KR100389767B1 - 심근 경색증 발병 후의 사망률 및 이환율을 감소시키기 위한 약제학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 심근 경색이 일어난 후의 사망률 및 이환율을 감소시키는 방법을 제공한다. GLP-1, GLP-1 유사체 및 GLP-1 유도체는 혈중 글루코스를 정상화시키는데 유효한 양으로 투여한다.
Description
글루코스 내성 장애가 있거나 당뇨병 징후가 나타난 환자는 이러한 질환이 없는 환자에 비해 심혈관 질환으로부터의 이환율 및 사망률이 보다 높다. 당뇨병 환자는 총 인구의 약 5%만을 차지하고 있지만, 경색을 감지하기 위한 관상 동맥 질환 집중치료실(coronary care unit)에 수용된 총 환자수의 24%까지 차지한다[참조 문헌: Malmberg and Ryden; Fuller J.H., Diabet. Metab. 19:96-99 (1993)]. 심근 경색증이 있는 당뇨병 환자의 입원 사망률은 비당뇨병 환자의 2배이다[참조 문헌: Hamsten A., et al., J. Int. Med. 736:1-3 (1994) 236 Suppl.; Malmberg K. and Ryden L., Eur. Heart J. 9: 256-264 (1988)]. 당뇨병 환자는 보다 높은 이환율을 경험하게 되고, 대부분이 치명적인 경색 재발 및 울혈성 심부전증으로 인하여 급성기 후 회복기에서 보다 빈번히 사망하게 된다[참조 문헌: Malmberg and Ryden; Stone P., et al., J. Am. Coll. Cardiol. 14:49-57 (1989); Karlson B.W., et al., Diabet. Med. 10(5):449-54 (1993); Barbash G.I., et al., J. Am. Coll. Cardiol. 22:707-713 (1993)]. 급성 심근 경색이 일어난 후의 이환율 및 사망률의 빈도가 감소되었음에도 불구하고, 심근 경색이 일어난 후에 당뇨병 환자와 비당뇨병 환자 사이의 사망률 및 이환율 차이는 계속되고 있다[참조 문헌: Granger C.B., et al., J. Am. Coll. Cardiol., 21(4):920-5 (1993); Grines C., et al., N. Engl. J. Med. 328:673-679 (1993)].
급성 심근 경색증이 있는 당뇨병 환자 중에서 나쁜 예후를 초래하는 인자는 급성 사건 전에, 동안에 또는 후에 작용할 수 있다. 여기에는, 보다 진행되고 확산된 관상 동맥 질환과 함께 미만성 관상 아테롬증이 포함되는데, 이는 가능한 당뇨성 심근증과 함께 울혈성 심부전의 높은 유병률에 기여할 수 있다. 통각 장애가 있는 자율 신경장애 및 증가된 심장 정지율의 가변성이 또한 중요할 수 있다. 관상 혈전이 경색을 전개시키는 근본적인 부위이고, 명백하게는 당뇨병 환자에게서 혈소판 활성, 응고 및 섬유소용해(fibrinolytic) 기능에 장애가 있다는 것을 발견하였다[참조 문헌: Davi G., et al., New England. J. Med., 322:1769-1774 (1990)].
당뇨병에서 악화된 대사성 장애가 중요한 역할을 할 수 있다. 심근 경색증은 인슐린 순환을 감소시켜 아드레날린성 긴장을 극적으로 증가시키고, 과혈당증을 일으키고 지방분해를 함께 촉진시키는 코르티손, 카테콜아민 및 글루카곤과 같은 스트레스 호르몬을 방출시킨다. 또한, 방출된 유리 지방산은 몇몇 작용기작을 통해 심근층을 추가로 손상시키고, 유리 지방산의 과도한 산화로 심근층의 비허혈성 부분이 손상될 수 있다[참조 문헌: Rodrigues B., et al., Cardiovascular Research, 26(10): 913-922 (1992)].
혈중 글루코스를 정상화시키고, 당뇨병에서 경색 손상을 악화시키는 대사성 캐스케이드(cascade)를 조절하기 위한 완화책이 필요하다. 최근의 연구에서는, 주의깊게 모니터하면서 인슐린 및 글루코스를 주입하는 것을 포함하는, 급성 심근 경색이 있는 당뇨병 환자의 개선된 대사성 관리와 피하로 인슐린을 다수회 투여하는 치료로 혈중 글루코스를 급성기 후 엄격하게 조절하는 것이, 임상적으로 필요한 것으로 간주되는 이외에는 인슐린 치료를 받지 않는 당뇨병 환자의 대조 그룹과 비교하는 경우, 심근 경색이 일어난 후 1년 동안에 사망률을 30%까지 저하시키는 것으로 밝혀졌다[참조 문헌: Malmberg, K, et al., J. Am. College Cardiology, 26:57-65 (1995)].
그러나, 인슐린 주입은 혈중 글로코스 농도가 0.3mM 이하인 것으로 정의되는 저혈당증에 대한 잠재성을 야기시킨다. 저혈당증은 심실 부정맥의 위험성을 증가시켜서 인슐린 주입은 위험한 결과를 낳게 된다. 심근 경색증이 있는 당뇨병의 경우에 인슐린 주입 알고리즘(algorithm)은 저혈당증을 예방하는 것으로 전개되어 왔다[참조 문헌: Hendra, T.J., et al., Diabetes Res. Clin. Pract., 16:213-220 (1992)]. 그러나, 이러한 알고리즘하에서는 환자의 21%에서 저혈당증이 발생되었다. 심근 경색 후의 글루코스 조절에 관한 또 다른 연구에서는, 인슐린 및 글루코스를 주입할 경우에 환자의 18%에서 저혈당증이 발생된다[참조 문헌: Malmberg, K.A., et al., Diabetes Care, 17:1007-1014 (1994)].
또한, 인슐린 주입은 저혈당증의 발병을 검출하여 가능한 한 빨리 이를 치료할 수 있도록 하기 위해 혈중 글루코스 수준을 자주 모니터해야 할 필요가 있다. 인용된 연구[참조 문헌: Malmberg, 1994]에서는, 인슐린을 주입한 환자에게서 혈중 글루코스를 적어도 2시간마다 측정하여, 이에 따라 주입률을 조절하였다. 따라서, 심근 경색 환자를 위한 인슐린-글루코스 주입 치료의 안정성 및 효능은, 혈중 글루코스 데이타에 대한 용이하고 신속한 접근에 좌우된다. 혈중 글루코스를 모니터하기 위한 이러한 엄격한 요구는 건강 관리 전문가에게 상당한 부담이 되고, 불편함과 치료 비용을 상승시킨다. 그 결과, 심장 집중치료실은, 인슐린의 정맥내 투여로 수득할 수 있는 바와 같이 급성 심근 경색이 있는 당뇨병 환자에게서 혈중 글루코스 수준을 최적화하기 위해 공급원을 종종 보충하지 않는다. 인슐린 주입에 있어서의 본래의 위험성 및 부담감을 고려할 경우, 당뇨병 환자에서 급성 심근 경색이 일어나는 동안에 혈중 글루코스를 조절하기 위한 또 다른 방법이 필요하다.
GLP-1로 약칭되는, 내분비 호르몬인 글루카곤 유사 펩타이드 1(glucagon-like peptide 1)은 장에서 프로글루카곤으로부터 생성되고, 영양물-유도된 인슐린 방출을 증강시킨다[참조 문헌: Krcymann B., et al., Lancet 2:1300-1303 (1987)]. GLP-1의 일부절단된(truncated) 각종 형태가 인슐린 분비를 자극하고[인슐린트로픽 작용(insulinotropic action)], cAMP 형성을 자극하는 것으로 공지되어 있다[참조 문헌: 예를 들면, Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40:333-343 (1992)]. GLP-1, GLP-1(7-36) 아미드 및 GLP-1(7-37) 산의 외인성 투여에 대한 인술린트로픽 작용의 다양한 시험관내 실험과 포유 동물, 특히 사람 사이의 관계가 입증되어 있다[참조 예: Nauck, M.A., et al., Diabetologia, 36:741-744 (1993); Gutniak, M., et al., New England J. of Medicine, 326(20):1316-1322 (1992); Nauck, M.A., et al., J. Clin. Invest., 91:301-307 (1993); and Thorens, B., et al., Diabetes, 42:1219-1225 (1993)]. GLP-1(7-36) 아미드는, 인슐린 감수성을 자극하고 생리적인 농도에서 글루코스 유발된 인슐린 방출을 향상시킴으로써 인슐린 의존성 당뇨병에서 뛰어난 항당뇨병원성 효과(antidiabetogenic effect)를 발휘한다[참조 문헌: Gutniak M., et al., New England J. Med. 326:1316-1322 (1992)]. GLP-1(7-36) 아미드를 비인슐린 의존성 당뇨병 환자에게 투여할 경우, 이는 인슐린 방출을 자극하고, 글루카곤 분비를 감소시키고, 위의 공복감을 억제하여 글루코스 이용성을 향상시킨다[참조 문헌: Nauck, 1993; Gutniak, 1992; Nauck, 1993].
당뇨병의 지속적인 치료에 GLP-1 유형의 분자를 사용하는 것은 이러한 펩타이드의 혈청 반감기가 매우 짧기 때문에 장해가 된다. 예를 들어, GLP-1(7-37)은 단지 3분 내지 5분의 혈청 반감기를 갖는다. GLP-1(7-36) 아미드는 피하로 투여할 경우에 약 50분의 반감기를 갖는다. 따라서, 이들 GLP 분자는 지속적인 효과를 수득하기 위해서 지속적으로 주입하면서 투여해야 한다[참조 문헌: Gutniak M., et al., Diabetes Care 17:1039-1044 (1994)]. 본 발명에서는, GLP-1의 짧은 반감기와 지속적인 투여의 후속적인 요구가 단점이 되지는 않는데, 왜냐하면 환자는 전형적으로 유액이 비경구적으로 지속적으로 투여되는 심장 집중치료실에서 누워지내기 때문이다.
발명의 요약
본 발명은, GLP-1, GLP-1 유사체, GLP-1 유도체 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터의 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 혈중 글루코스 농도를 정상화시키기 위한 유효량으로 투여하는 것을 포함하여, 심근 경색이 일어난 후의 사망률 및 이환율을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명은, 혈중 글루코스의 빈번한 모니터, 혈중 글루코스 결과의 해석 및 인슐린 투여율의 조절로 인한 불편하고 비경제적인 요건을 필요로 하지 않으며 인슐린 주입에 수반되는 영구적으로 존재하는 저혈당증의 위험성이 없으면서도, 급성 심근 경색증이 있는 당뇨병 환자에서 글루코스 및 인슐린을 사용한 병용 치료에서 관찰되는 심근 경색이 일어난 후의 사망률 및 이환율을 감소시키는 이점을 제공한다.
본 발명은 당뇨병 환자에서 심근 경색이 일어난 후의 사망률(mortality) 및 이환율(morbidity)을 감소시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 밤 동안에 5명의 NIDDM 환자에서 평균 혈중 글루코스 농도(mM)에 대한 GLP-1(7-36) 아미드의 지속적인 주입 효과()를 나타낸 그래프이다. 또한, 이 그래프는 다른 날의 밤 동안에 동일한 5명의 NIDDM 환자에서 평균 혈중 글루코스 농도(mM)에 대한 인슐린의 지속적인 주입 효과()를 도식화하고 있다.
도 2는 낮 동안에, 5명의 NIDDM 환자에게, 각각 세번의 식사와 동시에 시작하여 3시간 동안 GLP-1(7-36) 아미드를 주입할 경우, 평균 혈중 글루코스 농도(mM)에 대한 이의 주입 효과()를 나타낸 그래프이다. 또한, 이 그래프는 다른 날의 낮 동안에, 동일한 5명의 NIDDM 환자에게 각각의 식사 직전에 인슐린을 피하로 주입할 경우, 평균 혈중 글루코스 농도에 대한 이의 주입 효과()를 도식화하고 있다.
"GLP-1"은 GLP-1(7-37)을 의미한다. 당해 분야에서의 관습에 따라, GLP-1(7-37)의 아미노 말단은 숫자 7로 지정하고, 카복시 말단은 숫자 37로 지정한다. GLP-1(7-37)의 아미노산 서열은 당해 분야에서 익히 공지된 것이지만 독자의 편의를 위해 하기에 서열 1로 기술한다.
(서열 1)
"GLP-1 유사체"는 GLP-1과 비교하여 1개 이상의 아미노산이 치환, 결실, 역위(inversion) 또는 첨가된 분자로서 정의된다. 당해 분야에서 공지된 GLP-1 유사체에는, 예를 들어 GLP-1(7-34) 및 GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), Gln9-GLP-1(7-37), D-Gln9-GLP-1(7-37), Thr16-Lys18-GLP-1(7-37) 및 Lys18-GLP-1(7-37)이 포함된다. 바람직한 GLP-1 유사체는, 본원에서 참조 문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,118,666호에 기재되어 있는 GLP-1(7-34) 및 GLP-1(7-35), 및 GLP-1(7-36)이며, 이들은 인슐린트로픽 특성을 갖는 GLP-1의 생물학적 생성형이다. 다른 GLP-1 유사체는 본원에서 참조 문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,545,618호에 기재되어 있다.
"GLP-1 유도체"는 GLP-1 또는 GLP-1 유사체의 아미노산 서열을 갖는 분자로 정의되지만, 추가로 이의 1개 이상의 아미노산 측쇄 그룹, α-탄소 원자, 말단 아미노 그룹 또는 말단 카복실산 그룹이 화학적으로 개질되어 있다. 화학적 개질에는, 화학적 잔기를 첨가하고, 새로운 결합을 형성하고, 화학적 잔기를 제거하는 것이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 아미노산 측쇄 그룹에서의 개질은, 라이신 ε-아미노 그룹의 아실화, 아르기닌, 히스티딘 또는 라이신의 N-알킬화, 글루탐실 또는 아스파르트산의 카복실산 그룹의 알킬화 및 글루타민 또는 아스파라긴의 탈아미드화가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 말단 아미노의 개질에는, 데스-아미노, N-저급 알킬, N-디-저급 알킬 및 N-아실 개질이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 말단 카복시 그룹의 개질에는 아미드, 저급 알킬 아미드, 디알킬 아미드 및 저급 알킬 에스테르 개질이 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 저급 알킬은 C1-C4알킬이다. 또한, 1개 이상의 측쇄 그룹 또는 말단 그룹은, 통상적으로 숙련된 단백질 화학자에게 공지된 보호 그룹을 사용하여 보호할 수 있다. 아미노산의 α-탄소는 모노메틸화 또는 디메틸화될 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 GLP-1 유사체 및 유도체, 및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 바람직한 그룹은 하기 서열 2의 분자로 이루어져 있다.
(서열 2)
상기 서열 2에서,
R1은 L-히스티딘, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, β-하이드록시-히스티딘, 호모히스티딘, 알파-플루오로메틸-히스티딘 및 알파-메틸-히스티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
X는 Ala, Gly, Val, Thr, Ile 및 알파-메틸-Ala로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Y는 Glu, Gln, Ala, Thr, Ser 및 Gly로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Z는 Glu, Gln, Ala, Thr, Ser 및 Gly로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 NH2및 Gly-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
단, 화합물은 등전점(isoelectric point)이 약 6.0 내지 약 9.0의 범위이고, R1이 His이고 X가 Ala이고 Y가 Glu이며 Z가 Glu인 경우 R2는 NH2이어야만 한다.
상기한 범위의 등전점을 갖는 무수한 GLP-1 유사체 및 유도체는 문헌에 기재되어 있으며, 예를 들어 다음이 포함된다[참조 문헌: 예를 들면, 제WO 91/11457호]:
본 발명에서 사용하기 위한 활성 화합물의 바람직한 또 다른 그룹은 제WO 91/11457호에 기재되어 있고, 이는 본질적으로 하기의 (a) 내지 (e)로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 개질을 갖는 GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36) 또는 GLP-1(7-37), 또는 이들의 아미드형 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어진다:
(a) 위치 26 및/또는 위치 34의 라이신을 글리신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 타이로신, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 아르기닌 또는 D-라이신으로 치환하거나, 위치 36의 아르기닌을 글리신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 타이로신, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌, 페닐알라닌, 라이신 또는 D-아르기닌으로 치환;
(b) 위치 31의 트립토판을 내산화성 아미노산으로 치환;
(c) 위치 16의 발린을 타이로신으로 치환, 위치 18의 세린을 라이신으로 치환, 위치 21의 글루탐산을 아스파르트산으로 치환, 위치 22의 글리신을 세린으로 치환, 위치 23의 글루타민을 아르기닌으로 치환, 위치 24의 알라닌을 아르기닌으로 치환 및 위치 26의 라이신을 글루타민으로 치환 중의 하나 이상에 따르는 치환;
(d) 위치 8의 알라닌을 글리신, 세린 또는 시스테인으로 치환, 위치 9의 글루탐산을 아스파르트산, 글리신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 타이로신, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌 또는 페닐알라닌으로 치환, 위치 10의 글리신을 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 타이로신, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌 또는 페닐알라닌으로 치환, 위치 15의 아스파르트산을 글루탐산으로 치환 중의 1종 이상의 치환 및
(e) 위치 7의 히스티딘을 글리신, 세린, 시스테인, 트레오닌, 아스파라긴, 글루타민, 타이로신, 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 메티오닌 또는 페닐알라닌, 또는 히스티딘의 D-아실화 또는 N-아실화 또는 알킬화 형태로 치환하고, 단 (a), (b), (d) 및 (e)의 치환에서 치환된 아미노산은 임의로 D형일 수 있고, 위치 7에서 치환된 아미노산은 임의로 N-아실화 형태 또는 N-알킬화 형태일 수 있다.
효소 디펩티딜-펩티다제 Ⅳ(DPP Ⅳ)는 투여된 GLP-1를 신속하게 생체내에서 불활성화시킬 수 있기 때문에[참조 문헌: 예를 들면, Mentlein, R., et al., Eur. J. Biochem., 214: 829-835 (1993)], DPP Ⅳ의 활성으로부터 보호되는 GLP-1 유사체 및 유도체를 투여하는 것이 바람직하고, Gly8-GLP-1(7-36)NH2, Val8-GLP-1(7-37)OH, α-메틸-Ala8-GLP-1(7-36)NH2및 Gly8-Gln21-GLP-1(7-37)OH 또는 약제학적으로 허용되는 이들의 염을 투여하는 것이 보다 바람직하다.
본원에서 참조 문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,188,666호에서 청구되는 분자를 본 발명에서 사용하는 것이 바람직하다. 상기한 분자는 하기의 서열 3의 아미노산 서열을 갖는 펩타이드 및 펩타이드의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 당해 펩타이드는, 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 약제학적으로 허용되는 이의 카복실레이트 염, 약제학적으로 허용되는 이의 저급 알킬에스테르, 및 아미드, 저급 알킬 아미드 및 저급 디알킬 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적으로 허용되는 이의 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
(서열 3)
상기 서열 3에서,
X는 Lys 및 Lys-Gly로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용하기 위한 분자의 바람직한 다른 그룹은, 본원에서 참조 문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,512,549호에서 청구한, 하기 서열 4의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염으로 이루어지고, 이를 본 발명에서 사용할 수 있다.
(서열 4)
상기 서열 4에서,
R1은 4-이미다조프로피오닐, 4-이미다조아세틸 또는 4-이미다조-α,α 디메틸-아세틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는 C6-C10직쇄 아실로 이루어진 그룹으로부터 선택되거나 존재하지 않고,
R3은 Gly-OH 또는 NH2로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
Xaa는 Lys 또는 Arg이다.
본 발명에서 사용하기 위한 서열 4의 보다 바람직한 화합물은, Xaa가 Arg이고, R2가 C6-C10직쇄 아실인 화합물이다.
본 발명에서 사용하기 위한 서열 4의 매우 바람직한 화합물은, Xaa가 Arg이고, R2가 C6-C10직쇄 아실이며, R3이 Gly-OH인 화합물이다.
본 발명에서 사용하기 위한 서열 4의 보다 더욱 바람직한 화합물은, Xaa가 Arg이고, R2가 C6-C10의 직쇄 아실이고, R3이 Gly-OH이며, R1이 4-이미다조프로피오닐인 화합물이다.
본 발명에서 사용하기 위한 서열 4의 가장 바람직한 화합물은, Xaa가 Arg이고, R2가 C8직쇄 아실이고, R3이 Gly-OH이며, R1이 4-이미다조프로피오닐인 화합물이다.
본원에서 참조 문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,120,712호에서 청구된 분자를 본 발명에서 사용하는 것이 매우 바람직하다. 이러한 분자는 아미노산 서열이 서열 1을 갖는 펩타이드 및 이의 유도체로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이러한 펩타이드는 약제학적으로 허용되는 이의 산 부가염, 약제학적으로 허용되는 이의 카복실레이트 염, 약제학적으로 허용되는 이의 저급 알킬에스테르 및, 아미드, 저급 알킬 아미드 및 저급 디알킬 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적으로 허용되는 이의 아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
(서열 1)
본 발명에서, GLP-1(7-36) 아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 사용하는 것이 가장 바람직하다. GLP-1(7-36) 아미드의 아미노산 서열은 서열 5와 같다.
(서열 5)
본 발명에서 사용되는 활성 화합물, 즉 본 발명에서 사용되는 GLP-1 및 GLP-1 유사체 또는 GLP-1 유도체를 제조하는 방법은 익히 공지된 것이고, 본원에서 참조 문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,118,666호, 제5,120,712호 및 제5,523,549호에 기술되어 있다.
본 발명에서 사용되는 활성 화합물 또는 이의 전구체의 아미노산 부분은, (1) 고상 합성 화학법으로 제조하거나, (2) 천연 원료로부터 GLP 분자를 정제하거나 또는 (3) 재조합 DNA 기술로 제조할 수 있다.
폴리펩타이드의 고상 화학적 합성법은 당해 분야에서 익히 공지된 것이고,당해 분야의 일반적인 문헌에서 찾을 수 있다[참조 문헌: Dugas, H. and Penney, C., Bioorganic Chemistry, Springer-Verlag, New York (1981), pp. 54-92, Merrifield, J.M., Chem. Soc., 85:2149 (1962), and Stewart and Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman, San Francisco (1969) pp. 24-66].
예를 들어, 아미노산 부분은 430A 펩타이드 합성기[피이-어플라이드 바이오시스템스, 인코포레이티드(PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404)] 및 피이-어플라이드 바이오시스템스, 인코포레이티드가 공급하는 합성 사이클을 사용하여 고상 방법으로 합성할 수 있다. Boc-아미노산 및 다른 시약은 피이 어플라이드 바이오시스템스 및 다른 화학 회사가 시판중이다. 이중 커플 프로토콜을 사용하는 지속적인 Boc 화학법을 C-말단 카복스아미드의 제조를 위해 출발 p-메틸 벤즈하이드릴 아민 수지에 적용한다. C-말단 산을 제조하기 위해, 상응하는 PAM 수지를 사용한다. Asn, Gln 및 Arg는 미리형성된 하이드록시 벤조트리아졸 에스테르를 사용하여 커플링시킨다. 하기의 측쇄 보호 그룹을 사용할 수 있다: Arg, 토실; Asp, 사이클로헥실; Glu, 사이클로헥실; Ser, 벤질; Thr, 벤질 및 Tyr, 4-브로모 카보벤즈옥시.
Boc 탈보호는 메틸렌 클로라이드중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 수행할 수 있다. 합성을 완료한 후에, 펩타이드를 탈보호시키고, 무수 불화수소(HF) 함유 10% 메타-크레졸을 사용하여 수지로부터 절단한다. 수지로부터 측쇄 보호 그룹 및 펩타이드를 절단하는 것은, -5℃ 내지 5℃, 바람직하게는 얼음에서 60분 동안 수행한다. HF를 제거한 다음, 펩타이드/수지를 에테르로 세척하고, 빙초산을 사용하여 펩타이드를 추출하고 냉동건조시킨다.
재조합 DNA 기술 분야에서의 통상적인 숙련가에게 공지된 기술을 본 발명에서 사용되는 활성 화합물을 제조하는데 사용할 수 있다. 사실, 재조합 DNA 방법이 바람직할 수 있는데, 왜냐하면 수율이 높기 때문이다. 재조합 생산의 기본 단계는 다음과 같다:
a) GLP-1 분자를 암호화하는 천연 DNA 서열을 분리하거나, GLP-1 분자에 대한 합성 또는 반합성 DNA 암호화 서열을 작제하고,
b) 단백질을 단독으로 발현시키거나 또는 융합 단백질로서 발현시키기에 적합한 방법으로 암호화 서열을 발현 벡터내에 위치시키고,
c) 발현 벡터를 사용하여 적절한 진핵 또는 원핵 숙주 세포를 형질전환시키고,
d) GLP-1 분자의 발현을 허용하는 조건하에 형질전환된 숙주 세포를 배양하고,
e) 재조합적으로 생산된 GLP-1 분자를 회수하고 정제한다.
상기에서 언급한 바와 같이, 암호화 서열은 전체적으로 합성될 수 있거나, 또는 보다 크기가 큰 본래의 글루카곤 암호화 DNA를 개질시킨 생성물일 수 있다. 프리프로글루카곤을 암호화하는 DNA 서열은 문헌[참조 문헌: Lund, et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 79:345-349 (1982)]에 기술되어 있으며, 이는 목적하는 결과를 수득하기 위해 본래의 서열을 변화시킴으로써 본 발명의 화합물을 반합성적으로 생산하는데 출발 물질로서 사용될 수 있다.
시험관내 또는 생체내에서 전사되고 해독되어 GLP-1 분자를 생성하는 합성 유전자는, 당해 분야에서 익히 공지된 기술을 사용하여 작제할 수 있다. 유전 코드의 본래의 축퇴성(degeneracy) 때문에, 당해 분야의 숙련가는 GLP-1 분자를 암호화하는 모든 DNA 서열을 상당히 명확한 수로 작제할 수 있음을 인지할 것이다.
합성 유전자 작제 방법은 당해 분야에서 익히 공지된 것이다. 문헌을 참조한다[참조 문헌: Brown, et al. (1979) Methods in Enzymology, Academic Press, N.Y., Vol. 68, pgs. 109-151]. 통상적으로 숙련된 생물학자가 용이하게 확인할 수 있는 유전적 코드를 사용하여, 목적하는 아미노산 서열로부터 DNA 서열을 지정한다. 지정된 서열 자체는 모델 380A 또는 380B DNA 합성기[피이-어플라이드 바이오시스템스, 인코포레이티드(PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404)]와 같은 통상적인 DNA 합성 장치를 사용하여 생성할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 아미노산 부분을 발현시키기 위해, 적절한 제한 엔도뉴클레아제(restriction endonuclease)를 사용하여 많은 적절한 재조합 DNA 발현 벡터중의 하나에 조작된 합성 DNA 서열을 삽입시킨다. 문헌을 참조한다[참조 문헌: Maniatis et al. (1989) Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory Press, N.Y., Vol. 1-3]. 분리를 용이하게 하기 위해 제한 엔도뉴클레아제 절단 부위를 GLP-1 분자 암호화 DNA의 한쪽 말단에 조작하고, 당해 분야에서 익히 공지된 벡터로 통합시키고, 벡터를 증폭시키고 발현시킨다. 사용되는 특정 엔도뉴클레아제는 사용되는 모 발현 벡터의 제한 엔도뉴클레아제 절단 형태에 의해 검출될 것이다. 제한 부위는, 조절 서열을 갖는 암호화 서열이 적절한 방향으로 위치하도록 선택하여 적절한 판독 프레임(reading frame)을 수득하고 목적하는 단백질을 발현시킨다. 암호화 서열은, 단백질이 발현되는 숙주 세포에서 둘다 작용하는 발현 벡터의 프로모터(promoter) 및 리보좀 결합 부위를 갖는 적절한 판독 프레임 내에 위치해야 한다.
합성 유전자의 효율적인 전사를 성취하기 위해, 프로모터-오퍼레이터 영역(promoter-operator region)이 작동가능하게 연관되어 있어야 한다. 따라서, 합성 유전자의 프로모터-오퍼레이터 영역은 합성 유전자의 ATG 개시 코돈에 대해 동일한 서열 방향으로 위치되어 있다.
원핵 세포 및 진핵 세포를 형질전환시키는데 유용한 각종 발현 벡터는 당해 분야에서 익히 공지되어 있다. 문헌을 참조한다[참조 문헌: The Promega Biological Research Products Catalogue (1992) (Promega Corp., 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI, 53711-5399); and The Stratagene Cloning Systems Catalogue (1992) (Stratagene Corp., 11011 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA 92037)]. 또한, 미국 특허 제4,710,473호에는, 이. 콜라이(E. coli)에서 외인성 유전자를 높은 수준으로 발현시키는데 유용한 원형의 DNA 플라스미드 형질전환 벡터가 기술되어 있다. 이들 플라스미드는 재조합 DNA 방법에서의 형질전환 벡터로서 유용하고, (a) 숙주 세포내에서의 자율적인 복제를 위한 능력을 플라스미드에 부여하고, (b) 숙주 세포 배양물에서 유지되는 온도와 관련된 자율적 플라스미드 복제를 조절하고, (c) 숙주 세포 집단에서 플라스미드 유지를 안정화시키고, (d) 숙주 세포 집단에서 플라스미드의 유지를 나타내는 단백질 생성물을 직접 합성하고, (e) 플라스미드에 대해 특이적인 일련의 제한 엔도뉴클레아제 인식 부위를 제공하며, (f) mRNA 전사를 종결시킨다.
이러한 원형의 DNA 플라스미드는 외인성 유전자를 고수준으로 발현시키는 것을 보장하는 재조합 DNA 방법에서 벡터로서 유용하다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 아미노산 부분에 대한 발현 벡터를 작제하고, 다음 단계로 벡터를 적합한 세포내에 넣어 폴리펩타이드를 발현시키는데 유용한 재조합 숙주 세포를 작제한다. 세포를 재조합 DNA 벡터로 형질전환시키는 기술은 당해 분야에서 익히 공지되어 있고, 참조 문헌에서와 같이 일반적인 문헌에서 찾을 수 있다[참조 문헌: 상기 Maniatis 등의 문헌]. 진핵 세포 또는 원핵 세포 둘다로부터 숙주 세포를 작제할 수 있다.
원핵 숙주 세포는 일반적으로 단백질을 고비율로 생성하고 배양하기가 용이하다. 고수준의 세균 발현 시스템에서 발현되는 단백질은, 특징적으로는 과다 발현된 단백질을 고수준으로 포함하고 있는 과립체 또는 봉입체로 응집된다. 이러한 단백질 응집체는 전형적으로는, 당해 분야에서 익히 공지된 기술을 사용하여 회수하고 가용화시키고 변성시키고 재폴딩(refolding)시킨다. 문헌을 참조한다[참조 문헌: Kreuger, et al. (1990) in Protein Folding, Gierasch and King, eds., pgs 136-142, American Association for the Advancement of Science Publication No. 89-18S, Washington, D.C.; 및 미국 특허 제4,923,967호].
전구체 GLP-1 또는 GLP-1 유사체 아미노산 서열을 전환시켜 목적하는 GLP-1 유사체 또는 GLP-1 유도체를 제조하는 것은 당해 분야에서 익히 공지된 방법으로 수행하는데, 예를 들어 GLP-1 전구체의 화학적 개질, 효소적 개질 또는 화학적 개질 및 효소적 개질을 혼합하여 수행한다. 또한, 전통적인 용액 상 방법 및 반합성 방법의 기술을 본 발명에서 사용되는 GLP-1 분자를 제조하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 GLP-1 분자를 제조하는 방법은 통상적으로 숙련된 펩타이드 화학자에게 익히 공지되어 있다.
Lys34의 엡실론 아미노 그룹에 아실 그룹을 첨가하는 것은 당해 분야에서 공지된 각종 방법들 중 하나를 사용하여 수행할 수 있다. 문헌을 참조한다[참조 문헌: Bioconjugate Chem. "Chemical Modifications of Proteins: History and Applications " pages 1, 2-12 (1990) and Hashimoto et al., Pharmaceutical Res. 6(2): 171-176 (1989)].
예를 들어, 옥탄산의 N-하이드록시-석신이미드 에스테르를 붕산염 완충액중의 50% 아세토니트릴을 사용하여 라이실-엡실론 아민에 첨가할 수 있다. 펩타이드는 이미다졸 그룹을 첨가하기 전 또는 첨가한 후에 아실화시킬 수 있다. 또한, 펩타이드를 재조합적으로 제조할 경우, 효소적으로 절단시키기 전에 아실화시키는 것이 가능하다. 또한, GLP-1 유도체에서 라이신을, 본원에서 참조 문헌으로 인용되는 WO 제96-29342호에서 교시된 바와 같이 아실화시킬 수 있다.
GLP-1(7-36) 아미드 및 GLP-1(7-37) 분자의 다수의 보호, 비보호 및 부분적으로 보호된, 천연 및 비천연의 기능적 유사체 및 유도체의 유지 및 제조는 문헌에 기술되어 있다[참조: 본원에서 참조 문헌으로 인용되는 미국 특허 제5,120,712호 및 제5,118,666호, Orskov, C., et al., J. Biol. Chem., 264(22):12826-12829 (1989) 및 WO 제91/11457호(Buckley, D.I., et al., published August 8, 1991)].
임의로, GLP-1 유도체의 아미노 및 카복시 말단 아미노산 잔기는 보호될 수 있거나, 또는 임의로 1개의 말단만이 보호된다. 상기한 보호 그룹의 형성 및 제거 반응은, 예를 들어 하기하는 문헌을 포함하는 표준 방법에 기술되어 있다[참조 문헌: "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York (1973); Green, T.H., "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, New York (1981); and "The Peptides", Vol. I, Schroder and Lubke, Academic Press London and New York (1965)]. 대표적인 아미노 보호 그룹에는, 예를 들어 포밀, 아세틸, 이소프로필, 부톡시카보닐, 플루오레닐메톡시카보닐, 카보벤질옥시 등이 포함된다. 대표적인 카복시 보호 그룹에는, 예를 들어 벤질 에스테르, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, t-부틸 에스테르, p-니트로 페닐 에스테르 등이 포함된다.
본 발명에서 사용되는 카복시 말단, 저급-알킬-에스테르 및 GLP-1 유도체는, 염산과 같은 촉매 산의 존재하에 바람직한 (C1-C4) 알칸올을 목적하는 폴리펩타이드와 반응시켜서 제조한다. 이러한 알킬 에스테르를 형성하는데 적합한 조건에는, 약 50℃의 반응 온도와 약 1시간 내지 약 3시간의 반응 시간이 포함된다. 유사하게, Asp 및/또는 Glu 잔기의 알킬 에스테르 유도체가 형성될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 화합물의 카복스아미드 유도체는, 예를 들어 문헌에 기술되어 있는 바와 같이 제조한다[참조 문헌: Stewart, J.M., et al., Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company Press, 1984].
GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 유도체의 약제학적으로 허용되는 염 형태를 본 발명에서 사용할 수 있다. 산 부가염을 형성하는데 통상 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산과, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐-설폰산, 탄산, 석신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 이러한 염의 예로는 황산염, 피로황산염, 황산수소염, 아황산염, 아황산수소염, 인산염, 인산일수소염, 인산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, 감마-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이 포함된다. 바람직한 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산, 특히 염산과 같은 무기산을 사용하여 형성되는 염이다.
염기 부가염에는, 암모늄, 또는 알칼리 또는 알칼리 토금속 수산화물, 탄산염, 중탄산염 등과 같은 무기 염기로부터 유도된 것이 포함된다. 본 발명의 염을 제조하는데 유용한 염기에는, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄 및 탄산칼륨 등이 포함된다. 염의 형태가 특히 바람직하다.
본 발명에서 사용되는 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 유도체는 본 발명에 사용하기 전에 하나 이상의 부형제와 함께 제형화시킬 수 있다. 예를 들어, 본 발명에서 사용되는 활성 화합물은 익히 공지된 방법을 사용하여 이가 금속 양이온과 착화시킬 수 있다. 이러한 금속 양이온에는, 예를 들어 Zn++, Mn++, Fe++, Co++, Cd++, Ni++등이 포함된다.
임의로, 본 발명에서 사용되는 활성 화합물은 약제학적으로 허용되는 완충액과 혼합될 수 있고, 이의 pH를 조절하여 허용될 수 있는 안정성을 제공하고 비경구 투여에 허용되는 pH를 제공할 수 있다.
임의로, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 항균제를 가할 수 있다. 메타-크레졸 및 페놀이 약제학적으로 허용되는 바람직한 항균제이다. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 염을 가하여 이온 농도나 긴장성을 조절할 수 있다. 하나 이상의 부형제를 가하여 제형의 등장성을 추가로 조절할 수 있다. 등장성을 조절하는 부형제의 예로는 글리세린이 있다.
투여는 통상적으로 숙련된 의사에 의해 효과적인 것으로 공지된 임의의 경로를 통해 수행할 수 있다. 비경구 투여가 바람직하다. 비경구 투여는 멸균 주사기 또는 다른 기계적 장치(예: 주입 펌프)를 사용하여 주입 용량형으로 신체에 주입하는 것으로 의학 문헌에서는 통상 이해되고 있다. 비경구적 경로에는 정맥내, 근육내, 피하, 복강내, 척수내, 척추강내, 대뇌실내, 동맥내, 지주막하 및 격막외 투여가 포함된다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 정맥내, 근육내 및 피하의 투여 경로가 보다 바람직하다. 본 발명에서 사용되는 화합물의 정맥내 및 피하 투여 경로가 보다 더 바람직하다. 비경구 투여의 경우, 본 발명에서 사용되는 활성 화합물은 바람직하게는 적절한 pH에서 증류수와 혼합한다.
작용 기간을 조절하는데 추가의 약제학적 방법을 사용할 수 있다. 조절된 방출 제제(controlled release preparation)는 본 발명에서 사용되는 활성 화합물을 흡수하거나 착화시키는 중합체를 사용하여 수득할 수 있다. 연장된 기간은, 폴리에스테르, 폴리아미노산, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌비닐 아세테이트, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 프로타민 설페이트와 같은 적절한 거대 분자를 선택하고 거대 분자의 농도를 선택하여 성취할 수 있고, 또한 방출을 지속시키기 위한 혼입 방법을 선택하여 성취할 수 있다. 조절된 방출 제제에 의한 작용 기간을 연장시키는 또 다른 가능한 방법은, 본 발명에 사용되는 활성 화합물을 중합체성 물질[예: 폴리에스테르, 폴리아미노산, 하이드로겔, 폴리(락트산) 또는 에틸렌 비닐아세테이트 공중합체]의 입자에 혼입시키는 것이다. 또한, 이들 중합체성 입자에 화합물을 혼입시키는 대신에, 본 발명에서 사용되는 화합물을, 코아세르베이션(coacervation) 기술 또는 계면 중합화에 의해 제조한 미세캡슐(예: 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-미세캡슐)에 엔트랩핑(entrapping)시키거나 콜로이드성 약제 운반 시스템[예: 리포좀, 알부민 미세 구체(microsphere), 마이크로에멀젼(microemulsion), 나노입자(nanoparticle) 및 나노캡슐(nanocapsule)] 또는 매크로에멀젼(macroemulsion)에 엔트랩핑시키는 것도 가능하다. 이러한 기술은 문헌에 기재되어 있다[참조 문헌: Remington's Pharmaceutical Sciences (1980)].
"심근 경색증"의 진단은 의학적 판단을 수반하고, 전형적으로는 하기의 증상 및 징후 중 2개 이상의 증상에 따른다:
1) 15분 이상 지속되는 흉통이 있는 경우;
2) 증상이 발병된 후 10 내지 16시간 내에 2개 이상의 표준 편차값이 정상 범위를 초과하는 혈청 크레아틴 키나아제 및 혈청 크레아틴 키나아제 B의 수치가 2개 이상인 경우;
3) 동위효소(isoenzyme) 패턴 전형의 심근 경색증을 포함하는 증상이 발병된 후 48 내지 72시간 내에 2개 이상의 혈청 락테이트 디하이드로게나제 수준이, 정상 범위를 초과하는 2개 이상의 표준 편차값인 경우 및
4) 2개 이상의 12 표준 ECG 위치에서 T파를 전환시킨 후 신규한 Q파 및/또는 초기 ST 상승이 전개되는 경우.
심근 경색의 급성기는 상기한 증상 및 징후가 발병된 후 처음 72시간 동안에 발생한다. 본 발명의 목적인 치료는 심근 경색의 급성기, 즉 급성 심근 경색 동안에 이루어진다.
본 발명에서 사용되는 화합물을 필요로 하는 환자는 심근 경색이 급성기에 있는 환자이고, 또한 혈중 글루코스를 자기조절(autoregulation)할 수 없는 환자이다. 1) 미국 국립별 당뇨병 자료 그룹[National Diabetes Data Group, Diabetes, 28:1039-1057 (1979)]의 정의에 따라, 인슐린 의존성 당뇨병(IDDM) 또는 비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)으로 이미 진단받은 환자, 2) 이전에 당뇨병으로 진단되지 않았더라도, 혈중 글루코스 수준이 11mmol/l를 초과하는 환자 또는 3) 비정상적인 글루코스 내성을 가진 환자의 경우, 자기조절이 불가능하다.
환자의 혈중 글루코스 수준을 정상화시키는데 유효한 GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 유도체의 용량은, 이로써 한정되지는 않지만 환자의 성별, 체중 및 나이, 혈중 글루코스를 조절할 수 없는 무능력의 중증도, 글루코스 또는 다른 탄수화물 원을 동시에 투여하더라도 혈중 글루코스를 조절할 수 없는 무능력의 기본적인 원인, 투여 경로, 생체이용성, 신체에서의 지속성, 제형 및 효능을 포함하는 것들 중의 인자의 수에 좌우된다. 지속적으로 투여할 경우, 적합한 투여 속도는 0.25 내지 6pmol/체중 ㎏/분, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 1.2pmol/체중 ㎏/분이다. 간헐적으로 투여할 경우, 1회 투여당 용량(용량/투여)은, GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 유도체의 용량, 생체이용성 및 혈중 글루코스를 정상화시키는데 필요한 수준 사이의 간격을 고려해야 한다. 목적하는 임상학적 결과를 수득하기 위해, GLP-1, GLP-1 유사체 또는 GLP-1 유도체의 용량 및 투여 속도를 적정하는 것은 통상의 숙련된 의사라면 충분히 수행할 수 있다.
본 발명은, 본 발명을 한정하지 않으면서 상세히 설명하고자 제공되는 특정 실시예를 참고하면 보다 용이하게 이해될 것이다.
실시예 1
비인슐린 의존성 당뇨병(NIDDM)이 있는 5명의 환자에게, 밤 동안에 10시간 동안 GLP-1(7-36) 아미드를 1.2pmol/㎏/시간의 투여 속도로 피하 주입에 의해 투여한다. 대조군으로서, 상이한 날에 GLP-1(7-36) 아미드를 주입하는 대신에 , 동일한 5명의 환자에게 인슐린을 지속적으로 주입한다. 인슐린 주입 속도를 2시간 마다 조절하고 저혈당증을 방지하는 최적의 조절을 수득한다. 표 1 및 도 1의 데이타로 증명되는 바와 같이, GLP-1(7-36) 아미드의 피하 주입은 어떠한 환자에게서도 저혈당증을 유발시키지 않으면서 혈중 글루코스를 거의 정상화시킨다. GLP-1(7-36) 아미드를 사용하는 대사성 조절은 인슐린에 의해 성취된 것보다 우수하고, 대조의 것에 비해 GLP-1(7-36) 아미드 치료의 경우에, 평균 혈중 글루코스 수준은 23:00, 0:00 및 1:00시에서 통계학적으로 유의한 양으로 저하된다.
시간 | GLP-1 주입 | 인슐린 주입(대조) | ||
평균 혈중 글루코스 (mM) | 표준 오차(mM) | 평균 혈중 글루코스 (mM) | 표준 오차(mM) | |
21:00 | 7.5 | 0.45 | 6.9 | 0.68 |
22:00 | 5.4 | 0.76 | 6.6 | 0.55 |
23:00 | 4.1 | 0.16 | 5.9 | 0.98 |
0:00 | 4.4 | 0.23 | 5.6 | 0.90 |
1:00 | 4.4 | 0.29 | 5.1 | 0.58 |
2:00 | 4.8 | 0.34 | 5.2 | 0.58 |
3:00 | 5.2 | 0.41 | 5.4 | 0.30 |
4:00 | 5.4 | 0.41 | 5.7 | 0.25 |
5:00 | 5.8 | 0.41 | 6.0 | 0.30 |
6:00 | 6.0 | 0.45 | 6.1 | 0.38 |
7:00 | 6.2 | 0.45 | 6.1 | 0.33 |
실시예 2
낮 동안에, GLP-1(7-36) 아미드를 아침식사, 점심식사 및 저녁식사 동안에 3시간 동안 5명의 NIDDM 환자에게 주입한다. 주입 시간은 도 2에서 나타낸 바와 같이, 7:30 내지 10:30(아침식사), 10:30 내지 1:30(점심식사) 및 4:30 내지 7:30(저녁식사)이다. 상이한 날에 동일한 5명의 NIDDM 환자에서 실시한 대조 시험에서는, 도 2에서 나타낸 바와 같이 식사를 시작하기 직전에 인슐린을 피하로 주입한다. GLP-1이 주입되는 동안에, 인슐린의 주입으로 관찰되는 식사후 글루코스 전이가 사라지고, 정상 혈중 글루코스 수준이 유지된다. 각각의 GLP-1(7-36) 아미드를 주입한 즉시, 혈중 글루코스 수준이 상당히 증가된다. GLP-1(7-36) 아미드의 부작용은 관찰되지 않는다. 이러한 데이타는 GLP-1(7-36) 아미드 주입이 인슐린 주입보다 식사 후의 글루코스 수준을 보다 효과적으로 조절한다는 것을 나타내고, 이러한 조절은 GLP-1(7-36) 아미드 주입이 지속되는 한 효과적임을 나타낸다.
시간 | GLP-1 주입 | 인슐린 피하 주입 | ||
평균 혈중 글루코스(mM) | 표준 오차(mM) | 평균 혈중 글루코스(mM) | 표준 오차(mM) | |
7:00 | 5.4 | 0.35 | 6.1 | 0.41 |
8:00 | 4.9 | 0.38 | 7.0 | 0.51 |
9:00 | 5.7 | 0.59 | 9.1 | 0.74 |
10:00 | 5.8 | 1.06 | 9.9 | 0.78 |
11:00 | 8.1 | 0.94 | 8.2 | 0.76 |
12:00 | 9.4 | 0.59 | 6.5 | 0.74 |
13:00 | 7.2 | 1.18 | 9.1 | 0.90 |
14:00 | 5.3 | 1.21 | 8.1 | 0.91 |
15:00 | 7.2 | 0.71 | 7.0 | 0.87 |
16:00 | 10.4 | 0.26 | 7.2 | 0.57 |
17:00 | 9.2 | 1.06 | 6.5 | 0.59 |
18:00 | 5.7 | 1.59 | 7.3 | 0.65 |
19:00 | 6.6 | 0.94 | 6.1 | 0.59 |
20:00 | 8.3 | 0.71 | 6.0 | 0.41 |
21:00 | 9.3 | 0.71 | 6.4 | 0.44 |
Claims (28)
- GLP-1(glucagon-like peptide 1: 글루카곤 유사 펩타이드 1)(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) 또는 이들의 C-말단 아미드화 형태인 화합물을 혈중 글루코스 농도를 정상화시키기 위한 유효량으로 포함하는, 심근 경색이 일어난 후의 사망률 및 이환율을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
- 삭제
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- (a) 위치 26, 위치 34, 또는 위치 26 및 위치 34의 라이신을 중성 아미노산, 아르기닌 또는 D형 라이신으로 치환하거나; 위치 36의 아르기닌을 중성 아미노산, 라이신 또는 D형 아르기닌으로 치환하거나; 또는 위치 26, 위치 34, 또는 위치 26 및 위치 34의 라이신을 중성 아미노산, 아르기닌 또는 D형 라이신으로 치환하고, 위치 36의 아르기닌을 중성 아미노산, 라이신 또는 D형 아르기닌으로 치환;(b) 위치 31의 트립토판을 내산화성 아미노산으로 치환;(c) 위치 16의 발린을 타이로신으로 치환, 위치 18의 세린을 라이신으로 치환, 위치 21의 글루탐산을 아스파르트산으로 치환, 위치 22의 글리신을 세린으로 치환, 위치 23의 글루타민을 아르기닌으로 치환, 위치 24의 알라닌을 아르기닌으로 치환 및 위치 26의 라이신을 글루타민으로 치환 중의 1종 이상에 따르는 치환;(d) 위치 8의 알라닌을 다른 소형 중성 아미노산으로 치환, 위치 9의 글루탐산을 다른 산성 아미노산 또는 중성 아미노산으로 치환, 위치 10의 글리신을 다른 중성 아미노산으로 치환, 위치 15의 아스파르트산을 다른 산성 아미노산으로 치환 중의 1종 이상을 포함하는 치환 및(e) 위치 7의 히스티딘을 다른 중성 아미노산 또는 히스티딘의 D-아실화 또는 N-아실화 또는 알킬화 형태로의 치환으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 개질을 갖는 GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) 또는 이들의 C-말단 아미드화 형태인 화합물을 혈중 글루코스 농도를 정상화시키기 위한 유효량으로 포함하는, 심근 경색이 일어난 후의 사망률 및 이환율을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
- 하기 서열 2의 펩타이드인 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 혈중 글루코스 농도를 정상화시키기 위한 유효량으로 포함하는, 심근 경색이 일어난 후의 사망률 및 이환율을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.(서열 2)상기 서열 2에서,R1은 L-히스티딘, D-히스티딘, 데스아미노-히스티딘, 2-아미노-히스티딘, β-하이드록시-히스티딘, 호모히스티딘, 알파-플루오로메틸-히스티딘 및 알파-메틸-히스티딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,X는 Ala, Gly, Val, Thr, Ile 및 알파-메틸-Ala로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Y는 Glu, Gln, Ala, Thr, Ser 및 Gly로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,Z는 Glu, Gln, Ala, Thr, Ser 및 Gly로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,R2는 NH2및 Gly-OH로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
- 제15항에 있어서, 화합물이 Gly8-GLP-1(7-36)NH2, Val8-GLP-1(7-37)OH, α-메틸-Ala8-GLP-1(7-36)NH2및 Gly8-Gln21-GLP-1(7-37)OH로부터 선택되는 약제학적 조성물.
- 제14항에 있어서, 화합물이 아실화 유도체인 약제학적 조성물.
- 제17항에 있어서, 화합물이 라이신 잔기의 ε-아미노 그룹에서 아실화되는 약제학적 조성물.
- 제1항 및 제14항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 정맥내 투여형인 약제학적 조성물.
- 제1항 및 제14항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 있어서, 피하 투여형인 제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 지속성 투여형인 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 화합물의 투여 속도가 0.25 내지 6pmol/체중 ㎏/분인 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 화합물의 투여 속도가 0.5 내지 2.4pmol/체중 ㎏/분인 약제학적 조성물.
- 제19항에 있어서, 화합물의 투여 속도가 0.5 내지 1.2pmol/체중 ㎏/분인 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 지속성 투여형인 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 화합물의 투여 속도가 0.25 내지 6pmol/체중 ㎏/분인 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 화합물의 투여 속도가 0.5 내지 2.4pmol/체중 ㎏/분인 약제학적 조성물.
- 제20항에 있어서, 화합물의 투여 속도가 0.5 내지 1.2pmol/체중 ㎏/분인 약제학적 조성물.
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