DE1768277A1 - Aminoalkoholderivate - Google Patents

Description

HARUO OGURA in T ο k y ο / Japan Aminoalkoholderivate

Die Erfindung bezieht sich auf Aminoalkoholderivate.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Lokalanästhetikum mit hoher narkotischer Wirksamkeit zu schaffen.

Ein weiteres Ziel der Erfindung ist die Schaffung eines Lokalanästhetikums mit geringer Toxizität und mit langandauernder narkotischer Wirkung.

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Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist die Schaffung eines Lokälanästhetikums, welches nicht zu Gewöhnungserscheinungen führt. Es ist schließlich ein weiteres Ziel der Erfindung, ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Lokälanästhetikums zur Verfügung zu stellen.

Die Fig. 1-4 zeigen bei den nachstehend in Formeln dargestellten Verbindungen die Abhängigkeit der Lokalanästhesierenden Wirkung von der Anästhesiedauer.

^C2^H5 ^C2^H5

^NCH₂CH₂NHCHCH-OCo-

H CH,

^C2^H5

^C2^H5

CH₃H

NH CH CH-OCO-

» t

CH₃ H

-NH CH CH-OCO * »

HcI

'^5NCH₂CH₂NHCHCH-OCo- ^

HcI

HcI, und

OCH.

-/""Λ Hcl

CH₃ H

Die Fig. 5 und 6 geben die Abhängigkeit der lokal anästhesierenden Wirkung von der Anästhesiedauer bei

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CH CH - OCO t »

HcI (Hexylcain), und

H₂C

H₂C.

•CH -CH COOCH₂

-N CHOCO £S HcI (Cocain)

jCH

an, die zu Vergleichszwecken mitbestimmt wurde.

Unter den Anästhetika, die sich von ähnlichen Derivaten wie diejenigen der Erfindung ableiten, sind das Xylocain und das Hexylcain gut bekannt. Diese beiden Stoffe sind aber insofern noch mit Nachteilen behaftet, als das Hexylcain trotz seiner starken narkotischen Wirkung eine hohe Toxizität besitzt, während das Xylocain eine geringe narkotische Wirkung und hohe Toxizität hat. Die Herstellung dieser Verbindungen, beispielsweise des Hexylcainsj geschieht beispielsweise dadurch, daß 1-Hexylaminopropan-2-ol nach folgendem Schema

<D

H V-NH₂ + CICH₂CHCH₃-^ H₂C

OH

NH -

CH

CH,

hergestellt und benzoyliert wird, worauf die erhaltene benzoylierte Verbindung in das Hydrochlorid umgewandelt

2098U/161S

-■■ 4 -

wird, Dieses Verfahren geht Jedoch von Monochlorisopropanol aus, das aus Isopropanol synthetisiert werden muß. Aus diesem Grunde sind die Syntheseschritte sehr kompliziert, so daß das Verfahren als solches unwirtschaftlich war.

Diese Nachteile kommen bei den erfindungsgemäßen Produkten in Wegfall.

Die rfindungsgemäßen Lokalanästhetika besitzen daher die folgende allgemeine Formel; E₁-CH-CH-OCO-R₄

in welcher ^R2 ^R3

äthyIamino Β- eine Cyclohexylamine- oder Diäthylaminogruppe ist,

R₂ und Ro verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder

eine Methylgruppe bedeuten und R₄ für eine Benzoyl-, Methoxybenzoyl- oder Äthoxybenzoylgruppe steht, wobei, wenn

eine Cyclohexylaminogruppe und

R„ ein Wasserstoff atom ist..

..
die Methoxybenzoyl- oder Äthoxybenzoyl-Gruppe darstellt.

Im folgenden sollen die Strukturformeln typischer Derivate angegeben werden und diese Verbindungen im Hinblick auf ihre lokalanästhetischen Wirkungen und akuten Toxizitäten mit den bekannten Stoffen Xylocain, Hexylcain und Cocain verglichen werden.

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Tabelle . Nr. Verbindungen Lokalanästhetika LD50

1 / H VnH.CH₂.CH.O -CO

^Hc1

HcI

CH, ο

(Hexylcain)

2 < H ^-NH-CH-CH₂O.CO-

CH₃

3 ( H VNH-CH.CH₉.0.CO-^ %Hcl

t _n ^Δ

0CH_c

0,13 0,10

4 <^1Γ\-NH-CH^H₂O CO·/"""XoC₂H₅-HcI 0,10

CHo

5 /^T\-NH-CH.CH₉O CO./' \ OC₉HKZitronens.5,00 23,0

24,5 40,0

50,0

6 C₉H

^C2^H5

NH-CH-CH₂OCO^ /^{Hcl 5}»⁰⁰

CH

²⁷»°

C₉H₁.

Ch

8 CE₉ QH-—CH

I^ C«₃«N

COOCHq HO'CO'y^ V° Hol

CH₂ 1CH₂ CH₂

(Cocain)

9 ^C2^H5

C₂H₅

NCH₂CO NH-

(Xylocain)

°'³³

7,14

^Hcl °*^{10 35}»°

17,5

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den

Die in der Tabelle und in/tfig. angegebene lokalanästhetische Wirkung wird folgendermaßen bestimmt:

0,05 ml einer Lösung das Lokalanästhetikums mit bestimmter Konzentration wird in die Augen eines Kaninchens getropft. Hierauf werden die Augen mit einem Stimulierungshaar mit verschiedenen Intensitäten A, B, C und D stimuliert und die jeweils erforderlichen minimalen Wirkungskonzentrationen zur Unterdrückung des Nictationsreflexesangegeben. In der Tabelle wird Hexylcain (1,00) als Basis genommen.

Die Intensität A bedeutet einen Stimulus, bei welchem das Stimulierungshaar die Augen geringfügig berührt. Bei der Intensität B berührt das Stimulierungshaar gerade die Augen. Die Intensität C bedeutet, daß das Stimulierungshaar die Augen berührt und leicht gebogen wird, während die Intensität D einen Stimulus darstellt, bei welchem das Stimulierungshaar die Augen berührt und sehr stark gebogen ist.

Der Test über die akute Toxizität besteht darin, daß nach der LitchfieId-Wilcoxon-Methode 72 Stunden nach der intravenösen Injektion die Anzahl der lebenden und toten Mäuse des dd-Stammes bestimmt wird.

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In den beiliegenden Figuren geben die Ordinaten die lokalanästhetische Wirkung in Form der Intensität der Stimulierung an, während die Abszissei die Anästhesiedauer (Minuten) angeben. In der Fig. 1 beziehen sich die Ziffer 1 und 2 auf die Injektion von 1,5 bzw. 5,0 mg/ml der Verbindung .

HcI

° > NCH₀CH₀NHC H CH-OCO

τι S Δ Δ _t ,

^tt5 H CH

H CH₃

In Fig. 2 beziehen sich die Zahl 3 und 4 auf die Injektion von 0,1 bzw. 1,0 mg/ml der Verbindung

CH ^{2 5}^VNCHCHNH CH CHOCO/^ \ HcI

⁰^VNCH₀CH₀NH CH CH-OCO-/^ >

■a ⁴^ Δ Δ , , \

,H_c CJJ₃Jj \ φ

In Fig. 3 beziehen sich die Zahl 5 und 6 auf die Injektion von 4,5 bzw, 5,0 mg/ml der Verbindung

HcI

In Fig. 4 beziehen sich die 7 und 8 auf die Injektion von 4,0 bzw, 6,0 mg/ml der Verbindung

HcI

H >-NHCH - CH«' - OCO- H > -NH CH - CH - OCO-

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In Fig. 5 beziehen sich die 9, 10 und 11 auf die Injektion von 0,8; 2,0 und 5,0 mg/ml

/li\-NHCHCH - OCO -^\hc1

HCH₃

In Fig. 6 beziehen sich die Zahlen 12, 13 und 14 auf die Injektion von 0,07; 0,1 und 1,0 mg/ml der Verbindung

H₂C

Aus der vorstehenden Tabelle und den Fig. geht hervor, daß bei geringer Toxizität die norkotische Wirkung und die narkotische Dauer derjenigen von Xylocain und Hexylcain gleichwertig oder überlegen ist und daß einige dieser Substanzen ähnliche Wirkungen wie Cocain besitzen.

Die erfindungsgemäßen Aminoalkoholderivate können für die Lokalanästhesie in Form ihrer Hydrochloride, Hydrobromide, Oxalate, Maleate, Fuymarate, Tartrate, Citrate und Phthalate verwendet werden, wobei die narkotische Wirkung, wie im Fall der Verbindung 5 der Tabelle, in Abhängigkeit von den verwendeten Säuren variieren kann. Es ist somit zweckmäßig

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in geeigneter Weise die Art der Säure entsprechend dem Jeweiligen Aminoalkoholderivat auszuwählen.

Die erfindungsgemäßen Aminoalkoholderivate können dadurch hergestellt werden, daß Cyclohexylamin oder Diäthylaminoäthylamin mit Propylenoxyd in der Wärme in Gegenwart

Lewis-
oder Abwesenheit eines Katalysators umgesetzt wird, daß das Umsetzungsprodukt zur Gewinnung des Aminoalkohole destilliert wird und daß letzterer in an sich bekannter Weise benzoyliert wird.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung hängt jedoch davon ab, ob die CH₃-Gruppe den Substituenten R₂ oder R₃ bilden soll. Sind die Amine Cyclohexylamin oder Diäthylaminoäthylamin, dann werden diese zusammen mit dem Propylenoxyd in einen Autoklaven gebracht und in Abwesenheit eines Katalysators in der Wärme miteinander umgesetzt. Hierbei können Verbindungen mit CH₃ für R₂ und H für R₃ erhalten werden. Die Reaktion kann durch Bestrahlen der Reaktionsteilnehmer mit UV-Licht beschleunigt werden.

Wird die Reaktion in Gegenwart eines Lewis-Katalysators durchgeführt, dann werden Verbindungen mit H für R₂ und CH₃ für R₃ erhalten. Als Lewis-Katalysatoren können BF₃, AlCl₃₁ ZnCl₂. FeCl₃ sowie organische und anorganische Säure/7 und

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- 10 ähnliche Stoffe eingesetzt werden.

In Jedem Falle empfiehlt es sich mit etwas überschüssigem Propylenoxyd zu arbeiten anstelle das Amin und das Propy-

oxyd
lei/ in äquimolaren Mengen bei der Bereitung des Aminalkohols einzusetzen. Weiterhin muß die Reaktionstemperatur etwas entsprechend dem^eweilig verwendeten Amin variiert werden, liegt jedoch im Bereich von 60 - 150°C, vorzugsweise 80 - 120°C. Bei Temperaturen unterhalb 60°C ist die Reaktionsgeschwindigkeit sehr gering, so daß es unwirtschaftlich ist, die Umsetzung bei diesen Temperaturen vorzunehmen. Andererseits ist auch eine oberhalb 150⁰C liegende Temperatur nicht zu empfehlen, da bei diesen Temperaturen mit der Explosionsgefahr des Propylenoxyds zu rechnen ist. Bei Durchführung der Reaktion unter UV-Licht kann sowohl mit direkter oder indirekter Bestrahlung gearbeitet werden, wobei eine Wellenlänge von ca. 220 - ca. 400 πιμ vorzuziehen ist. Bei Bestrahlung mit UV-Licht mit einer derartigen Wellenlänge kann die Reaktionszeit, verglichen zu der Reaktionsdauer ohne Bestrahlung auf ca. die Hälfte bis ca. 1/10 verkürzt werden. Bei Verwendung einer Lewis-Säure als Katalysator beträgt die zugegebene Katalysatormenge, bezogen auf 1 Hol Amin ca. 1/10 - ca. 1/100 Mol. Die Herstellung des Derivats des Aminoalkohole wird dann anschließend in herkömmlicher Weise durchgeführt.

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Beispiel 1

Zu 0,1 Mol Cyclohexylamin wurden 0,12 Mol Propylenoxyd gegeben und das Gemisch in einen Quarz-Autoklaven überführt, der dann dicht verschlossen wurde. Der Autoklav wurde hierauf im kochenden Wasserbad unter UV-Licht 8 Stunden lang erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reak- m tionsgemisch destilliert, wobei 0,07 Mol 2-Cyclohexylaminopropan-1-ol erhalten wurden. Der Koch- und Schmelzpunkt dieses Produkts betrug 123 - 125°C (20 mm Hg) bzw. 42 - 45°C. Dann wurden 0,12 Mol o-Methoxybenzoylchlorid zu 0,1 Mol des 2-Cyclohexylaminopropan-l-ols gegeben und die Benzoylierung durchgeführt, wobei 0,08 Mol einer Verbindung der Formel

-NH-CH-CH-OCO
» t

CH₃H

erhalten wurden. Diese Verbindung hatte einen Siedepunkt von 190 - 195°C (6 mm Hg). Das Kernresonanzspektrum war NMR 6.6 f(Multiple*,^CH-). Der Schmelzpunkt des Hydrochloride betrug 200°C.

Beispiel 2

Zu 0,1 Mol Cyclohexylamin wurde 0,12 Mol Propylenoxyd gegeben und das Gemisch in einen Quarz-Autoklaven 2 0 9814/1615

-12-

- 12 -

gebracht, der dann dicht verschlossen wurde. Der Autoklav wurde im kochenden Wasserba&d unter UV-Licht 8 Stunden lang erhitzt. Nach beendigter Umsetzung wurde das Reaktionsgemisch destilliert, wobei 0,07 Mol 2-Cyclohexyl-arainopropanl-ol erhalten wurden. Hierauf wurden 0,12 Mol p-Äthoxybenzoylchlorid zu 0,1 Mol 2-Cyclohexylaminopropan-l-ol gegeben. Hierauf wurde die Benzoylierung durchgeführt, wobei 0,8 Mol der Verbindung mit der folgenden Formel

NH - CH - CH - OCO
t t

CH₃ H

erhalten wurden. Diese Verbindung hatte einen Siedepunkt von 195 - 200⁰C (6 mm Hg).Das Kernresonanzspektrum war NMR 6,42"(MuItIpIeIt, > CH -). Der Schmelzpunkt des Hydrochloride betrug 218-22O°C.

Beispiel 3

Zu 0,1 Mol Diäthylaminoäthylamin wurde 0,12 Mol Propylenoxyd gegeben und das Gemisch in einen Glas-Autoklaven, der dann dicht verschlossen wurde, gebracht. Die Reaktion wurde 8 Stunden bei ICO⁰C durchgeführt. Hierauf wurde das Produktgemisch destilliert, wobei 0,06 Mol 2-N,N-Diäthylaminoäthylaminopropan-l-ol erhalten wurden. Der Siedepunkt des Produkts betrug 140-145⁰C (8 mm Hg). Dann wurden 0,1 Mol dieses Produkts auf die übliche

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- 13 -

ίο _

Weise benzoyliert, wobei 0,065 Hol der Verbindung mit der Formel

C₂H₅

J> NCH₀CH₀NH - CH - CH - OCO-C₂H. -^ ²^ · ·

²⁵ CH₃ H

erhalten wurden. Der Siedepunkt des Produkts betrug 198-

203⁰C (5 mm Hg). D

(HultipletOCH-).

203⁰C (5 mm Hg). Das Kernresonanzspektrum war NMR

Beispiel 4

Zu 0,1 Hol Diäthylaminoäthylamin wurde 0,12 Mol Propylenoxyd und 0/5 ml BF₃-Lösung in Methanol (68 %) gegeben. Das Gemisch wurde in einen Glas-Autoklaven gebracht, der dann dicht verschlossen wurde und 5 Stunden auf 100°C erhitzt. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemiscn destilliert, wobei 0,06 Hol Ι-Ν,Ν-Diäthylaminoäthylamiupropan-2-ol erhalten wurden. Der Siedepunkt der Verbindung betrug 155-16O⁰C (5 mm Hg). Hierauf wurden in der üblichen Weise 0,1 Hol der Verbindung benzoyliert, wobei 0,07 Hol der Verbindung mit der Formel

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- CH - CH - OCO -

erhalten wurde. Der Siedepunkt der Verbindung betrug 2OO-2O5°C (5 mm Hg). Das Kernresonanzspektrum war NMR 4,75^( Multi pie tt T-CH - ).

Beispiel 5

Zu 0,1 Mol Diäthylaminodiäthylamin wurden 0,12 Mol Propylenoxyd und 0,01 POCl₃ als Ktalysator gegeben. Das Gemisch wurde in einen Glas-Autoklaven gebracht, der dann dicht verschlossen und 10 Stunden auf 8O⁰C erhitzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch destilliert, wobei 0,05 Mol l-N,N-Diäthylaminoäthylaminopropan-2-ol erhalten wurde. Sodann wurde das Produkt wie in Beispiel 4 benzoyliert,

wobei eine Verbindung der Formel

^{2 5} > NCH₀CH₀NH - CH - CH - OCO // \

^C2^H5 ' ' \—J

H CH₃

erhalten wurde.

- 15 -

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Beispiel 6

Zu 0,1 Mol Diäthylaminoäthylamin wurde 0,12 Mol Propylenoxyd und 0,005 Mol Trifluoressigsäure (F₃CCOOH) als Katalysator gegeben. Das Gemisch wurde in einen Glasautoklaven gegeben, der dann dicht verschlossen und 10 Stunden auf 6O⁰C erhitzt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Reaktionsgemisch destilliert, wobei ™ 0,04 Mol l-N^-Diäthylaminoäthylamino-propan^-ol erhalten wurde. Diese Verbindung wurde in der gleichen Weise wie in Beispiel 4 benzoyliert, wobei eine Verbindung der Formel

^C2^H5

>NCH₂CH₂ AE - CH - CH - OCO / \

C₂H₅

r ⁵ H CH₃

erhalten wurde.

Beispiel 7

Zu 0,1 Mol Cyclohexylamin wurde 0,12 Mol Propylenoxyd gegeben und das Gemisch in ein Glasgefäß gebracht, das dann dicht abgeschlossen und 5 Stunden auf 100°C erhitzt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Produkt-

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gemisch destilliert, wobei 0,07 Mol einer Verbindung der Formel:

NH-CH CH - OH » t

CH₃H

erhalten wurde. Der .Siedepunkt dieser Verbindung betrug 123-125°C (20 mm Hg). Hierauf wurden 0,1 Mol dieser Verbindung in der üblichen Weise benzoyliert, wobei 0,08 Mol einer Verbindung der Formel

-NH - CH CH-OCO CH₃H

erhalten wurde. Das Kernresonanzspektrum war NMR (Multiplett>CH -) Der Schemlzpunkt des Hydrochlorids betrug 195-197°C.

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Claims (6)

176827?

Patentansprüche

Aminoalkoholderivate der allgemeinen Formel:

R₁ - CH - CH - OCO - &λ . ^R2 ^R3

in welcher , ■

R₁ eine Cyclohexylamine- oder Diäthylaminoäthylaminogruppe ist, , .

R₀ und Ro verschieden sind und eine Methylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten und

R₄ für eine Benzoyl-, Methoxybenzoyl- oder Athoxybenzoylgruppe steht, wobei wenn R₁ eine Cyclohexylaminogruppe und R₂ ein Wasserstoffatom ist, R₄ eine Methoxybenzoyl- oder Athoxybenzoyl-Gruppe darstellt.

2. Aminoalkoholderivate nach Anspruch 1, dadurch g e kennzeichne t, daß R₂ die Methylgruppe und R₁ ein Wasserstoffatom ist.

3. Aminoalkoholderivate nach Anspruch I₁ dadurch gekenn ze i c h η e t, daß R₂ ei» Wasserstoffatom ist und R₃ die Methylgruppe ist.

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4. Verfahren zur Herstellung von Aminoalkoholderivaten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Cyclohexylamin oder Diäthylaminoäthylamin in der Wärme mit Propylenoxyd umgesetzt wird, daß das Umsetzungsprodukt zur Gewinnung des Aminoalkohole destilliert wird

letzterer
und daß/in an sich bekannter Weise benzoyliert wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß die Aminoalkoholbildung unter UV-Licht erfolgt.

6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch g e ken η zeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart eines Lewis-Katalysators erfolgt.

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