CZ65299A3 - Použití GLP-1 nebo jeho analogů pro léčbu infarktu myokardu - Google Patents
Použití GLP-1 nebo jeho analogů pro léčbu infarktu myokardu Download PDFInfo
- Publication number
- CZ65299A3 CZ65299A3 CZ99652A CZ65299A CZ65299A3 CZ 65299 A3 CZ65299 A3 CZ 65299A3 CZ 99652 A CZ99652 A CZ 99652A CZ 65299 A CZ65299 A CZ 65299A CZ 65299 A3 CZ65299 A3 CZ 65299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glp
- pharmaceutical composition
- administration
- analogs
- myocardial infarction
- Prior art date
Links
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 title claims abstract description 27
- 101100337060 Caenorhabditis elegans glp-1 gene Proteins 0.000 title 1
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 claims abstract description 114
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims abstract description 45
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 36
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 36
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 claims abstract 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 17
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 10
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims description 8
- 230000002473 insulinotropic effect Effects 0.000 claims description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 24
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 41
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 31
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 28
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 28
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 28
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 28
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical group NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 108010063245 glucagon-like peptide 1 (7-36)amide Proteins 0.000 description 20
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 17
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 14
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 13
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 12
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 12
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- -1 alkyl amide Chemical class 0.000 description 10
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 10
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 10
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 9
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 9
- 101800004266 Glucagon-like peptide 1(7-37) Proteins 0.000 description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 8
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Chemical group OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 8
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 8
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 8
- 235000004400 serine Nutrition 0.000 description 8
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 8
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 7
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical group CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 7
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 7
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N preproglucagon 78-108 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 GCYXWQUSHADNBF-AAEALURTSA-N 0.000 description 7
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical group SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical group CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 6
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 6
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 6
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 6
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 6
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 description 6
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Chemical group SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 6
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 235000002374 tyrosine Nutrition 0.000 description 6
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 5
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical group C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 5
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical group CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 5
- 108700005078 Synthetic Genes Proteins 0.000 description 5
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Chemical group CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004473 Threonine Chemical group 0.000 description 5
- 229960003767 alanine Drugs 0.000 description 5
- 125000003295 alanine group Chemical group N[C@@H](C)C(=O)* 0.000 description 5
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 5
- 235000009697 arginine Nutrition 0.000 description 5
- 235000014705 isoleucine Nutrition 0.000 description 5
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Chemical group CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 5
- 235000005772 leucine Nutrition 0.000 description 5
- 229960003136 leucine Drugs 0.000 description 5
- 235000006109 methionine Nutrition 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Chemical group 0.000 description 5
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 5
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Chemical group OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 5
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 5
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 5
- 235000008521 threonine Nutrition 0.000 description 5
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 5
- 235000014393 valine Nutrition 0.000 description 5
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 5
- 239000004474 valine Chemical group 0.000 description 5
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 5
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 4
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical group CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N (4S)-5-[[2-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[2-[[(2S)-5-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-6-amino-1-[[2-[[(1S)-4-carbamimidamido-1-carboxybutyl]amino]-2-oxoethyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-carboxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-carboxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NGJOFQZEYQGZMB-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 3
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 3
- 101800004295 Glucagon-like peptide 1(7-36) Proteins 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 3
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 3
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 2
- 108020004638 Circular DNA Proteins 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- 102000035554 Proglucagon Human genes 0.000 description 2
- 108010058003 Proglucagon Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical group 0.000 description 2
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000009144 enzymatic modification Effects 0.000 description 2
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N methyl benzenecarboperoxoate Chemical compound COOC(=O)C1=CC=CC=C1 IZYBEMGNIUSSAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N methyl benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 230000027086 plasmid maintenance Effects 0.000 description 2
- 229920001308 poly(aminoacid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 101150091813 shfl gene Proteins 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N (2s)-2-azaniumyl-2-(fluoromethyl)-3-(1h-imidazol-5-yl)propanoate Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CN=CN1 AJFGLTPLWPTALJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N (2s)-2-azaniumyl-4-(1h-imidazol-5-yl)butanoate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC1=CN=CN1 MSECZMWQBBVGEN-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N (2s)-3-(2-amino-1h-imidazol-5-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC(N)=N1 UYEGXSNFZXWSDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- JKERPIAGYYBORB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione;octanoic acid Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O.CCCCCCCC(O)=O JKERPIAGYYBORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 2,3-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1[N+]([O-])=O HCSBTDBGTNZOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical class OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Br)C=C1 PXACTUVBBMDKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxybutyric acid Chemical compound OCCCC(O)=O SJZRECIVHVDYJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutyric acid Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=CC=C1 OBKXEAXTFZPCHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000144725 Amygdalus communis Species 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 1
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N D-arginine Chemical class OC(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 229930028154 D-arginine Chemical class 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical group OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Chemical group 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical group NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 208000032781 Diabetic cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N Lys-Gly Chemical group NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(O)=O HGNRJCINZYHNOU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N Trp-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N WMBFONUKQXGLMU-WDSOQIARSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047281 Ventricular arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M Xylenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1C ZZXDRXVIRVJQBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N alpha-methyl-L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CN=CN1 HRRYYCWYCMJNGA-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 230000002098 anti-diabetogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940053202 antiepileptics carboxamide derivative Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000004744 butyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical group 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N chloro benzoate Chemical compound ClOC(=O)C1=CC=CC=C1 KVSASDOGYIBWTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940116283 combination glucose Drugs 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N dihydrourocanic acid Chemical group OC(=O)CCC1=CNC=N1 ZCKYOWGFRHAZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N ethyl but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)CC=C BFMKFCLXZSUVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003480 fibrinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002333 glycines Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M hexanoate Chemical compound CCCCCC([O-])=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000487 histidyl group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C([H])=N1 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 210000003000 inclusion body Anatomy 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Chemical group 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005341 metaphosphate group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M octanoate Chemical compound CCCCCCCC([O-])=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M propynoate Chemical compound [O-]C(=O)C#C UORVCLMRJXCDCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940048914 protamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000012846 protein folding Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940116351 sebacate Drugs 0.000 description 1
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L sebacate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCCCC([O-])=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002438 stress hormone Substances 0.000 description 1
- TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L suberate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCCCC([O-])=O TYFQFVWCELRYAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 125000000430 tryptophan group Chemical group [H]N([H])C(C(=O)O*)C([H])([H])C1=C([H])N([H])C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229940071104 xylenesulfonate Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/22—Hormones
- A61K38/26—Glucagons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Electrotherapy Devices (AREA)
- Radio Relay Systems (AREA)
Description
Předkládaný vynález se týká farmaceutického prostředku pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující GLP-1, analogy GLP-1, deriváty GLP-1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v množství účinném pro normalizaci hladin glukosy v krvi.
Dosavadní stav techniky
Morbidita a mortalita na kardiovaskulární nemoci je vyšší u pacientů s manifestním diabetem nebo poruchou glukosové tolerance ve srovnání s pacienty bez těchto onemocnění. Diabetici tvoří až 24 % celkového počtu pacientů přijatých na jednotky koronární intenzivní péče pro suspektní infarkt myokardu, ačkoliv tvoří pouze okolo 5 % celkové populace (Malmberg and Rydén; Fuller J.H., Diabet. Metab. 19: 96 - 99 (1993)). Nemocniční mortalita diabetiků s infarktem myokardu je dvojnásobná než u nediabetiků (Hamsten A., et al., J. Int. Med. 736: 1-3 (1994) 236 Suppl.; Malmberg K. and Rydén L., Eur. Heart J. 9: 256 - 264 (1988)). U diabetiků je vyšší morbidita a umírají častěji v postakutní zotavovací fázi, většinou v důsledku fatálního opakovaného infarktu a městnavého srdečního selhání (Malmberg and Rydén; Stone P.,
et al | • z | J. Am. Coll. Cardiol. 14 | : 49 | - 57 | (1989); | Karlson |
B.W. | et | al., Diabet. Med. 10(5): | 449 | - 54 | (1993); | Barbash |
G.I. , | J. | Am. Coll. Cardiol. 22: | 707 - | 713 | (1993)) | . Rozdíl |
v mortalitě a morbiditě mezi diabetiky a nediabetiky po infarktu myokardu přetrvává, i přes redukci incidence • · · ·
- la morbidity a mortality po akutním infarktu myokardu (Granger C.B. et al., J. Am. Coll. Cardiol. 21(4): 920 - 5 (1993); Grines, C. et al., N. Engl. J. Med. 328: 637 - 679 (1993)).
Faktory určující špatnou prognosu diabetiků s akutním • · · · infarktem myokardu mohou působit před, v průběhu a nebo po akutní příhodě. Patří sem difusní atheromatosa koronární cév, s pokročilejší a rozšířenější ischemickou chorobou srdeční, která, spolu s možnou diabetickou kardiomyopatií, může způsobovat vyšší prevalenci městnavého srdečního selhání. Autonomní neuropatie s narušeným vnímáním bolesti a vyšší variabilita klidové srdeční frekvence mohou být také významné. Koronární trombus je základní příčinou vzniku infarktu a skutečně byly u diabetiků pozorovány poruchy aktivity destiček, koagulace a fibrinolytických mechanismů (Davi, G. et al., New England J. Med. 322: 1769 - 1774 (1990)).
Výrazné metabolické poruchy u diabetiků mohou mít významnou úlohu. Infarkt myokardu způsobuje redukci cirkulujícího insulinu, dramatické zvýšení adrenergního tonu a uvolnění stresových hormonů, jako je kortison, katecholaminy a glukagon, což dohromady zvyšuje hyperglykemii a stimuluje lipolýzu. Uvolněné volné mastné kyseliny dále poškozují myokard prostřednictvím několika mechanismů a nadměrná oxidace volných mastných kyselin může pravděpodobně poškozovat neischemické části myokardu (Rodrigues B. et al., Cardiovascular Research 26(10): 913 - 922 (1992)).
U diabetiků je potřeba paliativního měření pro normalizování koncentrace glukosy v krvi a pro kontrolu metabolické kaskady, která exacerbuje poškození infarktem. V nedávných klinických pokusech snížila zlepšená metabolické péče o diabetiky v průběhu infarktu myokardu, včetně pečlivě sledovaných infusí insulinu a glukosy a postakutní jemnou regulaci koncentrace glukosy v krvi pomocí podkožního dávkování insulinu, mortalitu v průběhu roku po infarktu myokardu o 30% ve srovnání s kontrolní skupinou diabetiků, kteří nedostávali insulin, pokud se to nezdálo klinicky nutné (Malmberg, K. et al., J. Am. College Cardiology « · » · · »
I · · · • · · · · · • · • · · ·
26: 57 - 65 (1995)).
Nicméně, infuše insulinu vytváří možnost hypoglykemie, která je definována jako hladina glukosy v krvi nižší než 0,3 mM. Hypoglykemie zvyšuje riziko komorové arytmie a je nebezpečným důsledkem infuše insulinu. Byl vyvinut algoritmus pro infusi insulinu u diabetiků s infarktem myokardu bránící hypoglykémii (Hendra T.J. et al., Diabetes Res. Clin. Pract. 16: 213 - 220 (1992)) . Nicméně, u 21% pacientů se rozvinula hypoglykemie i přes použití tohoto algoritmu. V jiné studii pro kontrolu koncentrace glukosy v krvi po infarktu myokardu se u 18% pacientů vyvinula hypoglykemie při infusi insulinu a glukosy (Malmberg, K. et al., Diabetes Care, 17: 1007 - 1014 (1994)).
Infuše insulinu také vyžaduje časté sledování hladin glukosy v krvi tak, aby mohl být detekován vznik hypoglykemie a aby mohl být co nejdříve upraven. U pacientů, kteří dostávali infusi insulinu v citované studii (Malmberg, 1994) byla koncentrace glukosy v krvi měřena nejméně každé dvě hodiny a podle toho byla upravována rychlost infuše. Proto bezpečnost a účinnost infusní terapie insulinem a glukosou u pacientů s infarktem myokardu závisí na snadném a rychlém přístupu k hodnotám glukosy v krvi. Taková intenzivní potřeba sledování hladin glukosy v krvi klade velké nároky na zdravotníky a zvyšuje nepohodlí pacienta a nákladnost léčby. V důsledku toho jednotky koronární intenzivní péče často nemají prostředky pro optimalizaci hladin glukosy v krvi u diabetiků s akutním infarktem myokardu, která by mohla být provedena intravenosním podáním insulinu. Při zvážení rizik a těžkostí spojených s infusí insulinu je potřeba alternativní přístup pro úpravu hladin glukosy v krvi během akutního infarktu myokardu u diabetiků.
Hormon incretin, glukagonu podobný epptid 1, zkráceně uváděný f
• · · · · · · • · · · · · • · · · · • · · · · · · jako GLP-1, je vyráběn z proglukagonu ve střevě a zvyšuje uvolňování insulinu indukované potravou (Krcymann B. et al., Lancet 2: 1300 - 1303 (1987)). O různých zkrácených formách GLP-1 je známo, že stimulují sekreci inzulínu (inzulinotropní účinek) a tvorbu cAMP (viz například Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40: 333 - 343 (1992)). Byly určeny vztahy mezi různými in vitro laboratorními pokusy a insulinotropní odpovědí na exogenní podání GLP-1, GLP-1 (7-36) amidu, a GLP-1 (7-37) kyseliny u savců, zejména lidí (viz například Nauck, M.A: et al., Diabetologia 36: 741 - 744 (1993); Gutniak, M. et al., New England J. of Medicine, 326(20): 1316 - 1322 (1992); Nauck, M.A. et al., J. Clin. Invest., 91: 301 - 307, (1993); a Thorens, B. et al., Diabetes 42: 1219 - 1225 (1993)). GLP-1 (7-36) amid vykazuje zvýrazněný antidiabetogenní účinek u diabetiků závislých na insulinu stimulací sensitivity na insulin a zvýšením uvolňování insulinu indukovaného glukosou ve fyziologických koncentracích (Gutniak, M. et al., New England J. of Medicine, 326(20): 1316 - 1322 (1992)). Při podání pacientům s non-insulin dependentím diabetem stimuluje GLP-1 (7-36) amid uvolňování insulinu, snižuje sekreci glukagonu, inhibuje vyprazdňování žaludku a zvyšuje utilisaci glukosy (Nauck, 1993; Gutniak, 1992; Nauck, 1993).
Použití molekul typu GLP-1 pro dlouhodobou terapii diabetů je obtížné, protože sérový poločas takových peptidů je dosti krátký, například, GLP-1 (7-37) má sérový poločas pouze 3 až 5 minut. GLP-1 (7-36) amid má sérový poločas okolo 50 minut při podkožním podání. Proto musí být tyto GLP molekuly podány jako kontinuální infuse pro dosažení dlouhodobého účinku (Gutniak M. et al, Diabetes Care 17: 1039 - 1044 (1994)). V předkládaném vynálezu není krátký poločas GLP-1 a následná potřeba kontinuálního podávání nevýhodou, protože pacient je obvykle vázán na lůžko na jednotce koronární intenzivní péče, kde jsou tekutiny kontinuálně podávány parenterálně.
• · · · • · • · ·
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutický prostředek pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu, který obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující GLP-1, analogy GLP-1, deriváty GLP-1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v množství účinném pro normalizaci hladin glukosy v krvi.
Podle výhodného provedení tento farmaceutický prostředek je ve formě pro intravenosní podání, nebo ve formě pro subkutánní podání, přičemž obzvláště výhodné je ve formě pro kontinuální podání, pro intravenosní přerušované podání nebo pro intravenosní podání a také jiné parenterální podání.
Podle jiného výhodného provedení u tohoto farmaceutického prostředku formou parenterálního podání je forma subkutánního podání.
Podle výhodného provedení tento farmaceutický prostředek jako sloučeninu obsahuje GLP(7-36)amid nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutický prostředek pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu, který obsahuje sloučeninu, jež vykazuje insulinotropní aktivitu interakcí se stejným receptorem nebo receptory, se kterými reagují GLP-1, GLP-1 analogy nebo GLP-1 deriváty při zprostředkování jejich insulinotropní aktivity.
Předkládaný vynález konečně poskytuje farmaceutický prostředek pro redukci mortality a morbidity po infarktu
- 5a myokardu, který obsahuje sloučeninu, která zvyšuje sensitivitu na insulin interakcí se stejným receptorem nebo receptory, se kterými reagují GLP-1, GLP-1 analogy nebo GLP-1 deriváty při zpro- středkování zvýšení sensitivity na insulin.
Způsob pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu se dosahuje podáním sloučeniny ze skupiny zahrnující GLP-1, analogy GLP-1, deriváty GLP-1 a jeho farmaceuticky přijatelné soli, v dávce účinné pro normalizaci hladin glukosy v krvi, pacientovi, který potřebuje takovou terapii.
Aplikace vynálezu poskytuje výhodu redukce mortality a morbidity po infarktu myokardu, která je pozorována při kombinované léčbě glukosou a insulinem u diabetiků v průběhu akutního infarktu myokardu, ale bez nepříjemné a nákladné nutnosti častého sledování hladiny glukosy v krvi, interpretace hodnot glukosy v krvi a úpravy rychlosti podávání insulinu, a bez rizika hypoglykemie, které je spojeno s infusí insulinu.
Popis obrázků na výkresech
0 0
0
- 5b Obr. 1 je graf znázorňující účinek kontinuální infuse GLP-1 (7-36) amidu na průměrnou koncentraci glukosy v krvi (mM) (—0—) u pěti NIDDM pacientů během noci. Graf také znázorňuje účinek kontinuální infuse insulinu na průměrnou koncentraci glukosy v krvi (--O--) u stejných pěti NIDDM pacientů, ale jinou noc.
Obr. 2 je graf znázorňující účinek kontinuální infuse GLP-1 (7-36) amidu na průměrnou koncentraci glukosy v krvi (mM) (—0—) u pěti NIDDM pacientů při infusi během dne, po dobu tří hodin se začátkem při začátku každého ze třech jídel. Graf také znázorňuje účinek subkutánní injekce insulinu na průměrnou koncentraci glukosy v krvi (--C--) u stejných pěti NIDDM pacientů, ale jiný den, s injekcí krátkou dobu před každým j ídlem.
• ·
• · » · ·
-» · · · 1
GLP-1 znamená GLP-1 (7-37) . Podle zvyklostí v oboru byl amino konec GLP-1 (7-37) označen číslem 7 a karboxy konec byl označen číslem 37. Aminokyselinová sekvence GLP-1 (7-37) je v oboru dobře známá, ale pro orientaci čtenáře je uvedena dále:
NHa-His7-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Asp15-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu2°Glu-Gly-Gln-Ala-Ala2S-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala3°Trp -Leu-Val-Lys-Gly3 3-Arg-Gly3 7-COOH (SEQ ID NO: 1)
GLP-1” analog je definován jako molekula mající jednu nebo více aminokyselinových substitucí, delecí, inversí nebo adicí vzhledem k GLP-1. Analogy GLP-1 známé v oboru zahrnují například GLP-1 (7-34) a GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), Gln9-GLP-1 (7-37), D-Glns-GLP-1 (7-37), Thr16-Lys13-GLP-1 (7-37) a Lys13-GLP-1 (7-37) . Výhodné analogy GLP-1 jsou GLP-1 (7-34) a GLP-1 (7-35), které jsou popsány v U.S. patentu č. 5118666, který je zde uveden jako odkaz a také GLP-1 (7-36), což jsou biologicky zpracované formy GLP-l mající insulinotropní vlastnosti. Další analogy GLP-1 jsou popsány v U.S. patentu č. 5545618, který je zde uveden jako odkaz.
Derivát GLP-1 je definován jako molekula, která má aminokyselinovou sekvenci GLP-1 nebo analogu GLP-1, ale která má dále chemické modifikace jedné nebo více z postranních skupin aminokyselin, a-uhlíkových atomů, terminální aminoskupiny, nebo terminální karboxylové kyseliny. Chemické modifikace zahrnují, ale nejsou omezeny na, přidání chemických skupin, tvorbu nových vazeb a odstranění chemických skupin. Modifikace vedlejších aminokyselinových skupin zahrnují, ale nejsou omezeny na, acylaci e-aminoskupin lysinu, N-alkylaci argininu, histidinu, nebo lysinu, alkylaci glutamových nebo asparagových skupin • · · · karboxylových kyselin a deamidaci glutaminu nebo asparaginu. Modifikace terminální aminoskupiny zahrnují, bez omezení, des-amino, N-nižší alkylové, N-di-nižší alkylové a N-acylové modifikace. Modifikace terminální karboxylové skupiny zahrnují, bez omezení, amidové, nižší alkylamidové, dialkylamidové a nižší alkylesterové modifikace. Nižší alkyl je Ci-C4alkyl. Dále, jedna nebo více vedlejších skupin, nebo koncových skupin, může být chráněna chránícími skupinami známými v oboru proteinové chemie. α-uhlík aminokyseliny může být mono- nebo dimethylován.
Výhodná skupina analog a derivátů GLP-1 pro použití v předkládaném vynálezu je složena z molekul vzorce:
R^-X-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Aspls-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu2°Y -Gly-Gln-Ala-Ala2s-Lys- Z -Phe-Ile-Ala3°Trp-Leu-Val-Lys-Gly3 5-Arg-R2 (SEQ ID NO: 2) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde: R je vybrán ze skupiny zahrnující L-histidin, D-histidin, desamino-histidin, 2-amino-histidin, S-hydroxy-histidin, homohistidin, α-fluormethyl-histidin a a-methyl-histidin; X je vybrán ze skupiny zahrnující Ala, Gly, Val, Thr, Ile a α-methyl-Ala; Y je vybrán ze skupiny zahrnující Glu, Gin, Ala, Thr, Ser a Gly; Z je vybrán ze skupiny zahrnující Gly, Gin, Ala, Thr, Ser, a Gly; a R2 je vybrán ze skupiny zahrnující NHz a Gly-OH; s podmínkou, že sloučenina má izoelektrický bod v rozmezí od asi 6,0 až 9,0 a s další podmínkou, že pokud je Rx His, X je Ala, Y je Glu a Z je Glu, pak musí být R2 ΝΗ_,.
Bylo popsáno mnoho analogů a derivátů GLP-1, které mají izoelektrický bod v tomto rozmezí, například:
• · • ·
GLP-1 (7-36)NH2
Glys-GLP-1 (7-36)NH2
Gin®-GLP-1 (7-37)
D-Gln®-GLP-1 (7-37) acetyl-Lys®-GLP-l (7-37)
Thr®-GLP-1 (7-37)
D-Thr®-GLP-1 (7-37)
Asn®-GLP-1 (7-37)
D-Asn-GLP-1 (7-37)
Ser2 2-Arg2 3-Arg24-Gin2 6-GLP-1 (7-37)
Thrxs-Lysxa-GLP-1 (7-37)
Lysxs-GLP-1 (7-37)
Arg23-GLP-1 (7-37)
Arg24-GLP-1 (7-37), a podobně (viz například WO 91/11457) .
Jiná výhodná skupina aktivních sloučenin pro použití v předkládaném vynálezu je popsána ve WO 91/11457 a skládá se v podstatě z GLP-1 (7-34), GLP-1 (7-35), GLP-1 (7-36), nebo GLP-1 (7-37), nebo jejich amidových forem, a jejich farmaceuticky přijatelných solí, majících alespoň jednu modifikaci vybranou ze skupiny zahrnuj ící:
(a) substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, isoleucinu, leucinu, methioninu, fenylalaninu, argininu nebo D-lysinu za lysin v pozici 26 a/nebo v pozici 34; nebo substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, isoleucinu, leucinu, methioninu, fenylalaninu, lysinu nebo D-argininu za arginin v pozici 36;
(b) substituci aminokyseliny resistentní na oxidaci za tryptofan v pozici 31;
(c) substituci alespoň jednoho z: tyrosinu za valin v pozici 16; lysinu za serin v pozici 18; kyseliny asparagové za kyselinu glutamovou v pozici 21; šeřinu za glycin v pozici 22; argininu za glutamin v pozici 22; argininu za alanin v pozici 24; a glutaminu za lysin v pozici 26; a (d) substituci alespoň jednoho z: glycinu, šeřinu nebo cysteinu za alanin v pozici 8; kyseliny asparagové, glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, isoleucinu, leucinu, methioninu nebo fenylalaninu za kyselinu glutamovou v pozici 9; šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, isoleucinu, leucinu, methioninu nebo fenylalaninu za glycin v pozici 10; a kyseliny glutamové za kyselinu asparagovou v pozici 15; a (e) substituci glycinu, šeřinu, cysteinu, threoninu, asparaginu, glutaminu, tyrosinu, alaninu, valinu, isoleucinu, leucinu, methioninu nebo fenylalaninu nebo D- nebo N-acylované nebo alkylované formy histidinu za histidin v pozici 7; kde v substitucích (a), (b), (d) a (e) může být substituovaná aminokyselina volitelně v D-formě a aminokyselina substituovaná v pozici 7 může volitelně být v N.acylované nebo N-alkylované formě.
Jelikož za rychlou in vivo inaktivaci podaného GLP-1 může být odpovědný enzym dipeptyl-peptidasa IV (DPP IV) (viz například Mentlein, R. et al., Eur. J. Biochem., 214: 829 - 835 (1993)), je výhodné podání analogů nebo derivátů GLP-1, které jsou chráněny před aktivitou DPP IV, a nejvýhodnější je podání Glys-GLP-1 (7-36)NH2, Vals-GLP-1 (7-37)OH, a-methyl-Ala®-GLP-1 <7-36)NH2 a Gly®-Gln21-GLP-1 (7-37)OH nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí.
• · · ·
Výhodné je v předkládaném vynálezu použití molekul chráněných v U.S. patentu č. 5188666, který je zde uveden jako odkaz. Taková molekula je vybrána ze skupiny zahrnující peptid mající aminokyselinovou sekvenci:
NH^-His^Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Aspxs-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu2°Glu-Gly-Gln-Ala-Ala2S-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala3°Trp-Leu-Val-X (SEQ ID NO: 3) kde X je vybrán ze skupiny zahrnující Lys a Lys-Gly; a derivátů uvedeného peptidu, kde uvedený peptid je vybrán ze skupiny zahrnující: farmaceuticky přijatelnou adiční sůl uvedeného peptidu s kyselinou; farmaceuticky přijatelnou karboxylátovou sůl uvedeného peptidu; farmaceuticky přijatelný nižší alkylester uvedeného peptidu; a farmaceuticky přijatelný amid uvedeného peptidu vybraný ze skupiny zahrnující amid, nižší alkylamid, a nižší dialkylamid.
Jiná výhodná skupina molekul pro použití v předkládaném vynálezu se skládá ze sloučenin chráněných U.S. patentem č. 5512549, který je zde uveden jako odkaz, které mají obecný vzorec:
R^-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Aspis-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu2°Glu-Gly-Gln-Ala-Ala2S-Xaa-Glu-Phe-Ile-Ala3°Trp-Leu-Val-Lys-Gly3S-Arg-R3
R2 (SEQ ID NO: 4) a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde R1 je vybrán ze • · • ·
• · · | • · • · • · • · · | • · · · • · · • | |
• · • · • · | • • • | ||
• · | 4* | • · | • · · |
skupiny skládající se z 4-imidazopropionyl, 4-imidazoacetyl, nebo 4-imidazo-Q!,a;-diinethyl-acetyl; R2 je vybrán ze skupiny zahrnující Cs-Cio nerozvětvený acyl, nebo není přítomen; R3 je vybrán ze skupiny zahrnující Gly-OH nebo NHa; a Xaa je Lys nebo Arg.
Výhodnější sloučeniny SEQ ID NO:4 pro použití v předkládaném vynálezu jsou ty sloučeniny, kde Xaa je Arg a R2 je ce~cio nerozvětvený acyl.
Ještě výhodnější sloučeniny SEQ ID N0:4 pro použití v předkládaném vynálezu jsou ty sloučeniny, kde Xaa je Arg a R2 je C^-Ο^θ nerozvětvený acyl a R3 je Gly-OH.
Ještě výhodnější sloučeniny SEQ ID NO:4 pro použití v předkládaném vynálezu jsou ty sloučeniny, kde Xaa je Arg a R2 je Ce-Cio nerozvětvený acyl, R3 je Gly-OH a R1 je imidazopropionyl.
Nejvýhodnější sloučenina SEQ ID NO:4 pro použití v předkládaném vynálezu jsou ta sloučenina, kde Xaa je Arg a R2 je Ce nerozvětvený acyl, R3 je Gly-OH a R1 je 4-imidazopropionyl.
Výhodné je v předkládaném vynálezu použití molekul chráněných v U.S. patentu č. 5120712, který je zde uveden jako odkaz. Taková molekula je vybrána ze skupiny zahrnující peptid mající aminokyselinovou sekvenci:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Aspls-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu2°Glu-Gly-Gln-Ala-Ala2S-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala3°Trp - Leu - Val - Lys - Gly3 5 - Arg - Gly3 7 - COOH (SEQ ID NO: 1) a derivátů uvedeného peptidu, kde uvedený peptid je vybrán ze skupiny zahrnující: farmaceuticky přijatelnou adiční sůl uvedeného peptidu s kyselinou; farmaceuticky přijatelnou karboxylatovou sůl uvedeného peptidu; farmaceuticky přijatelný nižší alkylester uvedeného peptidu; a farmaceuticky přijatelný amid uvedeného peptidu vybraný ze skupiny zahrnující amid, nižší alkylamid, a nižší dialkylamid.
Nejvýhodnšjší je v předkládaném vynálezu použití GLP-1 (7-36)amidu, nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli. Aminokyselinová sekvence GLP-1 (7-36) amidu je:
NH2-His7-Ala-Glu-Gly10Thr-Phe-Thr-Ser-Aspis-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu20Glu-Gly-Gln-Ala-Ala2S-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala3°Trp-Leu-Val-Lys-Gly3 5-Arg- NH2 (SEQ ID NO: 5)
Způsoby pro přípravu aktivních sloučenin použitých v předkládaném vynálezu, jmenovité GLP-1, analogů GLP-1 nebo derivátů GLP-1 použitých v předkládaném vynálezu, jsou dobře známé a jsou popsány v U.S. patentech č. 5118666, 5120712 a 5523549, které jsou zde uvedeny jako odkaz.
Aminokyselinová část aktivní sloučeniny použité v předkládaném vynálezu, nebo jejího prekursoru, je vyrobena buď: 1) chemickou syntesou na pevné fázi; 2) přečištěním GLP molekuly z přirozených zdrojů; nebo 3) technologií rekombinantní DNA.
Chemická syntesa polypeptidů na pevné fázi je v oboru dobře známá a je uvedena například v Dugas, H. a Penney, C. Bioorganic
Chemistry, Springer - Verlag, New York (1981), str. 54 - 92,
Merrifield, J.M. Chem. Soc. 85: 2149 (1962) a Stewart a Zoung, ·· »·*· • · · · • · · · • · · · · · · · • · · • · · ·
Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman, San Francisko (1969), str. 24 - 66.
Například, aminokyselinová část může být syntetizována technikou syntesy na pevné fázi za použití 430A peptidového syntezátoru (PE-Applied Biosystems, lne., 850 Lincoln Center Drive, Poster City, CA 94404) a cyklů syntesy dodávaných PE-Applied Biosystems. BOC-aminokyseliny a jiná činidla jsou komerčně dostupná od PE-Applied Biosystems a jiných dodavatelských firem. Sekvenční Boc chemický postup využívající protokol dvojité vazby je použit na výchozí p-methyl-benzhydryl-aminové pryskyřici pro produkci C-koncových karboxamidů. Pro produkci C-koncových kyselin se použije odpovídající PAM pryskyřice. Asn, Gin a Arg jsou navázány pomocí předem vytvořených hydroxy-benzotriazolesterů. Mohou být použity následující chránící skupiny pro postranní řetězce:
Arg, | tosyl |
Asp, | cyklohexyl |
Glu, | cyklohexyl |
Ser, | benzyl |
Thr, | benzyl |
Tyr, | 4-brom-karbobenzoxy |
Boc odstranění chránících skupin může být provedeno pomocí kyseliny trifluoroctové v methylenchloridu. Po dokončení syntesy mohou být peptidy zbaveny chránících skupin a mohou být odštěpeny z pryskyřice pomocí bezvodého fluorovodíku (HF) obsahujícího 10% meta-kresol. Štěpení chránících skupin pro postraní řetězce a štěpení peptidu z pryskyřice je provedeno při -5 °C až 5 °C, výhodně na ledu během 60 minut. Po odstranění HF je peptid/pryskyřice promyt etherem a peptid se extrahuje ledovou kyselinou octovou a lyofilizuje se.
• · · ·
Techniky dohře známé odborníkům v oboru rekombinantní DNA technologie mohou být použity pro přípravu aktivní sloučeniny použité v předkládaném vynálezu. Skutečně, rekombinantní DNA techniky mohou být preferovány, protože mají vyšší výtěžek. Základní kroky v rekombinantní produkci jsou:
(a) izolace přirozené DNA sekvence kódující GLP-1 molekulu nebo konstrukce syntetické nebo semi-syntetické DNA kódující sekvence pro GLP-1 molekulu;
(b) umístění kódující sekvence do expresního vektoru způsobem vhodným pro expresi proteinů bud' samostatných, nebo ve formě fúsních proteinů;
(c) transformace vhodných eukaryotických nebo prokaryotických hostitelských buněk expresním vektorem;
(d) kultivace transformovaných hostitelských buněk za podmínek umožňujících expresi GLP-1 molekuly; a (e) získání a přečištění rekombinantně produkované GLP-1 molekuly.
Jak bylo uvedeno výše, kódující sekvence může být plně syntetická nebo může vzniknout modifikací větší, přirozené kódující DNA pro glukagon. DNA sekvence kódující preproglukagon je uvedena v Lund et al., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 79: 345 349 (1982) a může být použita jako výchozí materiál pro semisyntetickou produkci sloučenin podle předkládaného vynálezu pomocí změny přirozené sekvence tak, aby bylo dosaženo požadovaného výsledku.
Syntetické geny, jejichž in vitro nebo in vivo transkripce a translace vede k výrobě GLP-1 molekuly, mohou být konstruovány technikami dobře známými v oboru. Vzhledem k degeneraci genetického kódu bude odborníkům jasné, že může být konstruován velký počet DNA sekvencí, které budou všechny kodovat GLP-l molekulu.
Technika konstrukce syntetických genů je v oboru dobře známá. Viz Brown et al., (1979) Methods in Enzymology, Academie Press, N.Y., svazek 68, str. 109 - 151. DNA sekvence je navržena pro aminokyselinovou sekvenci pomocí genetického kódu, což snadno provede zkušený biolog. Po navržení může být sekvence samotná vytvořena pomocí běžného přístroje pro syntesu DNA, jako je například Model 380A nebo 380B DNA syntezátoru (PE-Applied Biosystems, lne., 850 Lincoln Center Drive, Poster City, CA 94404) .
Pro expresi aminokyselinové části sloučenin použitých v předkládaném vynálezu se zpracovaná syntetická DNA sekvence vloží do jednoho z mnoha vhodných rekombinantních DNA expresních vektorů pomocí vhodných restrikčních endonukleas. Viz obecně Maniatis et al·., (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, N.Y., svazek 1-3. Rozpoznávací místa pro restrikční endonukleasy se zapracují do obou konců DNA kódující GLP-1 molekulu pro usnadnění její izolace, integrace a amplifikace v expresních vektorech dobře známých v oboru. Typ určité použité restrikční endonukleasy bude určen charakterem štěpení původního použitého expresního vektoru. Restrikční místa jsou vybrána tak, aby správně orientovala kódující sekvenci s kontrolní sekvencí, což umožní správné čtení v čtecím rámci a expresi požadovaného proteinu. Kódující sekvence musí být umístěna ve správném čtecím rámci s promotorem a vazebným místem pro ribosomy expresního vektoru, kde jsou oba tyto elementy funkční v hostitelské buňce, ve které má být protein exprivován.
Pro dosažení účinné transkripce syntetického genu musí být gen operativně navázán s regionem promotor-operátor. Proto je region promotor-operátor syntetického genu umístěn ve stejné sekvenční orientaci s ohledem na ATG start kodon syntetického genu.
• * • ·
v oboru je známo mnoho expresních vektorů použitelných pro transformaci prokaryotických a eukaryotických buněk. Viz The Promega Biological Research Product Catalogue (1992) (Promega Corp., 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI, 53711 - 5399); a The Stratagene Cloning Systems Catalogue (1992) (Stratagene Corp., 11011 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA, 92037). Též U.S. patent č. 4710473 popisuje cirkulární DNA plasmidové transformační vektory použitelné pro expresi exogenních genů v E coli ve vysokých hladinách. Tyto plasmidy jsou použitelné jako transformační vektory v rekombinantních DNA technikách a (a) udílejí plasmidu schopnost autonomní replikace v hostitelských buňkách;
(b) kontrolují autonomní replikaci plasmidu v závislosti na teplotě, při které jsou hostitelské buňky kultivovány;
(c) stabilizují udržování plasmidu v populaci hostitelských buněk;
(d) řídí syntesu proteinového produktu, který je znakem udržování plasmidu v populaci hostitelských buněk;
(e) poskytují sérii rozpoznávacích míst pro restrikční endonukleasy, která jsou jedinečná pro plasmid;
(f) ukončují transkripci mRNA.
Tyto cirkulární DNA plasmidy jsou užitečné jako vektory v rekombinantních DNA technikách pro zajištění vysokých hladin exprese exogenních genů.
Po konstrukci expresního vektoru pro aminokyselinovou část sloučenin použitých v předkládaném vynálezu je dalším krokem umístění vektoru do vhodných buněk a tak konstrukce rekombinantních hostitelských buněk použitelných pro expresi polypeptidu. Techniky pro transformování buněk rekombinantními DNA vektory jsou dobře známé v oboru a jsou uvedeny například v Maniatis et al., výše. Hostitelské buňky mohou být vytvořeny bud'
z prokaryotických, nebo z eukaryotických buněk.
Prokaryotické hostitelské buňky obvykle produkují protein vyšší rychlostí a lépe se kultivují. Proteiny exprivované ve vysokých koncentracích v bakteriálních expresních systémech jsou charakteristicky agregovány v granulích nebo v inklusních tělískách, které obsahují vysoké hladiny nadměrně exprivovaného proteinu. Takové proteinové agregáty musí být typicky odebrány, solubilizovány, denaturovány a znovu složeny pomocí technik dobře známých v oboru. Viz Kreuger et al., (1990) v Protein Folding,
Gierasch and King, eds., str. 136 - 142, American Association for Advancement of Science Publication č. 89 - 18S, Washington D.C.; a U.S. patent č. 4923967.
Změny v aminokyselinové sekvenci prekursoru GLP-1 nebo analogu GLP-1 vedoucí k zisku požadovaného GLP-1 analogu nebo GLP-1 derivátu, jsou vytvořeny pomocí dobře známých technik: chemickou modifikací, enzymatickou modifikací, nebo kombinací chemické a enzymatické modifikace GLP-1 prekursorů. Techniky klasické metody v kapalné fázi a semisyntetické metody mohou být také použity pro přípravu GLP-l molekul použitelných v předkládaném vynálezu. Metody pro přípravu GLP-1 molekul podle předkládaného vynálezu jsou odborníkům v oboru peptidové chemie dobře známy.
Adice acylové skupiny na epsilon amino skupinu Lys34 může být provedena pomocí jakékoliv techniky, která je v oboru známá. Viz Bioconjugate Chem. Chemical Modifications of Proteins: History and Applications, str. 1, 2 - 12 (1990) a Hashimoto et al., Pharmaceutical Res 6(2): 171 - 176 (1989).
Například, N-hydroxy-sukcinimidester kyseliny oktanové může být navázán na epsilon-amin lysinu pomocí 50% acetonitrilu v boritanovém pufru. Peptid může být acylován bud' před, nebo po • · • * · ·
• · · • · · · adici imidozalové skupiny. Kromě toho, pokud je peptid připraven rekombinantně, je možná acylace před enzymatickým štěpením. Také lysin v GLP-1 derivátu může být acylován, jak je uvedeno v WO 96-29342, která je zde uvedena jako odkaz.
Existence a příprava mnoha chráněných, nechráněných, a částečně chráněných, přirozených a nepřirozených, funkčních analogů a derivátů GLP-1(7-36)amidu a GLP-1(7-37) molekul byla v oboruu popsána (viz například U.S. patent č. 5120712 a 5118666, které jsou zde uvedeny jako odkaz a Orskov C. et al., J. Biol. Chem. 264(22): 12826 - 12829 (1989) a WO 91/11457 (Buckley, D.I. et al., publikovaná 8.8.1991).
Volitelně, amino a karboxy koncové aminokyselinové zbytky GLP-1 derivátů mohou být chráněny, nebo je, volitelně, chráněn pouze jeden konec. Reakce pro tvorbu a odstranění takových chránících skupin jsou popsány ve standardních textech, jako je například Protective Groups in Organie Chemistry1', Plenům Press, London a New York (1973); Green, T.H.Protective Groups in Organie Synthesis, Wiley, New York (1981); a The Peptides, svazek I, Schroder and Lubke, Academie Press London and New York (1965) . Příklady chránících skupin pro amino skupinu zahrnují formyl, acetyl, isopropyl, butoxykarbonyl, fluorenylmethoxykarbonyl, karbobenzyloxy a podobně. Příklady chránících skupin pro karboxy skupinu zahrnují benzylester, methylester, ethylester, t-butylester, p-nitrofenylester a podobně.
GLP-1 deriváty s nižším alkylesterm na karboxy konci použité v předkládaném vynálezu jsou připraveny reakcí požadovaného (C^-C4)alkanolu s požadovaným polypeptidem za přítomnosti katalytické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková. Vhodné podmínky pro takovou tvorbu alkylesteru zahrnují reakční teplotu
okolo 50 °C a reakční dobu okolo 1 až 3 hodin. Podobně mohou být vytvořeny alkylesterové deriváty Asp a/nebo Glu zbytků.
Příprava karboxamidových derivátů sloučenin použitých v předkládaném vynálezu je popsána například v Stewart J.M. et al., Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company Press, 1984.
Farmaceuticky přijatelné soli GLP-1, analogů GLP-1 nebo derivátů GLP-1 mohou být použity v předkládaném vynálezu. Kyselinami běžně používanými při tvorbě adičních solí s kyselinami jsou anorganické kyseliny jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jodovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná a podobně a organické kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová, kyselina methansulfonová, kyselina šťavelová, kyselina p-bromfenylsulfonová, kyselina uhličitá, kyselina jantarová, kyselina citrónová, kyselina benzoová, kyselina octová a podobně. Příklady takových solí zahrnují síran, pyrosíran, kyselý síran, siřičitan, kyselý siřičitan, fosforečnan, monohydrogenf os f orečnan, dihydrogenf os f orečnan, monohydrogenf osf orečnan, metaf osf orečnan, pyrofosforečnan, chlorid, bromid, jodid, octan, propionát, dekanoat, kaprylat, akrylat, formiat, isobutyrát, kaproat, heptanoat, propiolát, šťavelan, malonan, jantaran, suberat, sebakat, fumarat, maleinan, butin-l,4-dioat, benzoát, chlorbenzoat, methylbenzoat, dinitrobenzoat, hydroxybenzoát, methoxybenzoat, ftalat, sulfonát, xylensulfonat, fenylacetát, fenylpropionát, fenylbutyrát, citrát, laktat, gamma-hydroxybutyrat, glykolat, vinan, methansulfonat, propansulfonat, naftalen-l-sulfonat, naftalen-2-sulfonát, mandlan, a podobně. Výhodné adiční soli s kyselinou jsou ty, které jsou tvořeny s anorganickými kyselinami jako je kyselina chlorovodíková a bromovodíková, zejména soli s kyselinou
Π · · » ····· ···· *· v ··«··· ···«···· ····· · · · ··»·· · · »·· *· ·· chlorovodíkovou.
Adiční soli s bázemi zahrnují ty soli, které jsou tvořeny s anorganickými bázemi jako jsou amoniak nebo hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, uhličitany, hydrogenuhličitaný a podobně. Takové baze použitelné při přípravě solí podle předkládaného vynálezu zahrnují hydroxid sodný, hydroxid draselný, hydroxid amonný, uhličitan draselný a podobně. Zejména výhodné jsou formy solí.
GLP-1, analog GLP-1 nebo derivát GLP-1 může být před použitím v předkládaném vynálezu formulován spolu s jedním nebo více přísadami. Například, aktivní sloučenina použitá v předkládaném vynálezu může být v komplexu s kationtem dvojvazného kovu, za použití dobře známých technik. Takové kationty kovů zahrnují, například, Zn+, Mn**, Fe**, Co**, Cd**, Ni** a podobně.
Volitelně může být aktivní sloučenina použitá v předkládaném vynálezu v kombinaci s farmaceuticky přijatelným pufrem a pH může být upraveno tak, aby bylo dosaženo přijatelné stability a aby bylo pH přijatelné pro parenterální podání.
Volitelně může být přidáno jedno nebo více farmaceuticky přijatelných antimikrobiálních činidel. Meta-kresol a fenol jsou výhodnými farmaceuticky přijatelnými antimikrobiálními činidly. Může být přidána jedna nebo více farmaceuticky přijatelných solí pro úpravu iontové síly a tonicity. Může být přidána jedna nebo více dalších přísad pro další úpravu isotonicity prostředku. Glycerin je příkladem přísady upravující isotonicitu.
Podání může být provedeno způsobem, o kterém je odborníkům známo, že je účinný. Výhodné je parenterální podání.
Parenterálním podáním se obyčejně v lékařské literatuře rozumí ·· ···· ·· · · • · · · · · i • ···· · ·· * • · * * ··· · · · injekce dávkové formy do těla sterilní injekční stříkačkou nebo nějakým jiným mechanickým prostředkem jako je infusní pumpa. Parenterální způsoby podání zahrnují intravenosní, intramuskulární, subkutání, intraperitoneálni, intraspinální, intrathekální, intracerebroventrikulární, intraarteriální, subarachnoidální a epidurální podání. Výhodné jsou v předkládaném vynálezu intravenosní, intramuskulární a subkutánní způsob podání sloučenin použitých v předkládaném vynálezu. Ještě výhodnější jsou v předkládaném vynálezu intravenosní a subkutánní způsob podání sloučenin použitých v předkládaném vynálezu. Pro parenterální podání je sloučenina použitá v předkládaném vynálezu výhodně kombinována s destilovanou vodou při vhodném pH.
Další farmaceutické techniky mohou být použity pro kontrolu trvání účinku. Přípravky s kontrolovaným uvolňováním mohou být vyrobeny pomocí polymerů pro tvorbu komplexů nebo pro absorpci aktivní sloučeniny použité v předkládaném vynálezu. Prodloužené trvání účinku může být dosaženo výběrem vhodných makromolekul, například polyesterů, polyaminokyselin, polyvinylpyrrolidonu, ethylvinylacetatu, methylcelulosy, karboxymethylcelulosy nebo protaminsulfatu a volbou koncentrace makromolekul, stejně jako techniky inkorporace sloučenin. Jinou možnou metodou pro prodloužení trvání účinku prostředků s kontrolovaným uvolňováním je inkorporace aktivní sloučeniny použité v předkládaném vynálezu do částic polymerického materiálu jako jsou polyestery, polyaminokyseliny, hydrogely, póly(mléčná kyselina) nebo kopolymery ethylenvinylacetatu. Alternativně, místo inkorporace sloučenin do těchto polymerických částic je možné vložit sloučeninu použitou v předkládaném vynálezu do mikrokapslí, připravených například koacervační technikou nebo mezifázovou polymerizací, například do hydroxymethylcelulosových nebo želatinových mikrokapslí, v příslušném pořadí, nebo do koloidních systému pro podání léčiv, jako jsou například liposomy,
0 • 0 0 · 0 0 albuminové mikrosféry, mikroemulse, nanočástice a nanokapsle, nebo do makroemulsí. Takové postupy jsou uvedeny v Remington's Pharmaceutical Sciences (1980).
Diagnosa infarktu myokardu je v medicíně známá a obvykle spočívá ve zjištění alespoň dvou z následujících příznaků a nálezů:
1) bolest na hrudi trvající minimálně 15 minut;
2) alespoň dvě hodnoty sérové kreatininkinasy a sérové kreatininkinasy B o alespoň dvě standardní odchylky vyšší než je norma během 10 - 16 hodin po nástupu příznaků;
3) dvě nebo více hodnot sérové laktatdehydrogenasy, které jsou alespoň o dvě standardní odchylky vyšší než je norma během 48
- 72 hodin po nástupu příznaků, včetně izoenzymových charakteristik typických pro infark myokardu; a
4) vývoj nových Q vln a/nebo iniciální elevace ST následovaná inversí T vlny v alespoň 2 ze 12 standartních EGK svodech.
Akutní fáze infarktu myokardu probíhá během prvních 72 hodin po nástupu příznaků nebo nálezů popsaných výše. Léčba, která je předmětem předkládaného vynálezu, je podána během akutní fáze infarktu myokardu, to znamená během akutního infarktu myokardu.
Pacient, který potřebuje sloučeniny použité v předkládaném vynálezu, je takový pacient, u kterého probíhá akutní fáze infarktu myokardu a který také není schopen autoregulovat koncentraci glukosy v krvi. Pacient není schopen autoregulace, poku: 1) byl u něj dříve diagnostikován insulin-dependentní diabetes méllitus (IDDM) nebo non-insulin-dependentní diabetes méllitus (NIDDM) podle definice National Diabetes Data Group (Diabetes 28: 1039 - 1057, (1979)); 2) má koncentraci glukosy v krvi vyšší než 11 mmol/l, i bez dřívější diagnosy diabetes méllitus; nebo má poruchu glukosové tolerance.
···· ·· · · • · * * ··· · · ·
Dávka GLP-1, GLP-1 analogu nebo GLP-1 derivátu účinná pro normalizaci hladiny glukosy v krvi pacienta bude záviset na mnoha faktorech, mimo jiné na pohlaví pacienty, hmotnosti a věku pacienta, a na závažnosti neschopnosti regulovat hladinu glukosy v krvi, na základní příčině neschopnosti regulovat hladinu glukosy v krvi, na tom, zda je simultáně podávána glukosa nebo jiný zdroj uhlovodíků, na způsobu podání a biodostupnosti, na persistenci v těle, na typu prostředku a na síle prostředku.
Pokud je podání kontinuální, pak je vhodná rychlost podání mezi 0,25 a 6 pmol/kg tělesné hmotnosti a minutu, výhodně mezi 0,5 a 1,2 pmol/kg/min. Pokud je podání intermitentní, pak by měla být jednotlivá dávka upravena podle intervalu mezi dávkami, biodostupnosti GLP-1, GLP-1 analogu nebo GLP-1 derivátu a podle dávky potřebné pro dosažení normální koncentrace glukosy v krvi. Odborníci v oboru jsou schopni titrovat dávku a rychlost podání GLP-1, GLP-1 analogu a GLP-1 derivátu pro dosažení požadovaného klinického výsledku.
Předkládaný vynález bude nyní dále popsán pomocí jednotlivých příkladů, které jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nikterak neomezují předkládaný vynález.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
GLP-1(7-36)amid se podá subkutání infusí rychlostí 1,2 pmol/kg/h, po dobu 10 hodin během noci, pěti pacientům s non-insulindependentním diabetem (NIDDM). Pro kontrolu se stejný pěti pacientům podá insulin v kontinuální infusi, ale v jiný den než infuse GLP-1(7-36)amidu. Rychlost infuse insulinu se upravuje každé 2 hodiny pro dosažení optimální kontroly a pro zabránění hypoglykemii. Jak je uvedeno v tabulce 1 a na obrázku 1,
• · · · · · • · • · · · subkutání infuse GLP-1(7-36)amidu téměř normalizuje hladinu glukosy v krvi bez indukce hypoglykemie u všech pacientů. Metabolická kontrolo pomocí GLP-1(7-36)amidu byla lepší než metabolická kontrola dosažená pomocí insulinu a průměrná hladina glukosy v krvi byla nižší pro léčbu GLP-1 (7-36)amidem než pro kontrolu při statisticky významné hodnotě ve 23,00, 0,00 a 1,00.
Tabulka 1: Průměrná hladina glukosy v krvi pro 5 NIDDM pacientů, kterým byla podána kontinuální infuse GLP-1(7-36)amidu po dobu 10 hodin během noci.
V kontrolní studii na stejných pacientech v jiný den byl podán kontinuální infusí insulin.
Infuse GLP-1 | Infuse insulinu | (kontrola) | ||
Hodina | Průměrná hladina glukosy v krvi (mM) | Směr. odchylka (mM) | Průměrná hladina glukosy v krvi (mM) | Směr. odchylka (mM) |
21:00 | 7,5 | 0,45 | 6,9 | 0,68 |
22:00 | 5,4 | 0,76 | 6,6 | 0,55 |
23 :00 | 4,1 | 0,16 | 5,9 | 0,98 |
0:00 | 4,4 | 0,23 | 5,6 | 0,90 |
1:00 | 4,4 | 0,29 | 5,1 | 0,58 |
2:00 | 4,8 | 0,34 | 5,2 | 0,58 |
3:00 | 5,2 | 0,41 | 5,4 | 0,30 |
4:00 | 5,4 | 0,41 | 5,7 | 0,25 |
5:00 | 5,8 | 0,41 | 6,0 | 0,30 |
6:00 | 6,0 | 0,45 | 6,1 | 0,38 |
7:00 | 6,2 | 0,45 | 6,1 | 0,33 |
Příklad 2
Během dne byl GLP-1(7-36)amid podán infusí pěti pacientům s NIDDM ve 3 hodinách během snídaně, obědu a večeře. Časy infuse byly 7:30 - 10:30 (snídaně), 10:30 - 1:30 (oběd) a 4:30 - 7:30 (večeře), jak je uvedeno na obrázku 2. V kontrolním pokusu byl stejným pěti pacientům s NIDDM jiný den podán podkožně insulin těsně před začátkem jídel, jak je uvedeno na obrázku 2. Při infusí GLP-l byly eliminovány postprandiální výkyvy glukosy, které jsou pozorovány při injekci insulinu a byly udržovány normální hladiny glukosy v krvi. Ihned po ukončení každé infuse GLP-1(7-36)amidu se signifikantně zvýšily hladiny glukosy v krvi Nebyly pozorovány žádné nežádoucí účinky GLP-1(7-36)amidu. Tato data naznačují, že infuse GLP-1(7-36)amidu účineji kontroluje postprandiální koncentrace glukosy než injekce insulinu a že kontrola je účinná, dokud trvá infuse GLP-1 (7-36)amidu.
• ·
Tabulka 2: Průměrná hladina glukosy v krvi pro 5 NIDDM pacientů, kterým byla podána infuse GLP-1(7-36)amidu po dobu 3 hodin, se začátkem při každém jídle. V kontrolní studii na stejných pacientech v jiný den byl podán insulin podkožní injekcí těsně před jídlem. Jídlo začínalo v 7: 30, 10:30 a 4:30
Infuse GLP-1 | Infuse insulinu | (kontrola) | ||
Hodina | Průměrná hladina glukosy v krvi (mM) | Směr. odchylka (mM) | Průměrná hladina glukosy v krvi (mM) | Směr. odchylka (mM) |
7:00 | 5,4 | 0,35 | 6,1 | 0,41 |
8:00 | 4,9 | 0,38 | 7,0 | 0,51 |
9:00 | 5,7 | 0,59 | 9,1 | 0,74 |
10:00 | 5,8 | 1, 06 | 9,9 | 0,78 |
11:00 | 8,1 | 0,94 | 8,2 | 0,76 |
12:00 | 9,4 | 0,59 | 6,5 | 0,74 |
13:00 | 7,2 | 1,18 | 9,1 | 0,90 |
14:00 | 5,3 | 1,21 | 8,1 | 0,91 |
15:00 | 7,2 | 0,71 | 7,0 | 0,87 |
16:00 | 10,4 | 0,26 | 7,2 | 0,57 |
17:00 | 9,2 | 1,06 | 6,5 | 0,59 |
18:00 | 5,7 | 1,59 | 7,3 | 0,65 |
19:00 | 6,6 | 0,94 | 6,1 | 0,59 |
20:00 | 8,3 | 0,71 | 6,0 | 0,41 |
21:00 | 9,3 | 0,71 | 6,4 | 0,44 |
• ·
Claims (10)
1. Farmaceutický prostředek pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu vybranou ze skupiny zahrnující GLP-1, analogy GLP-1, deriváty GLP-1 a jejich farmaceuticky přijatelné soli, v množství účinném pro normalizaci hladin glukosy v krvi.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě pro intravenosní podání.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že je ve formě pro subkutánní podání.
4. Farmaceutický prostředek podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se tím, že je ve formě pro kontinuální podání.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je ve formě pro intravenosní přerušované podání.
6. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že je ve formě pro intravenosní podání a také jiné parenterální podání.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že formou parenterálního podání je forma subkutánního podání.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznaču• · • 0 jící se tím, že sloučeninou je GLP(7-36)amid nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
9. Farmaceutický prostředek pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, která vykazuje insulinotropní aktivitu interakcí se stejným receptorem nebo receptory, se kterými reagují GLP-1, GLP-1 analogy nebo GLP-1 deriváty při zprostředkování jejich insulinotropní aktivity.
10. Farmaceutický prostředek pro redukci mortality a morbidity po infarktu myokardu, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu, která zvyšuje sensitivitu na insulin interakcí se stejným receptorem nebo receptory, se kterými reagují GLP-1, GLP-1 analogy nebo GLP-1 deriváty při zprostředkování zvýšení sensitivity na insulin.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2498096P | 1996-08-30 | 1996-08-30 | |
US08/915,918 US6277819B1 (en) | 1996-08-30 | 1997-08-21 | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ65299A3 true CZ65299A3 (cs) | 1999-10-13 |
CZ299059B6 CZ299059B6 (cs) | 2008-04-16 |
Family
ID=26699129
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0065299A CZ299059B6 (cs) | 1996-08-30 | 1997-08-26 | Použití GLP-1 nebo jeho analogu pro lécbu infarktu myokardu |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US6277819B1 (cs) |
EP (1) | EP0964692B1 (cs) |
JP (1) | JP2001520640A (cs) |
KR (1) | KR100389767B1 (cs) |
CN (1) | CN100374153C (cs) |
AT (1) | ATE390932T1 (cs) |
BR (1) | BR9711447A (cs) |
CA (1) | CA2263685A1 (cs) |
CZ (1) | CZ299059B6 (cs) |
DE (1) | DE69738615T2 (cs) |
DK (1) | DK0964692T3 (cs) |
EA (1) | EA003695B1 (cs) |
ES (1) | ES2303343T3 (cs) |
HK (1) | HK1024186A1 (cs) |
HU (1) | HUP0003173A3 (cs) |
IL (1) | IL128741A (cs) |
MY (1) | MY131796A (cs) |
NO (1) | NO322898B1 (cs) |
NZ (1) | NZ334269A (cs) |
PL (1) | PL191220B1 (cs) |
PT (1) | PT964692E (cs) |
RS (1) | RS49918B (cs) |
WO (1) | WO1998008531A1 (cs) |
Families Citing this family (149)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6849708B1 (en) * | 1986-05-05 | 2005-02-01 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone and uses thereof |
US7138486B2 (en) * | 1986-05-05 | 2006-11-21 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof |
US6852690B1 (en) | 1995-08-22 | 2005-02-08 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Method and composition for enhanced parenteral nutrition |
US6268343B1 (en) | 1996-08-30 | 2001-07-31 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6458924B2 (en) | 1996-08-30 | 2002-10-01 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US7235627B2 (en) | 1996-08-30 | 2007-06-26 | Novo Nordisk A/S | Derivatives of GLP-1 analogs |
US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
CN1209166C (zh) * | 1998-06-12 | 2005-07-06 | 埃米林药品公司 | 含有与胰高血糖素样肽1的受体结合的化合物的组合物的制药用途 |
US6613785B2 (en) | 1998-07-21 | 2003-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart |
MA26662A1 (fr) * | 1998-07-21 | 2004-12-20 | Smithkline Beecham Plc | Derives de thiazolidinedione, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation |
AP2001002036A0 (en) * | 1998-07-21 | 2001-03-31 | Smithkline Beecham Plc | Use of glucose uptake enhancer for reducing apoptosis. |
MY155270A (en) * | 1998-09-24 | 2015-09-30 | Lilly Co Eli | Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke |
EP1652531A1 (en) * | 1998-09-24 | 2006-05-03 | Eli Lilly & Company | Use of GLP-1 or Analogues in Treatment of Stroke |
US6284725B1 (en) * | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
US6429197B1 (en) | 1998-10-08 | 2002-08-06 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain |
US7259136B2 (en) | 1999-04-30 | 2007-08-21 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating peripheral vascular disease |
EA003922B1 (ru) | 1999-05-17 | 2003-10-30 | Конджачем, Инк. | Продолжительно действующие инсулинотропные пептиды |
US6514500B1 (en) | 1999-10-15 | 2003-02-04 | Conjuchem, Inc. | Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!} |
JP4713798B2 (ja) | 1999-06-29 | 2011-06-29 | マンカインド コーポレイション | ペプチドおよびタンパク質の薬学的因子の精製および安定化 |
US9006175B2 (en) * | 1999-06-29 | 2015-04-14 | Mannkind Corporation | Potentiation of glucose elimination |
EP1076066A1 (en) | 1999-07-12 | 2001-02-14 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Peptides for lowering blood glucose levels |
US20060160740A1 (en) * | 1999-10-21 | 2006-07-20 | Suad Efendic | Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke |
JP2003532691A (ja) * | 2000-05-05 | 2003-11-05 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 重症疾患神経障害 |
DE60134403D1 (de) * | 2000-05-19 | 2008-07-24 | Amylin Pharmaceuticals Inc | Behandlung des akuten koronaren syndroms mit glp-1 |
JP4480329B2 (ja) * | 2000-10-20 | 2010-06-16 | アミリン・ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | Glp−1ペプチドによる冬眠心筋および糖尿病性心筋症の治療 |
WO2002047716A2 (en) * | 2000-12-13 | 2002-06-20 | Eli Lilly And Company | Chronic treatment regimen using glucagon-like insulinotropic peptides |
CA2462543A1 (en) * | 2001-10-01 | 2003-04-10 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like peptides (glp-1) and treatment of respiratory distress |
WO2003059934A2 (en) * | 2001-12-21 | 2003-07-24 | Human Genome Sciences, Inc. | Albumin fusion proteins |
ES2545090T3 (es) | 2001-12-21 | 2015-09-08 | Human Genome Sciences, Inc. | Proteínas de fusión de albúmina y GCSF |
US20030199445A1 (en) * | 2002-02-07 | 2003-10-23 | Knudsen Lotte Bjerre | Use of GLP-1 compound for treatment of critically ill patients |
US20050148497A1 (en) | 2002-02-20 | 2005-07-07 | Khan Mohammed A. | Method for administering glp-1 molecules |
DE60335608D1 (de) * | 2002-02-27 | 2011-02-17 | Pharmain Corp | Zusammensetzungen zur abgabe von therapeutika und anderen materialien und verfahren zu ihrer herstellung und verwendung |
US20050260259A1 (en) * | 2004-04-23 | 2005-11-24 | Bolotin Elijah M | Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same |
US7635463B2 (en) * | 2002-02-27 | 2009-12-22 | Pharmain Corporation | Compositions for delivery of therapeutics and other materials |
EP1494732B1 (en) | 2002-03-20 | 2008-01-30 | MannKind Corporation | Inhalation apparatus |
EP1494704A1 (en) * | 2002-04-04 | 2005-01-12 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 agonist and cardiovascular complications |
ES2327328T3 (es) | 2002-07-04 | 2009-10-28 | Zealand Pharma A/S | Glp-1 y procedimientos para el tratamiento de la diabetes. |
US20080260838A1 (en) * | 2003-08-01 | 2008-10-23 | Mannkind Corporation | Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations |
AU2003268621B2 (en) | 2002-10-02 | 2009-01-15 | Zealand Pharma A/S | Stabilized exendin-4 compounds |
US7192922B2 (en) * | 2002-11-19 | 2007-03-20 | Allegheny-Singer Research Institute | Method of treating left ventricular dysfunction |
US7790681B2 (en) | 2002-12-17 | 2010-09-07 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands |
EP1610811A4 (en) * | 2002-12-17 | 2008-03-26 | Amylin Pharmaceuticals Inc | PREVENTING AND TREATING CARDIAC ERRORS |
WO2004094823A2 (en) | 2003-04-23 | 2004-11-04 | Biovalve Technologies, Inc. | Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration |
ES2383752T3 (es) | 2003-05-15 | 2012-06-26 | Trustees Of Tufts College | Analogos estables de GLP-1 |
CN1802386B (zh) | 2003-06-12 | 2010-12-15 | 伊莱利利公司 | Glp-1类似物融合蛋白质 |
US20060286129A1 (en) | 2003-12-19 | 2006-12-21 | Emisphere Technologies, Inc. | Oral GLP-1 formulations |
HUE027902T2 (en) | 2004-02-09 | 2016-11-28 | Human Genome Sciences Inc Corp Service Company | Albumin fusion proteins |
US8076288B2 (en) | 2004-02-11 | 2011-12-13 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides having glucose lowering activity |
CN1961000B (zh) | 2004-02-11 | 2011-05-04 | 安米林药品公司 | 具有可选择特性的杂合多肽 |
PT2100904E (pt) | 2004-04-23 | 2010-09-24 | Conjuchem Biotechnologies Inc | Fase sólida para utilização num método para a purificação de conjugados de albumina |
US9089636B2 (en) * | 2004-07-02 | 2015-07-28 | Valeritas, Inc. | Methods and devices for delivering GLP-1 and uses thereof |
KR101273120B1 (ko) | 2004-08-20 | 2013-06-13 | 맨카인드 코포레이션 | 다이케토피페라진 합성의 촉매 작용 |
KR20130066695A (ko) | 2004-08-23 | 2013-06-20 | 맨카인드 코포레이션 | 약물 전달용 디케토피페라진염, 디케토모르포린염 또는 디케토디옥산염 |
EP1838336A2 (en) * | 2004-12-24 | 2007-10-03 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Use of glp-1 and agonists thereof to prevent cardiac myocyte apoptosis |
CA2597649A1 (en) * | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
US8263545B2 (en) | 2005-02-11 | 2012-09-11 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties |
US8946149B2 (en) * | 2005-04-11 | 2015-02-03 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | Use of exendin and analogs thereof to delay or prevent cardiac remodeling |
JP2008536881A (ja) * | 2005-04-21 | 2008-09-11 | ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ | Glp−1分子と制吐剤との医薬製剤 |
PL1881850T3 (pl) | 2005-05-13 | 2011-03-31 | Lilly Co Eli | Pegylowane związki GLP-1 |
KR20080028981A (ko) | 2005-06-30 | 2008-04-02 | 소시에떼 더 콘세이유 더 레세르세 에 다플리까띠옹 시엔띠피끄, 에스.아.에스. | Glp-1 약학 조성물 |
WO2007027344A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-03-08 | Ziopharm Oncology, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cancer |
CA2617649A1 (en) | 2005-08-11 | 2007-02-22 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Hybrid polypeptides with selectable properties |
BRPI0614649A2 (pt) | 2005-08-11 | 2011-04-12 | Amylin Pharmaceuticals Inc | polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis |
IN2014DN09128A (cs) | 2005-09-14 | 2015-07-10 | Mannkind Corp | |
US8039432B2 (en) * | 2005-11-09 | 2011-10-18 | Conjuchem, Llc | Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect |
KR101872061B1 (ko) * | 2005-12-19 | 2018-06-27 | 파마인 코포레이션 | 치료제를 전달하기 위한 소수성 코어 담체 조성물, 이 조성물의 제조 방법 및 그 조성물의 이용 방법 |
US20070269863A1 (en) * | 2005-12-22 | 2007-11-22 | Bridon Dominique P | Process for the production of preformed conjugates of albumin and a therapeutic agent |
BRPI0707991B8 (pt) | 2006-02-22 | 2021-05-25 | Mannkind Corp | métodos de preparação de um medicamento em pó seco com uma propriedade farmacêutica melhorada, dito pó seco e uso de uma quantidade efetiva do pó seco |
US7914499B2 (en) | 2006-03-30 | 2011-03-29 | Valeritas, Inc. | Multi-cartridge fluid delivery device |
US8497240B2 (en) | 2006-08-17 | 2013-07-30 | Amylin Pharmaceuticals, Llc | DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties |
PE20080840A1 (es) * | 2006-09-13 | 2008-08-27 | Smithkline Beecham Corp | Metodos para administrar agentes hipoglucemiantes de larga duracion |
US7960336B2 (en) | 2007-08-03 | 2011-06-14 | Pharmain Corporation | Composition for long-acting peptide analogs |
US8563527B2 (en) * | 2007-08-20 | 2013-10-22 | Pharmain Corporation | Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same |
US8785396B2 (en) | 2007-10-24 | 2014-07-22 | Mannkind Corporation | Method and composition for treating migraines |
CA2703234C (en) * | 2007-10-24 | 2021-10-26 | Mannkind Corporation | An inhalable dry powder formulation comprising glp-1 for use by pulmonary inhalation |
BRPI0818872A2 (pt) * | 2007-10-24 | 2015-05-05 | Mannkind Corp | Método para prevenir efeitos adversos por glp-1 |
US20100317057A1 (en) * | 2007-12-28 | 2010-12-16 | Novo Nordisk A/S | Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues |
US20090176892A1 (en) | 2008-01-09 | 2009-07-09 | Pharmain Corporation | Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same |
US8986253B2 (en) | 2008-01-25 | 2015-03-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Two chamber pumps and related methods |
US8485180B2 (en) | 2008-06-13 | 2013-07-16 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery system |
CN109568740B (zh) | 2008-06-13 | 2022-05-27 | 曼金德公司 | 干粉吸入器和用于药物输送的系统 |
CA2727147A1 (en) | 2008-06-17 | 2009-12-23 | Otsuka Chemical Co., Ltd. | Glycosylated glp-1 peptide |
ES2904623T3 (es) | 2008-06-20 | 2022-04-05 | Mannkind Corp | Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación |
TWI494123B (zh) | 2008-08-11 | 2015-08-01 | Mannkind Corp | 超快起作用胰島素之用途 |
EP2163243A1 (en) * | 2008-09-12 | 2010-03-17 | Biocompatibles UK Limited | Treatment of acute myocardial infarction (AMI) using encapsulated cells encoding and secreting GLP-1 peptides or analogs thereof |
CN102149411A (zh) | 2008-09-12 | 2011-08-10 | 诺沃—诺迪斯克有限公司 | 酰化肽或蛋白的方法 |
US8408421B2 (en) | 2008-09-16 | 2013-04-02 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Flow regulating stopcocks and related methods |
AU2009293019A1 (en) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Tandem Diabetes Care Inc. | Solute concentration measurement device and related methods |
CA2740685C (en) | 2008-10-17 | 2018-09-11 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Combination of an insulin and a glp-1 agonist |
PT2373681T (pt) | 2008-12-10 | 2017-04-11 | Glaxosmithkline Llc | Composições farmacêuticas de albiglutida |
US8314106B2 (en) | 2008-12-29 | 2012-11-20 | Mannkind Corporation | Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents |
EP2216042A1 (en) | 2009-02-09 | 2010-08-11 | Ipsen Pharma S.A.S. | GLP-1 analogues pharmaceutical compositions |
PL2405963T3 (pl) | 2009-03-11 | 2014-04-30 | Mannkind Corp | Urządzenie, układ i sposób pomiaru oporu inhalatora |
US8614185B2 (en) | 2009-05-04 | 2013-12-24 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Fusion proteins of alpha-MSH derivatives and Fc |
WO2010129248A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Centocor Ortho Biotech Inc. | Melanocortin receptor binding conjugates |
KR101875969B1 (ko) | 2009-06-12 | 2018-07-06 | 맨카인드 코포레이션 | 한정된 비표면적을 갖는 디케토피페라진 마이크로입자 |
US8758323B2 (en) | 2009-07-30 | 2014-06-24 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Infusion pump system with disposable cartridge having pressure venting and pressure feedback |
US8642548B2 (en) * | 2009-08-07 | 2014-02-04 | Mannkind Corporation | Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome |
AU2010312655A1 (en) | 2009-10-30 | 2012-05-03 | Glytech, Inc. | Glycosylated form of antigenic GLP-1 analogue |
EP2496295A1 (en) | 2009-11-03 | 2012-09-12 | MannKind Corporation | An apparatus and method for simulating inhalation efforts |
JP5973918B2 (ja) | 2009-11-13 | 2016-08-23 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | Glp−1アゴニスト及びメチオニンを含む薬学的組成物 |
AU2010317995B2 (en) | 2009-11-13 | 2014-04-17 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition comprising a GLP-1 agonist, an insulin, and methionine |
WO2011123943A1 (en) | 2010-04-09 | 2011-10-13 | Mount Sinai Hospital | Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist |
NZ603169A (en) | 2010-04-27 | 2015-02-27 | Zealand Pharma As | Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use |
US8691763B2 (en) | 2010-05-04 | 2014-04-08 | Glaxosmithkline Llc | Methods for treating or preventing cardiovascular disorders and providing cardiovascular protection |
KR20130117755A (ko) | 2010-06-21 | 2013-10-28 | 맨카인드 코포레이션 | 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법 |
RU2013103763A (ru) | 2010-07-02 | 2014-08-10 | Ангиохем Инк. | Короткие и содержащие d-аминокислоты полипептиды для терапевтических конъюгатов и их применения |
JP6199186B2 (ja) | 2010-08-30 | 2017-09-20 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | 2型糖尿病の治療用の医薬の製造のためのave0010の使用 |
JP6133270B2 (ja) | 2011-04-01 | 2017-05-24 | マンカインド コーポレイション | 薬剤カートリッジのためのブリスター包装 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
WO2012174472A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Mannkind Corporation | High capacity diketopiperazine microparticles |
RU2650616C2 (ru) | 2011-08-29 | 2018-04-16 | Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх | Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа |
TWI559929B (en) | 2011-09-01 | 2016-12-01 | Sanofi Aventis Deutschland | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
BR112014009686A2 (pt) | 2011-10-24 | 2018-08-07 | Mannkind Corp | composição analgésica inalável, pó seco e método para tratar dor |
CN104144704B (zh) | 2011-11-03 | 2018-03-23 | 西兰制药公司 | Glp‑1受体激动剂肽胃泌素缀合物 |
EP2797947B1 (en) | 2011-12-29 | 2018-05-02 | Novo Nordisk A/S | Dipeptide comprising a non-proteogenic amino acid |
US9180242B2 (en) | 2012-05-17 | 2015-11-10 | Tandem Diabetes Care, Inc. | Methods and devices for multiple fluid transfer |
AU2013289957B2 (en) | 2012-07-12 | 2017-02-23 | Mannkind Corporation | Dry powder drug delivery systems and methods |
MX356957B (es) | 2012-07-23 | 2018-06-20 | Zealand Pharma As | Analogos del glucagon. |
TWI608013B (zh) | 2012-09-17 | 2017-12-11 | 西蘭製藥公司 | 升糖素類似物 |
EP2911690A1 (en) | 2012-10-26 | 2015-09-02 | MannKind Corporation | Inhalable influenza vaccine compositions and methods |
TWI641381B (zh) | 2013-02-04 | 2018-11-21 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
US9173998B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-11-03 | Tandem Diabetes Care, Inc. | System and method for detecting occlusions in an infusion pump |
ES2754388T3 (es) | 2013-03-15 | 2020-04-17 | Mannkind Corp | Composiciones y métodos de dicetopiperazina microcristalina |
BR122019026637B1 (pt) | 2013-07-18 | 2023-09-26 | Mannkind Corporation | Formulações farmacêuticas de pó seco e método para a fabricação de uma formulação de pó seco |
WO2015021064A1 (en) | 2013-08-05 | 2015-02-12 | Mannkind Corporation | Insufflation apparatus and methods |
CN104371019B (zh) | 2013-08-13 | 2019-09-10 | 鸿运华宁(杭州)生物医药有限公司 | 一种能与glp-1r特异性结合的抗体及其与glp-1的融合蛋白质 |
US9988429B2 (en) | 2013-10-17 | 2018-06-05 | Zealand Pharma A/S | Glucagon analogues |
SG11201602965WA (en) | 2013-10-17 | 2016-05-30 | Zealand Pharma As | Acylated glucagon analogues |
CN105849122B (zh) | 2013-11-06 | 2021-04-30 | 西兰制药公司 | Gip-glp-1双重激动剂化合物及方法 |
TR201902516T4 (tr) | 2013-11-06 | 2019-03-21 | Zealand Pharma As | Glukagon-glp-1-gıp üçlü agonist bileşikleri. |
EP3065706A4 (en) | 2013-11-08 | 2017-11-29 | Baylor Research Institute | Nuclear localization of glp-1 stimulates myocardial regeneration and reverses heart failure |
JP6723921B2 (ja) | 2014-01-09 | 2020-07-15 | サノフイSanofi | インスリンアナログおよび/またはインスリン誘導体の、グリセリンを含まない安定化された医薬製剤 |
SG11201604706TA (en) | 2014-01-09 | 2016-07-28 | Sanofi Sa | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
MX2016008979A (es) | 2014-01-09 | 2016-10-04 | Sanofi Sa | Formulaciones farmaceuticas estabilizadas de analogos de insulina y/o derivados de insulina. |
US10307464B2 (en) | 2014-03-28 | 2019-06-04 | Mannkind Corporation | Use of ultrarapid acting insulin |
US10561806B2 (en) | 2014-10-02 | 2020-02-18 | Mannkind Corporation | Mouthpiece cover for an inhaler |
EP3212218B1 (en) | 2014-10-29 | 2021-06-30 | Zealand Pharma A/S | Gip agonist compounds and methods |
HRP20230470T1 (hr) | 2014-12-12 | 2023-07-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Formulacija fiksnog omjera inzulin glargin/liksisenatid |
KR101825048B1 (ko) | 2014-12-31 | 2018-02-05 | 주식회사 제넥신 | GLP 및 면역글로불린 하이브리드 Fc 융합 폴리펩타이드 및 이의 용도 |
DK3257524T3 (da) | 2015-02-11 | 2020-11-23 | Gmax Biopharm Llc | Stabiliseret opløsningspræparat af farmaceutisk glp-1r-antistoffusionsprotein |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
CN107636010B (zh) | 2015-04-16 | 2021-10-01 | 西兰制药公司 | 酰化胰高血糖素类似物 |
CN117384274A (zh) | 2016-12-09 | 2024-01-12 | 西兰制药公司 | 酰化的glp-1/glp-2双重激动剂 |
TWI762706B (zh) | 2017-08-24 | 2022-05-01 | 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 | Glp-1組成物及其用途 |
CN117003874A (zh) | 2018-03-20 | 2023-11-07 | 鸿运华宁(杭州)生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质,以及其药物组合物和应用 |
CN112521501A (zh) | 2019-09-18 | 2021-03-19 | 鸿运华宁(杭州)生物医药有限公司 | Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质,以及其药物组合物和应用 |
BR112022013795A2 (pt) | 2020-02-18 | 2022-09-13 | Novo Nordisk As | Composição farmacêutica líquida, e, kit |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4196196A (en) * | 1978-06-19 | 1980-04-01 | Tiholiz Ivan C | Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states |
US5614492A (en) * | 1986-05-05 | 1997-03-25 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof |
US5120712A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-09 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5118666A (en) * | 1986-05-05 | 1992-06-02 | The General Hospital Corporation | Insulinotropic hormone |
US5545618A (en) * | 1990-01-24 | 1996-08-13 | Buckley; Douglas I. | GLP-1 analogs useful for diabetes treatment |
CA2073856C (en) * | 1990-01-24 | 2002-12-03 | Douglas I. Buckley | Glp-1 analogs useful for diabetes treatment |
US5202239A (en) | 1990-08-07 | 1993-04-13 | Scios Nova Inc. | Expression of recombinant polypeptides with improved purification |
SE9100099D0 (sv) * | 1991-01-11 | 1991-01-11 | Kabi Pharmacia Ab | Use of growth factor |
DK36392D0 (da) * | 1992-03-19 | 1992-03-19 | Novo Nordisk As | Anvendelse af kemisk forbindelse |
AU7531094A (en) | 1993-08-24 | 1995-03-21 | Novo Nordisk A/S | Protracted glp-1 |
US6037145A (en) | 1994-09-07 | 2000-03-14 | Suntory Limited | Process for production of protein |
US5512549A (en) * | 1994-10-18 | 1996-04-30 | Eli Lilly And Company | Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use |
US5869602A (en) | 1995-03-17 | 1999-02-09 | Novo Nordisk A/S | Peptide derivatives |
CA2224062C (en) * | 1995-06-06 | 2001-09-04 | Pfizer Limited | Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors |
DE19530865A1 (de) | 1995-08-22 | 1997-02-27 | Michael Dr Med Nauck | Wirkstoff sowie Mittel zur parenteralen Ernährung |
US6006753A (en) * | 1996-08-30 | 1999-12-28 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery |
US6277819B1 (en) * | 1996-08-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction |
US5955594A (en) * | 1997-04-30 | 1999-09-21 | Mishra; Lopa | Nucleic acids encoding proteins for early liver development |
US6284725B1 (en) * | 1998-10-08 | 2001-09-04 | Bionebraska, Inc. | Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue |
US6248725B1 (en) * | 1999-02-23 | 2001-06-19 | Amgen, Inc. | Combinations and methods for promoting in vivo liver cell proliferation and enhancing in vivo liver-directed gene transduction |
-
1997
- 1997-08-21 US US08/915,918 patent/US6277819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 PL PL331986A patent/PL191220B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 HU HU0003173A patent/HUP0003173A3/hu unknown
- 1997-08-26 RS YUP-106/99A patent/RS49918B/sr unknown
- 1997-08-26 EP EP97939579A patent/EP0964692B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 CA CA002263685A patent/CA2263685A1/en not_active Abandoned
- 1997-08-26 AT AT97939579T patent/ATE390932T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 CZ CZ0065299A patent/CZ299059B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 CN CNB971992258A patent/CN100374153C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-08-26 DE DE69738615T patent/DE69738615T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 PT PT97939579T patent/PT964692E/pt unknown
- 1997-08-26 NZ NZ334269A patent/NZ334269A/xx unknown
- 1997-08-26 JP JP51186798A patent/JP2001520640A/ja active Pending
- 1997-08-26 EA EA199900168A patent/EA003695B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 IL IL128741A patent/IL128741A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 ES ES97939579T patent/ES2303343T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-08-26 BR BR9711447A patent/BR9711447A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-08-26 KR KR10-1999-7001511A patent/KR100389767B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-08-26 DK DK97939579T patent/DK0964692T3/da active
- 1997-08-26 WO PCT/US1997/015044 patent/WO1998008531A1/en active IP Right Grant
- 1997-08-28 MY MYPI97003989A patent/MY131796A/en unknown
-
1999
- 1999-02-25 NO NO19990916A patent/NO322898B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-06-19 HK HK00103673A patent/HK1024186A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-04-12 US US09/834,229 patent/US6747006B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-03-29 US US10/811,646 patent/US20040162241A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-12-21 US US11/614,108 patent/US20080009433A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US6747006B2 (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
US6006753A (en) | Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery | |
AU766375B2 (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke | |
AU715295C (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
EP1566180A2 (en) | Use of GLP-1 or Analogs in Treatment of Myocardial Infarction | |
JP2006298938A (ja) | グルカゴン様ペプチド−1(glp−1)またはその同族体における外科処置後の異化変調を防止するための使用 | |
MXPA99001873A (en) | Use of glp-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
AU2003270960B2 (en) | Use of GLP-1 or Analogs in Treatment of Stroke | |
TW449479B (en) | Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction | |
EP1652531A1 (en) | Use of GLP-1 or Analogues in Treatment of Stroke | |
MXPA01003008A (es) | Uso de peptido similar a glucagon 1 (glp-1) o analogos en el tratamiento de la crisis fulminante | |
MXPA99001871A (en) | Use of glucagon-like peptide-1 (glp-1) or analogs to abolish catabolic changes after surgery | |
CZ165199A3 (cs) | Léčivo k redukci tělesné hmotnosti nebo obezity |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090826 |