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Verfahren zur Herstellung von Linol- und/oder Linolensäure-Magnesium-Xanthinsalzen
Die Erfindung befaßt sich mit der Herstellung von neuen Magnesiumsalzen der Linol-
oder Linolensäure oder deren Gemischen, mit Theophyllin, dessen 8-Halogenderivaten
oder Theobromin, der allgemeinen Formel: L-Mg-X worin L die Linol- oder Linolensäure
und X eines der oben angegebenen Xanthine bedeutet.
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Die Herstellung von Ölsäure-Magnesium-Xanthinsalzen ist aus den österreichischen
Patentschriften 184 671 und 183 761 bekannt.
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Nun ist aber auch bekannt, daß sowohl die Linolsäure als auch die
Linolensäure einerseits sehr empfindlich gegenüber dem Luftsauerstoff, andererseits
nur sehr umständlich rein zu gewinnen sind. Beide Säuren sind außerdem flüssig und
deswegen für die orale Einnahme verhältnismäßig unbequem.
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Magnesiumsalze der Linol- bzw. Linolensäure sind zwar bekannt. Sie
haben allerdings den Nachteil einer pastenartigen Beschaffenheit, welche sich für
die pharmazeutische Zubereitung, wie Tabletten, schlecht eignet.
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Es wurde nun die unerwartete Beobachtung gemacht, daß man aus Linol-
und/oder Linolensäure mit zur Salzbildung befähigten Magnesiumverbindungen und den
oben angegebenen Xanthinen oder Alkalisalzen, davon besonders Theophyllin oder Theobromin,
gut haltbare feste Salze erhält, die sich für therapeutische Zwecke tablettieren
oder auch anderweitig präparieren lassen.
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Für die Herstellung der neuen Salze können bevorzugt Linol-Linolen-Säuregemische
verwendet werden, die aus Soja-, Leinöl oder ähnlichen vegetabilischen Ölen gewonnen
worden sind.
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Als 8-Halogentheophylline kommen 8-Chlor-, 8-Jod-oder 8-Bromtheophyllin
in Frage. Als zur Salzbildung befähigte Magnesiumverbindungen eignen sich z. B.
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Magnesiumoxyd, -hydroxyd, -carbonate und -chlorid.
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Die Umsetzung kann im wäßrigen Medium bei erhöhter Temperatur, zweckmäßig
bei 50 bis 700 C,
oder vorteilhafter auch ohne Verdünnungsmittel durch Erwärmen der
Komponenten erfolgen.
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Die neue erfindungsgemäß hergestellte Körperklasse zeichnet sich
durch vorzügliche pharmakodynamische Eigenschaften aus. Sie ist praktisch ungiftig;
es wurden z. B. 3 bis 5 g der Verfahrensprodukte pro Kilogramm je Ratte anstandslos
vertragen. Eine tägliche Zuführung von 30 bis 50 mg/kg Kaninchen vermag das Auftreten
von arteriosklerotischen Erscheinungen der Tiere zu verhüten, wenn diese noch zusätzlich
Cholesterin ins Futter bekommen.
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Bekanntlich führt die Zuführung von Cholesterin an Versuchstieren
zu Erscheinungen, welche der menschlichen Arteriosklerose weitgehend ähnlich sind.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Verbindungen vermögen nun solche Erscheinungen
im Kaninchenversuch sowohl zu verhüten als auch zu beseitigen.
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Tabelle 1 belegt die diesbezügliche Überlegenheit der erfindungsgemäß
erhaltenen Körper gegenüber Vergleichssubstanzen. Die Versuchsanordnung bestand
darin, daß bei Kaninchen durch Verfütterung von Eidotter-Cholesterin eine Cholesterinämie
erzeugt wurde und der Gesamtblutcholesteringehalt bestimmt wurde. Die Tiere erhielten
eine einheitliche Dosis von 50mg/kg der zu prüfenden Substanz. Der Versuch dauerte
100 Tage. Für eine jede Substanz wurden zehn Tiere verwendet. Die erhaltenen Werte
stellen Mittelwerte dar.
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Tabelle 1 Blutcholesteringehalt in mg/%
| Substanz Tage |
| 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 |
| Kontrolle ...... ............ ... 2,6 2,5 2,5 2,4 2,6 2,7 2,6
2,5 2,7 2,6 2,5 |
| Ölsäure ......................... 2,4 2,4 2,6 2,5 2,5 2,6 2,
5 2,5 2,6 2,6 2,5 |
| Linolsäure ........................ | 2,5 | 2,5 | 2,4 | 2,6
| 2,5 | 2,6 | 2,5 | 2,5 | 2,6 | 2,5 |
| Theophyllin-magnesium-oleat(bekannt) 2,5 2,6 2,5 2,4 2,5 2,5
2,6 2,4 2,5 2,5 2,5 |
| Theophyllin-magnesium-linoleat ..... | 2,6 | 2,5 | 2,3 | 2,3
| 2,2 | 2,0 | 1,9 | 0,9 | 1,9 | - | - |
Aus Tabelle list ersichtlich, daß in einer Dosis von 50 mg/kg nur
die erfindungsgemäß nach Beispiel 1 erhaltene Substanz eine Senkung der hohen Blutcholesterinwerte
bewirkte. Erst eine Steigerung der Dosis von Linolensäure auf 800 mg/kg und derjenigen
des Theophyllin-magnesium-oleats auf 600 mg/kg erbrachte eine Senkung der Blutcholesterinwerte.
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An Ratten wurden die DL50-Werte von Theophyllinmagnesium-oleat (A)
und -linoleat (B) gemäß Tabelle oral bestimmt.
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Tabelle II DL50 in g/kg Substanz A ............................ 3,5
Substanz B ............................. 5,5 Das erfindungsgemäß erhaltene Salz
ist also auch ungiftiger. Die neuen Salze sollen als Heilmittel Verwendung finden.
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Beispiel 1 18 g Theophyllin werden mit 4 g Magnesiumoxyd verrieben.
Unter Rühren trägt man bei gewöhnlicher Temperatur 28 g Linolensäure ein. Die Masse
verflüssigt sich bis zu einer teigartigen Konsistenz. Nun wird die Masse unter Rühren
auf dem Wasserbad auf 30 bis 40°C erhitzt, wobei die Temperatur plötzlich auf 60
bis 80°C zu steigen beginnt. Dabei wird die Masse immer steifer -und fester, bis
sie schließlich ganz fest wird. Sie wird noch 20 Minuten auf 60 bis 80°C gehalten
und dann erkalten gelassen. Nach Erkalten wird sie gemahlen und im Vakuum getrocknet.
Ausbeute 46 bis 48 g.
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Die Lagerfähigkeit und Lichtbeständigkeit der Substanz ist in nicht
beanspruchter Weise verbesserbar, indem man vor der Verfestigung der Masse noch
1 bis 2 g Citronensäure beifügt. Das Salz zeigt einen Zersetzungsintervall, erweicht
bei 160°C und schmilzt bei 189 bis 1900C.
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Analyse: Berechnet Gefunden Theophyllin .............. 37,28 37,10%
Magnesium ............. 4,65 4,56 0/o Linolsäure................ 58,07 57,92% Molekulargewicht
......... 482 Beispiel 2 18 g Theophyllin werden mit 4,2 g Magnesiumoxyd in einer
Schale verrührt. In dieses Gemisch werden bei gewöhnlicher Temperatur etwa 30g aus
Soja- und Leinöl gewonnene ungesättigte Fettsäuren, die aus Linol-Linolen-Säuregemischen
bestehen, eingerührt.
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Es tritt eine Verflüssigung des pulverigen Gemisches ein. Nun wird
es auf dem Wasserbad auf 30 bis 50°C erhitzt. Die Temperatur beginnt sodann von
selbst auf etwa 70 bis 80°C zu steigen, und gleichzeitig tritt eine
Verdickung und
Verfestigung der Masse ein. Nach weiteren 10 Minuten Erwärmen und Rühren läßt man
erkalten, wobei die Masse fest wird, die nun in einem Mörser gepulvert und im Vakuum
einige Stunden getrocknet wird.
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Die Substanz erweicht bei 150 bis 160°C und ist bei 180°C klar geschmolzen.
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Analyse: Magnesium ......................... 4,8% Theophyllin ........................
37,2% Ungesättigte Fettsäuren 58,0 0/o Beispiel 3 18 g Theophyllin werden mit 4
g Magnesiumoxyd und 28 g des aus Sojaöl gewonnenen Gemisches von Linol- und Linolensäure
wie nach Beispiel 2 umgesetzt. Es resultiert eine farblose Kristallmasse vom Schmelzpunkt
185°C, wobei sie bei 135°C erweicht.
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Beispiel 4 4 g Natriumhydroxyd werden in 100 ml Wasser gelöst. In
diese Lösung werden 9 g Theophyllin eingetragen und so lange bei gewöhnlicher Temperatur
gerührt, bis alles gelöst ist. Hierauf werden 15,5 ml Linolsäure eingerührt. Es
löst sich fast alles auf. In diese Lösung wird nun portionsweise unter Rühren eine
Lösung von 5 g Magnesiumchlorid in 20 ml Wasser einfließen gelassen. Es scheidet
sich ein Niederschlag aus. Sodann wird das Gemisch zum Sieden erhitzt, wobei sich
ein dicker Kristallbrei bildet. Nun läßt man erkalten und zentrifugiert den Niederschlag
aus; er wird gründlich mit Wasser ausgewaschen und bei 30 bis 40°C in einer 1 cm
dicken Schicht ausgebreitet und im Vakuum getrocknet. Ausbeute 95 %.