DE1109700B - Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Hydrazinderivaten - Google Patents

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

H 37309 IVb/12 q

ANMELDETAG: 31. AU G U S T 1959

BEKANNTMACHUNG
DER ANMELDUNG
UND AUSGABE DER

AUSLEGESCHRiET: 29. JUNI 1961

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen monosubstituierten Hydrazinderivaten der allgemeinen Formel

R' R'

R'-

<ζ ^)-R-NH-NH₂

R' R'

worin R einen zwei- bis viergliedrigen, geradkettigen Alkylen- oder Alkenylenrest, mindestens einer der mit R' bezeichneten Reste Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino oder zwei benachbarte R' zusammen Alkylendioxy und die restlichen R' Wasserstoff bedeuten, und von Salzen dieser Verbindungen.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß man ein Halogenid der Formel

R' R'

R'— 4

-— R-Halogen

II

R' R'

worin R und R' die obige Bedeutung besitzen, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, falls R einen Alkenylenrest darstellt, diesen gegebenenfalls hydriert und die erhaltene Hydrazinverbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

Die in den obigen Formeln mit R' bezeichneten Reste umfassen z. B. Alkylreste, wie Methyl, Äthyl, Isopropyl, η-Butyl oder n-Amyl; Alkoxyreste, wie Methoxy, n-Butoxy oder n-Amyloxy; Alkylaminoreste, wie Methylamino, Äthylamino; Dialkylaminoreste, wie Dimethylamino, Diäthylamino; und Halogenatome, wie Chlor, Brom usw. Zwei benachbarte Reste R' können zusammen auch eine Alkylendioxygruppe, insbesondere Methylendioxy, bedeuten.

Die als Ausgangsstoffe benötigten substituierten ω-Phenylalkylhalogenide bzw. cu-Phenylalkenylhalogenide der Formel II sind zum Teil neue Verbindungen. Für die hier angegebene Herstellung dieser Zwischenprodukte wird kein Schutz beansprucht. Sie können z. B. aus einem im Ring entsprechend substituierten Benzaldehyd durch Verlängerung der Seitenkette hergestellt werden. Eine Kettenverlängerung um ein Kohlenstoffatom, ausgehend von einem substituierten Benzaldehyd, kann z.B. wie folgt erfolgen: Der substituierte Benzaldehyd wird durch Reduktion in einen primären Alkohol übergeführt, letzterer mittels Verfahren zur Herstellung
von monosubstituierten Hydrazinderivaten

Anmelder:

F. Hoffmann-La Roche & Co.

Aktiengesellschaft,

Basel (Schweiz)

Vertreter: Dr. G. Schmitt, Rechtsanwalt,
Lörrach (Bad.), Friedrichstr. 3

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 10. Oktober 1958

Dr. Arnold Brossi, Riehen,

und Dr. Otto Schnider, Basel (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

eines Phophortrihalogenids zum entsprechenden Halogenid umgesetzt und dieses mit Natriumcyanid zum Nitril umgewandelt. Durch katalytische Reduktion des letzteren unter erhöhtem Druck in Gegenwart eines Metallkatalysators und von Ammoniak gelangt man zum entsprechend substituierten Phenäthylamin, welches durch Behandlung mit Alkalinitrit in den primären Alkohol übergeführt und der Halogenierung unterworfen wird. Das so erhaltene substituierte Phenäthylhalogenid kann als Ausgangsprodukt für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden. Es dient auch als Zwischenprodukt zur Herstellung der im aromatischen Ring entsprechend substituierten höher homologen Phenylpropyl- und Phenylbutylverbindungen. Um zu diesen Verbindungen zu gelangen, werden noch eine bzw. zwei Kettenverlängerungsoperationen nach der obigen Reaktionsfolge vorgenommen. Zum Aufbau von substituierten Phenylpropyl- bzw. Phenylpropenylhalogeniden wird der substituierte Benzaldehyd zweckmäßig mit Malonsäure oder Malonestern kondensiert und in die entsprechend substituierte Zimtsäure bzw. deren Ester übergeführt. Die Reduktion dieser Derivate z. B. mit Alkalimetall-

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hydriden liefert die im aromatischen Ring substituierten Cinnamylcarbinole, die durch Halogenierung in substituierte Phenylpropenylhalogenide übergeführt werden. Die entsprechenden Phenylpropylhalogenide werden z. B. durch Hydrierung der wie oben gebildeten Zimtsäuren oder deren Ester, Reduktion der gebildeten Hydrozimtsäurederivate zum Carbinol und Halogenierung gewonnen.

Die erfindungsgemäße Umsetzung der ω-Phenylalkylhalogenide bzw. co-Phenylalkenylhalogenide der Formel II mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat erfolgt in an sich bekannter Weise vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie z. B. Methanol oder Äthanol, bei erhöhter Temperatur. Zweckmäßig wird die Reaktionsmischung während mehrerer Stunden unter Rückfluß gekocht.

Die gebildeten monosubstituierten Hydrazinderivate der Formel I stellen stark basische Körper dar, die mit den gebräuchlichen Mineralsäuren, wie z. B. Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure usw., oder den gebräuchlichen organischen Säuren, wie z. B. Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure usw., kristallisierte, in Wasser leicht lösliche Salze geben.

Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen und ihre Salze besitzen eine ausgeprägte antipyretische Wirksamkeit, wie durch Messung des Temperaturabfalls an PYRIFER-Fieber induzierten Kaninchen gezeigt werden konnte. Das als Vergleichssubstanz dienende Phenäthylhydrazin besitzt dagegen keine antipyretischen Eigenschaften, wie auf Grund desselben Testes nachgewiesen werden konnte. Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen weisen ferner eine hemmende Wirkung auf die Monoaminoxydase auf.

Beispiel 1

26 g 4-Methylphenäthylamin (hergestellt nach Organic Synthesis, Bd. 23 [1943], S. 71) werden in 625 ml 25%iger wäßriger Essigsäure gelöst und mit einer Lösung von 16,4 g Natriumnitrit in 24 ml Wasser versetzt. Man verrührt 1 Stunde bei Raumtemperatur und erwärmt anschließend noch während 1 Stunde auf 70 bis 80⁰C. Dann engt man im Wasserstrahlvakuum ein, stellt mit Natronlauge phenolphthaleinalkalisch und zieht den gebildeten Alkohol mit Äther aus. Der Ätherextrakt wird neutral gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand liefert bei der Destillation im Wasserstrahlvakuum 16 g 4-Methylphenäthylalkohol vom Siedepunkt 115 bis 120°C/14mm; «f? = 1,5215.

Der gebildete Alkohol wird in 8 ml Methylenchlorid gelöst und bei 0 bis 5° C mit 4,2 ml Phosphortribromid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend auf Eis gegossen. Man nimmt in Äther auf, wäscht mit Sodalösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt zur Trockne ein, wobei man 20 g rohes 4-Methylphenäthylbromid erhält.

Dieses Bromid wird in 55 ml Alkohol gelöst, mit 28 g 100°/oigem Hydrazinhydrat versetzt und über Nacht am Rückfluß gekocht. Hierauf engt man im Wasserstrahlvakuum ein, versetzt den Rückstand mit Wasser und engt nochmals ein. Der Rückstand wird in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung mit Äther gewaschen und mit Natronlauge phenolphthaleinalkalisch gestellt. Es wird mehrmals mit Chloroform extrahiert, die vereinigten Chloroformextrakte vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in Alkohol . aufgenommen. Beim Versetzen der alkoholischen Lösung mit einer Lösung von konzentrierter Schwefelsäure in Alkohol kristallisieren 6,5 g des sauren Sulfates von 4-Methylphenäthylhydrazin aus, welches nach dem Umlösen aus Alkohol bei 160 bis 162°C schmilzt.

Beispiel 2

122 g 3,4-Dichlorbenzaldehyd werden in 700 ml

ίο Methanol gelöst und über 20 g Raney-Nickel-Katalysator bei Raumtemperatur hydriert. Es werden total 15,81 Wasserstoff aufgenommen. Durch Filtrieren wird vom Katalysator abgetrennt und der Rückstand im Wasserstrahlvakuum destilliert. Man erhält 100 g 3,4-Dichlorbenzylalkohol vom Siedepunkt 148 bis 151°C; n$ =1,5740. Nach einigem Stehen erstarrt das Destillat zu einer kristallinen Masse vom Schmelzpunkt 32 bis 34°C.

100 g 3,4-Dichlorbenzylalkohol werden in 50 ml Methylenchlorid gelöst, unter Rühren bei 0⁰C mit 19,8 ecm Phosphortribromid versetzt und das Reaktionsgemisch anschließend über Nacht bei Raumtemperatur weitergerührt. Man gießt nun auf Eis, nimmt in Äther auf, wäscht die Ätherlösung mit Sodalösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt im Wasserstrahlvakuum ein. Man erhält so 131 g rohes 3,4-Dichlorbenzylbromid.

32 g pulverisiertes Natriumcyanid werden in 16,5 ml Wasser gelöst und die Lösung mit 131 ml Dimethylformamid verdünnt. Zu dieser Lösung tropft man eine Lösung von 131 g des rohen 3,4-Dichlorbenzylbromids in 131 ml Dimethylformamid. Nach beendeter Zugabe verrührt man während 4 Stunden bei 70° C. Man engt im Wasserstrahlvakuum ein, nimmt den Rückstand in Äther auf und destilliert den nach dem Einengen der ätherischen Lösung erhaltenen Rückstand im Wasserstrahlvakuum. Man erhält 75 g 3,4-Dichlorbenzylcyanid vom Siedepunkt 167 bis 169°C/15mm; ng = 1,5631.

63 g 3,4-Dichlorbenzylcyanid werden in 500 ml Methanol gelöst, die Lösung mit 10 ml flüssigem Ammoniak und mit 20 g Raney-Kobalt-Katalysator versetzt und bei 70 bis 80° C und 20 atü hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Menge Wasserstoff wird vom Katalysator abfiltriert, das Filtrat eingeengt und im Wasserstrahlvakuum unter Stickstoffatmosphäre destilliert. Man erhält 35 g 3,4-Dichlorphenäthylamin vom Siedepunkt 143 bis 148°C/15 mm; «|* = 1,5660. Das daraus mit alkoholischer Salzsäure gebildete Hydrochloric schmilzt bei 163 bis 164°C.

26 g 3,4-Dichlorphenäthylamin werden in 465 ml 25^o/oiger wäßriger Essigsäure gelöst und mit einer Lösung von 11,6 g Natriumnitrit in 39 ml Wasser versetzt und wie im Beispiel 1 weiterbehandelt. Man erhält 20 g 3,4-Dichlorphenäthylalkohol vom Siedepunkt 160 bis 165°C/14mm; nf = 1,5554.

20 g 3,4-Dichlorphenäthylalkohol werden mit einer Lösung von 3,7 ml Phosphortribromid in 10 ml Methylenchlorid nach den Angaben im Beispiel 1 behandelt, wobei 27 g rohes 3,4-Dichlorphenäthylbromid gebildet wird.

Das gebildete 3,4-Dichlorphenäthylbromid und 26,5 g 100%iges Hydrazinhydrat werden in 70 ml Alkohol aufgenommen und über Nacht am Rückfluß gekocht. Die Aufarbeitung des Reaktionsgemisches erfolgt nach Beispiel 1. Aus der zuerst anfallenden rohen Base erhält man mit alkoholischer Schwefelsäure 8,9 g kristallines, saures 3,4-Dichlorphenäthylhydrazin-

sulfat, welches nach dem Umlösen aus Alkohol Blättchen vom Schmelzpunkt 173 bis 175⁰C bildet.

Beispiel 3

3,4-Dimethoxyphenäthylalkohol (hergestellt nach N. Pailer, K. Schneglberger und W. Reifschneider, Monatshefte der Chemie, 83 [1952], S. 517) wird nach den Angaben im Beispiel 1 in 3,4-Dimethoxyphenäthylbromid übergeführt.

12 g 3,4-Dimethoxyphenäthylbromid und 13 g 100°/₀iges Hydrazinhydrat werden in 50 ml Alkohol aufgenommen und über Nacht gekocht. Die Aufarbeitung erfolgt nach den Angaben im Beispiel 1. Man erhält 20 g der Hydrazinverbindung, die mit alkoholischer Schwefelsäure 17,5 g reines, saures 3,4-Dimethoxyphenäthylhydrazinsulfat vom Schmelzpunkt 154 bis 155°C bilden.

Beispiel 4

27 g p-Chlorcinnamylalkohol (dargestellt durch Reduktion von p-Chlorzimtsäureäthylester mit Lithiumaluminiumhydrid bei —10⁰C; Siedepunkt 115 bis 120°C/0,02mm; nf =1,5969; Schmelzpunkt 59°C, UV-Absorptionsmaximum in Feinsprit bei 255 ηιμ, f = 22 500) werden nach den Angaben im Beispiel 1 in p-Chlorcynnamylbromid übergeführt; Schmelzpunkt nach dem Umlösen aus Petroläther 61 bis 62° C; UV-Absorptionsmaxima in Feinsprit bei 214 und 265 ηιμ (ε = 12 600 und 24400).

Beim Kochen des Bromids mit 100⁰/₀igem. Hydrazinhydrat in Alkohol nach den Angaben im Beispiel 1 wird p-Chlorcinnamylhydrazin erhalten. Das aus der freien Base in Alkohol mit Schwefelsäure bereitete saure Sulfat schmilzt nach dem Umlösen aus Alkohol bei 190° C; UV-Absorptionsmaximum in Feinsprit bei 257 πιμ (ε= 18 400). -

Beispiel 5

Nach den Angaben im Beispiel 1 werden weitere Phenäthylbromide mit Hydrazinhydrat umgesetzt, wobei die in der folgenden Tabelle wiedergegebenen Verbindungen erhalten werden:

Das als Ausgangsmaterial benötigte 3,4,5-Trimethoxyphenäthylbromid erhält man, ausgehend von 3,4,5-Trimethoxyphenylessigsäure (Beilstein, 10 [1927], S. 492), wie folgt: Die Veresterung liefert den entsprechenden Äthylester vom Siedepunkt 177 bis 180°C/10mm; nff = 1,5141. Die Reduktion des Äthylesters mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther führt zum 3,4,5-Trimethoxyphenäthylalkohol, der nach den Angaben im Beispiel 1 in das 3,4,5-Trimethoxyphenäthylbromid übergeführt wird. Dieses Produkt wird ohne besondere Reinigung weiterverwendet.

Claims (6)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Verfahren zur Herstellung von monosubstituierten Hydrazinderivaten, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Halogenid der Formel

R' R'

>— R-Halogen

R' R'

worin R einen zwei-bis viergliedrigen, geradkettigen Alkylen- oder Alkenylenrest, mindestens einer der mit R' bezeichneten Reste Halogen, Alkyl, Alkoxy, Alkylamino oder Dialkylamino oder zwei benachbarte R' zusammen Alkylendioxy und die restlichen R' Wasserstoff bedeuten, mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt, falls R einen Alkenylenrest darstellt, diesen gegebenenfalls hydriert und die erhaltene Hydrazinverbindung gegebenenfalls in ein Salz überführt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein alkoxysubstituiertes Phenäthylhalogenid mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Methoxyphenäthylhalogenid mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt.

4. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 3,4-Dimethoxyphenäthylhalogenid mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt.

5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein alkylsubstituiertes Phenäthylhalogenid mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 4-Methylphenäthylhalogenid mit Hydrazin oder Hydrazinhydrat umsetzt.

Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Versuchsbericht ausgelegt worden.

Ausgangsprodukt Endprodukt Schmp. 4-Methoxy-
phenäthylbromid 4-Methoxyphen-
äthylhydrazinsulfat 155°C 3-Methoxyphen-
äthylbromid 3-Methoxyphen-
äthylhydrazinsulfat 144° C 3,4-Methylendioxy-
phenäthylbromid 3,4-Methylendioxy-
phenäthylhydrazin-
sulfat 161°C 3,4,5-Trimethoxy-
phenäthylbromid 3,4,5-Trimethoxy-
phenäthylhydrazin-
sulfat 140⁰C

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