DE1046310B - Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen sulfonsaeuregruppenhaltigen Polythioharnstoffen - Google Patents

Description

Gegenstand der Erfindung ist die Herstellung von hochmolekularen sulfonsäuregruppenhaltigen Polythioharnstoffen der Formel

(— R—NH- CS- NH-)„

worin R für einen durch eine Sulfonsäuregruppe substituierten Rest der Formel —Ar— oder —Ar—Z—Ar— steht und wobei jeder Rest R mit der Thioharnstoffgruppierung — NH—CS — NH— oder, falls er am Ende einer Kette steht, auch mit einer freien Aminogruppe verbunden ist, sowie ihrer Salze. Dabei bedeutet —Ar— einen Arylen- insbesondere einen Phenylenrest, Z eine direkte Bindung oder eine der Gruppen —C = C-, —CH = CH-, — CH₂-CH₂-, —NH-,—S—oder—S — S— und η eine solche Zahl, daß das Molekulargewicht der Verbindung größer als 1000 ist. Diese Polythioharnstoffe können weitere Substituenten tragen, so insbesondere an den Arylenresten vorzugsweise Methylgruppen oder zusätzliche freie oder veresterte Sulfonsäuregruppen. Zwei durch ein Brückenglied Z verbundene Arylenreste können auch jeweils in o-Stellung zu Z durch eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Bindung· miteinander verbunden sein. Auch die einzelne Verbindung kann gleiche oder verschiedene Reste R enthalten.

Die Erfindung betrifft insbesondere Polythioharnstoffe der obigen Formel und ihre Salze, worin R einen solchen durch eine Sulfonsäuregruppe substituierten Rest der Formel —Ar— oder —Ar—Z—Ar— bedeutet, in welchem —Ar-— ein Phenylen-(1,4)-Rest ist, der vorzugsweise keine weiteren Substituenten trägt oder durch eine Methylgruppe substituiert ist, Z die obengenannte Bedeutung hat und η eine solche Zahl darstellt, daß das Molekulargewicht zwischen 10³ und 10⁶ liegt.

Die Erfindung betrifft auch die Herstellung von Gemischen der genannten sulfonsäuregruppenhaltigen Polythioharnstoffe mit verschiedenem Molekulargewicht. Besonders wertvoll sind Polythioharnstoffe der genannten Formel, worin R für einen Rest der Formel Verfahren zur Herstellung

von hochmolekularen

sulf ons äuregrupp enhaltigen

Polythioharnstoffen

Anmelder:
CIBA Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Vertreter: Dipl.-Ing. E. Splanemann, Patentanwalt,
Hamburg 36, Neuer Wall 10

Beanspruchte Priorität:
Schweiz vom 1. Februar 1955

Dr. Robert Neher, Binningen (Schweiz),
ist als Erfinder genannt worden

Formel, worin R den Rest

SO₃H SO₃H

bedeutet, wobei jeder Diphenylendisulfonsäurerest mit der Thioharnstoffgruppierung —-NH-—CS-NH— oder, falls er am Ende einer Kette steht, auch mit einer freien Aminogruppe verbunden ist, und das einen Zersetzungsbeginn von über 300° C aufweist, und seine Salze.

Ebenso sind Polythioharnstoffe der genannten Formel wertvoll, worin R für einen Rest der Formel

CH = CH-

SO₃H SO₃H

SO,H

SO.H

steht und deren Molekulargewicht zwischen 10³ und 10⁸ liegt oder Mischungen solcher Verbindungen mit verschiedenen Werten von n, und die Salze davon. Hervorzuheben ist das im Beispiel 2 beschriebene Gemisch von Polythioharnstoffen der genannten steht und deren Molekulargewicht zwischen 10³ und 10^e liegt, oder Mischungen solcher Verbindungen mit verschiedenen Werten von η und die Salze davon. Hervorzuheben ist das im Beispiel 1 beschriebene

809 698/577

Gemisch von Polythioharnstoffen der genannten Formel, worin R den Rest

= CH-'

X.

SO,H

SO₃H

bedeutet, wobei jeder Stilbendisulfonsäurerest mit der Thioharnstoffgruppierung —KTH—CS — NH— oder, falls er am Ende einer Kette steht, auch mit einer freien Aminogruppe verbunden ist, und das einen Zersetzungsbeginn von über 300° C aufweist, und seine Salze.

Die neuen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie eine auegeprägte Antiviruswirkung. Sie sollen als Heilmittel, insbesondere bei durch Viren an Menschen und Tieren verursachten Krankheiten, oder als Zwischenprodukte für die Herstellung von Heilmitteln Verwendung finden. So wird durch die genannten Verbindungen in einer Konzentration von 10~⁶ die Vermehrung von Influenza- oder New-Castle-Disease-Virus in bebrüteten Hühnerembryonen gehemmt. Ihre Verabfolgung an Laboratoriumstiere (z. B. Kaninchen) verursacht eine deutliche Veränderung der Gewebe und des Blutes im Sinne einer Herabsetzung der Empfänglichkeit für Virus.

Die neuen Produkte werden nach an sich bekannten Methoden für die Herstellung von Thioharnstoffen gewonnen.

So kann man A^erbindungen der Formel

H₂N-R-NH₂

H₂N- (—R—NH CSNH-)_m—R-NH₂,

worin R die oben gegebene Bedeutung besitzt und » eine solche Zahl bedeutet, daß das Molekulargewicht nicht größer als 1000 ist, mit durch Reaktion mit zwei primären Aminogruppen die Thioharnstoffgruppierung —NH — CS — NH— bildenden Verbindungen behandeln. Demgemäß läßt sich ein Amin der obigen Formel z. B. mit einem Dihalogenid der Thiokohlensäure, wie Thiophosgen, vorzugsweise in wäßrigem, besonders saurem Medium, gegebenenfalls unter Erhitzen, umsetzen.

Die verfahrensgemäß verwendeten Ausgangsstoffe sind bekannt oder können nach an sich bekannten Methoden gewonnen werden. Sulfonsäuren können auch in Form ihrer Metallsalze Verwendung finden. Es ist auch möglich, verschiedene Diamine gleichzeitig der genannten Umsetzung zu unterwerfen, so daß gemischte Verbindungen oder Mischungen entstehen. Als Ausgangsstoffe verwendet man vorzugsweise solche, die zu den oben als besonders wertvoll bezeichneten Verbindungen führen.

Die Reaktionen werden in An- oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln und bzw. oder Katalysatoren und bzw. oder Kondensationsmitteln, bei gewöhnlicher oder erhöhter Temperatur, im offenen oder geschlossenen Gefäß unter Druck durchgeführt.

Entstehen verfaJhrensgemäß Mischungen von Polythioharnstoffen, so können diese nach bekannten Methoden, z. B. physikalischen Verfahren, voneinander getrennt werden; es kann jedoch auch vorteilhaft sein, die Mischungen als solche zu verwenden, da sie eine durch synergistische Effekte verbesserte Wirkung besitzen können.

Je nach der Arbeitsweise erhält man die neuen Verbindungen in Form der freien Sulfonsäuren oder ihrer Salze. Salze lassen sich in üblicher Weise in die freien Säuren verwandeln, während andererseits aus den freien Säuren in an sich bekannter Weise durch Umsetzung mit Basen, wie Metallhydroxyden 5 oder -carbonaten, z. B. Alkali- oder Erdalkalihydroxyden oder Ammoniak, die entsprechenden Salze gewonnen werden.

Die neuen Verbindungen können als Heilmittel z. B. in Form pharmazeutischer Präparate Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale, parenterale oder topicale Applikation geeigneten pharmazeutischen organischen oder anorganischen Trägermaterial enthalten. Für die Bildung desselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren, wie z. B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Öle, Benzylalkohol, Kautschuk, Polyalkylenglykole, Vaseline, Cholesterin oder andere bekannte Arzneimittelträger. Die phar-

ao mazeutischen Präparate können z. B. als Tabletten, Dragees, Salben, Crems oder in flüssiger Form als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe, z. B. antibakterielle oder Antivirusstoffe, enthalten.
Die Erfindung wird in den nachfolgenden Beispielen beschrieben. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1

Man löst 70 g ^'-Diaminostilben-^'-disulfonsäure in 800 cm³ Wasser unter Zugabe von 170 cm³ 2 η-Natronlauge, vermischt die filtrierte Lösung mit einer Lösung von 160 g Natriumacetat in 800 cm³ Wasser und läßt innerhalb' IV2 Stunden 40 g Thiophosgen in 360 cm³ Aceton unter Rühren oder Vibrieren zutropfen. Die Reaktion wird 5 Stunden weiter unterhalten, wobei sich eine Fällung abscheidet und das Pj₁ auf 5 sinkt. Die Diazoprobe ist gegenüber dem Ausgangsmaterial stark verändert. Das Reaktionsgemisch wird mit 100 cm³ konzentrierter Salzsäure angesäuert, wobei alles in Lösung geht, und dann mit 1800cm³ gesättigter NatriutnOhloridlösung versetzt. Die entstehende Fällung wird abzentrifugiert und bei 90° C getrocknet. Das so erhaltene, durch Dialyse gegen Wasser von Salzen und Verunreinigungen befreite Produkt entspricht einem Gemisch von Polythioharnstoffen der Formel

-CH=CH

NH-CS-NH-

SOoH

SO₃H

wobei jeder Stilbendisulfonsäurerest mit der Thioharnstoffgruppierung —NH — CS — NH— oder, falls er am Ende einer Kette steht, auch mit einer freien Aminogruppe verbunden ist, und stellt ein rotbraunes Pulver dar mit einem Zersetzungsbeginn von über 300° C. Es ist sowohl in der Form der freien Säure als auch ihrer Alkalisalze und besonders der Ammoniumsalze in Wasser gut löslich.

B eispi el 2

Man löst 10gBenzidin-2,2'-disulfonsäure in 70 cm³

Wasser unter Zugabe von 34 cm³ 2 n-Natronlauge, vermischt mit einer Lösung von 20 g Natriumacetat

in 100 cm³ Wasser, und läßt innerhalb 15 Minuten 5 g Thiophosgen in 45 cm³ Aceton unter Rühren oder Vibrieren zutropfen. Die Reaktion wird noch 2 Stunden weiter unterhalten, nach denen das p_H auf 4 gefallen und die Diazoprobe negativ ist. Die Reaktionslösung wird mit 10 cm³ konzentrierter Salzsäure auf p_H 1 angesäuert und mit 300 cm³ gesättigter Kochsalzlösung versetzt. Es scheidet sich eine ölige Masse ab, die sich nach Durchschütteln mit Aceton verfestigt. Das Produkt wird abgetrennt, mit wenig wäßrigem Aceton gewaschen und auf dem Tonteller getrocknet. Das so erhaltene Produkt entspricht einem Gemisch von Polythioharnstoffen der Formel

-NH-CS-NH-

SO„H S0,H

wobei jeder Diphenylendisulfonsäurerest mit der Thioiharnstoffgruppierung — NH — CS — NH — oder, falls er am Ende einer Kette steht, auch mit einer freien Amiogruppe verbunden ist, und stellt ein rötlidhbraunes Pulver dar, welches ab 300° C Zersetzungserscheinungen zeigt. Es ist in Form der Alkalisalze und besonders der Ammoniumsalze in Wasser gut löslich.

Claims (3)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von hochmolekularen, sulfonsäuregruppenhaltigen Polythioharnstoffen, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel

H₂N-R-NH₂
oder
H₂N- (—R-NHCS NH—)_m — R-NH₂

worin R für einen durch eine Sulfonsäuregruppe substituierten Rest der Formel —Ar— oder — Ar — Z — Ar— steht, worin —-Ar— einen Arylenrest, Z eine direkte Bindung oder eine der Gruppen — C^C —, — CH = CH —, — CH₀

CH₂-

NH- — S— oder

— S — S — bedeutet, und m eine solche Zahl bedeutet, daß das Molekulargewicht nidht größer als 1000 ist, in an sich bekannter Weise, vorzugsweise in wäßrig-saurem Medium, mit durch Reaktion mit zwei primären Aminogruppen die Thioharnstoffgruppierung — NH-CS-NH- bildenden Verbindungen behandelt, und gegebenenfalls erhaltene Salze in die freien Säuren überführt und/oder erhaltene Säuren in ihre Salze umwandelt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man mit einem Dihalogenid der Thiokohlensäure umsetzt.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Thiophosgen umsetzt.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Deutsche Patentschriften Nr. 805 568, 916 466.

©, 809 698/577 12.58