DE1445895B - Verfahren zur Herstellung von 2-Dehydroemetinderivaten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-DehydroemetinderivatenInfo
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Description
(RiO),
II
worin R" eine Benzylgruppe bedeutet, katalytisch hydriert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel IV, worin R" die Bedeutung von R besitzt, vor oder nach einer gegebenenfalls durchgeführten
katalytischen Hydrierung von Verbindungen, in denen R" eine Alkenylgruppe bedeutet, mit einem
Metallhydrid hydriert und gegebenenfalls erhaltenes 2-Dehydroemetin in Form des Dihydrochloride
isoliert.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Dehydroemetinderivaten der allgemeinen Formel
(OR3)n
worin X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, in wäßrig basischem
Medium bei einer Temperatur zwischen etwa O und 50° C mit einem 3,4-Dihydroisochinoliniumsalz
der allgemeinen Formel
worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-
oder Alkenylgruppe, insbesondere die Methyl- und die Äthylgruppe, R1, R2 und R3 niedere Alkylgruppen,
insbesondere Methyl- bzw. Äthylgruppen, und m und η die Werte 1 bis 4 bedeuten und zwei benachbarte
Gruppen R1O und/oder R3O zusammen auch
eine niedere Alkylendioxygruppe, beispielsweise die Methylendioxygruppe, bilden können.
Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein 6,7-Dihydro-benzo[a]chinoliziniumsalz
der allgemeinen Formel
R—N
(OR3)n
45
III
worin R' eine Benzyl-, niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe darstellt, umsetzt, eine gegebenenfalls erhaltene
Verbindung der allgemeinen Formel
(R1O)1
CH,
(R1O)
(OR3)„
worin X das Anion einer anorganischen oder organischen Säure bedeutet, in wäßrig basischem Medium
bei einer Temperatur zwischen etwa O und 5O0C mit
einem 3,4-Dihydroisochinoliniumsalz der allgemeinen Formel
6o
IV
R—N
(0R3)
3)„
worin R' eine Benzyl-, niedere Alkyl- oder Alkenyl-
gruppe darstellt, umsetzt, und die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
-ca
(OR3
worin R" eine Benzylgruppe bedeutet, katalytisch . hydriert, die erhaltene Verbindung der allgemeinen
Formel IV, worin R" die Bedeutung von R besitzt, vor oder nach einer gegebenenfalls durchgeführten
katalytischen Hydrierung von Verbindungen, in denen R" eine Alkenylgruppe bedeutet, mit einem Metallhydrid
hydriert und gegebenenfalls erhaltenes 2-Dehydroemetin in Form des Dihydrochlorids isoliert.
Die Anionen X~ in den Verbindungen der allgemeinen Formeln II bis IV leiten sich von verschiedenen
organischen oder anorganischen Säuren, beispielsweise von Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure,
Perchlorsäure, Essigsäure oder Oxalsäure ab. Besonders bevorzugt sind das Chlorid-, das Bromid-
und das Perchloraten.
Bei der ersten Stufe des erfindungsgemäßen Verfahrens verwendet man vorzugsweise als Ausgangsverbindung
der Formel II ein 2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro - 9,10 - dimethoxy - benzo[a]chinoliziniumsalz,
beispielsweise das Chinoliziniumbromid, und als Ausgangsverbindung der Formel III ein 2-Benzyl-3,4-dihydro
- 6,7 - dimethoxy - isochinoliniumsalz, beispielsweise das Isochinoliniumbromid.
J Als wäßrig basisches Medium wird beispielsweise eine wäßrige Lösung eines Trialkylamins, z. B. eine
wäßrige Lösung von Trimethylamin, verwendet. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur
zwischen etwa 20 und etwa 50° C durchgeführt.
Die Hydrierung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV mittels Metallhydriden wird zweckmäßig
in wäßriger oder alkoholischer Lösung durchgeführt. Insbesondere kommen als Metallhydride? Alkaliborhydride,
beispielsweise Natriumborhydrid', in Frage.
Bei der Abspaltung eines Benzylrestes R" aus Verbindungen der allgemeinen Formel IV und der Reduktion
von Alkenylresten R in Verbindungen der allgemeinen Formeln I und IV durch katalytische Hydrierung
wird vorzugsweise als Katalysator Palladium-Kohle oder Platin verwendet.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren als Endprodukte '■erhältlichen Verbindungen der allgemeinen
Formel I sind zum größten Teil bekannte Verbindungen. Unter diese Verbindungsgruppe fällt
beispielsweise das 2-Dehydroemetin, welches ein hervorragendes Chemotherapeutikum zur Bekämpfung
der Amöbenruhr und der Bilharziosis darstellt. Diejenigen Verbindungen der Formel I, in welchen R
eine Alkenylgruppe ist, sind neu. Die amöbicide Wirkung ist allen Verbindungen der Formel I eigen.
Die Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II sind neu. Sie können beispielsweise aus den entsprechenden
TetrahydrobenzoJXJchinolizinverbindungen, wie sie z. B. in HeIv. Chim. Acta, 45, S. 2219 bis 2226
beschrieben sind, durch Oxydation, vorzugsweise mit Quecksilber(II)-acetat erhalten werden.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel III, in welchen
R' eine Alkyl- oder Benzylgruppe ist, sind bekannt, während die Verbindungen der Formel III,
in welchen R' eine Alkenylgruppe ist, neu sind. Diese 2-Alkenyl-isochinoliniumverbindungen können durch
N-Alkenylierung entsprechender N-unsubstituierter Isochinoliniumverbindungen gewonnen werden.
a) 9,1g 2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-benzo[a]chinoliziniumbromid
und 9,05 g 2-Benzyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxy-isochinoliniumbromid
werden zusammen in 100 ml Wasser gelöst, worauf die Lösung im Eisbad auf 0° C gekühlt wird.
Zu dieser Lösung gibt man 150 ml 40%ige wäßrige Trimethylaminlösung und läßt dann die Lösung sich
auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 15 bis 30 Minuten beginnt das 2 - {[2'- Benzyl - 6',7'- dimethoxyl',2',3',4'
- tetrahydro - isochinolinyl(l')] - methyl}-3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 6,7 - dihydro - benzo[a]-chinolizinium-bromid
nach vorherigem Animpfen auszukristallisieren. Man rührt noch etwa 2 bis 3 Stunden
bei Raumtemperatur und filtriert dann ab. Nach dem Waschen mit wäßriger Trimethylaminlösung und mit
Wasser und nach dem Trocknen im Vakuum erhält man 11,4g blaßgelbe Kristalle, welche sich, bei etwa
150° C zu zersetzen beginnen. UV-Maxima in Äthanol
230 (Schulter), 287,372 ΐημ; ε · ΙΟ"3 = 21,8, 17,1,
13,6.
An Stelle von wäßriger Trimethylaminlösung kann man auch eine 2normale wäßrige Natriumhydroxydlösung
verwenden, welche man in einer Menge von 25 ml der Lösung der Ausgangsverbindungen langsam
zutropfen läßt. Das Reaktionsprodukt fällt hierbei gewöhnlich ölig aus und kristallisiert nur sehr langsam.
b) 3,32 g des nach Stufe a) erhaltenen 2-{[2'-Benzyl
- 6',7' - dimethoxy -1 ',2',3 ',4' - tetrahydro - isochinolinyl
- (1')] - methyl} - 3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 6,7 - dihydro-benzo[a]chinolizinium-bromids
werden in 20 ml Eisessig in Gegenwart von 1 g 5%iger Palladium-Kohle
bei 60°C unter Wasserstoffnormaldruck hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge
Wasserstoff wird vom ,,Katalysator abfiltriert. Das Filtrat wird hierauf mit 0,7 ml 63%iger wäßriger
Bromwasserstoffsäure versetzt und im Vakuum bei etwa 40° C eingedampft. Aus einer Lösung des Rückstandes
in wenig Äthanol kristallisiert das 2-{[6',7'-Di-,,,methoxyl',2',3',4'
- tetrahydroisochinolyl - (Γ)] - me-
• --':^^feyl}-3-äthyl-9,10-dimethoxy-6,7-dihydro-benzo[a]-chinolizinium
- bromid - hydrobromid spontan aus.
Es wird auf 00C abgekühlt und filtriert, wobei man
1,85 g dieser Substanz mit einem Zersetzungspunkt von etwa 18Q,bis 185° C erhält. ÜV-Maxima in
Äthanol max. 230 (Schulter), 268 (Schulter), 285 und 365 πΐμ. ε · 10~3 = 23,5, 11,9, 18,2, 15,8.
c) Die nach Stufe b) erhaltene Substanz wird in 40 ml Methanol gelöst, und zur erhaltenen Lösung
wird unter Eiskühlung eine Lösung von 2,5 g Natriumborhydrid in 10 ml Wasser während eines Zeit-
raumes von etwa 15 Minuten zugetropft. Nach etwa 30 Minuten wird unter vermindertem Druck eingedampft,
und der erhaltene Rückstand wird zwischen Chloroform und verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd
verteilt. Die Chloroformphase wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand
in 10 ml Methanol gelöst und mit 1,2 g wasserfreier Oxalsäure versetzt. Es kristallisiert das saure Oxalat
des 2-Dehydroisoemetins mit einem Schmelzpunkt von 175 bis 177° C aus. Die Kristalle werden abfiltriert,
das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand zwischen Chloroform und
verdünntem wäßrigem Natriumhydroxyd verteilt. Die Chloroformphase wird unter vermindertem Druck
eingeengt, der Rückstand in Methanol gelöst und mit methanolischer Salzsäure sauer gestellt. Nach Zugabe
von Äther bis zur Trübung kristallisieren 0,8 g 2-Dehydroemetin-dihydrochlorid aus; Schmelzpunkt
248 bis 2500C.
Der benötigte Ausgangsstoff wurde folgendermaßen hergestellt: 4g 2-Methyl-3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,4,6,7
- tetrahydro -11 bH - benzo[a]chinolizin - hydrochlorid werden in Wasser gelöst und mit einer Natriumhydroxydlösung
versetzt. Die gebildete Base wird hierauf in Chloroform aufgenommen und das Lösungsmittel abgedampft. Der verbleibende Rückstand
wird in 200 ml 10%iger Essigsäure gelöst, und die Lösung wird nach Zugabe von 18 g Quecksilber(II)-acetat
16 Stunden auf 40° C erwärmt. Das hierbei ausfallende Quecksilber(I)-acetat wird abfiltriert und
das Filtrat mit Schwefelwasserstoff behandelt. Sodann wird vom ausgeschiedenen Quecksilbersulfid abfiltriert
und das Filtrat auf 20 bis 30 ml im Vakuum eingeengt. Zu dieser eingeengten Lösung gibt man
2 ml 63% ige Bromwasserstoffsäure, wonach 2-Methyl - 3 - äthyl - 6,7 - dihydro - 9,10 - dimethoxy - benzo [a]-chinoliziniumbromid
auskristallisiert. Nach dem Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Äthanol-Äther
erhält man 3,3 g des Benzo[a]chinoliziniumbromids vom Schmelzpunkt 2450C.
Das entsprechende Perchlorat weist einen Schmelzpunkt von 243 bis 244° C auf.
a) 1,092 g 2-Methyl-3-äthyl-6,7-dihydro-9,10-dimethoxy-benzo[a]chinoliziniumbromid
und 0,936 g 2 - Allyl - 3,4 - dihydro - 6,7 - dimethoxy - isochinoliniumbromid
werden zusammen in 10 ml Wasser gelöst. Zu dieser Lösung gibt mah 15 ml 40%ige wäßrige Trimethylaminlösung
und läßt die Lösung 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das 2-{[2'-Allyl-6',7'-dimethoxy
- l',2',3',4' - tetrahydro - isochinolyl - (Γ)]-methyl}
- 3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 6,7 - dihydrobenzo[a]chinolizinium-bromid kristallisiert dabei aus.
Man filtriert es ab und wäscht es mit wäßriger Trimethylaminlösung und mit Wasser. Man erhält 0,45 g
blaßgelbe Kristalle, welche sich bei etwa 17O0C zu
zersetzen beginnen.
b) Die nach Stufe a) erhaltene Substanz wird in 10 ml Eisessig unter Verwendung von 1 g 5%iger
Palladium-Kohle bei 7O0C und Normaldruck hydriert. Nach Beendigung der Hydrierung wird vom
Katalysator abfiltriert und das Filtrat mit 0,4 ml 63%iger Brom wasserstoffsäure versetzt und zur
Trockne eingedampft. Aus einer Lösung des Rückstandes in Äthanol kristallisiert das 2-{[2'-Propyl-6',7'
- dimethoxy - l',2',3',4' - tetrahydro - isochinolyl - (1')] - methyl} - 3 - äthyl - 9,10 - dimethoxy - 6,7 - dihydro
- benzo[a]chinoliziniumbromid - hydrobromid (0,4 g) mit einem Schmelzpunkt von 156 bis 1580C.
c) Die nach Stufe b) erhaltene Propylverbindung wird in 20 ml Methanol gelöst, und zur erhaltenen
Lösung wird unter Eiskühlung eine Lösung von 1 g Natriumborhydrid in 5 ml Wasser langsam zugesetzt.
Nach etwa 30 Minuten wird unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand zwisehen
Chloroform und verdünnter wäßriger'Natriumhydroxydlösung verteilt. Die Chloroformphase wird
hierauf unter vermindertem Druck eingedampft, wobei man 0,36 g 2 - {[2'- Propyl - 6',7'- dimethoxy-1
',2',3 ',4'- tetrahydroisochinolyl(l')] - methyl} - 3 - äthyl-9,10
- dimethoxy -1,4,6,7 - tetrahydro -HbH- benzo[a]-chinolizin erhält, das bei 96 bis 98° C unter Zersetzung
schmilzt.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 2-Dehydroemetinderivaten der allgemeinen Formel(RiO),(0R3)„worin R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl- oder Alkenylgruppe, R1, R2 und R3 niedere Alkylgruppen und m und η die Werte 1 bis 4 bedeuten und zwei benachbarte Gruppen R10 und/oder R3O zusammen auch eine niedere Alkylendioxygruppe bilden können, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 6,7-Dihydrobenzo[a]chinoliziniumsalz der allgemeinen Formel
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