-
Verfahren zur Herstellung von Xanthen- bzw. Thioxanthenderivaten Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Xanthenderivaten und
deren Säureadditionssalzen, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man gegebenenfalls
durch Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Alkoxy-, Aralkoxy-, Aryloxy-, Alkylthio-, Aralkylthio-,
Arylthio-, Halogen-, geschützte Acyl-, geschützte Amino-, geschützte Hydroxyl- oder
geschützte Carboxylgruppen substituierte Xanthone oder Thioxanthone in an sich bekannter
Weise mit nichtaromatischen Tertiäraminopropylmetallverbindungen umsetzt, die Reaktionsprodukte
hydrolysiert, gegebenenfalls vorhandene schützende Gruppen abspaltet, mit wasserabspaltenden
Mitteln behandelt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in stereoisomere
Formen trennt und/oder gewünschtenfalls in Säureadditionssalze überführt. Als metallorganische
Verbindungen werden vorzugsweise durch eine Dialkylamino-, z. B. Dimethylanünogruppe,
die Morpholino-, Pyrrolidino- oder Piperidinogruppe substituierte Propylmetallverbindungen
verwendet.
-
Die Erfindung umfaßt auch die Herstellung der Säureadditionssalze
der vorgenannten Xanthen- und Thioxanthenverbindungen. Solche Salze sind z. B. diejenigen
mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure,
oder mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure
oder Weinsäure.
-
Schließlich fällt auch die Auftrennung der erhaltenen, asymmetrisch
substituierten Xanthen- oder Thioxanthenderivate in die stereoisomeren Formen in
den Rahmen der Erfindung.
-
Die Herstellung der für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten
Ausgangsmaterialien geschieht nach an sich bekannten Methoden.
-
Für die Durchführung der ersten Reaktionsstufe des erfindungsgemäßen
Verfahrens lassen sich insbesondere magnesium-, lithium- und. zinkorganische Metallverbindungen
verwenden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Xanthone oder Thioxanthone
entweder in fester, feingepulverter Form oder in einem indifferenten organischen
Lösungsmittel, wie z. B. absolutem Äther, Benzol oder Tetrahydrofuran, zu der in
einem derartigen organischen indifferenten Lösungsmittel befindlichen Magnesiumverbindung
eines Tertiäranünopropylhalogenides zugegeben. Nach beendeter Umsetzung wird das
Reaktionsprodukt der Hydrolyse unterworfen. Besonders vorteilhaft gestaltet sich
die Zerlegung der entstandenen organischen Metallverbindung unter praktisch neutralen
Bedingungen z. B. durch Hydrolyse in wäßriger Ammoniumchloridlösung. Auf diese Weise
werden die entstandenen, basische Gruppen enthaltenden Xanthen- oder Thioxanthenverbindungen
direkt in freier Form gewonnen und können sofort durch Behandlung mit geeigneten,
mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, Essigsäureäthylester,
Chloroform oder Methylenchlorid, von den Nebenprodukten der Reaktion abgetrennt
und isoliert werden.
-
Allenfalls vorhandene Acyl-, Amino-, Hydroxyl- und Carboxylgruppen
müssen vor dem Umsatz mit der metallorganischen Verbindung geschützt werden, um
eine Reaktion dieser Gruppen mit dem metallorganischen Reagens zu verhüten. Die
Abspaltung dieser Schutzgruppen erfolgt meist gleichzeitig mit der hydrolytischen
Zerlegung der organischen Metallverbindung.
-
Die erhaltenen, in 9-Stellung durch eine basische Seitenkette substituierten
9-Xanthenole und 9-Thioxanthenole werden in einer weiteren Reaktionsstufe einer
Wasserabspaltung unterworfen. Diese Wasserabspaltung wird besonders vorteilhaft
mittels Phosphoroxychlorid ausgeführt. Sie gelingt indessen auch mit den üblichen
anderen Agenzien, z. B. mit Schwefelsäure, Jod in Benzol, Kaliumbis-ulfat oder Zinkchlorid.
So
erhaltene Xanthene und Thioxanthene, die im Ringsystem asymmetrisch substituiert
sind, existieren in zwei stereoisomeren Formen, z. B.:
worin Z ein Schwefel- oder ein Sauerstoffatom und X ein Halogen bedeutet.
-
Das in diesen Fällen gebildete Isomerengemisch kann in an sich bekannter
Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation, in die beiden stereoisomeren Formen
zerlegt werden. Es hat sich gezeigt, daß sich die Stereoformen vielfach in ihrer
pharmakologischen Mlirkungsstärke voneinander unterscheiden.
-
Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind durch vielfältige
Wirkungen auf das Nervensystem ausgezeichnet. So sind narkosepotenzierende, adrenolytische,
sedative, antihistaininartige, antipyretische und hypotherme Wirkungen festgestellt
worden, wobei diese Wirkungen je nach den Substituenten variieren können.
Die neuen Verbindungen sollen als Heilmittel verwendet werden.
-
Gegenüber dem bekannten ß-(9-Thioxanthyl)-äthyltrimethylanunoniumchlorid,
9-(ß-Diäthylaminoäthyl)-thioxanthen und 9-(fl-Dimethylaininoäthyl)-thioxanthen (USA.-Patentschriften
2 368 006 und 2 676 971) besitzen die Verfahrensprodukte, insbesondere
9-(y-Dimethylaminopropyliden)-xanthen, 9-(y-Piperidinopropyliden)-, xanthen, 9-(y-Dimethylarninopropyliden)-thioxanthen,
2-31ethyl-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen, 2-Methoxy-9-(,y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen,
trans-2-Chlor-9-(,y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen, unvergleichlich stärkere
narkosepotenzierende Wirksamkeit. Beispiel 1
In einem 1 -l-Kolben,
der mit Rührer, Tropftrichter und Rückflußkühler versehen ist, werden
2,5g Gilmansche Legierung mit 10 ccm trockenem Äther überdeckt und
mit 0,5 ccm Methyljodid versetzt. Nachdem die lebhafte Reaktion etwas nachgelassen
hat, werden auf einmal 7,5 g Magnesiumspäne zugefügt, und es wird eine Lösung
von 40 g frisch destilliertem co-Dimethylanüno-propylchlorid in
180 ccm trockenem Äther im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird noch
5 Stunden bei 40' C am Rückflußkühler gekocht und dann über Nacht
bei Zimmertemperatur gerührt. Am folgenden Tag wird eine Suspension von 20
g feinpulverisiertem Xanthon in 400 cem trockenem Äther nach und nach unter
weiterem Rührenzugegeben. DasGanzerührtmannoch20Stunden bei 20 bis 25' C.
Dann wird die Reaktionsmischung mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten
Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige
Lösung zweimal ini t je 100 cem Äther geschüttelt, und die vereinigten Ätherportionen
werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach
dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther farblose Kristalle, die bei
109 bis 110'C schmelzen.
-
25g des so erhaltenen 9-(y-Dimethylaminopropyl)--xanthenols-(9)
werden in 250 ccm absolutem Alkohol gelöst und mit 25 cem
30 01,iger alkoholischer Salzsäurelösung versetzt. Nach 3stündigem Stehen
bei Zimmertemperatur wird der Alkohol unter vermindertem Druck bei 30 bis
40' C abgedampft und der Rückstand aus Allzohol-Äther un-dzristaUisiert.
Das 9-(y-Dimethylaminopropyliden)-xanthen-hydrochlorid bildet farblose wasserlösliche
Kristalle, die bei 201 bis 202' C schmelzen. Beispiel 2 In einem mit Kühler,
Rührwerk und Tropftrichter versehenen 1-1-Rundkolben werden 2,5g Gilmansche
Legierung mit 20 ccm trockenem Äther überdeckt und mit 0,5ccm Methyljodid versetzt.
Sobald die lebhafte Reaktion etwas nachläßt, werden auf einmal 7,5g
Magnesiumspäne
zugefügt, und eine Lösung von 40g frisch destilliertem a)-Dimethylaminopropylchlorid
in 180 ccm trockenem Äther wird im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird
noch 5 Stunden bei 40' C am Rückflußkühler gekocht und dann über Nacht
bei Zimmertemperatur gerührt. Am folgenden Tag wird eine Suspension von
23,5 g feinpulverisiertem 2-Chlorxanthon in 400 ccm trockenem Äther nach
und nach unter Rühren zugegeben. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 20 bis
25' C. Dann wird das Reaktionsgen-iisch mit Eiswasser gekühlt und mit einer
kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt,
die wäßrige Lösung zweimal mit je 100 ccm Äther geschüttelt, und die vereinigten
Ätherportionen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
liefert nach Umlösen aus Essigester -Petroläther farblose Kristalle, die bei
129 bis 130' C
schmelzen.
-
20 g des so erhaltenen 2-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyl)-xanthenols-(9)
werden in 200 ccm absolutem Alkohol gelöst und mit 20 ccm 30 0/,iger alkoholischer
Salzsäurelösung versetzt. Nach 2stündigern Stehen bei Zimmertemperatur wird der
Alkohol unter vermindertem Druck bei 30 bis 40'C abgedampft und der Rückstand
aus Alkohol-Äther umkristaEisiert. Das dabei erhaltene 2-Chlor-9-(,y-dimethylanünopropyliden)-xanthen-hydrochlorid
bildet farblose, wasserlösliche Kristalle, die bei 196 bis 197' C
schmelzen. Die freie Base ist ölig. Beispiel 3
In einem mit Kühler, Rührwerk,
und Tropftrichter versehenen 2-f-Rundkolben -werden 5 g Gilmansche Legierung
mit 20 cem trockenem Äther überdeckt und mit 1,0 ccm Methyljodid versetzt.
Nachdem die lebhafte Reaktion nachgelassen hat, werden auf einmal 50g Magnesiumspäne
zugefügt, und eine Lösung von 70 g frisch destflliertem c,.)-Piperidinopropylchlorid
in 360 ccm trockenem Äther wird im Laufe einer Stunde zugetropft. Es wird
noch 6 Stunden bei 40' C am Rückflußkühler gekocht und dann über Nacht
bei Zimmertemperatur gerührt. Am folgenden Tag wird eine Suspension von 40
g feinpulverisiertem Xanthon in 800 ccm trockenem Äther nach und nach
unter Rühren zugegeben. Das Ganze rührt man noch 20 Stunden bei 20' C. Dann
wird das Reaktionsgemisch mit Eiswasser gekühlt und mit einer kalt gesättigten Ammoniumchloridlösung
versetzt. Die organische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Lösung zweimal mit
je 200 ccm Äther geschüttelt, und die vereinigten Ätherportionen werden über
Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand liefert nach
Umlösen
aus Essigester farblose Kristalle, die bei 144 bis 145' C schmelzen.
-
25 g des so erhaltenen 9-(V-Piperidinopropyl)-xanthenols-(9)
werden in 250 ccm absolutem Alkohol gelöst und mit 25 ccm 3001,iger
alkoholischer Salzsäurelösung versetzt. Nach 3stündigem Stehen bei Zimmertemperatur
wird der Alkohol unter vermindertem Druck bei 30 bis 40' C abgedampft
und der Rückstand aus Alkohol-Äther umkristallisiert. Das 9-(,y-Piperidinopropyliden)-xanthen-hydrochlorid
bildet farblose, wasserlösliche Kristalle, die bei 210 bis 21 l' C unter
Zersetzung schmelzen. Die freie Base ist ölig. Beispiel 4 2,0 g aktivierte
Gilmansche Legierung und 1,6 g nicht aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung
werden in einen 250-ccm-Dreihalskolben gegeben, der mit Rührer, Kühler und Tropftrichter
ausgestattet ist, und mit 20 ccm absolutem Äther übergossen. Ferner wird eine Spur
Jod dazugegeben. Nun werden 10 bis 12 Tropfen Äthylbromid hinzugefügt und
abgewartet, bis sich eine kräftige Reaktion entwickelt hat. Sobald dieselbe eingesetzt
hat, tropft man langsam eine Lösung von 16 g co-Dimethylarninopropylchlorid
in 30 ccm absolutem Äther hinzu, wobei der Rührer nur von Zeit zu Zeit bewegt
wird. Sobald sich die Reaktion verlangsamt, wird das Reaktionsgefäß in ein Heizbad
von 50' C eingetaucht, das Rührwerk in Bewegung gesetzt und 4 Stunden lang
weitergerührt, um die Reaktion völlig zu Ende zu führen. Hierauf werden
6,0 g Thioxanthon portionsweise in fester Form eingetragen und bei
50' C so lange gerührt, bis die gelbe Farbe des Thioxanthons verschwunden
ist und sich das Reaktionsgemisch grauweiß gefärbt hat. jetzt wird auf Zimmertemperatur
abgekühlt, das Reaktionsgemisch in eine gut gekühlte Lösung von 20 g Ammoniumchlorid
in 300 ccm Wasser gegossen, 200 cem Essigsäureäthylester hinzugefügt und
gut gerührt. Das gesamte Gemisch wird von wenig ungelöstem Schlanim durch Abnutschen
befreit, die organische Schicht in einem Scheidetrichter abgetrennt, mit Natriumsulfat
getrocknet und im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus hochsiedendem
Petroläther umkristallisiert. Man erhält 7,2 g derbe, gelbweiße Kristalle
vom Schmelzpunkt 147 bis 148' C.
-
Das erhaltene 9-(V-Dirn.ethylarninopropyl)-thloxanthenol-(9) wird
mit 40 ccm Phosphoroxyclilorid übergossen, 1 Stunde bei 110' C am
Rückfluß gekocht und nach dem Abkühlen tropfenweise auf Eis gegeben. Nach völliger
Hydrolyse wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und
dann mit Essigester gut extrahiert. Der organische Auszug wird mit Natriumsulfat
getrocknet, im Vakuum vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum
destilliert. Das erhaltene 9-(,y-Dimethylaminopropyliden)-thioxanthen bildet ein
gelbes 01, das einen Siedepunkt von 153 bis 154' C/0,05 mm aufweist.
-
Beispiel 5
1,0 g aktivierte Gilmansche Legierung
und 1,0 g nicht aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung werden in einen 250-ccm-Dreihalsk-olben
gegeben, der mit Rührer, Kühler und Tropftrichter ausgestattet ist, und mit
10 ccm absolutem Äther überdeckt. Ferner wird eine Spur Jod hinzugefügt.
Nun werden 5 Tropfen Äthylbromid dazugegeben, und dann wird abgewartet, bis
sich eine kräftige Reaktion entwickelt hat. Wenn diese eingesetzt hat, tropft man
langsam eine Lösung von 9,0 «)-Dünethylaminopropylchlorid in 20 ccm absolutem
Äther hinzu, wobei der Rührer ab und zu von Hand bewegt wird. Sobald sich die Reaktion
verlangsamt, wird das Reaktionsgefäß in ein Heizbad von 50' C getaucht, das
Rührwerk in Bewegung gesetzt und 4 Stunden lang weitergerührt, um die Reaktion völlig
zu Ende zu führen. Hierauf werden 4,0 g 2-Chlorthioxanthon portionsweise
in fester Form zugegeben und bei 50' C so lange gerührt, bis die gelbe Farbe
des 2-Chlorthioxanthons verschwunden ist und das Reaktionsgemisch eine grauweiße
Farbe angenommen hat. jetzt wird auf Zimmertemperatur abgekühlt, das Reaktionsgemisch
in eine gut gekühlte Lösung von 15 g Ammoniumchlorid in 200 ccm Wasser gegossen,
150 ccm Essigester werden hinzugefügt, und es wird gut gerührt. Das gesamte
Gemisch, wird von wenig ungelöstem Schlamm durch Abnutschen befreit, die organische
Schicht in einem Scheidetrichter abgetrennt, nüt Natriumsulfat getrocknet und im
Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther
umkristallisiert. Man erhält prismatische Nadeln vom Schmelzpunkt 148 bis
150'C.
-
117 g von so erhaltenem 2-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol-(9)
werden unter Schütteln und Kühlen mit Wasser portionsweise in 700 ccm Phosphoro.xychlorid
eingetragen. Es bildet sich zunächst eine rote Lösung. Man kocht während 2 Stunden
bei einer Badtemperatur von 130' C unter Rückfluß und dampft anschließend
im Vakuum der Wasserstrahlpumpe zu einer sirupösen Flüssigkeit ein, Der Rückstand
wird abgekühlt und mit 3000 bis 3500 ccm Wasser über Nacht geschüttelt,
wobei eine hellbraune, klare Lösung entsteht. Man stellt die Lösung mit ungefähr
400 ccm 300/,iger Natronlauge phenolphthaleinalkalisch und extrahiert die filtrierte
Lösung dreimal mit je
2000 ccm Petroläther (vom Siedeintervall 80 bis
105' C)
bei 60' C. Die vereinigten Petrolätherauszüge werden mit Wasser
neutral gewaschen und über wenig Natriumsulfat getrocknet. Anschließend wird das
Lösungsmittel auf dem Wasserbad im Vakuum der Wasserstrahlpumpe schonend entfernt.
Das zurückbleibende Öl läßt sich durch Destillation bei niederen Drücken
reinigen. Zwischen 160 und 162'C/0,05 mm geht eine hellgelbe Flüssigkeit
über, die nach dem Redestülieren nahezu farblos erscheint. Man erhält
103 g des aus einem Stereoisomerengemisch bestehenden 2-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthens
in Form eines viskosen Öls, das beim längeren Stehen honigartig erstarrt.
-
100 g dieses Isomerengemisches werden bei 35'C in
300 ccm tiefsiedendem Petroläther gelöst und während 48 Stunden kn Kälteschrank
der Kristallisation überlassen. Es scheiden sich derbe Kristalle ab. In der Mutterlauge
bleibt das tieferschmelzende Isomere in Lösung. Man saugt von den Kristallen ab
und löst sie aus der 21/2fachen.Menge hochsiedendem Petroläther (vom Siedeintervall
80 bis 105'C) um. Man erhält dabei 28 bis 30 g
hellgelbe
Kristalle vom Schmelzpunkt 95'C. Die Base bildet gut kristallisierte, in Alkohol
leicht, in Wasser verhältnismäßig schwer lösliche Salze. Sowohl die Löslichkeit
des salzsauren Salzes (Schmelzpunkt 193 bis 194C) als auch die des neutralen
Sulfates (Schmelzpunkt 139 bis 140'C) in Wasser beträgt weniger als
1 Ill,.
-
Nach Abtrennung des höherschnielzenden Isomeren wird die petrolätherische
Mutterlauge vorsichtig im Vakuum zu einer sirnpösen Flüssigkeit eingedampft. Durch
Urnkristallisation dieses Sirups aus 90 0/,igem wäßrigem Methanol läßt sich
das niederschmelzende Isoniere direkt isolieren. Eine vorteilhafte Arbeitsweise
besteht darin, daß man den Abdampfrückstand in Ab-
wesenheit eines Lösungsmittels
im Eisschrank zunächst kiistallisieren läßt, den ausgeschiedenen Kristallbrei abriutscht
und mit wenig eisgekühltem tiefsiedendem Petroläther auswäscht. Die Kristalle werden
hierauf in
der doppelten Gewichtsmenge Methanol gelöst,-vor-sichtig
mit Wasser bis zur bleibenden Trübung versetzt und die Trübung durch Zutropfen von
Methanol gerade wieder aufgehoben. Man läßt im Eisschrank mindestens 12 Stunden
stehen, nutscht die ausgeschiedenen leuchtend gelben Kristalle ab und wäscht sie
mit wenig kaltem wäßrigem 90 0/,igem Methanol nach. Schließlich -wird im
Vakuumexsikkator über Phosphorpentoxyd ausgetrocknet. Die petrolätherlöslichen Kristalle
schmelzen bei 43'C. In den gebräuchlichen organischen Lösungsmitteln ist die niederschnielzende
stereoisomere Form von 2-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen leicht
löslich; aus Methanol bzw. Methanol-Mrasser kann sie umgelöst w-erden. Beispiel
6
In analoger Weise -wie im Beispiel 5 werden 4,66 g
aktivierte
Gilmansche Legierung und 1,0 g nicht aktivierte Kupfer-Magnesium-Legierung
mit o)-Dimethylaminopropylchlorid und 4-Chlorthioxanthon umgesetzt. Das dabei gebildete
4-Chlor-9-(,y-dimethylanünopropyl)-thio.xanthenol-(9) schmilzt nach dem Umkristallisieren
aus einem Gemisch von Benzol und hochsiedendem Petroläther bei 129'C.
-
12 g dieser Base werden mit 100 ccm Ameisensäure während
4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Überschüssige Ameisensäure wird im Val,--uum abgedampft,
das zurückbleibende Öl mit n-Natronlauge bei 50'C
digeriert und nach
Abkühlen die alkalische Lösung mit Methylenchlorid ausgezogen. Die vereinigten Auszüge
,verden über Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und das zurückbleibende
Öl der Destillation im Hochvakuum unterworfen. Man erhält 10 g 4-Chlor-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thloxanthen
vom Siedepunkt 180'Ci0,02 mm. Beispiel 7
Ausgehend von 3-Chlor-thioxanthon
erhält man nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise das 3-Chlor-9-(,#-dimethylanlinopropyl)-thioxanthenol-(9)
(Schmelzpunkt 104'C), das bei der Behandlung mit Phosphoroxychlorid durch Wasserabspaltung
in 3-Chlor-9-(,y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen übergeht (Siedepunkt 1-:#03ci,o,01
mm).
-
Beispiel 8
Nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise
erhält man aus 2-Bromthioxanthon über 2-Brom-9-(y-dimethylarainopropyl)-thioxanthenol-(9)
(Schmelzpunkt139 bis 1-10--C) das 2-Brom-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen,
das bei 180'C und einem Druck von 0,05 mm Hg siedet. Beispiel
9
- Ausgehend von 2-Fluorthioxanthon wird nach der im Beispiel
5 beschriebenen Arbeitsweise über 2-Fluor-9-(7,-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol-(9)
(Schmelzpunkt 171 bis 172'C) das 2-Fluor-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen
(Siedepunkt 162'CJO,05 mm) gebildet. Beispiel 10
-1,66 g aktivierte
Gilmansche Legierung und 3,75 g
nicht aktivierte Kupfer-2viagnesium-Legierting
werden in einen 750-ccm-Schliffdreihalsl"olben gebracht, der mit Rührer, Rückflußkühler
und Tropftrichter ausgerüstet ist. Durch CaC1,-Rohre wird der Zutritt von Luftfeuchtigkeit
verhindert. Die Kupfer-Magnesium-Legierung wird nun mit 30 ccm absolutem
Äther bedeckt und durch Zugabe von 25 Tropfen Äthylbromid die Reaktion gestartet.
Hierauf wird langsam eine Lösung von 37,5 g
a)-Dimethylarainopropylel-dorid
in absolutem Äther hinzugegeben, wobei der Rührer nur von Zeit zu Zeit langsam bewegt
wird. Sobald sich die Reaktion verlangsamt, wird das Reaktionsgefäß in ein Heizbad
von 50'C getaucht, das Rührwerk in Bewegung gesetzt und 4 Stunden lang weitergerührt,
um die Reaktion völlig zu Ende zu führen. Hierauf wird eine Lösung von 20
g
2-Methylthioxanthon in absolutem Benzol innerhalb 10 Minuten zugetropft
und noch 12 Stunden bei 50'C
weitergerührt. Sodann wird die Mischung auf Zimmertemperatur
abgekühlt, das Reaktionsgemisch in eine gut gekühlte Lösung von 100 g Anunoniumchlorid
in 500 ccm Wasser gegossen, 500 ccm Essigsäureäthylester werden hinzugefügt,
und es wird gut gerührt. Das gesamte Gemisch wird von wenig ungelöstem Schlanun
durch Abnutschen befreit, die organische Schicht in einem Scheidetrichter abgetrennt
und die wäßrige Phase noch mehrmals mit Essigester extrahiert. Die vereinigten Essigesterextrakte
werden mit Natriumsulfat gut getrocknet und nach Filtration im Vakuum vom Lösungsmittel
befreit. Der kristalline Rückstand wird aus hochsiedendem Petroläther umkristallisiert.
Man erhält dabei 18 g 2-Methyl-9-(-y-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol
(9) vom Schmelzpunkt 118 bis 119'C.
-
13,4 g dieses Produktes werden mit 130 ccm Phosphoroxychlorid
übergossen und 1 Stunde am Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen der Reaktionslösung
wird diese langsam unter gutem Rühren in Eiswasser eingetropft. Nach völliger Hydrolyse
wird das Reaktionsgemisch mit Natronlauge stark alkalisch gemacht und dann mit Essigester
gut extrahiert. Der organische Auszug wird mit Natriumsulfat getrocknet, im Vakuum
vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Man erhält
11,2 g 2-Methyl-9-('Y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen vom Siedepunkt
163'C/0,02 mm. Beispiel 11
Ausgehend von 2-Methoxy-thioxanthon wird nach der
im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise über 2-Methoxy-9-(y-dimethylanünopropyl)-thioxanthenol-(9)
(Schmelzpunkt 117 bis 118'C) das 2-iMetho.xy-9-(,y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthed(Siedepunkt
180 bis 183'Cl 0,02 mm) hergestellt. Beispiel 12 Ausgehend von 4-Methoxy-thioxanthon
wird nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise über 4-Methoxy-9-(,y-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol-(9)
(Schmelzpunkt 119 bis 121'C) das 4-Methoxy-9-(,y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen
(Siedepunkt 194 bis 196'C/ 0,06 mm) hergestellt. Beispiel 13
Ausgehend
von 3-Methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise
über 3-Methoxy-9-(,y-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol-(9) (Schmelzpunkt
108 bis 110'C) das 3-Methoxy-9-(,y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen
(Siedepunkt 176 bis 178'C/ 0,02 nun) hergestellt.
-
Beispiel 14 Ausgehend von 1-Methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel
5 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Methoxy-9-(y-dimethylaininopropyl)-thioxanthenol-(9)
(Schmelzpunkt
126 bis 12KC) das 1-Methoxy-9-(-g-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen
(Siedepunkt 166 bis 168'C/ 01004 mm) erhalten.
-
Beispiel 15
Ausgehend von 1-Chlor-4-methoxy-tWoxanthon wird
nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Chlor-4-methoxy-9-(y-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol-(9)
Schmelzpunkt 96 bis 980C) das 1-Chlor-4-methox,#--9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen
(Siedepunkt 206 bis 208 ' C,"0,09 mm) erhalten. Beispiel
16
Ausgehend von 1-Methyl-4-methoxy-thioxanthon wird nach der im Beispiel
5 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Methyl-4-methoxy-9-(,y-dimethylanünopropyl)-thioxanthenol-(9)
(Schmelzpunkt 133 bis 134'C) das 1-Methyl--1-methoxy-9-(V-dimethylami-,iopropyliden)-thioxanthen
(Siedepunkt 177 bis 1800C/0,03 mm) erhalten. Beispiel 17
Ausgehend
von 1-Methyl-4-chlor-thioxanthon wird nach der im Beispiel 5 beschriebenen
Arbeitsweise über 1-Methyl-4-chlor-9-(,y-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol-(9)
(Schmelzpunkt 150'C) das 1-Methyl-4-chlor-9-(y-dimethylarriinopropyliden)-thioxanthen
(Siedepunkt 174'C/0,009 mm) erhalten. Beispiel 18
Ausgehend von 1-Chlor-4-methyl-thioxanthon
wird nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise über 1-Chlor-4-methyl-9-(y-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol-(9)
(Schmelzpunkt 137'C) das 1-Chlor-4-methyl-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen
(Siedepunkt 17-»-#>'C/0,05 mm) erhalten. Beispiel 19
Ausgehend von 2-Chlor-7-metho.xy-thioxanthon
wird nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise über 2-Chlor-7-rnethoxy-9-(y-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol-(9)
(Schmelzpunkt 162 bis 16-IOC) das 2-Chlor-7-methoxy-9- (y-diinethylanünopropyliden)-thioxanthen
(Siedepunkt 198-- Ci0,05 mm) erhalten. Beispiel 20 Ausgehend von 2,7-Dibrom-thioxanthon
wird nach der im Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsweise 2,7-Dibrom-9-(y-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol-(9)'
(Schmelzpunkt 209 bis 210#'C) hergestellt. lOg der erhaltenen Base werden
mit 80ccm Essigsäureanhydrid während 4 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Essigsäureanhydrid
wird im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit n-Natronlauge verrieben und die
alkalische Suspension mit Methyleilchlorid extrahiert. Die vereinigten Methylenchlorid-Auszüge
werden mit Natriumsulfat getrocknet, und nach Verjagen des Lösungsmittels wird der
kristalline Rückstand aus Petroläther umkristallisiert. Man erhält 8 g
2,7-Dibrom-9-(y-dimethylaminopropyliden)-thioxanthen
vom Schmelzpunkt 109 bis 1lO'C. Beispiel 21 Zu einer Grignardlösung, die
aus 4,66 g aktivierter Kupfer-Magnesium-Legierung (nach Gilman) und
3,75g
nichtaktivierter Kupfer-Magnesium-Legierung und 37,5g
c,)-Dimethylaminopropylchlorid
bereitet wurde, gibt man eine absolute Benzollösung von 15 g 2-Acetv1-thioxanthonmonoketal
tropfenweise zu. Nach beendetem Eintragen läßt man noch. 4 Stunden bei 40'C rühren
und gießt dann in. eine wäßrige Ammoniumchloridlösung ein. Das Kondensationsprodukt
wird durch Extraktion mit Essigester abgetrennt, die Essigesterauszüge werden mit
Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand in Form eines
goldgelben Öls wird in hochsiedendem Petroläther kalt gelöst, von wenigen Flocken
durch Filtration befreit und das Filtrat wieder im Vakuum eingedampft. Der Rückstand
wird in Methanol gelöst, n-üt 200 mg p-Toluolsulfosäure versetzt und 1 Stunde
am Rückfluß gekocht. Anschließend wird im Vakuum eingedampft, der Rückstand in n-Salzsäure
aufgenommen und mit Essigester einmal extrahiert. Die rote, wäßrige Phase wird unter
guter Eiskühlung mit Natronlauge alkalisch gemacht, mit Essigester nochmals extrahiert,
die Extrak-te werden mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedarnpft. Es
hinterbleiben 18,0 g Öl, das beim Verreiben mit tiefsiedendem Petroläther
kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus hochsiedendem Petroläther erhält
man 2-Acetyl-9-(y-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol-(9) in Form schöner Rosetten
vom Schmelzpunkt 93 bis 94'C.
-
5,25g 2-Acetyl-9-(y-dimethylaminopropyl)-thioxanthenol-(9)
werden in 30 ccm, Benzol gelöst, mit 10 ccm Phosphoroxychlorid versetzt
und 30 Minuten am Rückfluß gekocht. Dann wird die Reaktionslösung tropfenweise
unter Rühren in Wasser gegeben und nach völliger Hydrolyse mit Natronlauge stark
alkalisch gestellt. Hierauf wird mit Essigester extrahiert, die Extrakte werden
mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Man erhält ein goldgelbes
01, das im Hochvakuuni destilliert wird, wobei reines 2-Acetyl-9-(y-dimethylaminopropyliden)-tbioxanthen
vom Siedepunkt 198 bis 200'C/0,003 nun gewonnen wird.