DE1161900B

DE1161900B - Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Alkyl-piperidin-monocarbonsäureamiden und 1-Alkyl-pyrrolidin-2-monocarbonsäureamiden.

Info

Publication number: DE1161900B
Application number: DE1955A0023089
Authority: DE
Inventors: Bofors und Börje Per Harald Egner Karlskoga Dr. phil. Bo Thuresson af Ekenstam (Schweden)
Original assignee: Bofors AB
Current assignee: Saab Bofors AB
Priority date: 1955-04-06
Filing date: 1955-07-19
Publication date: 1964-01-30
Also published as: ES223287A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND DEUTSCHES 4Z9FKTC PATENTAMT Internat. Kl.: C07d

AUSLEGESCHRIFT

Nummer
Aktenzeichen:
Anmeldetag:
Auslegetag:

Deutsche Kl.: 12 p-1/01

A 23089 IVd/12 ρ
19. JuK 1955
30. Januar 1964

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 1-Alkyl-piperidin-monocarbonsäureamiden und l-Alkyl-pyrrolidin-2-monocarbonsäureamiden der allgemeinen Formeln

worin Ri einen Aikylrest, R2 einen niedrigen Alkylrest oder ein Chloratom, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyrest, R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet oder worin R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom darstellen.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Amide haben sich als ausgezeichnete Lokalanästhetika erwiesen mit einer im Vergleich zu ihrer Aktivität nur geringen Toxizität; sie sind insbesondere weniger toxisch als das als Lokalanästhetikum bekannte Diäthylaminoessigsäure-2,6-dimethyl-anilid. So beträgt der LD50-Wert beispielsweise für das erfindungsgemäß herstellbare 1 -Methyl-piperidin^-monocarbonsäure^', 6'-dimethyl-anilid 43,1 mg je Kilogramm Versuchstier gegenüber 27,7 mg je Kilogramm Versuchstier bei Diäthylaminoessigsäure-2,6-dimethyl-anilid.

Auch zeigen die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen geringere Subtoxizität, worunter man die Dosis versteht, bei der das Versuchsobjekt deutliche Zeichen von Nebenwirkungen erkennen läßt, wie Übelkeit, Erbrechen, Gleichgewichtsstörungen. Der Subtoxizitätswert beträgt für 1-Methyl - piperidin - 2 - monocarbonsäure - 2',6' - dimethylanilid 7,2 mg je Kilogramm Versuchstier gegenüber nur 2,5 mg je Kilogramm Versuchstier bei Diäthylaminoessigsäure-2,6-dimethyl-anilid.

Verfahren zur Herstellung von substituierten

l-Alkyl-piperidin-monocarbonsäureamidenund

l-Alkyl-pyrrolidin^-monocarbonsäureamiden

Anmelder:

Aktiebolaget Bofors, Bofors (Schweden)

Vertreter:

DipL-Chem. Dr. W. Koch, Patentanwalt,

Hamburg 4, Simon-von-Utrecht-Str. 43

Als Erfinder benannt:

Dr. phil. Bo Thuresson af Ekenstam, Bofors,

Börje Per Harald Egner, Karlskoga (Schweden)

Beanspruchte Priorität:

Schweden vom 6. April 1955 (Nr. 3378)

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen haben den weiteren Vorteil, daß sie sich infolge ihrer längeren Wirkungsdauer auch bei Spinalanästhesie anwenden lassen, was bei dem bekannten Diäthylaminoessigsäure - 2,6 - dimethyl - anilid wegen seiner zu kurzen Wirkungsdauer nicht möglich ist.

Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen werden erhalten, indem man in an sich bekannter Weise ein am ringständigen Stickstoff nicht substituiertes Piperidin-monocarbonsäurehalogenid oder Pyrrolidin-2-monocarbonsäurehalogenid mit einem Arylamin der allgemeinen Formel

H₂N

R₂

y v

R₃

R₄

worin R2 einen niedrigen Alkylrest oder ein Chloratom, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyrest, R₄ ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet oder worin R₂, R₃ und R4 je ein Wasserstoffatom

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darstellen, umsetzt und das erhaltene Carbonsäurearylid der allgemeinen Formel

bzw.

worin R.2, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, am ringständigen Stickstoffatom alkyliert.

Die Reaktion wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel und mit einem Überschuß an Arylamin durchgeführt. Die Alkylierung wird mit den üblichen Alkylierungsmitteln durchgeführt. Es ist bemerkenswert, daß bei der Alkylierung komplizierte Nebenreaktionen unterbleiben.

Vorzugsweise wird ein Piperidin-2-monocarbonsäurehalogenid mit 2,6-Dimethyl-anilin umgesetzt und das erhaltene Piperidin-2-monocarbonsäureanilid mit Dimethylsulfat am ringständigen Stickstoff methyliert.

Die Halogenide der Piperidin-mono- und Pyrrolidin-2-monocarbonsäure, die für die Reaktion erforderlich sind, werden im allgemeinen dadurch hergestellt, daß man die Säure oder ihr Hydrochlorid in Acetylchlorid dispergiert und der Suspension Phosphorpentachlorid zusetzt. Nach Filtration und Waschung mit einem wasserfreien Lösungsmittel ist das Halogenid zur Benutzung bereit, wenn es erneut in einem geeigneten Lösungsmittel dispergiert ist, oder es kann im Vakuum getrocknet und gelagert werden.

Für therapeutische Zwecke sind diese Amide am besten in Form von Salzen von organischen oder anorganischen Säuren, vorzugsweise als Hydrochloride, geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Ausführungsbeispiele näher erläutert.

Beispiel 1

170 Gewichtsteile des Hydrochloride von Prolinchlorid werden in 1000 Teilen Aceton suspendiert, worauf 350 Teile von 2-Chlor-6-methyl-anilin zugesetzt werden. Der Zusatz wird schnell durchgeführt, und es findet eine fast vollständige Lösung statt. Man läßt die Reaktionsmischung etwa V2 Stunde kochen, wenn das Hydrochlorid des Prolin-2'-chloro'-methyl-anilids auszukristallisieren beginnt. Nach Abkühlung wird die Fällung abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Zur weiteren Reinigung wird die Fällung in Wasser gelöst, der ρκ-Wert auf etwa 5,5 eingestellt und die Lösung mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. Äther, extrahiert, um das begleitende 2-Chlor-6-methyl-anilin aus der Lösung abzutrennen. Nach Entfernung des Lösungsmittels wird die zurückbleibende wäßrige Lösung mit Kohle behandelt und das Produkt durch Alkali gefallt. Die Fällung wird abfiltriert und im Vakuum getrocknet. 10 Gewichtsteile des jetzt reinen Prolin-2'-chlor-6'-methyl-anilids werden in 2 Volumteilen n-Butanol gelöst. Zu dieser Lösung werden 5 Gewichtsteile Kaliumcarbonat und 5 Teile n-Butylbromid zugesetzt, wonach die Reaktionsmischung unter Rührung am Rückflußkühler 12 Stunden lang gekocht wird. Die Lösung wird von Kaliumbromid abfiltriert

ίο und zur Trockne eingedampft. Der Verdampfungsrückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Kohle behandelt und mit Alkali gefällt. Das ausfallende 1 -(n-Butyl)-prolin-2'-chlor-6'-methyl-anilid ist kristallin und nach der Filtration, Waschung und Trocknung zur Herstellung der Salze rein genug. Ausbeute 70%.

Beispiel 2

184 Gewichtsteile des Hydrochlorids des Pipecolin-Säurechlorids werden mit 363 Teilen 2,6-Dimethylanilin in entsprechender Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, zur Umsetzung gebracht. Es wird Pipecolinsäure - 2',6'- dimethyl - anilid erhalten. Zu 10 Teilen dieses Produktes werden 20 Teile Diäthylsulfat zugesetzt und die Mischung auf einem Dampfbad 3 Stunden lang erwärmt. Nach Abkühlung auf Zimmertemperatur werden 40 Teile Wasser zugesetzt, und der Überschuß von Diäthylsulfat wird mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, beispielsweise Äther, extrahiert. Wenn die Lösung von Lösungsmittel und Diäthylsulfat befreit ist, wird sie mit Kohle behandelt und mit Alkali gefällt. Das ausfallende l-Äthyl-pipecolinsäure-2',6'-dimethyl-anilid ist kristallin. Die Fällung wird abfiltriert, gewasohen und getrocknet. Ausbeute 75%.

Beispiel 3

Pipecolinsäure-2',6'-dimethyl-anilid wird, wie im Beispiel 2 beschrieben, hergestellt. 10 Gewichtsteile dieses Anilids werden in 20 VoI um teilen Methanol gelöst, und 10 Gewichtsteile Dimethylsulfat werden der Lösung zugesetzt. Diese Lösung wird dann 10 Stunden am Rückflußkühler gekocht und das Methanol anschließend im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 40 Teilen Wasser gelöst und mit Alkali gefallt. Die gefällte Base, die zu Beginn das Bestreben hat, sich als Öl abzuscheiden, das später kristallisiert, wird abfiltriert und gewaschen. Ohne Trocknung wird sie in verdünnter Salzsäure gelöst und mit Kohle behandelt, erneut gefallt, filtriert und gewaschen. Auf diese Weise wird kristallines 1-Methyl - pipecolinsäure - 2',6' - dimethyl - anilid erhalten. Ausbeute 85%.

B e i s ρ i e 1 4

Pipecolinsäure-2',6'-dimethyl-anilid wird, wie im Beispiel 2 beschrieben, hergestellt. 10 Gewichtsteile dieses Anilids werden in 60 Teilen Toluol gelöst und anschließend 6,4 Teile Cyclopentylbromid und 5 Teile Kaliumcarbonat zugesetzt. Nachdem 10 Stunden unter konstantem Rühren am Rückflußkühler gekocht wurde, wird die Lösung filtriert und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, mit Kohle behandelt und mit Alkali gefallt, wobei kristallines 1-Cyclopentylpipecolinsäure-2',6'-dimethyl-anilid erhalten wird. Ausbeute 85%.

Beispiel 5

184 Gewichtsteile Hydrochlorid des Pipecolinsäurechlorids werden in entsprechender Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 579 Teilen 2,6-Dimethyl-4-n-butoxyanilin umgesetzt, wobei Pipecolinsäure - 2',6' - dimethyl - 4' - (η - butoxy) - anilid erhalten wird. 10 Teile dieses Anilids werden in 20 Volumteilen Methylalkohol gelöst. Zu dieser Lösung werden 4,2 Gewichtsteile Dimethylsulfat und 4 Teile Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Mischung wird 10 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, gekühlt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Nach Lösung des Rückstandes in verdünnter Salzsäure, Behandlung mit Kohle und Fällung mit Alkali wird l-Methyl-pipecolinsäure-2',6'-dimethyl-4'-(n-butoxy)-anilid erhalten. Ausbeute 70%.

Beispiel 6

20

184 Gewichtsteile des Hydrochlorids von Nipecotinsäurechlorid werden in entsprechender Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 263 Teilen 2-Äthylanilin umgesetzt, wobei Nipecotinsäure-2'-äthylanilid erhalten wird. 10 Teile dieses Anilids werden in 20 Volumteilen Isopropylalkohol gelöst. Zu dieser Lösung werden 5,3 Gewichtsteile Isopropylbromid und 5 Teile Kaliumcarbonat zugesetzt. Die Mischung wird 12 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, filtriert und zur Trockne eingedampft. Nach Lösung des Rückstandes in verdünnter Salzsäure und Fällung mit Alkali wird die freie Base, 1-Isopropyl-nipecotinsäure-2'-äthylanilid, erhalten. Ausbeute 85%.

Beispiel 7

35

184 Gewichtsteile des Hydrochlorids des Isonipecotinsäurechlorids werden in entsprechender Weise, wie im Beispiel 1 beschrieben, mit 279 Teilen Anilin umgesetzt, wobei Isonipecotinsäureanilid entsteht. 10 Teile dieses Anilids werden in 20 Volumteilen Methanol gelöst, und 6,2 Gewichtsteile Dimethylsulfat und 5,5 Teile Kaliumcarbonat werden zugesetzt. Die Mischung wird 10 Stunden unter Rühren unter Rückfluß erhitzt, abgekühlt, filtriert und eingedampft. Nach Lösung in verdünnter Salzsäure, Behandlung mit Kohle und Fällung mit Alkali wird 1-Methyl-isonipecotinsäure-anilid in kristalliner Form erhalten. Ausbeute 80%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von substituierten 1 -Alkyl-piperidin-monocarbonsäureamiden und 1 - Alkyl - pyrrolidin - 2 - monocarbonsäureamiden, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein am ringständigen Stickstoffatom nicht substitutiertes Piperidinmonocarbonsäurehalogenid oder Pyrrolidin-2-monocarbonsäurehalogenid mit einem Arylamin der allgemeinen Formel

H₂N

worin R₂ einen niedrigen Alkylrest oder ein Chloratom, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyrest, R4 ein Wasserstoff- oder Chloratom oder einen niedrigen Alkylrest oder einen Alkoxyrest bedeutet oder worin R2, R3 und R4 je ein Wasserstoffatom darstellen, umsetzt und das erhaltene Carbonsäurearylid der allgemeinen Formel

bzw.

R₃

R₄

worin R₂, R3 und R4 die obige Bedeutung haben, am ringständigen Stickstoffatom alkyliert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Schwedische Patentschriften Nr. 128 901, 130 729.

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