DE1243174B - Verfahren zur Herstellung von substituierten Methansulfonsaeuren und ihren Salzen - Google Patents

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

DEUTSCHES

PATENTAMT

AUSLEGESCHRIFT

Int. Cl.

C07c

teufe s

Deutsche Kl 12 ο-19/03

Nummer 1243 174

Aktenzeichen. M 59893IV b/12 ο

Anmeldetag 12 Februar 1964

Auslegetag. 29 Juni 1967

Es ist bekannt, Carbonylverbmdungen mit Formaldehyd und dem Salz eines sekundären Amins umzusetzen Es ist weiter bekannt, daß quartare Ammoniumbasen, die Wasserstoff in /^-Stellung zum Aminostickstoffatom enthalten, bei der Zersetzung in tertiäres Amin, Wasser und Olefin zerfallen.

Andererseits ist es auch bekannt, daß man durch Halogenwasserstoflfabspaltung eine halogeniert« Verbindung in eine Verbindung, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungaufweist,uberfuhrenkann

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Methansulfonsauren der Formel \

R₂

Ja-4 iv

C-CO ι ι

I¹ <f '

CH

A-CH₂-SO₃H

und ihren Salzen, in welcher Rj ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, R₂ einen niedermolekularen Alkylrest, R₃ und R₄ Wasserstorroder Halogenatome oder niedermolekulare Alkylreste darstellen oder R₃ und R₄, wenn sie an benachbarten Ringkohlenstoffatomen stehen, gemeinsam mit diesen einen Phenylenrest bilden und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man (a) ein Salz einer Methansulfonsaure der Formel

-A-CH₂-SO₂H

in welcher X ein Halogenatom bedeutet und R₁ bis R₄ und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in an sich bekannter Weise mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt oder (b), falls R₁ im Endprodukt ein Wasserstoffatom bedeuten soll, em Salz einer Methansulfonsaure der Formel

R₄ R

R₂-CH₂-CO_s ι _i

Verfahren zur Herstellung von substituierten
Methansulfonsauren und ihren Salzen

Anmelder.

Merck & Co, Incorporated,

Rahway, N. J. (V St. A)

Vertreter:

Dr-Ing W.Abitz

und Dr D Morf, Patentanwälte,

München 27, Pienzenauer Str 2$

Als Erfinder benannt.
Edward Jethro Cragoe jun.,
Landsdale,Pa (V. St. A)

Beanspruchte Priorität·
V St. ν Amerika vom 27 Februar 1963
(261476) ι

A-CH₂-SO₃H

in welcher R₂ bis R₄ und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in an sich bekannter Weise mit einem Salz eines sekundären Ainins und Formaldehyd odei Paraformaldehyd umsetzt, das gebildete Salz der Mannich-Verbindung mit einer schwachen Base behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Salz der substituierten Methansulfonsau|re in die freie Methansulfonsaure überfuhrt.

Als therapeutisch verwendbare SaIz^ der erfindungsgemaß herstellbaren Verbindungen kommen besonders

die Alkali- und Eidalkahsalze m Beti|acht

Wenn R₃ oder R₄ Halogenatomje bedeuten, so werden hierunter Chlor-, Brom-, Jod- oder Fluoratome verstanden [
In der Verfahrensweise (b) verwendet man als sekundäres Amin z. B. niederes Dialkylamin oder ein cychsches Amin, wie Piperidin oder Morphohn. Als schwache Base setzt man ζ B Nutnumcarbonatlosung, vorzugsweise Natnumbicarbc natlosung, ein.

Das Ausgangsprodukt fur die Ver 'ahrensweise (a) erhalt man in hier nicht beansprucht ;r Weise durch Halogenieren der nichthalogemertei 1 Verbindung, ζ B. durch Bromieren Zur Hak gen^ssarstoffabspaltung verwendet man vorteilhaft Li0i
oder Lithiumchlond in Dimethylfi )r^ai

Silberacetat oder Silberrluond in Benzol.'.\

Die Halogenwasserstoffabspaltung {.us
gen, bei denen R₂ und — CH₂R₁ verschiedene Alkyl-

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reste bedeuten, kann auf verschiedene Weise erfolgen und zu Isomerengemischen fuhren. Wenn aber R₂ oder — CH₂Ri eine Methylgruppe ist, bildet sich das eine Isomere gewöhnlich in vorwiegender Menge. Wenn sich Isomerengemische bilden, lassen sie sich oft durch fraktionierte Kristallisation zerlegen Wenn R₂ = CH₂R₁ ist, ist naturlich nur ein Stellungsisomeres möglich; allerdings ist die Möglichkeit einer cis-trans-Isomene gegeben.

Die als Ausgangsprodukte fur das erfindungsgemaße Verfahren verwendeten, durch eine gesattigte Acylgruppe substituierten Phenoxymethansulfonate und die durch eme gesattigte Acylgruppe substituierten Phenylmercaptomethansulfonate können aus den bekannten Phenolen und Aminen in üblicher Weise hergestellt werden.

Die erfuidungsgemaß herstellbaren Verbindungen besitzen diuretische, natnuretische und chloruretische Wirksamkeit und eignen sich daher zur Behandlung vieler Leiden, die auf übermäßige Elektrolytretention zurückzuführen sind, ζ B. zur Behandlung von Ödemen Dies zeigen die nachfolgend wiedergegebenen Versuchsergebnisse.

Man gibt abgerichteten, nicht reinrassigen, weiblichen Hunden, die seit ungefähr 12 Stunden keine Nahrung erhalten haben, oral 500 ml Wasser und subkutan 3,0 g Kreatinin. Dann gibt man eine Infusion von isotonischem Phosphatpuffer, welcher Mannit enthalt, in einer Menge von 3,0 ml je Minute. Nach 20 Minuten wird mittels Katheter die Harnblase zum

ίο erstenmal entleert, danach wird die Entleerung nochmals wiederholt In der Mitte zwischen zwei Harnentleerungen wird venöses Blut entnommen.

Nach dieser Kontrollphase injiziert man den Hunden intravenös die zu prüfende Verbindung in einer einzigen Dosis 15 Minuten nach der Gabe der Einzeldosis entnimmt man Harn und wiederholt dann die Harnentnahme in regelmäßigen Abstanden. In der Mitte zwischen zwei Harnentnahmen entnimmt man venöses Blut. Der Anstieg der Ausscheidung an Natrium, der durch die zu prüfenden Verbindungen verursacht wird, ist in der nachfolgenden Tabelle wiedergegeben.

Vergleichstabelle über diuretische Wirksamkeit

Name der zu prüfenden Verbindung

Na+-Ausschetdung
aus dem Harn

C)
D²)

D-C

Ruckresorption

K+-A11S-

scheidung

aus dem

Ham

D-C

Cl~"-Aus-

scheidung

aus dem

Harn

C
D

Natrmm^S-dicMoM-^-methylenbutyrylVphenoxymethansulfonat (Beispiel 1 der Erfindung) . . .

Hydrochlorothiazide (das ist o-Chlor-S^-dihydro 7-sulfamoyl-2 H-l,2,4-benzothiadiazin-l,l-dioxid).

16

1246

445

1230

439

99,8
82,3

99,9

93,2

il
46

74

35

16

1415
7

325

') Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der KontroUverbindung bewirkt wird (Mikroaquivalente je Minute)

²) Erhöhung der Ausscheidung, die durch Gabe der zu untersuchenden Verbindung bewirkt wird (Mikroaquivalente je Minute).

Beispiel 1

Natnum-2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxymethansulfonat

Stufe A
Herstellung von 2,3-Dichlor-4-butyrylphenol

128,0 g (1,2 Mol) Butyrylchlond und 197,7 g (1,11 Mol) 2,3-Dichloranisol werden in einem 2-1-Dreihalsrundkolben zu 400 ml Schwefelkohlenstoff zugesetzt Der Dieihalsiundkolben ist mit einem Ruhier, einem duich ein Calciumchlondrohr geschützten Ruckflußkuhler und einer Gooch-Hulse ausgestattet, an die ein 250-ml-Eilenmeyerkolben angeschlossen ist, in dem sich 160 g (1,2 Mol) wasseifreies Aluminiumchlond befinden Untei Kuhlen des Reaktionsgemisches im Eisbad wnd das Aluminiumchlond in kleinen Anteilen unter Ruhren mit solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatui des Reaktionsgemisches nifht übet 20 bis 25⁰C steigt Das Eisbad wird entfernt und das Gemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 45 Minuten im Wasserbad bei 55°C gerührt und anschließend ubei Nacht auf Raumtemperatur gehalten Dann werden 400 ml n-Heptan und 160 g (1,2 Mol) Aluminiumchlond zugesetzt, der Kuhler wad in Destillationsstellung gebracht, das Gemisch unter Ruhren in einem durch ein Dampfbad erhitzten Wasserbad erhitzt und der Schwefelkohlenstoff abdestilhert Dann wird ein zweiter Anteil von 400 ml Heptan zugesetzt, der Kuhlei in Rucknußstellung gebracht und das Reaktionsgemisch 3 Stunden in einem Bad auf 80°C erhitzt und dann ei kalten gelassen Das Heptan wad dekantiert und dei Ruckstand durch langsamen Zusatz einei Losung von 120 ml konzenti iei ter Salzsaure in 1500 ml Wasser hydrolysiert Der sich abscheidende braune feste Stoff wird abgesaugt, gut mit Wasser gewaschen und in Athei gelost Die klare Losung wird anteilweise mit 21 5°/_oiger Natronlauge extrahiert Der Natronlaugeextrakt wird mit Aktivkohle gerührt und abgesaugt Beim Ansäuern scheidet sich ein hellbraune! fester Niederschlag ab, der abfiltneit, mit Wasser gewaschen und 3 Stunden bei 100⁰C getrocknet wnd Dei getrocknete feste Stoff wird in 11 heißem Benzol gelost und die Losung abfiltnert Beim Kuhlen scheidet sich ein schwach gefärbter fester Stoff ab, der m 750 ml heißem Benzol gelost wird Die Losung laßt man auf Raumtemperatur abkühlen und dann im

5 6

Kühlschrank auf 10⁰C Man erhalt 203 g 2,3-Dichlor- B e ι s ρ ι e 1', 2

4-butyrylphenol welches abfiltriert wird; Ausbeute 3-Chlor-4-(2-methylenbutyryll)-phenoxymethan.

85 I₀; tp = 109 bis 110,5 C sulfonsaure sowie das Natriui|a- und Bariumsalz

Analyse fur C₁₀H₁₀Cl₂O₂ derselben ■

Berechnet . C 51,52%, H 4,32%, Cl 30,42%, _{Ersetzt mm das} 2,3-Dichloi-4-butyryl_Phenol im

gefunden C 51,70%, H 4,24 %, Cl 30,32%. Beispiel 1, Stufe B, durch eine afluimolekulare Menge

S-ChloM-butyrylphenol, soierhaft man nach dem dort

Stufe B besctu iebenen Verfahren Natnjim-S-chlor^butyryl-

Heistellung von Natnum-^-dichlor- ¹⁰ ptenoxvmethansulfonat Dieses ,Produkt wird dmn

4 butyrylphenoxymethansulfonat ^dmch _u ^^mst^^üJ ^mij Paraforn^aldehyd, Dimethyl-

aminhydrochlond und Eisessig \ sowie nachfolgende

10,5 g (0,045 Mol) 2,3-Dichlor-4-butyrylphenol, Umsetzung mit wäßriger Natriujmhydrogencarbonat-

7,71 g (0,045 Mol) Natnumchlormethansulfonat- lösung unter Anwendung der! gleichen molaren

monohydrat und eine Losung von 1,80 g (0,045 Mol) 15 Mengen, wie im Beispiel 1, Stufe C, beschrieben, m

Natnumhydroxyd in 6ml Wasser werden in einem Natrium-3-chlor-4-(2-methyl^nbutyryl)-phenoxy-

gegen die Atmosphäre offenen 100-ml-Rundkolben methansulfonat übergeführt. Da|s Natnumsalz wird

miteinandei vermischt Der Kolben wird in ein dann gemäß Beispiel 1, Stufe C; in das Bariumsalz

Woodsches Metallbad von 100⁰C gestellt und die der 3-Chlor-4-(2-methylenbutyityl)-phenoxymethan-

Temperatur allmählich im Verlaufe von 30 Minuten 20 sulfonsaure umgewandelt und dann, ebenfalls nach

auf 180⁰C erhöht. Hierbei verdampft das Wasser Beispiel 1, Stufe C, durch Umsei

zung mit Natriumallmählich, und die feste Masse wird dann 4 Stunden sulfat wieder in das Natnumsalz zuruckverwandult. auf 220 bis 24O⁰C erhitzt und gekühlt. Das Produkt Durch Umsetzung mit wäßriger Schwefelsaure erhalt wird zunächst aus 100 ml Wasser und dann aus man aus dem Natnumsalz die freie 3-Chlor-4-(2-me-200 ml 85%igem wäßrigem Äthanol umkristallisiert. 25 thylenbutyryl)-phenoxymethansulfionsaure als zah-Man erhalt 8,6 g Natnum^S-dichloM-butyrylphen- flussigen Sirup,
oxymethansulfonat, Ausbeute 55%, Fp =325 bis Beispiel 3

Natrium-2,3-dimethyl-4-(2-rne;thylenbutyryl)-Analyse fur C₁₁H₁₁Cl₂O₆SNa. phenoxymethansull|onat

Berechnet.. C 37,84%, H 3,18 %, Cl 20,31%; ³° __h . .

gefunden ... C 38,18%, H 3,37%, Cl 20,30 % ^{btute A}

_n Herstellung von 2,3-Dimethyl-4-butyrylphenol

otute C

,, „ .., - -. , 1, Ersetzt man das 2,3-Dichloraöisol im Beispiel 1,

α ₀ ^Hei;s^telu^^von _n ^Nat^num-²'³-^d'^chl0'·: 35 Stufe A, durch eine aquiaiolekulU Menge 2^-D₁-

4-(2-methylenbutyryl)-phenoxymethansulfonat methylanisol, so erhalt man nach !dem dort beschrie-

Em durch ein Calciumchlond-Trockenrohr ge- benen Verfahren 2,3-Dimethyl-4-btityrylphenol
schutzter 200-ml-Rundkolben wird mit 3,49g (0,01 M öl)

Natriuin^-dichloM-butyrylphenoxymethansulfonat, Stufe B

330 mg (0,011 Mol) Paraformaldehyd 900 mg (0,011 40 Herstellung von Natrium-2l3-d,methyl-

MoI) Dimethylamm-hydrochlond und ImI Eisessig 4-butyrylphenoxymeth.arisulfonat

beschickt und 2% Stunden auf dem Dampfbad ei hu zt. ³ * ^}

Das sich dabei bildende zähflüssige Gemisch wird mit Ersetzt man das 2,3-Dichlor-4-butyrylphenol und

70 ml gesättigter wäßriger Natnumhydrogencarbonat- das Natnuinchloimethansulfonat-niionohydrat im Bei-

losung und 30 ml Wasser vei setzt und I¹J₂ Stunden 45 spiel 1, Stufe B, durch aqmmolekul4re Mengen 2,3-Di-

auf dem Dampfbad erhitzt Dann wild die Losung methyl-4-butyiylphenol bzw Na|triumbiOmmethan-

gekuhlt und mit 6n-Salzsauie auf einen pH-Wert sulfonat, so erhalt man nach dem dort beschriebenen

von 4,5 eingestellt Zu der klaren Losung wird eine Verfahren Natnum-2,3-dimethyl-i4-butyrylphenox}-

Losung von 1,22 g (0,005 Mol) Banumchlonddihydrat methansulfonat

in 10 ml Wasser zugesetzt Das ausfallende Bariumsalz so Stufe C

wird abfiltrieit und in 500 ml siedendem Wasser _TT „ „. »>, ,

gelost Die heiße Losung wild mit einer Losung von , _/0 ^Hersi^{el un}£ ^von Natnum-2,$-dimethyl-

710 mg (0,005MoI) Natnumsulfat in 10 ml Wasser 4-(2-methylenbutyry])-phenoxyrjiethansulfonat

vei setzt und durch Diatomeenerde fütneit, um das Man arbeitet gemäß Beispiel!, Stufe C, unter

ausgefallene Bariumsulfat zu entfernen Das Filtiat 55 Verwendung einer aquimolekiüaren Menge Natnum-

wird im Vakuum be, 60"C zui Trockne eingedampft 2,3 -dimethyl-4-butyiylphen©xym|sthansulfonat an

und das !unterbleibende Produkt in 300 ml 95%igem Stelle des Natrium-2,3-dic¹hloi-l4-butyiylpheiioxy-

Äthanol gelost Die Losung wird filtiiert und mit methansulfonats Hieibei eihalt ma|n Nainum-2,3-di-

400 ml Äther versetzt Hieibei scheidet sich Natrium- methyl-4-(2-methylenbutyry])-pheno:Kyniethansulfonat. 2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxymethan- 60

sulfonat in einer Menge von 2,65 gab, Ausbeute 74 %. Beispiel 4

Nach meh.imaligem Umkiistalhsieren aus einem Natrium-, Barium- und Kaliumsalz von 3-Methyl

Gemisch aus 3 Teilen Äthanol und 4 Teilen Athei 4-(2-methylenbutyryl)-phenoxymethansulfonsaure

schmilzt die Verbindung bsi 228⁰C unter Zersetzung „ _r .

₆ Stufe A

Analyse fm C₁₂H_nCl₂O₅SNa- Herstellung von 3-Methyl-4-butyiylphenol

Berechnet C 39,90%, H 3,07%, Cl 19,63%; Ersetzt man das 2,3-Dichloianisol im Beispiel 1,

gefunden . C 39,99%, H 3,59%, Cl 19,20% Stufe A, durch eine aquimolekulaie Menge 3-Methyl-

7 8

anisol, so erhalt man nach dem dort beschriebenen konzentrierter Salzsaure zugesetzt Das hierbei erhal-Verfahren 3-Methyl-4-butyrylphenol. tene Ol wird nut Äther extrahiert und der Extrakt

über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf

Stufe B der Äther unter vermindertem Druck abgetrieben

^d d /

Herstellung von Natrmm-3-methyl- ^{5 w}„^{d Der} ^stand wird mit überschüssiger ^/„g

4-butyrylphenoxymethansulfonat wäßriger Natronlauge versetzt und 1 Stunde auf

Ruckflußtemperatur erhitzt, dann gekühlt und mit

Ersetzt man das 2,3-Dichlor-4-butyrylphenol in Äther extrahiert, um unlösliches Ol zu entfernen Die Stufe B des Beispiels 1 durch eine aquimolekulare klare wäßrige Losung wird mit konzentrierter Salzsaure Menge 3-Methyl-4-butyrylphenol, so erhalt man nach io angesäuert und das dabei entstehende Ol mit Äther dem dort beschriebenen Verfahren Natrium-3-methyl- extrahiert Die Ätherlosung wird über wasserfreiem 4-butyrylphenoxymethansulfonat. Natriumsulfat getrocknet und der Äther wieder unter

vermindertem Druck abgetrieben Durch Destillation

Stufe C des als Ruckstand !unterbleibenden Öles erhalt man

Herstellung des Natrium-, Barium- und Kaliumsalzes ¹⁵ 34,45 g Produkt (Ausbeute,44 %) m Form einer bei

von 3-Methyl-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxy- J>^{5 0}T ^HS ^b,^{ei 140} _T*f ,¹⁴² £ siedenden Flüssigkeit.

methansulf onsaure ^Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Hexan ge-

winnt man 2,3-Dichlor-4-(2-athylbutyryl)-phenol in

Ersetzt man das Natrium-2,3-dichlor-4-butyiyl- Form weißer Nadeln, Fp. = 85 bis 86°C.
phenoxymethansulfonat im Beispiel 1, Stufe C, durch 20 _Αηαι_ν^ _f„. _{r H rJ o}
eine aquimolekulare Menge Natrium-S-methyM-buty- ^. , . '„,„,,, _uc.._fl, „.„„.,
rylphenoxymethansulfonat, so erhalt man bei der ^Be/^ec^^et · £ 55,19 ₀, H 5,40 ₀, C 27,15«/,; Durchfuhrung des dort beschriebenen Verfahrens bis gefunden C 55,21 %, H 5,64"/₀, C126,98<>/₀.

zur Herstellung des Banumsalzes zunächst das

Natnumsalz und dann das Banumsalz von 3-Methyl- as Stufe B

4-(2-_methylenbutyryl)-phenoxymethansulfonsaure Das Herstellung von Natnum-2,3-dichlor-

Banumsalz wird in 500 ml siedendem Wasser gelost 4-(2-athylbutyryl)-phenoxymethansulfonat

Die Losung wird mit einer Losung von 0,005 Mol

Kaliumsulfat in 10 ml Wasser versetzt und durch Ersetzt man das 2,3-Dichlor-4-butyrylphenol im

Diatomeenerde filtriert, um das ausgefallene Barium- 30 Beispiel 1, Stufe B, durch eine aquimolekulare Menge sulfat zu entfernen. Das Filtrat wird im Vakuum bei 2,3-Dichlor-4-(2-athylburyryl)-phenol, so erhalt man 6O⁰C zur Trockne eingedampft Der Ruckstand wird nach dem dort beschriebenen Verfahren Natriumin 300 ml 95^o/o"gem Äthanol aufgenommen und die 2,3-dichlor-4-(2-athylbutyryl)-phenoxymethansulfonat. Losung filtriert und mit 400 ml Äther versetzt Man

erhalt Kahum-3-methyl-4-(2-methylenbutyryl)-phen- 35 _ς, _{t r}

oxymethansulfonat ^{btute c}

Herstellung von Natnum-2,3-dichlor-4-(2-brom-Beispiel 5 2-athylbutyryl)-phenoxymethansulfonat

Natiium-2,3-dichlor-4-(2-athylidenbutyryl)- _{40 £me Losung von 0)05 Mol} Natnum-2,3-dichlor-

phenoxymethansuüonat 4-(2-athylbutyryl)-phenoxymethansulfonat in 250 ml

Essigsauie wird unter Ruhren mit 2 Tropfen 48°/oJger

Stufe A Bromwasserstoffsaure und dann tropfenweise mit

Herstellung von ^⁵ ^^ol ^^{rom m} 60^m^ Essigsaure versetzt Nach

2,3-Dichlor-4-(2-athylbutyryl)-phenol 45 beendetem Zusatz wird das Gemisch 15 Minuten

^{J J r} gerührt, worauf die fluchtigen Bestandteile unter

Ein Gemisch aus 53,11 g (0,3 Mol) 2,3-Dichlor- vermindertem Druck abdestilüert werden Der Ruckanisol, 350 ml Schwefelkohlenstoff und 80,77 g stand enthalt Natnum-2,3-dichlor-4-(2-brom-2-athyl-(0,6 Mol) 2-Äthylbutyrylchlorid wird im Verlaufe von butyryl)-phenoxymethansulfonat in genügender Rein-5 Minuten unter Ruhren und unter wasserfreien 50 heu fur die nächste Verfahrensstufe
Bedingungen mit 40 g (0,3 Mol) Aluminiumchlond-

pulver versetzt Das Gemisch wird 6 Stunden bei Stufe D

Raumtemperatur gerührt und dann über Nacht bei Herstellung von Natrium-2,3-dichlor-

Raumtempeiatur stehengelassen Dann wird das 4-(2-athylidenbutyryl)-phenoxymethansulfonat

Gemisch in einem 55 C warmen Wasserbad erhitzt, 55

bis sich kein Chlorwasserstoff mehr entwickelt 0,05 Mol des nach dem oben beschriebenen Ver-(IVa Stunden), hierauf auf Raumtemperatur gekühlt fahren hergestellten Natnum-2,3-dichlor-4-(2-brom- und unter Ausschluß von Feuchtigkeit innerhalb 2-athylbutyryl)-phenoxymethansulfonates werden in 5 Minuten unter Ruhren mit 40 g (0,3 Mol) Alu- 140 ml Dimethylformamid gelost, und die Losung miniumchlondpulver versetzt. Das Gemisch wn"d in 60 wird mit 6,36 g (0,15 Mol) Lithiumchlond versetzt, einem 55⁰C warmen Wasserbad IV2 Stunden unter Das Gemisch wird 2V₄ Stunden unter Ruhren auf Ruhren erhitzt. Der Schwefelkohlenstoff wird unter dem Dampfbad erhitzt, worauf das Losungsmittel vermindertem Druck abdestilliert und der Ruckstand unter vermindertem Druck abdestdliert wird. Der mit einem gleichen Volumen trockenen Heptane Ruckstand wird in Wasser gelost und das Produkt versetzt Das Gemisch wird 3 Stunden unter Ruhren 65 gemäß Beispiel 1, Stufe C, zunächst in das Banumsalz auf dem Dampfbad eihitzt. Nach dem Erkalten auf und dann in das Natnumsalz übergeführt Man erhalt Raumtemperatur wird das Heptan dekantiert und der Natnum-2,3-dichlor-4-(2-athyhdenbutyryl)-phenoxy-Ruckstand zu einem Gemisch aus 450 g Eis und 45 ml methansulf onat.

9 10

Beispiel 6 Wasser, dann mit 10%iger Natronlauge und schließlich

Natnum-S-chlor^-methacryloylphenyl- ^me*^e\ ^{mt Wasser} gewaschen, bis das Waschwasser

thiomethansulfonat neutral reagiert.

Die Atherlosung wird uper wasserfreiem Natnum-

Stufe A 5 sulfat getrocknet und das Lösungsmittel abclestilliert.

Herstellung von ?^er R^uckstand wird in 38J6 ml siedendem 95°/₀igem

a'-ChloM'-propionamidopropiophenon ^Athano} &}^ost ^e Wärmequelle wird entfernt und

es werden langsam 135 g festes Kahumhydroxyd nut

Ein durch Zusammenführen von 36,8 g (0,2 Mol) solcher Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Losung N-Propionyl-3-chloranihn und 108 g (0,8 Mol) Alu- io am Sieden bleibt. Das Gemisch wird unter Ruhren miniumchlorid erhaltener Brei wird im Verlauf von 18 Stunden auf Ruckflußtemperatur erhitzt, das Äthanol 3 Stunden mit 37,2 g (0,4MoI) Propionylchlond dann unter vermmdertem E ruck abdestilhert und der

er gelost und mit Äther

versetzt. Nach beendetem Zusatz wird das Gemisch Ruckstand in 390 ml Wass
noch 3 Stunden auf dem Dampfbad gerührt und dann gewaschen. Die wäßrige Loi
auf Eis gegossen Das Produkt fallt als Öl aus und 15 Filtrat gekühlt und mit

ung wird filtriert und das 'konzentrierter Salzsäure

kristallisiert langsam Durch Umknstalhsieien aus angesäuert Das sich abscheidende Produkt wird mit Äthanol erhalt man 12 g 2'-Chlor-4'-proplonamldo- Äther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen propiophenon, Fp. = 111 bis 114⁰C. Durch weiteres und über wasserfreiem Natr

Umkristallisieren aus Äthanol steigt der Schmelzpunkt Losung wird filtriert und d^r Äther aus dem Filtrat auf 115 bis 117⁰C. 20 abdestilliert Der Ruckstand besteht aus 3-Chlor-

Analyse fur C₁₂H₁₄ClNO₂: 4-propionylthiophenol, welches fur die nächste Ver-

r. u .. η,η,,ηι ueoniw ντίο^ηι fahrensstufe rein genug ist, jedoch durch Destillation

53T C Ä H 8?: S SÄ «f —*— °™* «-»«-· »erde.

umsulfat getrocknet Die

Stufe B ²³ Stufe D

Herstellung von 2'-Chlor-4'-aminopropiophenon Herstellung νοψ Natnum-

S-chloM-propionylphenylthiomethansulfoaat

Em Gemisch aus 5,4 g (0,022MoI) 2'-ChIOr-

4'-propionamidopropiophenon und 25 ml 6n-Salz- 30 Das im Beispiel 1, Stufe Β,ι verwendete 2,3-Dichlor-

säure wird IV₂ Stunden auf dem Dampfbad gerührt. 4-butyrylphenol wird durch eine aquimolekulare

Die klare Losung wird alkalisch gemacht, wobei das Menge S-ChloM-propionylthjiophenol ersetzt and die

Produkt ausfallt, welches dann aus Äthanol umkristalh- Umsetzung gemäß Beispiel!, Stufe B, durchgeführt

siert wird. Man erhalt 2,2 g 2'-Chlor-4'-amino- mit dem Unterschied, daß die Reaktionstemoeratur

propiophenon, Fp. = 98 bis 101⁰C 35 nur 170 bis 190⁰C betragt. Man erhalt Natnum-

_ ,, „,,.^ S-chlor^propionylphenylthiolmethansulfonat

Analyse fur C₉H₁₀ClNO- ^{y y} ^ ^J

Berechnet C 58,86%, H 5,49%, N 7,63%, Stufe E

gefunden C 58,76o/_O) H 5,38< >/₀, N 7,55% Herstellung von! Natrium-

⁴⁰ S-chlor^-methacryloylpheniylthiomethansulfonat

Das im Beispiel 1, Stufe Cj, verwendete Natrium-Herstellung von S-Chlor-^propionylthiophenol ²>³ - dichlor - 4 - butyrylphenoxymethansulfonat wird

durch eine aquimolekulare Menge Natrium-3-chlor-

Em im Eisbad gekühlter, mit Ruhrer und Thermo- 45 4-propionylphenylthiomethansiulfonat ersetzt uid die meter ausgestatteter 2-1-Kolben wird mit 116 ml Umsetzung gemäß Beispiel 1,| Stufe C, durchgeführt, konzentrierter Salzsaure und 116 g zerstoßenem Eis Hierbei erhalt man Natnum-lS-chloM-methac^yloylbeschickt. Nach dem Ingangsetzen des Ruhrers werden phenylthiomethansulfonat
102,8 g (0,58 Mol) 2'-Chlor-4'-aminopropiophenon in

kleinen Anteilen zugesetzt Das Gemisch wird auf 50 '

O⁰C gekühlt und langsam mit einer kalten Losung von Beispiel 7

42,8 g (0 62MoI) Natriumnitrit in 96,8 ml Wasser Natnum-2,3-dichlor-4-(2imethylenbutyryl)

versetzt Bei diesem Zusatz wird die Temperatur unter phenylthiomethaSulf onat

4 C gehalten, und das Gemisch wird dann noch bis <

zur Verwendung bei der nachfolgenden Reaktion auf 55 „ „ .1

der gleichen Temperatur gehalten ^btule ^

Ein mit Theimometer, Tropf trichter und Ruhrer Herstellung von N-Butyrjll^^-dichloranilir,

ausgestatteter 2-1-Kolben wird mit einer Losung von 1

127 g (0,794 Mol) Kaliumathylxanthogenat in 139 ml 162 g (1,0 Mol) 2,3-Dichlo4nilm werden im VerWasser beschickt. Die Losung wird auf 40 bis 45°C 60 laufe von 30 Minuten untei
erwärmt und wahrend des langsamen Zusatzes der (1,2 Mol) Buttersaureanhydrid

oben beschriebenen Diazoniumlosung auf der gleichen misch wird unter Ruhren 1 Stui de auf dem Dampfbad

Temperatur gehalten Der Zusatz dauert 2 Stunden. erhitzt, worauf die flüchtigen Steife unter vermmdertem

Nach dem Stehenlassen über Nacht wird die über- Druck (m einem rotierenden Vs rdampfer) abdestilhert

stehende wäßrige Losung von dem organischen 65 werden. Der Ruckstand wird ir it Wasser versetzt und

Produkt abgegossen und das letztere in Äther gelost. der sich bildende feste Niederschlag abfiltnert mit

Der wäßrige Teil ward mit Äther extrahiert, die Wasser gewaschen und so trock« η wie möglich gepreßt.

Ätherextrakte werden miteinander vereinigt und mit Das hinterbleibende Produkt wird in Äther gelosi und

709 (1Ο8/448

Ruhren zu 189,6 g zugetropft Das Ge-

die Losung nut Wasser, mit waßnger Natriumhydrogencarbonatlösung und schließlich wieder mit Wasser gewaschen Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wird die Ätherlosung filtriert und der Äther abdestilliert Der Ruckstand wird abfiltriert und mit etwas Petrolather (Kp 30 bis 60° C) gewaschen. Das so erhaltene N-Butyryl-2,3-dichloranilm ist iein genug zum Einsatz fur die nächste Verfahrensstufe, es kann jedoch durch Umkristallisieren aus einem Gemisch aus Äthanol und Wasser weitergereinigt werden

Stufe B
Herstellung von Nataum-2,3-dichlor-

4-(2-methylenbutyryl)-phenylthiomethansulfonat
Ersetzt man das N-Propionyl-3-chloranilin und das Propionylchlond im Beispiel 6, Stufe A, durch aquimolekulare Mengen N-Butyryl-2,3-dichloranilin bzw. Butyrylchlond, so erhalt man bei Durchfuhrung der ao Verfahrensstufen A bis E des Beispiels 6 Natnum-2,3-dichlor-4-(2-methylenbutyryl)-phenylthiomethansulfonat.

Beispiele _a5

Natnum-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxymethansulfonat

Ersetzt man das 2,3-Dichloramsol im Beispiel 1, Stufe A, durch eine aquimolekulare Menge Anisol, so erhalt man bei Durchführung der Stufen A bis C des Beispiels 1 Natrium-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxymethansulfonat

Beispiel 9

Natrium-3-brom-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxymethansulfonat

35

Ersetzt man das 2,3-Dichloranisol im Beispiel 1, Stufe A, durch eine aquimolekulare Menge 3-Bromanisol (hergestellt durch Umsetzung von 3-Bromphenol mit Dimethylsulfat in waßnger Natronlauge), so erhalt man nach dem Verfahren der Stufen A bis C des Beispiels 1 Natnum-3-brom-4-(2-methylenbutyryl)-phenoxymethansulfonat.

Beispiel 10

Natrium-4-(2-methylenbutyryl)-1-naphthyloxymethansulfonat 5<»

Ersetzt man das 2,3-Dichlor-4-butyrylphenol im Beispiel 1, Stufe B, durch eine aquimolekulare Menge 4-Butyryl-l-naphthol, so erhalt man nach dem Verfahren der Stufen B und C des Beispiels 1 Natrium-4-(2-methylenbutyryl)-l-naphthyloxymethansulfonat.

Claims (1)

1. Patentanspruch*

   Verfahren zur Herstellung von substituierten Methansulfonsauren der Formel

   R₂-C

   A-CH₂-SO₈H

   und ihren Salzen, in welcher R₁ ein Wasserstoffatom oder einen niedermolekularen Alkylrest, R₂ einen niedermolekularen Alkylrest, R₃ und R₄ Wasserstoff- oder Halogenatome oder niedermolekulare Alkylreste darstellen oder R₃ und R₄, wenn sie an benachbarten Ringkohlenstoffatomen stehen, gemeinsam mit diesen emen Phenylenrest bilden und A ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) ein Salz einer Methansulfonsaure der Formel

   X
   R₂-C-CO

   CH₂

   R₄ R₃

   A-CH₂-SO₈H

   in welcher X ein Halogenatom bedeutet und R₁ bis R₄ und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in an sich bekannter Weise mit einem Dehydrohalogenierungsmittel behandelt oder (b), falls R₁ im Endprodukt ein Wasserstoffatom bedeuten soll, em Salz einer Methansulfonsaure der Formel

   R₂-CH₂-CO

   A-CH₂-SO₂H

   in welcher R₂ bis R₄ und A die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen, in an sich bekannter Weise mit einem Salz eines sekundären Amins und Formaldehyd oder Paraformaldehyd umsetzt, das gebildete Salz der Mannich-Verbindung mit einer schwachen Base behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Salz der substituierten Methansulfonsaure in die freie Methansulfonsaure überführt.

   In Betracht gezogene Druckschriften
   K a r r e r, »Lehrbuch der organischen Chemie«

   (1959), S 149, 467;
   Fieser, »Lehrbuch der organischen Chemie«

   (1960), S. 824.

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