DE1053735B

DE1053735B - Verfahren zur Herstellung von waessrigen Loesungen der threo-1-p-Nitrophenyl-2-azido-acetylaminopropan-1, 3-diole

Info

Publication number: DE1053735B
Application number: DEF24652A
Authority: DE
Inventors: Dr Werner Meiser
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1957-12-19
Filing date: 1957-12-19
Publication date: 1959-03-26

Description

Verfahren zur Herstellung von wäßrigen Lösungen der threo-l -p-Nitrophenyl-2- azidoacetylaminopropan- 1 ,3-diole In der deutschen Patentschrift 1 008 747 sind chemotherapeutisch hochwirksame threo-l-p-Nitrophenyl-2 - azidoacetylaminopropan - 1,3 - diole beschrieben. Die Löslichkeit dieser Verbindungen in Wasser beträgt etwa 20/o, was für manche Zwecke ausreichend, aber für Injektionspräparate, bei denen größere Mengen verabreicht werden sollen, nicht genügend ist.
Es wurde nun gefunden, daß man hochprozentige Lösungen von threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diolen herstellen kann, wenn man diese mit Anhydriden zweibasischer Säuren verschmilzt und die Schmelze in der berechneten Menge einer Base in Wasser aufnimmt. Dabei lagert sich das Säureanhydrid halbseitig an eine Oxygruppe zum Halbester an. Die dabei entstehende freie Carboxylgruppe wird mit der berechneten Menge einer Base neutralisiert.
Als wirksame Verbindungen können die im Patent 1 008 747 beschriebenen threo-1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diole, vor allen Dingen das D ,L - threo -1 1- p - Nitrophenyl -2 - azidoacetylaminopropan-1,3-diol sowie sein in die optischen Isomeren gespaltenes D- (-) -threo-Derivat, verwendet werden.
Unter zweibasischen Säureanhydriden sollen Anhydride aliphatischer wie auch aromatischer und heterocyclischer Dicarbonsäuren, wie z. B. Bernsteinsäureanhydrid, Glutarsäureanhydrid, Diglycolsäureanhydrid, Adipinsäureanhydrid, Maleinsäureanhydrid, Phthalsäureanhydrid, Chinolinsäureanhydrid und ähnliche Verbindungen, verstanden werden. Es handelt sich hier also um Anhydride von Dicarbonsäuren, die zufolge ihrer Kettenlänge zur Anhydridbildung befähigt sind.
Unter Alkalien können anorganische basische Stoffe verstanden werden, wie z. B. Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat, Natronlauge, Kaliumbasen, Ammoniumbasen, Lithiumbasen, Calcium- und Magnesiumbasen usw. sowie auch organische Basen, wie z. B. Methylamin, Diäthanolamin, Äthanolamin, Methylglycamin und viele andere mehr.
Die Schmelze wird zweckmäßigerweise auf dem Wasserbad ausgeführt, dabei darf die Schmelzinnentemperatur 105"C nicht übersteigen. Nach Absetzen des Bades wird die Schmelze in Wasser und der theoretischen Menge einer Base aufgenommen. Man erhält so neutrale Lösungen beliebiger Konzentration. Soll eine längere Beständigkeit der Lösungen erreicht werden, so ist es zweckmäßig, diese nach Steril-Filtration in Ampullen abzufüllen und gefrierzutrocknen. Man kann auf diese Weise durch Abfüllen mit sterilem destilliertem Wasser auf beliebige Konzentrationen verdünnen.
Beispiel 1 1 kg D- (-) -threo-1 -p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diol und 356 g Bernsteinsäureanhydrid werden verrieben und unter Rühren 70 Minuten auf dem kochenden Wasserbad verschmolzen; die Innentemperatur soll dabei um 100"C liegen. Sodann wird das Bad abgesetzt und 3,6 1 Wasser und 285 g Natriumbicarbonat zugegeben. Es wird über Nacht verrührt, bis alles gelöst ist. Darauf wird zweimal mit Essigester durchgeschüttelt, um unverändertes Ausgangsmaterial zu entfernen.
Nach Trennung der Schichten wird die wäßrige Lösung im Volumen bei 30 bis 40"C von gelöstem Essigester befreit, mit 100 g Tierkohle versetzt und 2 Stunden damit verrührt. Nach Absaugen der Kohle und Nachwaschen mit Wasser erhält man eine gelbe Lösung, die als solche verwendet oder nach Sterilfiltration in Trockenampullen abgefüllt werden kann (pH etwa 6,5).
Beispiel 2 9,8 g r- (-) -tbreo-1 -p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-l ,3-diol werden mit 4 g Diglycolsäureanhydrid 1 Stunde im kochenden Wasserbad verschmolzen. Es werden 30 ccm Wasser und 2,8 g Natriumbicarbonat zugegeben. Nach 6stündigem Verrühren ist alles gelöst und wird analog Beispiel 1 aufgearbeitet; die Lösung ist wie im Beispiel 1 verwendbar.
Beispiel 3 9,8 g o,L- (-) -threo-l -p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diol und 3,9 g Glutarsäureanhydrid werden 70 Minuten auf dem kochenden Wasserbad unter Rühren verschmolzen. Es wird sodann mit 30 ccm Wasser und 2,8 g Natriumbicarbonat bis zur Lösung kalt verrührt. Nach analoger Aufarbeitung wie im Beispiel 1 erhält man eine gebrauchsfertige Lösung.
Beispiel 4 9,8 g D-()-threo-l-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diol werden mit 3,5 g Bernsteinsäureanhydrid 1 Stunde bei 100°C verschmolzen. Nach Zugabe von 30 ccm Wasser und 3,5 g Diäthanolamin und Aufarbeitung analog Beispiel 1 erhält man eine gebrauchsfertige Lösung vom pe etwa 6,5.
Beispiel 5 98 g D-(-)-threo-1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diol und 50 g Phthalsäureanhydrid werden gut gemischt und 1 Stunde bei 100"C verschmolzen.
Nach Zugabe von 300 ccm Wasser und 28 g Natriumbicarbonat wird über Nacht verrührt. Etwas Ungelöstes wird abfiltriert und die Lösung gemäß Beispiel 1 bearbeitet.
PATENTASPROCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von wäßrigen Lösungen der threo-1-p-Nitrophenyl-2-azidoacetylaminopropan-1,3-diole, dadurch gekennzeichnet, daß man diese mit Anhydriden zweibasischer Säuren bei einer Temperatur bis zu 105° C verschmilzt und die Schmelze anschließend in einer anorganischen oder organischen Base in berechneter Menge bei Gegenwart von Wasser aufnimmt.

Claims

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als wirksame Substanz D-()-threO-1 -p-Nitrophenyl-2 azido- acetylaminopropan-l ,3-diol verwendet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säureanhydrid Bernsteinsäureanhydrid verwendet.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalibase eine Natriumbase, zweckmäßig Natriumbicarbonat, verwendet.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die so erhaltenen Lösungen nach Sterilfiltration in geeignetenAmpullen oder Fläschchen einer Gefriertrocknung unterwirft.