. B. eine wäßrige Lösung von Trimethylamin, verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen etwa 20 und etwa 50° C durchgeführt.

Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mittels Metallhydriden wird zweckmäßig in wäßriger oder alkoholischer Lösung durchgeführt. Insbesondere kommen als Metallhydride? Alkaliborhydride, beispielsweise Natriumborhydrid', in Frage.

Bei der Abspaltung eines Benzylrestes R" aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV und der Reduktion von Alkenylresten R in Verbindungen der allgemeinen Formeln I und IV durch katalytische Hydrierung wird vorzugsweise als Katalysator Palladium-Kohle oder Platin verwendet.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als Endprodukte '■erhältlichen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind zum größten Teil bekannte Verbindungen. Unter diese Verbindungsgruppe fällt beispielsweise das 2-Dehydroemetin, welches ein hervorragendes Chemotherapeutikum zur Bekämpfung der Amöbenruhr und der Bilharziosis darstellt. Diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen R eine Alkenylgruppe ist, sind neu. Die amöbicide Wirkung ist allen Verbindungen der Formel I eigen.

Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können beispielsweise aus den entsprechenden TetrahydrobenzoJXJchinolizinverbindungen, wie sie z. B. in HeIv. Chim. Acta, 45, S. 2219 bis 2226 beschrieben sind, durch Oxydation, vorzugsweise mit Quecksilber(II)-acetat erhalten werden.

Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, in welchen R' eine Alkyl- oder Benzylgruppe ist, sind bekannt, während die Verbindungen der Formel III, in welchen R' eine Alkenylgruppe ist, neu sind. Diese 2-Alkenyl-isochinoliniumverbindungen können durch N-Alkenylierung entsprechender N-unsubstituierter Isochinoliniumverbindungen gewonnen werden.

Beispiel 1

a) 9,1g 2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-benzo[a]chinoliziniumbromid und 9,05 g 2-Benzyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinoliniumbromid werden zusammen in 100 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung im Eisbad auf 0° C gekühlt wird. Zu dieser Lösung gibt man 150 ml 40%ige wäßrige Trimethylaminlösung und läßt dann die Lösung sich auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 15 bis 30 Minuten beginnt das 2 - {[2'- Benzyl - 6',7'- dimethoxyl',2',3',4' - tetrahydro - isochinolinyl(l')] - methyl}-3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 6,7 - dihydro - benzo[a]-chinolizinium-bromid nach vorherigem Animpfen auszukristallisieren. Man rührt noch etwa 2 bis 3 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert dann ab. Nach dem Waschen mit wäßriger Trimethylaminlösung und mit Wasser und nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 11,4g blaßgelbe Kristalle, welche sich, bei etwa 150° C zu zersetzen beginnen. UV-Maxima in Äthanol 230 (Schulter), 287,372 ΐημ; ε · ΙΟ"³ = 21,8, 17,1, 13,6.

An Stelle von wäßriger Trimethylaminlösung kann man auch eine 2normale wäßrige Natriumhydroxydlösung verwenden, welche man in einer Menge von 25 ml der Lösung der Ausgangsverbindungen langsam zutropfen läßt. Das Reaktionsprodukt fällt hierbei gewöhnlich ölig aus und kristallisiert nur sehr langsam.

b) 3,32 g des nach Stufe a) erhaltenen 2-{[2'-Benzyl - 6',7' - dimethoxy -1 ',2',3 ',4' - tetrahydro - isochinolinyl - (1')] - methyl} - 3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 6,7 - dihydro-benzo[a]chinolizinium-bromids werden in 20 ml Eisessig in Gegenwart von 1 g 5%iger Palladium-Kohle bei 60°C unter Wasserstoffnormaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom ,,Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird hierauf mit 0,7 ml 63%iger wäßriger Bromwasserstoffsäure versetzt und im Vakuum bei etwa 40° C eingedampft. Aus einer Lösung des Rückstandes in wenig Äthanol kristallisiert das 2-{[6',7'-Di-,,,methoxyl',2',3',4' - tetrahydroisochinolyl - (Γ)] - me-

• --':^^feyl}-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-benzo[a]-chinolizinium - bromid - hydrobromid spontan aus.

Es wird auf 0⁰C abgekühlt und filtriert, wobei man 1,85 g dieser Substanz mit einem Zersetzungspunkt von etwa 18Q,bis 185° C erhält. ÜV-Maxima in Äthanol max. 230 (Schulter), 268 (Schulter), 285 und 365 πΐμ. ε · 10~³ = 23,5, 11,9, 18,2, 15,8.

c) Die nach Stufe b) erhaltene Substanz wird in 40 ml Methanol gelöst, und zur erhaltenen Lösung wird unter Eiskühlung eine Lösung von 2,5 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser während eines Zeit-

raumes von etwa 15 Minuten zugetropft. Nach etwa 30 Minuten wird unter vermindertem Druck eingedampft, und der erhaltene Rückstand wird zwischen Chloroform und verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd verteilt. Die Chloroformphase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 10 ml Methanol gelöst und mit 1,2 g wasserfreier Oxalsäure versetzt. Es kristallisiert das saure Oxalat des 2-Dehydroisoemetins mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177° C aus. Die Kristalle werden abfiltriert, das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd verteilt. Die Chloroformphase wird unter vermindertem Druck eingeengt, der Rückstand in Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt. Nach Zugabe von Äther bis zur Trübung kristallisieren 0,8 g 2-Dehydroemetin-dihydrochlorid aus; Schmelzpunkt 248 bis 250⁰C.

Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 4g 2-Methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7 - tetrahydro -11 bH - benzo[a]chinolizin - hydrochlorid werden in Wasser gelöst und mit einer Natriumhydroxydlösung versetzt. Die gebildete Base wird hierauf in Chloroform aufgenommen und das Lösungsmittel abgedampft. Der verbleibende Rückstand wird in 200 ml 10%iger Essigsäure gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 18 g Quecksilber(II)-acetat 16 Stunden auf 40° C erwärmt. Das hierbei ausfallende Quecksilber(I)-acetat wird abfiltriert und das Filtrat mit Schwefelwasserstoff behandelt. Sodann wird vom ausgeschiedenen Quecksilbersulfid abfiltriert und das Filtrat auf 20 bis 30 ml im Vakuum eingeengt. Zu dieser eingeengten Lösung gibt man 2 ml 63% ige Bromwasserstoffsäure, wonach 2-Methyl - 3 - äthyl - 6,7 - dihydro - 9,10 - dimethoxy - benzo [a]-chinoliziniumbromid auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Äthanol-Äther erhält man 3,3 g des Benzo[a]chinoliziniumbromids vom Schmelzpunkt 245⁰C.

Das entsprechende Perchlorat weist einen Schmelzpunkt von 243 bis 244° C auf.

Beispiel 2

a) 1,092 g 2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-benzo[a]chinoliziniumbromid und 0,936 g 2 - Allyl - 3,4 - dihydro - 6,7 - dimethoxy - isochinoliniumbromid werden zusammen in 10 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt mah 15 ml 40%ige wäßrige Trimethylaminlösung und läßt die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das 2-{[2'-Allyl-6',7'-dimethoxy - l',2',3',4' - tetrahydro - isochinolyl - (Γ)]-methyl} - 3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 6,7 - dihydrobenzo[a]chinolizinium-bromid kristallisiert dabei aus. Man filtriert es ab und wäscht es mit wäßriger Trimethylaminlösung und mit Wasser. Man erhält 0,45 g blaßgelbe Kristalle, welche sich bei etwa 17O⁰C zu zersetzen beginnen.

b) Die nach Stufe a) erhaltene Substanz wird in 10 ml Eisessig unter Verwendung von 1 g 5%iger Palladium-Kohle bei 7O⁰C und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 0,4 ml 63%iger Brom wasserstoffsäure versetzt und zur Trockne eingedampft. Aus einer Lösung des Rückstandes in Äthanol kristallisiert das 2-{[2'-Propyl-6',7' - dimethoxy - l',2',3',4' - tetrahydro - isochinolyl - (1')] - methyl} - 3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 6,7 - dihydro - benzo[a]chinoliziniumbromid - hydrobromid (0,4 g) mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 158⁰C.

c) Die nach Stufe b) erhaltene Propylverbindung wird in 20 ml Methanol gelöst, und zur erhaltenen Lösung wird unter Eiskühlung eine Lösung von 1 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser langsam zugesetzt. Nach etwa 30 Minuten wird unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand zwisehen Chloroform und verdünnter wäßriger'Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Chloroformphase wird hierauf unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 0,36 g 2 - {[2'- Propyl - 6',7'- dimethoxy-1 ',2',3 ',4'- tetrahydroisochinolyl(l')] - methyl} - 3 - äthyl-9,10 - dimethoxy -1,4,6,7 - tetrahydro -HbH- benzo[a]-chinolizin erhält, das bei 96 bis 98° C unter Zersetzung schmilzt.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2-Dehydroemetinderivaten der allgemeinen Formel

   (RiO),

   (0R₃)„

   worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, R₁, R₂ und R₃ niedere Alkylgruppen und m und η die Werte 1 bis 4 bedeuten und zwei benachbarte Gruppen R₁0 und/oder R₃O zusammen auch eine niedere Alkylendioxygruppe bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6,7-Dihydrobenzo[a]chinoliziniumsalz der allgemeinen Formel