DE2429962A1

DE2429962A1 - Methylsulfonyl-benzoesaeurederivate und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2429962A1
Application number: DE2429962A
Authority: DE
Inventors: Peter Werner Feit; Tvaermose Ole Bent Nielsen
Original assignee: Leo Pharmaceutical Products Ltd AS
Current assignee: Leo Pharma AS
Priority date: 1973-06-22
Filing date: 1974-06-21
Publication date: 1975-01-16
Also published as: JPS5069044A; NL7408384A; SE7408113L; BE816715A; FR2233993A1; IE39408B1; DK323974A; GB1424074A; IE39408L; LU70378A1; FR2233993B1; US3898266A

Description

PATSNTANWXl-TE PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KlNZEBACH

D · 8000 MÜNCHEN 4O. BAUERSTRASSE ΛΛ · PERNRUF(OSe) 37 65 S3 · TELEX B21SX0S ISAR D POSTANSCHRIFT I D-SOOO MÜNCHEN 4». POSTFACH 7SO

' München, den 21.6.74 M/15 319 ' hö/s

LEO PHARMACEUTICAL PRODUCTS LTD. A/S (L0VENS KEMISKE FABRIK PRODUKT IONSAKTIESELSKAB) DKr-2750 Ballerup - DÄNEMARK

Methylsulfony1-Benzoesäurederivate und Verfahren zu ih- !' rer Herstellung

Die Erfindung betrifft eine Serie neuer Verbindungen, deren Salze und Ester und Verfahren zur Herstellung der Verbindungen, die bei der Human- und Veterinär-Therapie wertvoll sind und die allgemeine Formel besitzen:

worin R₁ einen geradkettigen. oder verzweigten,. 1-6 Kohlenstoffatome aufweisenden Alkylrest, Alkenylrest oder Alkinylrest, oder einen Alkylrest mit 1-3 Kohlenstoffatomen, der durch

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Phenyl, Halophenyl, Trifluormethylphenyl, (Niedrigalkoxy)phenyl oder durch einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring substituiert ist, der nicht mehr als zwei Heteroatome, ausgewählt unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff enthält, darstellt; worin R₂ für einen Phenylrest ste"ht, der gegebenenfalls durch Halogen, Niedrigalkyl,. Hydroxy oder Niedrigalkoxy substituiert ist;

worin X Sauerstoff, Schwefel oder C = 0 darstellt, worin Y Sauerstoff, Schwefel oder einen Methylenrest bedeutet.

Insbesondere kann R₁ beispielsweise einen Methyl-, Äthyl-, Propyl-, isopropyl-, Butyl-, Isobutyl- oder tert.-Butyl-Rest darstellen, oder einen der verschiedenen isomeren Pentyl- oder Hexylrcsto, einen Alkenyl- oder Alkinyl-Rest, beispielsweise einen Allyl-, oder Propargyl-Rest, einen Benzyl-, einen Phenäthyl-, einen Phenylpropyl-, oder 2-, 3-, oder 4-Trifluormethylphenylmethyl-Rest, einen 2-, 3-, oder 4-Methoxyphenyimethyl-Rest, einen 2-, 3-, oder 4-Pyridylmethyl-, 2-, oder 3-Furylmethyl-, 2-, oder 3-Thienylmethyl-, Thiazoly!methyl- oder Imidazolylmethyl-Rest, oder einen der entsprechenden Äthylreste.

Insbesondere kann R₂ einen Phenyl-, einen*Methylphenyl-, oder einen Methoxyphenyl-Rest darstellen.

Die Substituenten R₁ und R₂ der Formel I können weiterhin in verschiedenen Positionen durch verschiedene Gruppen substituiert sein, wie durch ein oder mehrere Halogenatome, beispielsweise Chlor- oder Bromatome, Niedrigalkyl, Halogen-Niedrigalkyl, beispielsweise Trifluormethyl, durch Aminogruppen, die gegebenenfalls alkyliert oder acyliert sind, Hydroxygruppen, die veräthert sein können, beispielsweise Niedrigalkoxy, wie Methoxy, Äthoxy, n-Proppxy, Isopropoxy, n-Butoxy oder Isobutoxy, oder verestert mit niedrigaliphatischen Carbonsäuren, wie niedrigen Alkansäuren, beispielsweise Essigsäure, Propionsäure oder Pivalinsäure, niedrigen Alkensäuren, beispielsweise Acryl- oder Methacrylsäure, oder mit niedrigen aliphatischen Dicarbonsäuren, beispielsweise Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Adipinsäure, Maleinsäure oder Fumarsäure, oder deren sauren

• · 4O9883/H18 ^:

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Estern mit niedrigen Alkanolen, beispielsweise Methanol oder Äthanol, oder ve'rätherten Mercaptogruppen^ wie Methylthio-, Äthylthio-, Isopropylthio-, Butylthio-, oder Isobutylthio-Resten.

Im vorliegenden Fall bedeutet der Ausdruck "niedrig" in Verbindung mit einem organischen Rest, daß ein Gehalt von 1 6 Kohlenstoffatomen vorliegt. Von besonderem Wert sind die erfindungsgemäßen Verbindungen, worin R₁ ausgewählt ist unter geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 3-5 Kohlenstoffatomen und einem Methylrest, der durch Phenyl, Furyl, Thienyi und Pyridyl substituiert ist und die entsprechend substituierten Äthylreste.

Bei den Salzen der erfindungsgemäßen Verbindungen handelt es sich um pharmazeutisch verträgliche Salze, zu denen beispielsweise gehören: Alkalxmetallsalze, Erdalkalimetallsalze, das Ammoniumsalz oder Aminsalze, die beispielsweise aus Mono-, Di- oder Trialkanolaminen oder cyclischen Aminen gebildet sind. Die Ester der Verbindungen sind vorzugsweise abgeleitet von

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niedrigen aliphatischen Alkoholen, Cyanomethanol und Benzylalkoholι

Es wurde überraschend gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen, obgleich sie keine Sulfonamidgruppe aufweisen und es sich nicht um Aminobenzoesäurederivate handelt, eine außergewöhnlich diuretische und saluretische Aktivität bei einer sehr geringen Ausscheidung von Kaliumionen und eine geringe Toxizität aufweisen, wodurch die vorliegenden Verbindungen insbesondere bei der Human- und/oder Veterinär-Therapie wertvoll sind.

Darüber hinaus sind die erfindungsgemäßen Verbindungen auch bei der Behandlung von Patienten, die an Hypersensitivität gegenüber Sulfonamid-Diuretika leiden,außergewöhnlich wertvoll.

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Die vorliegenden Verbindungen sind wirksam nach oraler, enteraler oder parenteraler Verabreichung und werden bevorzugt in Form von Tabletten, Pillen, Dragees oder Kapseln verschrieben, die die freie Säure oder Salze davon mit nichttoxischen Basen, oder deren Ester, gemischt mit Trägern und/oder Hilfsmitteln enthalten.

Salze, die in Wasser löslich sind, können vorteilhaft durch Injektion verabreicht werden. Die parenteralen Präparationen sind insbesondere brauchbar bei der Behandlung von Zuständen, bei denen eine schnelle Dehydratisierung wünschenswert ist, beispielsweise bei der Intensivtherapie im Falle von Lungenödemen. Bei der kontinuierlichen Therapie von Patienten, die beispielsweise an Hypertension leiden, können Tabletten oder Kapseln die geeignete Form von pharmazeutischer Präparation sein und zwar aufgrund der prolongierten Wirkung, die man bei oraler Verabreichung des Pharmazeutikums, insbesondere in Form von Retardtabletten (sustain'ed-release tablets) erhält.

Bei der Behandlung von Herzversagen und Hypertension können solche Tabletten vorteilhaft andere aktive Komponenten wie unten ausgeführt, enthalten.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung beruht in der Auswahl einer Dosis einer der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze oder Ester, die verabreicht werden kann, so daß die gewünschte Aktivität ohne gleichzeitige Nebenwirkungen erreicht wird. Bei einer solchen Dosxerungseinheit werden die Verbindungen günstig als pharmazeutische Präparation verabreicht, die 0,5 mg bis 50 mg an aktiver Verbindung enthalten. Die Verbindungen der Formel I werden vorzugsweise in Mengen von 1 mg bis 25 mg verabreicht. Mit dem Begriff "Dosierungseinheit" wird eine einheitliche, d. h. eine Einzeldosis bezeichnet, die einem Patienten verabreicht

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werden kann und die leicht gehandhabt und verpackt werden kann, wobei sie als physikalisch stabile Einheitsdosis verbleibt und entweder das aktive Material als solches oder in seiner Mischung mit einem pharmazeutischen Träger und Hilfsmitteln enthält. \

In der Form einer Dosierungseinheit können die Verbindungen einmal oder mehrmals täglich in geeigneten Zwischenräumen verabreicht werden. Die tägliche Dosis liegt, üblicherweise

bei 1 bis 50 mg, jedoch immer in Abhängigkeit vom Zustand des Patienten und von der Verschreibung des behandelnden Arztes,

Bei pharmazeutischen Mitteln, die die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten, können organische oder anorganische, feste oder flüssige Träger zur Herstellung des Mittels verwendet werden, die geeignet für orale, enterale oder parenterale Verabreichung sind. Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche und tierische Fette und öle, Gummi Arabicum, Polyalkylenglykol oder andere bekannte Träger für Medikamente sind alle als Träger geeignet.

Bei den pharmazeutischen Mitteln kann das Verhältnis an therapeutisch aktivem"Material zu Trägersubstanzen zwischen 0,2 % und 90 % variieren.

Die Mittel können darüber hinaus neben den wohlbekannten Hilfsmitteln andere therapeutische Verbindungen enthalten, die bei der Behandlung von beispielsweise Ödemen oder Hypertension verwendet werden. Solche anderen Verbindungen können beispielsweise sein Veratrum- oder Rauwolfia-Älkaloide, beispielsweise Reserpin, Rescinnamin oder Protoveratrin, oder synthetische hypotensive Verbindungen, beispielsweise Hydralazin oder andere Diuretika und Saluretika, wie die wohlbekannten Benzothiadiazine, beispielsweise Hydrofiumethiazid, Bendroflumethiazid und dgl. Kalium-bewahrende Diuretika, bei-

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spielsweise Triamteren, können ebenfalls bei der Herstellung der Mittel verwendet werden. Aus einigen Gründen kann es wünschenswert sein, kleine Mengen an Aldosteron-Antagonisten, beispielsweise Spironolacton, zuzusetzen.

Eine weitere Aufgabe der vorliegenden'Erfindung ist die Schaffung von Verfahren 2ur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen.

Die erfxndungsgemäßen Verbindungen können gömäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

COOH CIUOoS . >^ ^¹COOH

. ■ Ii · -i

in welchen Formeln die Substituenten R/, R₂, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen, und Z für ein Halogenatom, beispiel'sweise ein Jodatom oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe steht, oder worin CH₃Z die Bedeutung Dimethylsulfat besitzt.

Die Reaktion zwischen der Verbindung der Formel II, die gegebenenfalls als Monosalz in Form eines Sulfinats vorliegt, und der Verbindung CH-Z wird durchgeführt, indem man die Komponenten in einem geeigneten Lösungsmittel oder gegebenenfalls unter Verwendung der Verbindung CH₃Z als Lösungsmittel erhitzt. Verwendet man die freie Sulfinsäure der Formel II, wird das Verfahren vorzugsweise in Anwesenheit eines Säurebindemittels durchgeführt. Die Temperatur hängt von den verwendeten Reaktionskomponenten ab und wird in den meisten Fällen ungefähr den Siedepunkt des Lösungsmittels darstellen.

Gegebenenfalls kann die Verbindung der Formel II, worin die

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Carbonsäuregruppe verestert ist, bei den Reaktionen verwendet werden, wobei die Verbindung der Formel I als Ester erhalten wird. Die entsprechende freie Säure kann gegebenenfalls durch eine anschließende Verseifung erhalten werden. In dem Fall, in dem das gewünschte Produkt ein Ester ist und das Ausgangsmaterial der Formel II als freie Säure vorliegt, kann eine Veresterung entweder vor oder nach dem Alkylierungsverfahren durchgeführt werden. .

Die Ausgangsverbindungen der Formel II können beispielsweise aus Verbindungen der Formel III

Ill COOH

hergestellt werden, worin R₁, R~, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen, wobei diese Verbindungen bekannt sind, oder sie können durch gebräuchliche Methoden zur Herstellung analoger bekannter Verbindungen hergestellt werden.

Durch Reduktion der 5-Halosulfonylgruppe, beispielsweise mit Natriumsulfit in an sich bekannter Weise, erhält man die entsprechenden Sulfinsäuren der allgemeinen Formel II und isoliert sie entweder als freie Säuren oder als Monosalz, beispielsweise als Mononatriumsalz.

Die oben beschiiebenen Reaktionen zur Herstellung des Ausgangsmaterials der Formel II sind dem Fachmann wohlbekannt, und die Reahtionsprodukte werden leicht isoliert.

Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht limitierenden Beispiele erläutert, aus denen die Details der Ausführungsformen hervorgeben.

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Beispiel 1

Mononatriumsälz der 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-sulfinobenzoesäure

Man gibt 6 g Natriumsulfit zu '70 ml Wasser und gibt im Verlauf von 2 Std. portionsweise unter Rühren 5 g 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-chlorsulfony!benzoesäure zu, während' man die Temperatur zwischen 10 ⁰C und 15 ⁰C hält. Die Reaktionsmischung wird durch Zugabe von 2 η Natriumhydroxid über eine automatische Endpunkt-Titrationsvorrichtung bei pH 8 gehalten. Nachdem der Basenverbrauch beendet ist, wird das Mononatriumsälz der 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-sulfinobenzoesäure (aus der filtrierten Reaktionsmischung) durch Zugabe von konzentrierter chlorwasserstoff säure bis pH 3 bei ungefähr 5⁰C ausgefällt. .

Beispiel 2

t ·

Mononatriumsälz von 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-sulfinobenzoesäure

Ersetzt'man die in Beispiel 1 verwendete 4-Benzoyl-3-nbutoxy-5-chlorsulfony!benzoesäure durch 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-chlorsulfony!benzoesäure, 'erhält man das Mononatriumsälz von 4-

Beispiel 3

Mononatriumsälz von 3-Benzyloxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5- «ulfinobenzoesäure " ·

Ersetzt man die in Beispiel 1 verwendete 4-Benzoyl-3-nbutoxy-5-chlorsulfony!benzoesäure durch 4-(4'-Methylbenzoyl) 3-benzyloxy-5-chloreulfony!benzoesäure, erhält man das Mono-

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natriumsalz von 3-Benzyloxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-sulfinobenzoesäure.

'r Beispiel 4

Mononatriumsalz von S-n-Butylthio^-phenoxy-S-sulfinobenzoesäure

Ersetzt man die in Beispiel 1 verwendete 4-Benzoyl-3-nbutoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure durch 3-n-Butylthio-5-chlorsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure, erhält man das Mononatriumsalz von 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfinobenzoesäure.

Beispiel 5

3-Benzylthio-4- (p-methoxyphenoxy) -5|-sulf inobenzoesäure

Ersetzt man die in Beispiel 1 verwendete 4-Benzoyl-3-nbutoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure durch 3-Benzylthio-5-chlorsulfonyl-4-(p-methoxy)benzoesäure und säuert man die Reaktionsmischung auf pH 1 an, erhält man 3-Benzylthio-4-(p-methoxyphenoxy)-5-sülfinobenzoesäure.

Beispiel 6

Mononatriumsalz von 3-Benzy3_tthio-4-phenylthio-5-sulfinobenzoesäure

Ersetzt man die in Beispiel 1 verwendete 4-Benzoyl-3-nbutoxy-5-chlorsulfonylbenzoesäure durch 3-Benzylthio-5-chlorsulfonyl-4-phenylthiobenzoesäure und säuert man die Reaktionsmischung auf pH 2,5 an, erhält man das Mononatriumsalz von 3*-Benzyithio-4-phenoxy-5-sulfinobenzoeeäure.

Beispiel 7 * .

3-Benzylthio-4*» (p-methylphenylthio) -5-sulf inobenzoesäure Ersetzt man die in Beispiel 1 verwendet· 4-Benzoyl-3-n-

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butoxy-5-chlor-sulfonylbenzoesäure durch 3-Benzylthio-5-chlorsulfonyl-4-(p-methylphenylthio)benzoesäure und säuert man die Reak'tionsmischung auf pH 1 an,, erhält man 3-Benzylthio-4-(p-methylphenylthio) -5-sulf inobenzoes.äure.

Beispiel 8

4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-methylsu!fony!benzoesäure

Eine Mischung von 0,45 g des Mononatriumsalzes von 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-sulfinobenzoesäure und 25 ml Methyljodid wird 8 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum löst man den erhaltenen Rückstand in 10 ml 1 η Natriumhydrogencarbonat. Die Lösung wird mit Diäthylather extrahiert, worauf; die wäßrige Schicht mit 4 η Chlorwasserstoffsäure angesäuert wird. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach ümkristallisation aus wäßrigem Methanol und

ι ■ -.

Trocknung an der Luft erhält man 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-methylsulfony!benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 203,5 bis 205 ⁰C. ' - ,

Beispiel 9 4-Ben^oyl·-3-benzyloxy-5-methyls^lfonyl·benzoesäure

Ersetzt man die in Beispiel 8 verwendeten 0,45 g an Mononatriumsalz von 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-sulfinobenzoesäure durch 0*5 g des Mononatriumsalzes von 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-sulfinobenzoesäure und kristallisiert man das ausgefallene Material aus wäßrigem Äthanol um, erhält man 4-Benzoyl-3-benzyloxy-5-methylsulfonylb«nzoeeÄure mit einem Schmelzpunkt .von 205 bim 206 "C.

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Beispiel 10

3-Benzyl.oxy-.4- (4' -methylbenzoyl) -5-methylsulfonylbenzoesaure ' '

Eine Mischung von 0,86 g des Mononatriumsalzes von 3-Benzyloxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-sulfinobenzoesäure, 30 ml Methyljodid und 5 ml Methanol wird 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum wird der erhaltene Rückstand mit 40 ml 1 η Natriumhydrogencarbonat verrieben. Das ausfallende Natriumsalz von 3-Benzyloxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-methylsulfonylbenzoesäure wird durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet. Aus einer heißen Lösung des Natriumsalzes in Wasser fällt man durch Zugabe von 4 η Chlorwasserstoffsäure bis zu pH 2 die 3-Benzyloxy-4-(4'-methylbenzoyl)-5-methylsulfonylbenzoesäure aus. Nach dem Sammeln und Umkristallisieren aus wäßrigem Äthanol erhält' man die gewünschte Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 209 bis 210 ^eC. ^:

Beispiel 11 .

3-n-Butylthio-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure

Eine Mischung von 1. g des Mo'nonatriumsalzes von 3-n-Butylthio-4-phenoxy-5-sulfinobenzoesäure, 8 ml Methyljodid und 2 ml Methanol wird 3 Stunden am Rückfluß gehalten. Nach dem Eindampfen der Reaktionsmischung im Vakuum wird der erhaltene Rückstand in 20 ml 1 η Natriumhydrogencarbonat gelöst. Die Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, worauf die wäßrige Schicht mit 5 ml 4 η Chlorwasseretoffsäure angesäuert wird. Der erhaltene Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach ümkristallisation aus wäßrigem Methanol und Aceton/Petroläther erhält man 3-n-Butylthio-5-methyleulfonyl-4-phenoxybenzoe«äure mit einem Schmelzpunkt von 185 - 186 ^eC.

• . 409883/ UI 8

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Beispiel 12

3-Benzylthio-4-(p-methoxyphenoxy)-5-methylsulfonylbenzoesäure

Eine Mischung von 0,96 g 3-Benzylthio-4-(p-methoxyphenoxy)-5-sulfinobenzoesäure, 25 ml Methyljodid und -15 ml Methanol, das 2 Millimol Natriummethylat enthält, wird 5 Stunden am Rückfluß gehalten. Unter Befolgung der Aufarbeitungsvorschrift, die in Beispiel 11 für 3-n-Butylthio-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure angegeben ist, und nach Umkriställisation des ausgefällten Materials aus Methanol, erhält man die 3-Benzylthio-4-(p-methoxyphenoxy)-5-methylsulfony!benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 206,5 bis 207 ⁰C.

Beispiel 13 3-Benzy3,thio-5-methylsulfonyl-4-phenylthiobenzoesäure

Eine Mischung von 0,35 g'des Mononatriumsalzes von 3-Benzylthio-4-phenylthio-5-sulfinobenzoesäure, 25 ml Methyljodid und 5 ml Methanol wird 6 Stunden am Rückfluß gehalten. Unter Befolgung der Aufärbeitungsvorschrift, die in Beispiel 11 für S-n-Butylthio-S-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure angegeben ist, und nach Umkristallisation des ausgefallenen Materials aus wäßrigem Methanol und aus Methanol erhält man die 3-Benzylthio-5-methyl-Eulfonyl-4-phenylthiobenzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 216 - 217 ⁰C.

Beispiel 14

3-Benzylthio-4-(p-methylphenylthio)-5-methylsulfonylbenzoesäure

Ersetzt man die in Beispiel 12 verwendete 3-Benzylthio-4-

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(p-methoxyphenoxy) -5-sulf:inobenzoesäure durch 3-Benzylthio-4-(p-methylphenylthio)-5-sulfinobenzoesäure und kristallisiert man das ausgefällte Material aus wäßrigem Methanol
um, erhält man 3-Benzylthio-4-(p-methylphenylthio)-5-methylsulfony!benzoesäure mit einem Schmelzpunkt von 164,5 bis 166 ^eC. - ·

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Claims

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Pa.ten tan jprüche

1. Verbindungen der Formel:

CH₃O₂S

^VCOOH

worin:

R₁ eineHgeradkettigen oder verzweigten, 1 - 6 Kohlenstoffatome aufweisenden ALkylrest oder Benzyl bedeutet;

1*2 für einen Phenylrest st;eht, der gegebenenfalls durch niedriges ALkyl oder niedriges Alkoxy substituiert ist;

X Sauerstoff, Schwefel oder ^C=O bedeutet;

Y für Sauerstoff oder Schwefel steht;

und pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze davon;

und Ester davon mit Cyanomethanol, Benzylalkohol und Alkanolen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen.

2. 4-Benzoyl-3-n-butoxy-5-methyLsuLfony!benzoesäure und phinn.izeutisch verträgliche, nicht-toxische SiLze und Ester d«i*/on.

J. i-Benzoyl-J-bunzyloxy-S-methylsulfonyLbanzoaaiure und phirmazeutisch verträgliche, niaht-to<i3che Salze und Ester davon.

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4. S-Benzyloxy-^-(4'-methylbenzoyl)-5-methylsulfonylbenzoesäure und pharmazeutisch verträgliche, nichttoxische Salze und Ester-davon.

5. 3-n-Butylthio-5-methylsulfonyl-4-phenoxybenzoesäure und pharmazeutisch verträgliche, nicht-toxische Salze und Ester davon.

6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

II

COOK

oder ein Salz oder einen Ester davon,* worin R-, R,* X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, methy liert. .

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