DE2429960A1 - Benzoyl-benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Benzoyl-benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

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Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER '
DR.-ING. WOLFRAM BUNTE 24z99öU
DR. WERNER KINZEBACH
D-6OOO MÜNCHEN 4O, BAUERSTRA8SE 22 · FERNRUF (Οββ) 37 88 S3 · TELEX B21B2OS ISAR D POSTANSCHRIFT) D-SOOO MÜNCHEN 43, POSTFACH 7·Ο
M/15 Hö/s
LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S (L0VENS"KEMISKE FABRIK PRO-DUEriONSAKTIESELSKAB) DK-2750 Ballerup - DlNEMARK
Benzoyl-Benzoesäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft eine Serie neuer Verbindungen, deren Salze und Ester und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, die bei der. Behandlung von Menschen und (Tieren wertvoll sind und die allgemeine Formel besitzen;
409883/U17
- 2 - w 15 312
COOH ,
-f ■
worin R^ einen geradkettigen oder verzweigten, 1-6 Kohlenstoff atome enthaltenden Alkylrest, Alkenylrest oder Alkinylrest, oder einen Alkylrest mit; 1 -3 Kohlenstoffatomen, der mit Phenyl, Halophenyl, T ri fluorine thy lphenyl, (Niedrigalkoxy)phenyl oder mit einem 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der nicht mehr als zwei Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält, darstellt; worin R2 Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten, 1-6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkylrest, Alkenylrest, Alkinylrest oder Alkoxyrest bedeutet, der gegebenenfalls mit Halogen, einem niedrigen Alkoxyrest oder Di-(niedrig— alkyl)aminorest substituiert ist; worin Ar für einaiHienylrest steht, der gegebenenfalls mit Halogen, Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy substituiert ist} worin Y für Sauerstoff, Schwefel oder einen Methylenrest steht.
Insbesondere kann R^ beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-,*Isobutyl- oder tert.-Butylrest oder einen der verschiedenen- isomeren Pentyl- oder Hoxylreste, einen Allyl- oder Propargylrest, einen Benzyl-, Hienäthyl-, Ihenylpropyly, oder 2-, 3-» oder 4-Trifluormethylphenylmethyl-Rest, einen 2-, 3-, oder 4-Methoxyphenylmethylrest, einen 2-, 3-, oder 4—Pyridylmethyl-, 2- oder 3-iluryL·- methyl-, 2- oder 3-Thienylmethyl-, Thiazolylmethyl-, oder Imidazolylmethyl-Rest oder einen der entsprechenden Äthylreste bedeuten.
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Rg kann insbesondere Wasserstoff oder einen Methyl-, Äthyl-, Methoxy- oder Äthoxy-Rest bedeuten.
Die Substituenten R^, R2 und Ar der Formel I können weiter in verschiedenen Positionen mit verschiedenen Gruppen substituiert sein, wie beispielsweise einem oder mehr Halogenatomen, beispielsweise Chlor- oder Brom-Atomen, Niedrigalkyl, Halogenniedrigalkyl, beispielsweise Trifluormethyl, Aminogruppen, die gegebenenfalls alkyliert oder acyliert sind, Hydroxygruppen, die veräthert sein können, beispielsweise Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder mit niedrigeren aliphatischen Carbonsäuren verestert sein können, wie beispielsweise niedrigen Alkansäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure, niedrigen Alkensäuren, beispielsweise Acryl- oder Methacrylsäure, oder mit niedrigen aliphatischen Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure, oder Fumarsäure oder deren sauren Estern mit niedrigen Alkanolen, beispielsweise Methanol oder Äthanol, oder verätherten Mercaptogruppen, wie Methylthio, Äthylthio, Isopropylthio, Butyl thjLo oder Isobutylthioresten.
Wenn der Ausdruck "niedrig" im vorhergehenden und im nachfolgenden Text in Verbindung "mit einem organischen Rest gebraucht wird, bedeutet dies einen Gehalt von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Besonders wertvoll sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R^ ausgewählt ist unter geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 3-5 Kohlenstoffatomen und einer Methylgruppe, die durch Phenyl, ffuryl, Thienyl und Pyridyl substituiert ist \uid entsprechend substituierten Äthylresten«
4 D 9 8 8 3 / H I 7
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Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind pharmazeutisch verträgliche Salze; zu ihnen gehören beispielsweise Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz, oder Aminsalze, die beispielsweise aus Mono-, Dioder Trialkanolaminen oder cyclischen 'Aminen gebildet sind. Die Ester der Verbindungen leiten sich bevorzugt von niedrigen aliphatischen Alkoholen, Cyanomethanol und Benzylalkohol ab.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine verstärkte diuretische und/oder saluretische Aktivität besitzen, was in Anbetracht der chemischen Struktur und des Ersatzes einer Sulfamylgruppe durch eine Amidofunktion überraschend ist. Die sehr geringe Ausscheidung von Kaliumionen und die geringe Toxizität machen darüber hinaus die vorliegenden Verbindungen insbesondere wertvoll in der Humanmedizin und/oder der Veterinärmedizin.
Darüber-hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen äußerst wertvoll bei der Behandlung von Patienten, die an Hypersensitivität gegenüber Sulfanilamid-Diuretika und Metanilamid-Diuretika leiden, da zwischen diesen Verbindungen und den erfindungsgemäßen Verbindungen keine Kreuz-Hypersensitivitat besteht.
Die vorliegenden Verbindungen sind nach oraler, enteraler oder parenteraler Verabreichung wirksam und werden vorzugsweise in Form von Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln, die die freie Säure oder Salze davon mit nicht-toxischen Basen oder deren Ester, gemischt mit Trägern und/oder Hilfsmitteln enthalten, verabreicht.
Salze, die in Wasser löslich sind, können vorteilhaft durch Injektion verabreicht werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind-wertvoll bei der Behandlung ödematöser Zustände,
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"beispielsweise Kardiaödemen, liepatischen Ödemen, renalen Ödemen, Lungenödemen und Gehirnödemen oder bei ödematösen Zuständen' während der Schwangerschaft und bei pathologischen Zuständen, die eine abnorme Retention der Elektrolyten des Körpers hervorrufen und bei der Behandlung von Hypertension.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Wahl einer Dosis einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze oder Ester, die verabreicht werden kann, so daß die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird. In einer solchen Dosierungseinheit werden die Verbindungen bequem als pharmazeutische Zubereitung verabreicht, die 0,5 mg bis 100 mg der aktiven Verbindung enthält. Die Verbindungen der Pormel I werden vorzugsweise in Mengen von 1 mp; bis 50 mg verabreicht. Unter dem Begriff "DoBierungseinheity wird eine einheitliche, d. h. eine einzelne Dosis verstanden, die an einen Patient verabreicht werden kann und die Leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheisdosis verbleibt, die entweder das aktive Material als solches oder als seine Mischung mit einem pharmazeutischen'Träger und Hilfsmitteln umfaßt.
Die Verbindungen können in Form einer Dosierungseinheit ein oder mehrmals täglich in geeigneten Intervallen verabreicht werden. Die tägliche Dosis beläuft sich normalerweise auf 2 bis 50 mg, wobei sie jedoch jeweils vom Zustand der Patienten und von der Verschreibung des Axztes abhängt·
Bei pharmazeutischen Mitteln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten,, können organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger, die für orale, enterale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, verwendet werden, um das Mittel zu bilden. Gelatine, Lactose, .Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle,
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Gummi Arabicum, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Träger für Medikamente sind als Träger geeignet.
In den pharmazeutischen Mitteln kann das Verhältnis an therapeutisch aktivem Material zu Trägersubstanzen zwischen 0,5 % und 90 % variieren.
Die Mittel können neben den bekannten Hilfsmitteln weiterhin andere therapeutische Verbindungen enthalten, die bei der Behandlung beispielsweise von Ödemen und Hypertension angewendet werden. Solche Verbindungen können beispielsweise sein Veratrum- oder Rauwolfia-Alkaloide, beispielsweise Reserpin, Rescinnamin oder Protoveratrin oder synthetische hypotensive Verbindungen, beispielsweise Hydralazin oder andere Diuretilca und Saluretika, wie die wohlbekannten Benzothiadiazine, beispielsweise Hydroflumethiazid, Bendroflumethiazid .und dgl. Kalium-bewahrende Diurefcika, beispielsweise Tri am t er en, können auch bei der Herstellung der Mittel verwendet werden." Aus bestimmten Gründen kann es wünachenswerfc sein, kleine Mengen an Aldosteronanbagonisten, beispielsweise Spironolacton zuzusetzen.
Die Erfindung betrifft auch die Schaffung eines Verfahrens zur Herstellung der erf indungs gemäßen Verbindungen.
In einer Ausführungsform werden die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt:
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Y-R1
Acylierung
COOH
II
COOH
wobei in den obigen Formeln die Substituenten IL1, R , Ar
und Y die obigen Bedeutungen besitzen. Die Reaktion wird durchgeführt, indem man die Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel R2COOH oder einem reaktiven Derivat dieser Verbindung, wie einem Säurehalogenid, vorzugsweise einem Säurechlorid, einem Ester oder einem Anhydrid, gegebenenfalls in Anwesenheit von Säure-bindenden Mitteln behandelt. Die Isolierung der Verbindungen der Formel J. kann durch aus dem Stand der Technik bekannte Standard Verfahren erfolgen.
Verwendet man Ester der Verbindungen der Formel II bei der Reaktion, erhält man die Verbindungen der Formel I als Ester. Die entsprechenden freien Säuren können gegebenenfalls durch anschließende Verseifung erhalten werden. In dem Fall, in dem das gewünschte Produkt ein Ester ist und &s Ausgangsmaterial der Formel II die freie Säure ist, kann eine Veresterung entweder vor oder nach dem Acylierungsverfehren durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannt oder können nach gebräuchlichen Methoden zur Herstellung analoger bekannter Verbindungen hergestellt werden.
Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht limitierenden Beispiele erläutert, aus denen die Einzelheiten der Ausführung sform en hervorgehen.
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Beispiel 1 4~Benzoyl-3-nr-buto:xy-5-formamidobenzoeBäure
Man rührt eine Lösung von- 1,0 g 5-Amino-4—benzoyl-3-nbutoxybenzoesäure und 10 ml Ameisensäure bei Raumtemperatur 24· Stunden. Nach dem Kühlen wird der erhaltene Niederschlag gesammelt und mit eiskalter Ameisensäure, gefolgt von kaltem Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-iormamidobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 180 bis 183 0C.
Beispiele 2 bis 12
Folgt man dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren und ersetzt die 5-Ainino--4—benzoyl-3-n-butoxybenzoesäure durch andere, in 3-Stellung substituierte 5-Amino-4—benzoylbenzoesäuren,"wobei.deren Substituent in 3-Stellung in Tabelle I unten angegeben ist, erhält man die entsprechenden in 3-Stellung substituierten 4—Benzoyl-5-formamidobenzoesäuren gemäß Tabelle I.
• Tabelle I
Beispiel
Nr.		 Substituent in
3-Stellung		 Schmelzpunkte ( C) der
in 3-Stellung substituier
ten 4—Benzoyl-5-formamido-
benzoesäuren
2 n-Propoxy (144 - 145
3 Benzyloxy 212 - 212,5
4- Äthoxy 163 - 165
5 2-Pyridylmethoxy 198 - 199
6 3-Thi enylmethoxy . 206 - 208
7 Benzylthio 178 - 180
8 n-Propylthio 168,5 - 170
9 n-Butylthio 155 - 156
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- 9 - 5 M/15 f 2429960
Isopentylthio 150 - 5-AcetamidO"-4—benzoyl-3*-n-butoxybenzoesäure 312
10 Ally.ltb.io 182,5 151
11 2-Phenäthyl
I		 153 - - 183,5
12 .154
Beispiel Λ\ •
Man erhitzt eine Mischung von 0,8 g 5-Amino-4~-benzoyl-3-nbutoxybenzoesäure, 0,8 ml Essigsäureanhydrid und 8,0 ml Essigsäure eine Stunde auf einem Dampfbad. Nach dem Kühlen wird die erhaltene Lösung in Wasser (ungefähr 20 ml) gegossen und man läßt die Mischung bei Raumtemperatur ungefähr 20 Stunden stehen. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen und zweimaligen Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält man 5-Acetamido-4-benzoyl-3-n-butoxybenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 177 - 178 0C.
Beispiele 14 - 17
Folgt man dem in Beispiel'.13 beschriebenen Verfdiren, wobei man jedoch die 5-Aminq-4-benzoyl-3-n-butoxybenzoesäure durch 5-Amino-4-benzoyl-3-benzyloxybenzoesäure, 5-Amino-4-benzoyl-3-benzylthiobenzoesäure, 3-Allylthio-5-amino-4-benzoylbenzoesäure bzw. 5-Amino-4-benzoyl-3-(2-phenäthyl)-benzoesäure ersetzt, erhält man 5-Acetamido-4-benzoyl-3-benzyl-oxybenzoesäure, 5-Acetamido-4-benzoyl-3-benzylthiobenzoesäure, 5-Acetamido-3-allylthio-4-benzoylbenzoesäure und 5-Acetamido-4-benzoyl-3-(2-phenäthyl)benzoesäure mit den Schmelzpunkten 222,5 - 223,5 0C, 197,5 - 198,5 0C, ,210 bis 211 0O, bzw. 183 bis 18Φ 0O.
Beispiel 18
^-Benzoyl^-benzyloxy^-propionylamidobenzoesäure
Man hält eine Lösung von 0,7 6 5-Amino-4-benzoyl-3-benzyl-
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[ - 10 - M/15 312
oxybenzoesäure, 0,3 ml Propionylchlorid und 0,5 ml Pyridin in 10 ml Chloroform ungefähr 2 Stunden unt er Rückfluß und dampft dann im Vakuum ein. Den Rückstand verreibt man mit 10 ml 1 η Chlorwasserstoff säure und den erhaltenen Niederschlag sammelt man durch Filtrieren und wäscht ihn mit Wasser. Nach Trocknung und zweimaliger Umkristallisation aus Äthanol erhält man 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-propionylamidobenzoesäure, die mit 1 Mol Äthanol kristallisiert und einen Schmelzpunkt von 172 bis 173,5 0C besitzt.
Beispiel 19
Ersetzt man in Beispiel 18 die S-Amino-A-benzoyl-^-benzyloxy benzoesäure durch eine äquimolare Menge an 5--Amino-4--benzoyl-3-(2-phenäthyl)benzöesäure und folgt man dem beschriebenen Verfahren, erhält man 4—Benzoyl-3-(2-phenäthyl)-5-propionylamidobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 168 bis 168,5 0C ·
Beispiel 20 · '
4«-Benzoyl-3-benzyloxy-5-chloracetamidobenzoeaäure
Ersetzt man in Beispiel 18 das Propionylchlorid durch eine äquimolare Menge an Chloracetylchlorid und folgt man dem beschriebenen Verfahren, erhält man 4—Benzoyl-3-benzyloxy-5-chloracetamidobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 214- bjs 215,5 0C-
Beispiel 21
4-^Benzoyl-3--benzyloxy-5-· trifluoracetamidobenzoesaure
Ersetzt man in Beispiel 18 das Propionylchlorid durch eine äquimolare Menge an Trifluoressigsäureanhydrid und führt man die Heaktion 24 Stunden bei Raumtemperatur durch, erhält man 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-trifluoracetamidobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 231 0C.
A09883/U17
■ - 11 - Μ/1ί> 312
Beispiel 22
4—Benzoyl-S-benzyloiOT^-dimethylaminoacetamidobenzoesäure
Man läßt eine Mischung von 0,85 6 4—Behzoyl-3-benzyloxy-5-chloracetamidobenzoe säure und 10 ml 20 %igem w/w wäßrigem Dimethylamin bei Raumtemperatur 20 Stunden stehen und dampft dann im Vakuum zur Trockne ein. Der Huckstand wird mit etwa 5 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure verrieben und der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und getrocknet. Nach Umkristallisation aus Methylcellosolve, erhält man 4—Benzoyl-J-benzyloxy^-diniethylaminoacetamidobenzoesäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 264,5 bis 265,5. °0. .
409883/1417

Claims (8)

- 12 - 1V.15 312 Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel:
YR1
Ia OOH
worin:
1L· einen geradkettigen oder verzweigten, 1.-6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkyl- oder Alkenylrest, oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der durch Phenyl, Thienyl oder Pyridyl substituiert ist, darstellt;
Rg Wasserstoff oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch Halogen oder einen I)i - (niedrig alkyl )aminore st substituiert ist, bedeutet;
Y Sauerstoff, Schwefel oder einen Methylenrest darstellt; und pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze davon;
und Ester davon mit Benzylalkohol, Cyanomethanol und illranolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.
2. 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-formamidobonzoesäure und pharrorzeutisch vcrtii gliche, nicht-toxische Salze und Ester davon.
3. 4—Benzoyl-3 I onzyloxy-5-formamidc 1 enzoesäure und ph£iira7(utisch vertiifliehe, nicht-toxiscl < Salze und Ester dr\<D.
^09883/ UI 7
ORIGINAL INSPECTED
4. 4—Benzoyl-5-iormsünido-3-(3'-thienylmethoxy)'benzoesäure und pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze und Ester davon·
5· 4-Benzöyl-3-benzylthlo-5-formamidobenzoesäure und pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze und Ester davon.
6. 4-Benzoyl-3-n-butylthio-5-£o:mamidobenzoesäure und pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze und Ester davon.
7· 4—Benzoyl-5-iOrmamldo-3-phenäthylbenzoesäure und pharmazeutisch verträgliche, nicht toxische Salze und Ester davon.
8. 5-A.cetamido-4-benzoyl-3-n-butoxybenzoesäure und pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze ,und Ester davon.
9· 5-Acetamido-4-benzoyl-3-benzyloxybenzoesäu3re und pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze und Ester davon.
10» Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II a
Ha
oder einen Ester davon, worin die Substituenten R,j und X die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung "SLrßQQB. oder einem reaktiven Derivat davon, worin E« die'in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzt, acyliert.
i -1.-
409883/U17
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