DD142337A1

DD142337A1 - Verfahren zur herstellung substituierter pyrrolo eckige klammer auf 1,2-a eckige klammer zu chinazolinone

Info

Publication number: DD142337A1
Application number: DD21141879A
Authority: DD
Inventors: Manfred Suesse; Siegfried Johne
Original assignee: Manfred Suesse; Siegfried Johne
Priority date: 1979-03-06
Filing date: 1979-03-06
Publication date: 1980-06-18

Abstract

Ziel der Erfindung ist es, neue biologisch aktive Wirkstoffe mit Pyrrolof1,2-aJchinazolinon-Grundgerüst bereitzustellen. Die Aufgabe der Erfindung, ein einstufiges Verfahren auf der Grundlage handelsüblicher oder leicht zugänglicher Ausgangsstoffe zur Herstellung substituierter Pyrrolof 1,2-a] chinazolinone der Formel I zu entwickeln, wird gelöst, indem man einen gegebenenfalls substituierten Anthranilsäureester mit einem substituierten T-Kalogen-crotonsäurenitril umsetzt. Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wobei sowohl polare als auch · dipolar-aprotische Lösungsmittel geeignet sind, in Anwesenheit einer Base, insbesondere eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids oder einer organischen Stickstoffbase. Gegebenenfalls ist es vorteilhaft, den Anthranilsäureester in Form seines Anions zur Reaktion zu bringen. Dies geschieht vorzugsweise durch Zusatz von Metallhydriden, wie Natriumhydrid, oder metallorganischen Verbindungen, wie Lithiumbutyl.

Description

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Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrrol©ZT₉2-a7chinazolinone

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung substituierter PyrroloZI ^-^chinazolinone der allgemeinen Formel I.

. I

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung ist für die Medizin, die pharmazeutische Industrie und die Land-, Garten- und Porstwirtschaft von Bedeutung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Während mehrere Vertreter von hydrierten PyrroloZT,2=a_7chi~ nazolinon-Derivaten bekannt sind und auf unterschiedliche Weise synthetisiert wurden, ist bisher nur ein PyrroloZT»2-a7chinazolinon dargestellt worden, in dem der Pyrrolring aromatischen Charakter besitzt; A, BRODRICK und G. WIBBER-LEY (J.chem.Soc, Perkin I 1975« 1910-13) erhielten 2-Cyano-

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pyrroloZT,2-§7chinazolinon-(5) aus Anthranilsäuremethylester, Succindinitril und Ameisensäureäthylester· Dieses Verfahren ist jedoch nicht allgemein anwendbar, so daß substituierte Pyrrolo/T,2-a7chinazolinone der Formel I auf diese Weise nicht herst ellbar sind«, ·

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, neue biologisch aktive Wirkstoffe mit PyrroloZJ»2-a_7chinazolinon-Grundgerüst bereitzustellen, die nach einem einfachen Verfahren hergestellt werden können»

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung besteht darin, ein einstufiges Verfahren auf der Grundlage handelsüblicher oder leicht zugänglicher Ausgangsstoffe zur Herstellung von substituierten PyrroloZJ»2-a_7chinazolinonen zu entwickeln.

Erfindungsgemäß wird ein gegebenenfalls substituierter Anthranilsäureester, insbesondere der Methylester, mit einem substituierten ^-Halogen-crotonsäurenitril der Formel III, vorzugsweise einem substituierten y-Brom-crotonsäurenitril, zu einem PyrroloZJ,2~a7chinazolinon der Formel I umgesetzt:

In den Formeln I und III stehen R für N0_o# CN, COOR-⁵, Phenyl (ggf,substituiert), Benzoyl (ggf«substituiert), R und R

für H, Alkyl (ζ. Β· CH₃ oder (CH^C), NO₂, CN, COOR³, Phenyl

(ggf. substituiert), Benzoyl (ggf« substituiert), Heterocyc»

lus (ggf. substituiert), R³ für niedr. Alkyl (1-4 C), R¹ und

R oder R und R können auch gemeinsam Bestandteil eines ankondensierten carbo- oder heterocyclischen Ringes sein. Die entsprechenden Ausgangsstoffe zeigen die allgemeinen Formeln IV und V,

^xc

R²-CH

Hal

CN

-CH

Hai

CN

Zur näheren Erläuterung sind in Tabelle 1 einige Beispiele für solche Verbindungen der Formeln IV und V zusammengestellt. Diese Ringsysteme können gegebenenfalls auch Substituenten enthalten«,

Setzt man substituierte Anthranilsäureester ein, so bedeutet m » 1 bis 4 und X beispielsweise Halogen, Alkyl, Alkoxy, OH, NOg» CN, COOR-⁵ bzw. COR^, wobei Substituenten mit +M-und/oder +I-Effekt bevorzugt werden.

Im allgemeinen ist X' identisch mit X. X¹ ist jedoch verschieden von X, wenn '

COOCH₃

X die Gruppierung μ f\j Rest

enthält. Dann wird der

Bestandteil von X¹.

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COOCH.

Steht ζ· Β· X für V—-\ so symbolisiert

den Substituenten ρ,

(CH₂)_n —

Bei solchen dimeren Anthranilsäureestern bedeutet m = 1 und η = 0 bis 10, vorzugsweise 1 bis 3·

Die Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren sind entweder handelsübliche Produkte, oder sie können nach bekannten Verfahren auf einfache Weise hergestellt werden. Beispielsweise können mehrere Verbindungen der Formel III durch eine Knoevenagel-Reaktion /G, JONES, Organic Reactions 15^ 204-599 (1967)7 und anschließende Bromierung mit Brom_t IT-Broms uccinimid oder speziellen Bromierungsreagenzien dargestellt werden«

Die Umsetzung erfolgt in einem organischen Lösungsmittel, wobei sowohl polare Lösungsmittel, z« B. Alkohole, vorzugsweise Äthanol, Propanol, iso-Propanol, als auch dipolar-aprotische Lösungsmittel, z_e B, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, geeignet sind. Außerdem ist die Anwesenheit einer Base, insbesondere eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids oder einer organischen Stickstoffbase, wie Triäthylamin, Piperidin oder Pyridin notwendig, damit der bei der Reaktion entstehende Bromwasser-= stoff gebunden wird. Gegebenenfalls kann man die Ausbeute an Pyrrolo£T,2-a7chinazolinon beträchtlich steigern, wenn man die Nucleophilie des Stickstoffs der eingesetzten Anthranilaäureester erhöht, indem er in Form seines Anions zur Reaktion gebracht wird. Dies geschieht vorzugsweise durch Zusatz von Metallhydriden, wie Natriumhydrid-, oder metallor-

ganischen Verbindungen, wie lithiumbutyl, vor seiner Vermischung mit dem j^Halogen-crotonsäurenitril« Die Zugabe einer weiteren Base ist in diesen Fällen nicht erforderlich·

Das erfindungs gemäße Verfahren zeichnet sich durch die leichte Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe aus. Ein besonderer Vorteil besteht darin, daß das dreigliedrige heterocyclische Ringsystem der nach diesem Verfahren hergestellten Verbindungen durch nur einen Reaktionsschritt und mit guten Ausbeuten synthetisiert wird.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen sind neu, biologisch aktiv und besitzen insbeson·» dere hypnotische und antikonvulsivische Eigenschaften· Außerdem sind sie wirksame Pestizide»

Die Erfindung wird nachstehend durch einige Ausführungsbeispiele erläutert*

Ausführungebeispiele

Zu 5*0'g. (20 mMol) cC-Cyano-ß-bromrnethyi-zimtsäurenitril in 50 ml Propanol tropft man unter Rühren langsam bei 80 ⁰C 3,0 g (20 mMol) Anthranilsäuremethylester in 10 ml Propanol zu« Each 15 Minuten Rühren werden 2,75 ml Triäthylamin in 20 ml Propanol zugetropft. Man hält noch eine Stunde bei die ser Temperaturs läßt abkühlen und saugt ab_e Es wird aus DMF umkristallisiert. Schmp_e 317-19 ⁰C (Zers*) Ausb·t 4,7 g (83 )f 2-Phenyl-3"cyano-pyrroloZi»2~a7china2olinon-(5)

Zu 5,88 g (20 mMol) oCi-Cyano-ß-brommethyl-zimtsäureäthylester in 50 ml abs« A'thanol tropft man unter Rühren langsam bei 90 ⁰C 3,0g (20 mMol) Anthranilsäuremethylester in 10 ml Äthanol zu. Nach 20 Minuten werden 800 mg NaOH in 10 ml Äthanol langsam augetropft,, Man läßt über Nacht stehen und

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saugt ab. Es wird aus abs« Äthanol umkristallisiert. Schmp. 193-4 ⁰C (Zers.) Ausb.: 3,9g (53 %d.Th.) 2-Phenyl~3-äthoxycarbonyl-pyrrolo-ZI»2-a7chinazolinon-(5)

'Beispiel 3

Zu 3»_:0 g (20 mMol) Anthranilsäuremethylester in 100 ml abs» THF bei - 72 ⁰C werden 128. mg Lithiumbutyl in Form einer 20-%igen Lösung in Hexan unter Rühren zugetropft. Zu der entstehenden gelben Lösung tropft man langsam eine vorgekühlte Lösung von 3»7 g (20 mMol) cC-Cyano-ß-brommethyl-crotonsäurenitril in 20 ml abs. THP zu. Man läßt mit Kältebad auf Raumtemperatur erwärmen (ca. 3 Tage), säuert mit Essigsäure an, destilliert das THF ab und gießt in Wasser« Das ausfallende öl erstarrt. Im anderen Falle wird es in Äthanol aufgenommen und aus Äthanol umkristallisiert. Schmp. 316-18 ⁰C (Zers.) Ausb.: 3,8 g (85 % d.Th.) 2-Methyl-3-cyano-pyrro-Io β,^-ajchinazolinon-(5)

Beispiel 4

Zu 4,64 g (20 mMol) cO-Cyano-ß-brommethyl-crotonsäureäthylester in 30 ml DMF werden langsam 3,0 g (20 mMol) Anthranileäuremethylester zugetropft. Man erwärmt auf 30-40 ⁰C und tropft langsam 2,8 ml Triäthylamin in 5 ml DMF zu. Man läßt über Nacht stehen, gießt in Wasser, saugt ab und kristallisiert aus Methanol um« Schmp. 228 - 230 ⁰C (Zers.) Ausbeute: 3,0 g (50 % d.Th.) 2-Methyl-3-äthoxycarbonyl-pyrroloZi,2-a7-chinazolinon-(5)

Beispiel 5

3,8 g (25,2 mMol) Anthranilsäuremethylester werden in 100 ml iso-Propanol vorgelegt und bei 80 ⁰C unter Rühren 5,5 g (25,2 mMol) ca-Cyano-y-brom-crotonsäureäthylester in 10 ml iso-Propanol zugetropft. Nach 10 Minuten werden 2,4 g Pyridin in ml iso-Propanol zugetropft, eine Stunde unter Rückfluß und Rühren gekocht und über Nacht stehengelassen. Iso-Propanol wird im Vakuum abgezogen, mit Wasser versetzt und abgesaugt.

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Es wird aus Methanol/DMF(1O:1) umkristallisiert. Schmp. 198 - 200 ⁰C (Zers.)· Ausbeute: 2,7 S (42 % d.Th.) 3-Ä'thoxycarbonyl-pyrroloZH,2-a7chinazolinon-(5)

Beispiel 6

Zu.1,58 g (5 mMol) Methylen-bis-5,5^r-anthranilsäuremethylester, gelöst in 10 ml DMF, werden 2,4? g (10 mMol) et -Cyano ß-brommethyl-zimtsäurenitril in 10 ml DMF zugegeben und auf 50 ⁰C erwärmt. Unter Rühren gibt man 1 g Triäthylamin zu, läßt über Nacht stehen, gießt in Wasser und saugt ab. Es wird aus DMF umkristallisiert. Schmp.> 560 ⁰C (Zers.) Ausbeute: 2,4 g (41 % d.Th.) Methylen-bis-7i7*~Z2-phenyl-3-cyano-pyrroloZfi,2-a7chinazolinon-(5l7

Beispiel 7

Zu 1,65 B (10 mMol) 2-Amino-5~methyl-benzoesäuremethylester in 20 ml DMSO werden 1,85 g (10 mMol) o^-Cyano-ß-brommethylcrotonsäurenitril zugetropft. Man erwärmt 10 Minuten auf 40 ⁰C, läßt abkühlen und gibt 1 g Triäthylamin hinzu, läßt über Nacht stehen und gießt in Wasser. Das erstarrte öl wird aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 293 - 96 ⁰C (Zers.) Ausbeute: 1,6 g (68 % d.Th.) 2-Methyl-3-cyano-7-methyl-pyr~ ,2~a7chinazolinon-(5)

Beispiel 8

3,0 g (20 mMol) Anthranilsäuremethylester werden in 25 ml DMSO gelöst. Man gibt 480 mg Natriumhydrid zu, und nach Beendigung der Wasserstoffentwicklung tropft man bei 5 *- 10 ⁰C 5j44 g (20 mMol) 2-Bromcyclohexylidencyanessigsäureäthylester zu. Man läßt über Nacht stehen, gießt in Wasser und säuert mit Essigsäure an. Das ausgefallene Produkt wird aus Methanol umkristallisiert. Falls keine Kristallisation eintritt, wird das viskose Öl säulenchromatografisch (Benzol/ Aceton) getrennt und anschließend aus Methanol umkristallisiert. Schmp. 202-203 ⁰C (Zers.) Ausbeute: 350mg 1,2,3,4-Tetrahj'dro-5-äthoxj^rcarbonyl»indoloZT,2-a7chinazolinon-(7)

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Claims

Erfindungsanspruch .

1. Verfahren zur Herstellung substituierter Pyrrolo/^;T,2~a7-chinazolinone der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß ein gegebenenfalls substituierter Anthranilsäureester mit einem substituierten f -Halogen-crotonsäurenitril der allgemeinen Formel III zum entsprechenden Pyrrolo-ZH,2-a7chinazolinon umgesetzt wird, wobei in den Formeln I und III R für NO₀, CN, COOIr, ggf. substituier-

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tes Phenyl oder ggf. substituiertes Benzoyl, R und R

für H, Alkyl, NO₂, CN, COOR*, ggf. substituiertes Phenyl, ggf. substituiertes Benzoyl oder einen ggf. substituier-

1 1 ?

ten Heterocyclus stehen, jedoch R und R oder R und R

auch gemeinsam Bestandteil eines ankondensierten Carbons

oder heterocyclischen Ringsystems sein können, Έ/ niederes Alkyl (1-4 C), m eine ganze Zahl von 1 bis 4, η eine ganze Zahl von 0 bis 10 und X¹ H, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OH, NO₂, CN, COOR⁵ oder COR⁵, ggf. auch

CC H₂) _n-

bedeuten.

R¹ \

CH

CN

Hai

Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Anthranilsäureester insbesondere der Methyleder der Formel II eingesetzt wird, in welcher X für H, Halogen, Alkyl, Alkoxy, OH, NO₂, CN, COOR^ oder COR^, ggf. auch für

COOCH.

steht, wobei Substituenten mit +M- und/oder +I-Effekt bevorzugt werden, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und η eine ganze Zahl von O bis 10 bedeutet.

NH₂

Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als ^-Halogen-crotonsäurenitril vorzugsweise das^-Bromcrotonsäurenitril der Formel III (Hai = Br) eingesetzt wird, wobei die Substitue:
gegebene Bedeutung haben.

1 2

wird, wobei die Substituenten R, R und R die oben an-

4·. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem polaren Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol, erfolgt.
5. Verfahren nach Punkt 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in einem dipolar-aprotischen Lösungsmittel,

z. B. Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethyl-'phosphorsäuretriamid, erfolgt

t.
6. -Verfahren nach Punkt 1 bis 5> dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Anwesenheit einer Base, insbesondere eines Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxids, oder einer

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organischen Stickstoffbase, wie Triäthylamin, Piperidin oder Pyridin, durchgeführt wird.

Verfahren nach Punkt 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der gegebenenfalls substituierte Anthranilsäureester in " Form seines Anions zur Reaktion gebracht wird, vorzugsweise indem vor der Vermischung mit dem substituierten ^-Halogen-crotonsäurenitril ein Metallhydrid, z. B. Natriumhydrid, oder eine metallorganische Verbindung, z. B. Lithiumbutyl , zugesetzt wird.

Hierzu 1 Seife Formeln