DE1096912B - Verfahren zur Herstellung von lokalanaesthetisch wirksamen Aniliden und deren Salzen - Google Patents

Description

DEUTSCHES

Im Hauptpatent 1 053 515 wird die Herstellung neuer Anilide der allgemeinen Formel

CO-R₁-N-R₂-Am

worin R₁ und R₂ eine verzweigte oder unverzweigte Alkylengruppe, R₃ Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl, Am eine mono- oder dialkylierte Aminogruppe, den Pyrrolidin- oder Piperidinrest und R₄ und R₆ niedere Alkyl-, Alkoxygruppen oder Halogen bedeuten, wobei der Benzolkern Y auch noch weiter substituiert sein kann, beschrieben.

Diese neuen Anilide sind wertvolle Anästhetika. Sie sind je nach Konstitution als Oberflächenanästhetika oder als Leitungsanästhetika verwendbar.

Es wurde nun gefunden, daß Lokalanästhetika der allgemeinen Formel

— N — C O — R₁ — N — R₂ — Am

in welcher R₁, R₂, R₃ und Am die obenerwähnte Bedeutung haben, worin R₄ Chlor, Brom oder eine Methoxygruppe bedeutet und wobei der Benzolkern Y noch weitere Substituenten enthalten kann, durch ihre starke Wirkung und ihre niedrige Toxizität hervorragen.

Es wurden N-Diäthylaminoäthyl-N-methyl-aminoessigsäureanilide, die in o-Stellung durch 1 Methyl-, in ο,ο'-Stellung durch 2 Methyl-, in ο,ο'-Stellung durch 1 Chlor-und 1 Methyl-, in ο,ο'-Stellung durch 2 Chloratome und in o-Stellung durch 1 Chloratom substituiert sind, untereinander bezüglich der Dauer der Anästhesie einer 1 °/_oigen Lösung und der subkutanen Toxizität an der Maus verglichen.

Dabei wurde die Beobachtung gemacht, daß

a) die o-Methylverbindung eine Anästhesiedauer von 20,5 Minuten,

b) die ο,ο'-Dimethylverbindung eine Anästhesiedauer von 55 Minuten,

c) die o-Chlor-o-'methylverbindung eine Anästhesiedauer von 98 Minuten,

d) die ο,ο'-Dichlorverbindung eine Anästhesiedauer von 63 Minuten und

e) die o-Monochlorverbindung eine Anästhesiedauer von 139 Minuten verursacht.

Verfahren zur Herstellung

von lokalanaesthetisch wirksamen

Aniliden und deren Salzen

Zusatz zum Patent 1 053 515

Anmelder:

Cilag-Chemie Aktiengesellschaft,
Schaffhausen (Schweiz)

Vertreter: Dr. W. Schalk, Dipl.-Ing. P. Wirth,

Dipl.-Ing. G. E. M. Dannenberg

und Dr. V. Schmied-Kowarzik, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Große Eschenheimer Str. 39

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 6. Juli 1956 und 15. Februar 1957

Dr. Henry Martin, Zürich,

und Hans Müller, Schaffhausen (Schweiz),

sind als Erfinder genannt worden

Für die gleichen Verbindungen wurden die folgenden mittleren Toxizitäten (LD₆₀), ausgedrückt in mg/20 g Maus, gefunden:

a) 16

b) 10

c) 9,2

d) 11,7
e) 20,8

Daß die o-Halogenanilide stärker als die o-Methylanilide wirksam sein könnten, ließ sich gegebenenfalls aus vorbekannten Beispielen erwarten. Überraschend war aber, daß derart signifikante Unterschiede in der Wirksamkeit festgestellt werden konnten; sind doch die o-Chlorverbindungen über 5mal wirksamer als die o-Methylverbindungen.
Überraschenderweise hat sich nun aber herausgestellt, daß die o-Chlorverbindungen gegenüber den o-Methylverbindungen noch wenige* toxisch sind. In dem oben gegebenen speziellen Fall ist die o-Chlorverbindung als etwa 30% weniger giftig als die o-Methylverbindung anzusprechen.

009 698/495

3 4

Berechnet man die Gesamtbrauchbarkeit der verschie- carbonsäuren bzw. deren Derivaten umsetzt. Als secdenen Verbindungen, so erhält man -' bzw. tert.-Aminoalkylaminoalkancarbonsäuren kann man für die Substanz a) den Wert von 89,4 ■ verwenden: Diäthylammoäthyl-methylaminoessigsäure, iür die Substanz b) den Wert von 165 Pyrrolidinoäthyl-methylaminoessigsäure oder die entfür die Substanz c) den Wert von 258 . ⁵ sprechend substituierten Propionsäuren und deren Homofür die Substanz d) den Wert von 169,5 ¹⁰Sf¹" , _OTJ ...
für die Substanz e) den Wert von 406,5 , ^{An SteUe} ^*²:™⁰™™^* Jf^w· f^s ^Bramaniliiis

kann man auch 2-Chlor- bzw. 2-Brom-5-methylanüin zur

(Berechnung der Gesamtbraüchbarkeit nach Paul P. Umsetzung bringen, um zu gut wirksamen Stoffen zu Koelzer und Dr. Klaus H. Wehr, Arzneimittel- io gelangen.

forschung, 8, S. 181 bis 190 [1958]). Das vorstehend geschilderte Verfahren, das in einer

Die Substanz e) besitzt, in anderen Worten ausge- Anilidbildung aus vorgebildeter Säure und einem Anilin drückt, also einen um 4mal größeren Sicherheitsfaktor als besteht, kann nun auch stufenweise durchgeführt werden, die Substanz a) und einen um 2,5mal größeren Sicher- So kann man beispielsweise nach den eingangs beschrieheitsfaktor als die Substanz b). Die o-Monochlorverbin- 15 benen Methoden Anilide der allgemeinen Formel
dung e) ist aber auch der in- dieser Reihe wirksamsten
Verbindung c), der o-Chlor-o'-methylverbindung, bezüglich Wirkungsstärke und Verträglichkeit eindeutig

überlegen; dem Anilid e) w5rd praktisch die l,5fache <ζ ^>—N — CO — R₁ — X'

Brauchbarkeitsziffer zugeschrieben wie dem Anilid c). 20

Die neuen Anilide können, wie schon im Hauptpatent
beschrieben, hergestellt werden durch Umsetzen von . ,,.„,.,,,.,., .. „

Anilinen der allgemeinen Formel gewinnen und anschließend mit Verbindungen der allge

meinen Formel
₂₅ X' —R₂-Am VI

weiter umsetzen; hierbei haben in beiden Formeln R₁, - NH₂ III R₂₁ R₄ tmd Am die bereits erwähnte Bedeutung, während

eines der Symbole X' einen reaktionsfähigen Rest, wie bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten mit Säuren der z. B. Halogen, und das andere die Gruppe
allgemeinen Formel 30

HOOC-R₁-N-R₂-Am IV |

R ^Rs

^³ bedeutet.

bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten nach den für die 35 Gemäß diesem Verfahren kann man beispielsweise ein Amidbildung üblichen Methoden. Halogenalkancarbonsäureanilid nach den vorerwähnten

Man kann also beispielsweise Aniline der allgemeinen Verfahren herstellen und dieses mit einem Alkylendiamin Formel III bzw. deren Salze, mit Säuren der allgemeinen zur Reaktion bringen. Andererseits kann man auch ein Formel IV in Gegenwart von wasserabspaltenden Mitteln, Aminoalkancarbonsäureanüid herstellen und dieses mit wie Phosphorpentoxyd, Phosphortrichlorid, Phosphor- 40 einem Aminoalkylhalogenid in Gegenwart basischer Konpentachlorid, umsetzen. Weiter kann man auch die aus densationsmittel umsetzen, um zu Verbindungen des den Anilinen leicht herstellbaren Isocyanate oder Carb- gleichen Typs zu gelangen.

amidsäurehalogenide, die Phosphazoverbindungen, die Man kann beispielsweise nach diesen Verfahren Chlor-

Phosphor- bzw. Arsensäureanilide unter entsprechenden essigsäure-2-chlor- bzw. -2-bromanilid oder Chloressig-Bedingungen mit Säuren der allgemeinen Formel IV zur 45 säure-2-methoxyanilid mit 2-Diäthylaminoäthyl-methyl-Reaktion bringen. amin, 2-Diäthylammoäthyl-l-äthylamin,2-Diäthylamino-

An Stelle der freien Säuren IV können auch deren funk- äthyl-propylamin, 2-Diäthylaminoäthyl-isopropylamin, tionelle Derivate zur Anilidbildung herangezogen werden. 2-Pyrrolidinoäthyl-methylamin, 2-Pyrrolidinoäthyl-So kann man beispielsweise die Halogenide, die Ester, die äthylamin, 3-Pyrrolidinopropyl-methylamin, 3-Pyrroli-Anhydride, die gemischten Anhydride verwenden. 50 dinopropyl-propylamin, 2-PyrroHdinoäthyl-benzylamin

Das vorstehend beschriebene Verfahren kann auch in zur Reaktion bringen.

der Weise abgeändert werden, daß man an Stelle von In den gebildeten Anüiden der allgemeinen Formel II

Säuren der allgemeinen Formel IV Säuren oder deren können schließlich in
reaktionsfähige funktionelle Derivate verwendet, die an N

Stelle der basischen Gruppen übergeführt werden kann. 55 I

Ein solcher Rest kann beispielsweise in einem Halogen- , -o

atom bestehen oder einem analog reagierenden Rest, wie ^s

z. B. einem Alkyl- oder Aryl-sulfonyloxyrest. Diese falls R₃ = H ist und in der Gruppe Am, falls diese unkönnen durch Umsetzen mit Ammoniak oder Aminen substituiert oder nur einfach substituiert ist, noch ein gegebenenfalls in Gegenwart basischer Kondensations- 60 bzw. zwei Substituenten durch Umsetzen des Anilides mittel in eine Amino- oder substituierte Aminogruppe mit alkylierenden Mitteln eingeführt werden. Unter übergeführt werden. alkylierenden Mitteln sollen sowohl reaktionsfähige Ester

Ein solcher Rest kann beispielsweise auch eine Car- von Alkanolen, Alkenolen, Alkinolen und Aralkanolen als bonylgruppe sein, die mit Hilfe von Ammoniak oder auch entsprechende Aldehyde bzw. Ketone und Reduk-Aminen und Reduktionsmitteln in eine Amino- oder 65 tionsmittel verstanden werden,
substituierte Aminogruppe übergeführt werden kann. Die Gruppe Am kann im übrigen, wie eingangs erwähnt,

Zu Verbindungen, die außer der Nervenblockade auch auch quaternär sein, wobei man dann die quaternäre noch eine gute Oberflächenwirkung aufweisen, gelangt Ammoniumgruppe durch Erhitzen in An- oder Abwesenman, wenn man 2-Chloranilin, 2-Bromanilin oder 2-Meth- heit eines hochsiedenden Lösungsmittels entquaternisieren oxyanilin mit see- bzw. tert.-Aminoalkylaminoalkan- 70 kann, wie man auch, falls einer oder mehrere der Substi-

tuenten durch Hydrierung abspaltbar (Benzylgruppen N-methylaminoessigsaure-2-chloranilid als farbloses,

oder substituierte Benzylgruppen) sind, die quaternäre unter 0,012 mm bei 144° C siedendes Öl. Das Dihydro-

Ammoniumgruppe durch katalytische Hydrierung in die Chlorid der Base kann aus Äther mit Hilfe von ätherischer

tertiäre oder sekundäre Aminogruppe überführen kann. Salzsäure gefällt werden und schmilzt bei 218 bis 220° C

Die so gebildeten Anilide der eingangs erwähnten 5 unter Zersetzung.

Formel können vorteilhaft in Form ihrer Salze mit an- . „

organischen oder organischen Säuren isoliert werden. Als eispie

anorganische Säuren können zur Salzbildung verwendet Analog erhält man:

werden: Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure, Brom- Pyrrolidinoäthyl - N - äthylaminoessigsäure - 2 - chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure; als organische Säuren io anilid. Sdp. 0,05 mm: 153^σ C. Smp. des Dihydrochlorides: Essigsäure, Glycolsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, 161 bis 163° C unter Zersetzung.
Fumarsäure, Maleinsäure, Dioxymaleinsäure, Methan- . -in
sulfonsäure, Oxyäthansulfonsäure. eispie

. Pyrrolidinoäthyl - N - äthylaminoessigsäure - 2 - brom-

Beispiel 1 _{15 aniHd}_ _Smp_ _des Dihydrochlorides: 180 bis 182° C unter

1 Mol Chloressigsäure-2-chloranilid und 2 Mol Pyrroli- Zersetzung.

dinoäthylbenzylamin werden in der 4fachen Menge Beispiel 10
absolutem Äthanol 4 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschließend wird mit Wasserdampf behandelt, die wässe- Pyrrolidinoäthyl - N - methylaminoessigsäure- 2- chlorrige Lösung alsdann mit Natriumchlorid gesättigt und 20 anilid. Sdp. 0,005 mm: 140 bis 143° C. Smp. des Dimit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung wird nach hydrochlorides: 201 bis 203° C unter Zersetzung,
dem Trocknen verdampft und der Rückstand im Hoch- . -^₁₁
vakuum destilliert. Das so erhaltene, unter 0,005 mm .Beispiel 11

bei 140 bis 143° C siedende N-ß-Pyrrolidinoäthyl- Piperidinoäthyl - N - äthylaminoessigsäure - 2 - chlor-

N-benzylaminoessigsäure-2-chloranilid wird in Äther 25 anilid. Sdp. 0,05 mm: 158° C. Smp. des Dihydro-

gelöst und das Dihydrochlorid mit Hilfe von ätherischer chlorides: 174 bis 177° C unter Zersetzung.

Salzsäure gefällt. Dieses stellt ein hygroskopisches _ . -I₁O

Pulver dar, das zwischen 178 und 180° C schmilzt. ^ΰ eispiel 1Z

. Pyrrolidinoäthyl-N-methylaminoessigsäure-2-chlor-

Beispiel2 30 5-methylanffid. Smp. des Dihydrochlorides: 197 bis

In gleicher Weise kann man herstellen: 198° C unter Zersetzung.

N-Piperidinoäthyl-N-methylaminoessigsäure-2-chlor- ...

anilid, Sdp. 0,012 mm: 144° C. Smp. des Dihydro- .Beispiel la

chlorides: 218 bis 220° C unter Zersetzung. Löslich- N-Diäthylaminoäthyl-N-äthylaminoessigsäure-2-chlor-

keiten des Dihydrochlorides: Ziemlich löslich in kaltem 35 anilid. Sdp. 0,1 mm: 158° C. pn einer 2%igen wässerigen

Wasser und in siedendem Äthanol. Lösung des Dihydrochlorides: 7,3.

Beispiel 3 Beispiel 14

N-Pyrrolidinoäthyl-N-methyl-α-aminopropionsäure- N - Dimethylaminoäthyl - N - methylaminoessigsäure-

2-chloranilid. Smp. des Dihydrochlorides: 167,5 bis 40 2-chloranilid. Sdp. 0,01 mm: 125° C. Smp. des Dihydro-170° C. Löslichkeiten des Dihydrochlorides: Ziemlich chlorides: 185 bis 187° C.
löslich in kaltem Wasser und siedendem Äthanol, prak- _ . .

tisch unlöslich in Äthylacetat und Äther. Beispiel 15

N- Diäthylaminoäthyl - N - methylaminoessigsäure-Beispiel4 ₄₅ 2-methoxyanilid. Sdp. 0,005 mm: 145° C. p_H einer

N-Diäthylaminoäthyl-N-methyl-a-aminopropionsäure- 2°/₀igen wässerigen Lösung des Dihydrochlorides: 7,0. 2-chloranilid. Smp. des Dihydrochlorides: 157 bis 160° C .

unter Zersetzung. Löslichkeiten des Dihydrochlorides: eispie

Leicht löslich in Wasser und in siedendem Äthanol, sehr N - Dimethylaminoäthyl - N - äthylaminoessigsäure-

wenig löslich in Äthylacetat. 50 2-chloranilid. Sdp. 0,01 mm: 125° C. pn einer 2°/₀igen

_ . . , „ wässerigen Lösung des Dihydrochlorides: 6,9.

Beispiel 5

N - Diäthylaminoäthyl - N - methylaminoessigsäure- eispie

2-chloranilid. Sdp. 0,07 mm: 150° C. Smp. des Dihydro- Pyrrolidinoäthyl-N-methylaminoessigsäure-2-methoxy-

chlorides: 160 bis 161,5° C unter Zersetzung. Löslich- 55 anilid. Sdp. 0,005 mm: 170° C. Smp. des Dihydro-

keiten des Dihydrochlorides: Leicht löslich in Wasser, chlorides: 218 bis 222° C.

wenig bis unlöslich in Äthylacetat. _

Claims (3)

1. PATENTANSPRÜCHE:

   Beispiel 6 _L Weitere Ausbildung des Verfahrens gemäß

   N - Diäthylaminoäthyl - N - methylaminoessigsäure- 60 Hauptpatent 1 053 515 zur Herstellung von lokal-

   2-bromanilid. Smp. des Dihydrochlorides: 210 bis 220° C anästhetisch wirksamen Aniliden und deren Salzen

   unter Zersetzung. der allgemeinen Formel

   Beispiel 7 R₄

   Durch Erhitzen von äquimolekularen Mengen Methyl- 65 . .

   aminoessigsäure-2-chloranilid (erhältlich durch Umsetzen <- ,— N — CO — R₁ — N —-R₂ — Am II

   von Chloressigsäure^-chloranüid mit Methylamin in \= ,

   Methanol im verschlossenen Gefäß) und Piperidino- jj r

   äthylchlorid in Benzol oder Äthanol in Gegenwart von

   Kaliumcarbonat erhält man das N-Piperidinoäthyl- 70 worin R₁ und R₂ eine verzweigte oder unverzweigte

   Alkylengruppe, R₃ Wasserstoff, Alkyl oder Aralkyl, Am eine mono- oder dialkylierte Aminogruppe, den Pyrrolidin- oder Piperidinrest und R₄ Chlor, Brom oder die Methoxygruppe bedeuten und wobei der Benzolkern noch weitere Substituenten enthalten kann, sowie von Salzen solcher Anilide, dadurch gekennzeichnet, daß man Aniline der allgemeinen Formel

   anilide der allgemeinen Formel
   R₄

   IO mit Verbindungen der allgemeinen Formel
   X' —R₂-Am

   NH,

   III

   oder Salze bzw. reaktionsfähige Derivate solcher Aniline mit Säuren der allgemeinen Formel

   HOOC-R₁-N-R₂-Am

   IV

   bzw. deren reaktionsfähigen Derivaten nach den für Amidbildungen üblichen Methoden umsetzt oder Aniline der allgemeinen Formel III mit Säuren, die an Stelle der basischen Gruppe Am einen in die basische Gruppe umwandelbaren Rest enthalten, umsetzt, wonach man anschließend in den gebildeten Aniliden diesen Rest in die basische Gruppe umwandelt und die gebildeten Anilide gewünschtenfalls in ihre Salze überführt.
2. 2. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Säureumsetzt, wobei in beiden Formeln R₁, R₂, R₄ und Am die bereits erwähnte Bedeutung zukommt, während eines der Symbole X' einen reaktionsfähigen, abspaltbaren Rest und das andere die Gruppe

   HN-

   R₃

   bedeutet.
3. 3. Ausführungsform des Verfahrens nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in den gebildeten Aniliden in Am und/oder in

   R₃

   falls R₃ = H ist, weitere Alkyl- oder Aralkylreste mit Hilfe von solchen Resten einführenden Mitteln einführt oder daß man, falls Am eine quaternäre Aminogruppe bedeutet, Am durch Entquaternisierung und/oder Hydrierung in eine tertiäre oder sekundäre Aminogruppe überführt.

   Bei der Bekanntmachung der Anmeldung ist ein Vergleichsversuch ausgelegt worden.

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