DE1156080B - Verfahren zur Herstellung von aromatischen, in den beiden Orthostellungen substituierten Saeureamiden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von aromatischen, in den beiden Orthostellungen substituierten SaeureamidenInfo
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/12—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
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Description
- Verfahren zur Herstellung von aromatischen, in den beiden Orthostellungen substituierten Säureamiden Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen, in den beiden Orthostellungen substituierten Säureamiden der allgemeinen Formel worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 4 oder 5 C-Atomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und n für 2 oder 3 steht. Die Erfindung bezieht sich ferner auf die Herstellung der Salze und quaternären Ammoniumverbindungen dieser Säureamide.
- Die Verbindungen nach der Erfindung weisen überlegene lokalanästhetische und antitussive Wirkungen auf. Wegen der Disubstitution sind diese Verbindungen gegen Hydrolyse sehr widerstandsfähig und daher sehr beständig. Das Verfahren zur Herstellung der aromatischen, in den beiden Orthostellungen substituierten Säurcamide nach der Erfindung besteht darin, daß man ein aromatisches, in den beiden Orthostellungen substituiertes Säurehalogenid der allgemeinen Formel in der R, die vorstehende Bedeutung hat und X ein Halogenatom bedeutet, mit einem tertiären Aminoalkylamin der allgemeinen Formel in der R und n die vorstehende Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene basische Säureamid in ein Salz überführt. Die aromatischen Säurehalogenide der allgemeinen Formel die für die Herstellung der Säureamide als Ausgangsverbindungen benötigt werden, können nach bekannten Verfahren hergestellt werden, beispielsweise mit Thionylchlorid aus den entsprechenden Carbonsäuren. Für den Fall, daß R, ein Wasserstoffatom bedeutet, ist die Carbonsäure, 2,6-Dimethylbenzoesäure, in der Literatur bekannt (vgl. T. Jacobs, R. Reed und E. Pacovska, Joumal of the American Chemical Society, Bd. 73 [1951], S. 4505).
- Für den Fall, daß R, eine Alkoxygruppe darstellt, kann die Säure nach dem für die Herstellung von 2,6-Dimethyl-4-methoxybenzoesäure bekannten Verfahren hergestellt werden (vgl. R. Fuson, P. Welldon und J. Corse, Journal of the American Chemical Society, Bd. 63 [1941], S. 2645).
- In der folgenden Tabelle sind einige Verbindungen zusammengestellt, die nach dem oben angeführten Verfahren hergestellt werden können und die als Zwischenprodukte bei der Herstellung der erfindungsgemäßen Säureamide benutzt werden können.
R, Z Formel Schmelzpunkt Siedepunkt Ausbeute in OC in OC in 0/0 n-C,H,0 COOH CI3H1803 97 bis 98 57 i-C411,0 COOH c13H1803 116 bis 117 49 n-C5H".0 COOH CI4H2003 93 bis 95 43 i-C5H110 COOH C14H2003 104 bis 106 40 n-C4H,0 coci CI3H17C102 Kp.13 = 163 bis 165 92 i-C4H,0 COCI C13H17C102 Kp-25 = 172 bis 175 60 n-C,H1,0 coci C14I-II9C102 Kp.1,2 = 109 bis 110 73 i-C,H1,0 coci C14H19C102 Kp-1,17 = 99 bis 100 79 - Die verfahrensgemäße Reaktion kann so durchgeführt werden, daß man die vorstehend, definierten, aromatischen Säurehalogenide mit einem Überschuß von tertiärem Aminoalkylamin in Ätherlösung bei Raumtemperatur reagieren läßt. Diese Reaktion ergibt eine Ausbeute von mindestens 80 bis 900/0 der Theorie.
- Das folgende Beispiel soll zur Erläuterung der Erfindung dienen. Beispiel 1,69 g (l/1.. Mol) von 2,6-Diinethylbenzoylchlorid werden in absolutem Äther (30 m1) gelöst und unter Kühlen und Rühren in eine Lösung von 2,32 g (2/1" Mol) von NN-Diäthyläthylendiamin in 30 mt absolutem Äther eingeführt. Das Gemisch wird über die Zeit von 24 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Ätherlösung wird zuerst mit einer 2n-Natriumhydroxydlösung und dann mit Wasser ausgewaschen und schließlich mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Der Äther wird verdampft, und der Rückstand wird unter Vakuum destilliert. Das N-ß-Diäthylaminoäthyl-2,6-dimethylbenzanüd siedet bei KP.1,04 = 120'C, die Ausbeute ist zumindest 800/,. Das Hydrochlorid der Verbindung schmilzt bei 118 bis 120'C und wird in an sich bekannter Weise hergestellt.
- Analog wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:
R, R Schmelzpunkt Siedepunkt Salz Schmelzpunkt in 'C in'C in 'C H CH, 2 79 bis 80 Hydrochlorid 180 bis 182 H CH, 3 48 bis 50 Kp."o, = 115 H C2H' 3 37 bis 39 Kp."o, = 130 H n-C4H, 3 Kp.o,o, # 170 n-C4H90 CH, 2 53 bis 55 Methojodid 65 bis 67 n-C,H,0 C,H, 2 Kp."", = 160 n-C5I-1110 C,115 2 Kp."" = 175 - Beispiel: Verfahrenssubstanz Nr. 54 wirkte in .einer Konzentration von 5 - 10- 3 g/ml ebenso stark, wie w-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid in einer Konzentration von 10-2 g/ml. Die relative Wirksamkeit von Nr. 54 ist dann (5 - 10-3)/10-2 = 2, d. h. Substanz Nr. 54 wirkt doppelt so stark wie co-Diäthylamino-2,6-dimethylacetanilid. 2. Toxizität Es wurde die LD" bei subkutaner Injektion an der Maus ermittelt. Das ist diejenige Dosis, die bei subkutaner Injektion 500/, der injizierten Tiere tötet. 3. Antitussive Wirkung Die hustenhemmende (antitussive) Wirkung wurde an Meerschweinchen ermittelt nach den Methoden von C. A. Winter und L. Flataker, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeuties, Bd. 112 (1954), S. 99, und J. Källquist und B. Melander, Arzneimittelforschung, Bd. 7 (1957), S. 301. Es wurde diejenige niedrigste Dosis der Verfahrenssubstanz ermittelt, welche nach subkutaner Injektion eine gegenüber unbehandelten Tieren mathematisch-statistisch signifikante Hemmung der durch Ammoniakaerosol hervorgerufenen Hustenreaktion bewirkte.
- Als Bezugssubstanz wurde Codeinphosphat verwendet. In der Tabelle wurden die wirksamen Dosen in Prozent der toxischen Dosis (LD") angegeben, weil nur auf diese Weise entschieden werden kann, ob die experimentell ermittelte therapeutische Wirkung vorteilhafter ist als die von Codein.
- Beispiel: Die LD" von Codeinphosphat ist 187mg/kg, die antitassive Dosis 5mg/kg = 2,680/, der LD",. Die LD.", der Verfahrenssubstanz Nr. 144 ist 110Omg/kg, ihre antitussive Dosis 15mg/kg = 1,360/, der LD,(,. Die Verfahrenssubstanz ist demnach dem Codein (um etwa das Doppelte) klar überlegen, obwohl die absolute Dosis (15 mg/kg) größer ist als die von Codein (5 mg/kg).
Infiltrations- Antitussive Wir- Substanz Nr. R, W R, n R Relative keit anästhesie (o)-Diäthyl- Wirksam- LD si#kutan Toxm'*tä-t -,) mg/kg kung wirksame (signifikant Dosis aniino-2,6-dimethyl- in % der LDso) acetanilid = 1) Vergleichssubstanz (USA.-Patentschrift 2819305) n-CH,0 H CH3 2 C2H5 2 bis 3 251 0 (>4) 182 H CH, H 3 n-C4H. 5 bis 10 105 0 (>4,8) 57 n-C4H,0 CH3 H 2 C2H, 3,2 214 0 (>7,4) 307 n-C"Hl,0 CH3 H 2 C2H,5 3 bis 8 169 5,9 144 H CH, H 3 CH, 0,5 1100 1,36 41 H CH, H 2 C2H5 1,6 402 2,49 170 H CI-I3 H 3 C2Hs 1 653 1,53 Codeinphosphat - 385 2,68 Charakteristische Überlegenheiten der Verfahrensprodukte: Verfahrens- substanz Nr. 144 überlegen als Antitussivum. Nr. 41 stärker lokal-anästhetisch als co-Diäthyl- anüno-2,6-dimethylacetanilid, etwas gün- stigere antitussive Wirkung als Codein. Nr. 170 überlegen als Antitussivum. Nr. 182 überlegen als Lokalanästheticum. Nr. 57 stärker lokalanästhetisch als a)-Diäthyl- amino-2,6-dimethylacetanilid und Sub- stanz gemäß USA.-Patentschrift 2819305. Nr. 307 überlegen als Lokalanästheticum.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von aromatischen, in den beiden Orthostellungen substituierten Säureamiden der allgemeinen Formel worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkoxygruppe mit 4 oder 5 C-Atomen und R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen bedeutet und n für 2 oder 3 steht, sowie von ihren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Säurehalogenid der allgemeinen Formel worin R., die vorstehende Bedeutung hat, X ein Halogenatom bedeutet, mit einem Alkylendiamin der allgemeinen Formel worin R und n die angegebene Bedeutung haben, umsetzt und gegebenenfalls das so erhaltene Säureamid in an sich bekannter Weise in ein Salz oder eine quaternäre Ammoniumverbindung überführt. In Betracht gezogene Druckschriften: USA.-Patentschriften Nr. 2 819 305, 2 862 965.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FI1156080X | 1959-02-07 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1156080B true DE1156080B (de) | 1963-10-24 |
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ID=8556856
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DEL35267A Pending DE1156080B (de) | 1959-02-07 | 1960-02-02 | Verfahren zur Herstellung von aromatischen, in den beiden Orthostellungen substituierten Saeureamiden |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE1156080B (de) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3718686A (en) * | 1970-03-25 | 1973-02-27 | Hoffmann La Roche | Alkynyl esters of alkoxybenzoic acids |
WO2001032604A1 (en) * | 1999-11-05 | 2001-05-10 | University College London | Activators of soluble guanylate cyclase |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2819305A (en) * | 1956-09-28 | 1958-01-07 | Olin Mathieson | Aminoalkylamides of butoxybenzoic acid |
US2862965A (en) * | 1956-08-30 | 1958-12-02 | Olin Mathieson | Pharmaceutical compounds |
-
1960
- 1960-02-02 DE DEL35267A patent/DE1156080B/de active Pending
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