ES2303343T3 - Uso de glp-1 o analogos en el tratamiento del infarto de miocardio. - Google Patents

Uso de glp-1 o analogos en el tratamiento del infarto de miocardio. Download PDF

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Abstract

Uso de un compuesto seleccionado de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de GLP-1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutico para el tratamiento de pacientes con un diagnóstico de infarto agudo de miocardio para normalizar la glucemia, en el que el compuesto se debe administrar a una dosis entre 0,25 y 6 pmol/kg de peso corporal/minuto.

Description

Uso de GLP-1 o análogos en el tratamiento del infarto de miocardio.
Antecedentes de la invención 1. Campo de la invención
Esta invención se refiere al uso de un compuesto seleccionado de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de GLP-1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de pacientes con diagnóstico de infarto agudo de miocardio para normalizar la glucemia.
2. Información básica
La morbilidad y la mortalidad de la enfermedad cardiovascular es mayor en pacientes con diabetes manifiesta o alteración de la tolerancia a la glucosa en comparación con pacientes sin estos trastornos. Los diabéticos constituyen un 24% del número total de pacientes ingresados en las unidades coronarias por sospecha de infarto, mientras que sólo constituyen alrededor de un 5% de la población general [Malmberg y Rydén; Fuller J.H., Diabet. Metab. 19: 96-99 (1993)]. La mortalidad intrahospitalaria de los pacientes diabéticos con infarto de miocardio es el doble que la de los no diabéticos (Hamsten A., y col., J. Int. Med. 736: 1-3 (1994) 236 Suppl.; Malmberg y Rydén L., Eur. Heart J. 9: 256-264 (1988)). Los diabéticos experimentan más morbilidad y mueren más a menudo en la fase de recuperación post-aguda, principalmente debido a una repetición fatal del infarto y a insuficiencia cardíaca congestiva [Malmberg y Rydén; Stone P., y col., J. Am. Coll. Cardiol. 14: 49-57 (1989); Karlson B.W., y col., Diabet. Med. 10(5): 449-54 (1993); Barbash G.I., y col., J. Am. Coll. Cardiol. 22: 707-713 (1993)]. La diferencia en la mortalidad y la morbilidad entre diabéticos y no diabéticos tras infarto de miocardio persiste a pesar de la reducción de la incidencia de la morbilidad y la mortalidad tras un infarto agudo de miocardio [Granger C. B., y col., J. Am., Coll. Cardiol., 21 (4): 920-5 (1993); Grines C., y col., N. Engl. J. Med. 328: 673-679 (1993)].
Factores responsables del mal pronóstico entre pacientes diabéticos con infarto agudo de miocardio pueden actuar antes, durante o después del acontecimiento agudo. Entre ellos se incluyen ateromatosis coronaria difusa, con enfermedad de las arterias coronarias más avanzada y extendida, que, junto con una posible miocardiopatía diabética, pueden contribuir a una elevada prevalencia de insuficiencia cardíaca congestiva. La neuropatía autonómica con alteración de la percepción del dolor e incremento de la variabilidad de la frecuencia cardíaca en reposo pueden también ser de importancia. Un trombo coronaria es una parte esencial de un infarto en desarrollo y, principalmente, se ha encontrado que la actividad plaquetaria, la coagulación y las funciones fibrinolíticas están alteradas en pacientes diabéticos [Davi G., y col., New England, J. Med., 322: 1769-1774 (1990)].
Las alteraciones metabólicas exageradas en diabéticos pueden desempeñar un papel importante. El infarto de miocardio causa una reducción de la insulina circulante, un incremento espectacular del tono adrenérgico y la liberaciones de hormonas de estrés, tales como cortisona, catecolaminas y glucagón, que juntos potencian la hiperglucemia y estimulan la lipólisis. Los ácidos grasos libres liberados además lesionan el miocardio a través de varios mecanismos y, posiblemente, la oxidación excesiva de los ácidos grasos libres puede dañar las partes no isquémicas del miocardio [Rodrigues B., y col., Cardiovascular Research, 26 (10): 913-922 (1992)].
Se necesitan medidas paliativas para normalizar la glucemia y controlar la cascada metabólica que exacerba el daño producido por el infarto en diabéticos. En un estudio reciente, la mejora de la atención metabólica de los pacientes diabéticos durante el infarto agudo de miocardio, incluida la infusión monitorizada estrechamente de la insulina y la glucosa, y la estrecha regulación post-aguda de la glucemia mediante tratamiento subcutáneo con múltiples dosis de insulina redujeron la mortalidad durante el año posterior al infarto de miocardio en un 30% en comparación con un grupo control de diabéticos que no recibieron tratamiento con insulina a menos que se estimara clínicamente necesario [Malmberg, K, y col., J. Am. Collage Cardiology, 26: 57-65 (1995)].
No obstante, la infusión de insulina crea el potencial de producir hipoglucemia, que se define como una glucemia inferior a 0,3 mM. La hipoglucemia incrementa el riesgo de arritmia ventricular y es una consecuencia peligrosa de la infusión de insulina. Se desarrolló un algoritmo para la infusión de insulina para diabéticos con infarto de miocardio para prevenir la hipoglucemia [Hendra, T. J., y col., Diabetes Res. Clin. Pract., 16: 213-220 (1992)]. No obstante, el 21% de los pacientes desarrolló hipoglucemia bajo este algoritmo. En otro estudio del control de glucosa tras un infarto de miocardio, el 18% de los pacientes desarrolló hipoglucemia cuando recibió infusión de insulina y glucosa [Malmberg, K.A., y col., Diabetes Care, 17: 1007-1014 (1994)].
La infusión de insulina también requiere monitorización frecuente de los niveles de glucosa en sangre, de modo que se pueda detectar y remediar la hipoglucemia lo antes posible. En pacientes que están recibiendo infusión de insulina en el estudio citado [Malmberg, 1004], la glucemia se midió al menos en horas alternas y la velocidad de la infusión se ajustó en consecuencia. Por tanto, la seguridad y la eficacia del tratamiento con infusión de insulina-glucosa para pacientes con infarto de miocardio dependen de un acceso fácil y rápido a los datos sobre la glucemia. Una necesidad tan grande de monitorizar la glucemia impone una pesada carga sobre los profesionales sanitarios e incrementa la incomodidad y el coste del tratamiento. Como resultado, las unidades de cuidados intensivos cardíacos no suelen asignar recursos para optimizar los niveles de glucemia en diabéticos con infarto agudo de miocardio, como se podría obtener mediante la administración intravenosa de insulina. Considerando los riesgos y cargas inherentes a la infusión de la insulina se necesita un enfoque alternativo al tratamiento de la glucemia durante un infarto agudo de miocardio en diabéticos.
La hormona incretina, péptido 1 similar al glucagón, abreviado GLP-1, se procesa a partir del proglucagón en el intestino y estimula la liberación de insulina inducida por nutrientes [Krcymann B., y col., Lancet 2: 1300-1303 (1987)]. Se sabe que varias formas truncadas de GLP-1 estimulan la secreción de insulina (acción insulinotrópica) y la formación de AMPc [véase, p. ej., Mojsov, S., Int. J. Peptide Protein Research, 40: 333-343 (1992)]. Se ha establecido una relación entre diversos experimentos de laboratorio in vitro y respuestas insulinotrópicas de mamíferos, especialmente seres humanos, a la administración exógena de GLP-1, GLP-1 (7-36) amida y GLP-1 ácido [véase, por ejemplo, Nauck, M.A., y col., Diabetología, 36: 741-744 (1993); Gutniak, M., y col., New England J. of Medicine, 326 (20): 1316-1322 (1992); Nauck, M.A., y col., J. Clin. Invest., 91: 301-307 (1993); y Thorens, B., y col., Diabetes, 42: 1219-1225 (1993)]. GLP-1 (7-36) amida ejerce un pronunciado efecto antidiabetogénico en diabéticos dependientes de insulina mediante la estimulación de la sensibilidad a la insulina y estimulando la liberación de insulina inducida por glucosa a concentraciones fisiológicas [Gutniak M., y col., New England J. Med. 326: 1316-1322 (1992)]. Cuando se administró a diabéticos no dependientes de insulina, el GLP-1(7-36) amida estimula la liberación de insulina, reduce la secreción de glucagón, inhibe el vaciado gástrico y estimula la utilización de glucosa [Nauck, 1993; Gutniak, 1992; Nauck, 1993].
El uso de moléculas de tipo GLP-1 durante un tratamiento prolongado de la diabetes se ha visto obstruido porque la semivida sérica de tales péptidos es bastante corta. Por ejemplo, el GLP-1(7-37) tiene una semivida sérica de sólo 3 a 5 minutos. La GLP-1(7-36) amida tiene una semivida de alrededor de 50 minutos cuando se administra por vía subcutánea. Por tanto, estas moléculas de GLP deben administrarse en forma de infusión continua para alcanzar un efecto prolongado [Gutniak M., y col., Diabetes Care 17: 1039-1044 (1994)]. En la presente invención, la corta semivida del GLP-1 y la consiguiente necesidad de administración continua no son desventajas porque normalmente el paciente está confinado en cama, en una unidad de cuidados intensivos cardíacos, donde se administran fluidos por vía parenteral de forma continua.
Resumen de la invención
La presente invención proporciona el uso de un compuesto seleccionado de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de GLP-1 y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de los pacientes con diagnóstico con infarto de miocardio agudo para normalizar la glucemia, en la que el compuesto se administra a una dosis de entre 0,25 y 6 pmol/kg de peso corporal/minuto.
La presente invención proporciona los beneficios de la reducción de la mortalidad y la morbididad tras infarto de miocardio observadas en el tratamiento combinado con glucosa e insulina en diabéticos durante el infarto agudo de miocardio, pero sin el inconveniente y el caro requisito de la monitorización frecuente de la glucosa, la interpretación de los resultados de la glucemia y el ajuste de la frecuencia de la dosis de insulina, y sin el riesgo siempre presente de hipoglucemia que acompaña a la infusión de insulina.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 es un gráfico que muestra el efecto de la infusión continua de GLP-1(7-36) amida sobre la concentración media de glucosa en sangre (mM) (-\blacksquare-) en cinco pacientes con DMNID durante la noche. El gráfico también representa el efecto de la infusión continua de insulina sobre la concentración media de glucosa en sangre (- -O- -) en los mismos cinco pacientes DMDMN, pero en otra noche.
La Figura 2 es un gráfico que muestra el efecto de la infusión de GLP-1(7-36)amida sobre la concentración media de glucosa en sangre (mM) (-\blacksquare-) en cinco pacientes con DMNID cuando recibieron la infusión durante el día, durante tres horas comenzando al principio de cada una de las tres comidas. El gráfico también representa el efecto de la inyección subcutánea de insulina sobre la concentración media de glucosa en sangre (- -O- -) en los mismos cinco pacientes DMNID, pero un día diferente, y con la inyección poco antes de cada comida.
Descripción detallada de la invención
"GLP-1" significa GLP-1(7-37). Por costumbre en la técnica, al extremo amino del GLP-1(7-37) se le ha asignado el número 7 y al extremo carboxi el número 37. La secuencia de aminoácidos del GLP-1(7-37) es bien conocida en la técnica, pero se presenta a continuación para comodidad del lector:
1
Un "análogo de GLP-1" se define como una molécula que tiene una o más sustituciones, deleciones, inversiones o adiciones de aminoácidos en comparación con GLP-1. Entre los análogos de GLP-1 conocidos en la técnica se incluyen, por ejemplo, GLP-1(7-34) y GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), Gln^{9}-GLP-1(7-37), D-Gln^{9}-GLP(7-37), Thr^{16}-Lys^{18}-GLP-1(7-37) y Lys^{18}-GLP-1(7-37). Análogos de GLP-1 preferidos son GLP-1(7-34) y GLP-1(7-35), que se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.118.666 y también el GLP-1(7-36), que son las formas biológicamente procesadas de GLP-1 que poseen propiedades insulinotrópicas. Otros análogos del GLP-1 se describen en la patente de EE.UU. Nº 5.545.618.
Un "derivado de GLP-1" se define como una molécula que tiene la secuencia de aminoácidos de GLP-1 o de un análogo de GLP-1, pero que además tiene una modificación química de uno o más de sus grupos laterales de aminoácidos, átomos de \alpha-carbono, grupo amino terminal o grupo de ácido carboxílico terminal. Una modificación química incluyen entre otras, la adición de fracciones químicas, la creación de nuevos enlaces y la eliminación de fracciones químicas. Entre las modificaciones en los grupos laterales de aminoácidos se incluyen, sin limitaciones, la acilación de grupos \varepsilon-amino de lisina, la N-alquilación de arginina, histidina o lisina, la alquilación de grupos de ácido carboxílico glutámico o aspártico y la desamidación de glutamina o asparagina. Entre las modificaciones del amino terminal se incluyen, sin limitaciones, las modificaciones des-amino, N-alquilo inferior, N-dialquilo inferior y N-acilo. Entre las modificaciones del grupo carboxi terminal se incluyen, sin limitaciones, las modificaciones de amida, alquilamida inferior, dialquilamida y éster de alquilo inferior. Alquilo inferior es alquilo C_{1}-C_{4}. Además, uno o más grupos laterales, o grupos terminales, pueden estar protegidos por grupos protectores conocidos para el químico proteico experto habitual. El carbono \alpha de un aminoácido puede estar mono o dimetilado.
Un grupo preferido de análogos y derivados de GLP-1 para usar en la presente invención está compuesto por moléculas de la fórmula:
2
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en las que: R1 se selecciona de L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, \beta-hidroxi-histidina, homohistidina, alfa-fluorometil-histidina y alfa-metil-histidina; X se selecciona de Ala, Gly, Val, Thr, Ile y alfa-metil-Ala; Y se selecciona de Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly; Z se selecciona de Glu, Gln, Ala. Thr, Ser y Gly; y R_{2} se selecciona de NH_{2}, y Gly-OH; siempre que el compuesto tenga un punto isoeléctrico en el intervalo de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,0 y además siempre que cuando R_{1} es His, X es Ala, Y es Glu, y Z es Glu, R_{2} debe ser NH_{2}.
Se han descrito numerosos análogos y derivados de GLP-1 que tienen un punto isoeléctrico en este intervalo e incluyen, por ejemplo:
GLP-1(7-36)NH,
Gly^{8}-GLP-1(7-36)NH_{2}
Gln^{9}-GLP-1(7-37)
D-Gln^{9}-GLP-1(7-37)
acetil-Lys^{9}-GLP-1(7-37)
Thr^{9}-GLP-1(7-37)
D-Thr^{9}-GLP-1(7-37)
Asn^{9}-GLP-1(7-37)
D-Asn^{9}-GLP-1(7-37)
Ser^{22}-Arg^{23}-Arg^{24}-Gln^{26}-GLP-1(7-37)
Thr^{16}-Lys^{18}-GLP-1(7-37)
Lys^{18}-GLP-1(7-37)
Arg^{23}-GLP-1(7-37)
Arg^{24}-GLP-1(7-37), y similares [véase, por ejemplo, el documento WO 91/11457].
Otro grupo preferido de compuestos activos para usar en la presente invención se describe en el documento WO 91/11457 y consiste, esencialmente, en GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36) o GLP-1(7-37), o la forma amida de los mismos, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, que tienen al menos una modificación seleccionada de:
(a) sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina o D-lisina en la posición 26 y/o la posición 34; o sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina o D-arginina por arginina en la posición 36;
(b) sustitución de un aminoácido resistente a la oxidación pro triptófano en la posición 31;
(c) sustitución de al menos uno de: tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la posición 21; serina por glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en la posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26; y
(d) sustitución de al menos uno de: glicina, serina o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina por glicina en la posición 10; y ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 15; y
(e) sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina, o la forma D- o N-alquilada de histidina por histidina en la posición 7; en la que, en las sustituciones es (a), (b), (d) y (e), los aminoácidos sustituidos pueden estar, opcionalmente, en la forma D y los aminoácidos sustituidos en la posición 7 pueden estar, opcionalmente, en la forma N-acilada o N-alquilada.
Dado que la enzima, dipeptidil-peptidasa IV (DPP IV), puede ser responsable de la rápida inactivación in vivo observada del GLP-1 administrado, [véase, por ejemplo, Mentlein, R., y col. Eur. J. Biochem., 214: 829-835 (1993)], se prefiere la administración de análogos y derivados del GLP-1 protegidos de la actividad de la DPP IV y es más preferida la administración de Gly^{8}-GLP-1(7-36)NH_{2}, Val^{8}-GLP-1(7-37)OH, a-metil-Ala^{8}-GLP-1(7-36)NH_{2} y Gly^{8}-Gln^{21}-GLP-1(7-37)OH, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Se prefiere el uso en la presente invención de una molécula reivindicada en la patente de EE.UU. 5.188.666. Dicha molécula tiene la secuencia de aminoácidos:
3
en la que X se selecciona de Lys-Gly; y un derivado de dicho péptido, en el que dicho péptido se selecciona de una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; una sal de carboxilato farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; un alquiléster inferior farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; y una amida farmacéuticamente aceptable de dicho péptido seleccionado de amida, alquilamida inferior y dialquilamida inferior.
Otro grupo preferido de moléculas para usar en la presente invención consiste en compuestos, reivindicados en la patente de EE.UU. Nº 5.512.549, de la fórmula general:
4
y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que R^{1} es 4-imidazopropionilo, 4-imidazoacetilo o 4-imidazo-\alpha, \alpha-dimetil-acetilo; R^{2} es acilo C_{6}-C_{10} no ramificado, o está ausente; R^{3} es Gly-OH o NH_{2}; y Xaa es Lys o Arg, pueden usarse en la presente invención.
Compuestos más preferidos de la SEC ID Nº 4 para usar en la presente invención son aquéllos en los que Xaa es Arg y R^{2} es acilo C_{6}-C_{10} no ramificado.
Compuestos altamente preferidos de la Sec ID Nº 4 para usar en la presente invención son aquéllos en los que Xaa es Arg, R^{2} es acilo C_{6}-C_{10} no ramificado y R^{3} es Gly-OH.
Compuestos más altamente preferidos de la Sec ID Nº 4 para usar en la presente invención son aquéllos en los que Xaa es Arg, R^{2} es acilo C_{6}-C_{10} no ramificado y R^{3} es Gly-OH y R^{1} es 4-imidazopropionilo.
El compuesto más preferido de SEC ID Nº 4 para usar en la presente invención es aquel en el que Xaa es Arg, R^{2} es acilo C_{8} no ramificado, R^{3} es Gly-OH y R^{1} es 4-imidazopropionilo.
El uso en la presente invención de una molécula reivindicada en la patente de EE.UU. Nº 5-120-712 es altamente preferido. Tal molécula tiene la secuencia de aminoácidos:
5
y un derivado de dicho péptido, en la que dicho péptido se selecciona de: una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; una sal carboxilato farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; un alquiléster inferior farmacéuticamente aceptable de dicho péptido; y una amida farmacéuticamente aceptable de dicho péptido seleccionada de amida, alquilamida inferior y dialquilamida inferior.
El uso de GLP-1(7-36)amida o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable, en la presente invención es más altamente preferido. La secuencia de aminoácidos de GLP-1(7-36)amida es:
6
7
Procedimientos para preparar el compuesto activo usado en la presente invención, a saber, GLP-1, un análogo de GLP-1 o un derivado de GLP-1 usados en la presente invención son bien conocidos y se describen en las patentes de EE.UU. Nº 5.118.666, 5.120.712 y 5.523.549.
La porción aminoacídica del compuesto activo usado en la presente invención, o un precursor del mismo, se prepara mediante 1) química sintética de fase sólida; 2) purificación de las moléculas de GLP a partir de fuentes naturales; o 3) tecnología de ADN recombinante.
La síntesis química de fase sólida de polipéptidos es bien conocida en la técnica y puede encontrarse en textos generales en el área tales como Dugas, H. y Penney, C., Bioorganic Chemistry, Springer-Verlag, Nueva York (1981), pág. 54-92, Merrifield, J.M., Chem. Soc., 85: 2149 (1962) y Stewart y Young, Solid Phase Peptide Synthesis, Freeman, San Francisco (1969), pág. 24-66.
Por ejemplo, la porción aminoacídica puede sintetizarse mediante metodología de fase sólida utilizando un sintetizador peptídico 430A (PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404) y ciclos de síntesis suministrado por PE-Applied Biosystems. Los aminoácidos-BOC y otros reactivos están disponibles comercialmente en PE-Applied Biosystems y otras casas de suministro químico. Para la producción de las carboxiamidas C-terminales, a las resinas de p-metil bencidril amina de partida se aplica la química Boc secuencial usando protocolos de doble acoplamiento. Para la producción de los ácidos C-terminales, se usa la correspondiente resina PAM. Asn, Gln y Arg se acoplan usando ésteres de hidroxi benzotriazol preformados. Se pueden usar los siguientes grupos protectores de cadena lateral:
Arg, tosilo
Asp, ciclohexilo
Glu, ciclohexilo
Ser, bencilo
Thr, bencilo
Tyr, 4-bromo carbobenzoxi.
La desprotección Boc puede realizarse con ácido trifluoroacético en cloruro metileno. Tras la finalización de la síntesis, los péptidos pueden desprotegerse y escindirse de la resina con fluoruro de hidrógeno anhidro (HF) que contiene 10% de metacresol. La escisión de los grupo(s) protector(es) y del péptido de la resina se lleva a cabo a -5ºC-5ºC, preferentemente en hielo durante 60 minutos. Tras la eliminación del HF, el péptido/resina se lava con éter y el péptido se extrae con ácido acético glacial y se liofiliza.
Se pueden usar técnicas bien conocidas para el experto ordinario en tecnología de ADN recombinante para preparar el compuesto activo usado en la presente invención. De hecho, pueden ser preferibles procedimientos de ADN recombinante a causa del rendimiento más elevado. Las etapas básicas en la producción recombinante son:
a)
aislar una secuencia de ADN natural que codifica una molécula de GLP-1 construir una secuencia codificadora de ADN sintético o semisintético para una molécula de GLP-1.
b)
introducir la secuencia codificadora en un vector de expresión de un modo adecuado para expresar proteínas solas o como proteínas de fusión,
c)
transformar una célula huésped eucariótica o procariótica adecuada con el vector de expresión,
d)
cultivar la célula huésped transformada en condiciones que permitan la expresión de una molécula GLP-1 y
e)
recuperar y purificar la molécula de GLP-1 producida de forma recombinante.
Como se ha indicado previamente, las secuencias codificadoras pueden ser totalmente sintéticas o el resultado de modificaciones en el ADN nativo codificador de glucagón y de tamaño más grande. En Lund y col., Proc. Natl. Acad. Sci USA, 79: 345-349 (1982) se presenta una secuencia de ADN que codifica el preproglucagón y puede usarse como material de partida en la producción semisintética de los compuestos para usar en la presente invención mediante la alteración de la secuencia nativa para alcanzar los resultados deseados.
Los genes sintéticos, cuya transcripción y traducción in vitro o in vivo tiene como resultado la producción de una molécula de GLP-1, se pueden construir mediante técnicas bien conocidas en la técnica. Debido a la degeneración natural del código genético, el experto en la técnica reconocerá que se puede construir un número considerable aunque determinado de secuencias de ADN, todas las cuales codifican moléculas de GLP-1.
La metodología de la construcción de genes sintéticos es bien conocida en la técnica. Véase Brown y col., (1979) Methods in Enzimology, Academic Press, NY, Vol. 68, pág. 109-151. La secuencia de ADN se diseña a partir de la secuencia de aminoácidos deseada usando el código genético, que un biólogo experto habitual establece con facilidad. Una vez diseñada, se puede generar la propia secuencia usando aparatos sintetizadores de ADN convencionales, tales como los sintetizadores de ADN modelo 380A o 380B (PE-Applied Biosystems, Inc., 850 Lincoln Center Drive, Foster City, CA 94404).
Para expresar la porción aminoacídica de un compuesto usado en la presente invención se inserta la secuencia de ADN sintético preparado mediante ingeniería genética en uno cualquiera de los muchos vectores de expresión de ADN recombinante adecuados mediante el uso de las adecuadas endonucleasas de restricción. Véase, en general, Maniatis y col. (1989) Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Springs Harbor Laboratory Press, NY, Vol. 1-3. Mediante ingeniería genética se introducen sitios de escisión por endonucleasas de restricción en cualquier extremo del ADN codificador de la molécula de GLP-1 para facilitar el aislamiento, y la integración, a partir de los vectores de expresión y amplificación bien conocidos en la técnica. Las endonucleasas concretas empleadas serán dictadas por el patrón de escisión de las endonucleasas de restricción del vector de expresión original empleado. Los sitios de restricción se escogen de modo que orienten adecuadamente la secuencia codificadora con secuencias control, de modo que se consiga una lectura adecuada dentro del marco y la expresión de la proteína de interés. La secuencia codificadora debe colocarse en el marco de lectura adecuado con el promotor y el sitio de unión al ribosoma del vector de expresión, ambos funcionales en la célula huésped en la que la proteína debe expresarse.
Para alcanzar una transcripción eficiente del gen sintético debe asociarse de forma operable con una región promotor-operador. Por tanto, la región promotor-operador del gen sintético se coloca en la misma orientación secuencial con respecto al codón de iniciación ATG del gen sintético.
En la técnica se conocen bien diversos vectores de expresión útiles para la transformación de células procarióticas y eucarióticas. Véase The Promega Biological Research Products Catalogue (1992) (Promega Corp., 2800 Woods Hollow Road, Madison, WI, 53711-5399); y The Stratagen Cloning Systems Catalogue (1992) (Stratagene Corp., 11011 North Torrey Pines Road, La Jolla, CA, 92037). Asimismo, la patente de EE.UU. Nº 4.710.473 describe vectores de transformación plasmídica de ADN circular útiles para la expresión de genes exógenos en E. coli a niveles elevados. Estos plásmidos son útiles como vectores de transformación en procedimientos de ADN recombinante y
(a)
confieren al plásmido la capacidad de replicación autónoma en una célula huésped;
(b)
controlan la replicación plasmídica autónoma en relación con la temperatura a la cual se mantienen los cultivos de células huésped;
(c)
estabilizan el mantenimiento del plásmido en las poblaciones de células huésped;
(d)
dirigen la síntesis de un producto proteico indicativo del mantenimiento del plásmido en una población de células huésped;
(e)
proporcionan sitios de reconocimiento de endonucleasas de restricción en serie únicos para el plásmido; y
(f)
terminan la transcripción de ARNm.
Estos plásmidos de ADN circular son útiles como vectores en los procedimientos de ADN recombinante para asegurar niveles elevados de expresión de genes exógenos.
Habiendo construido un vector de expresión para la porción aminoacídica de un compuesto usado en la presente invención, la etapa siguiente es colocar el vector en una célula adecuada y, de este modo, construir una célula huésped recombinante útil para expresar el polipéptido. En la técnica son bien conocidas las técnicas para transformar células con vectores de ADN recombinante y pueden encontrarse en referencias generales tales como Maniatis y col., ant. Las células huésped pueden construirse a partir de células eucarióticas o procarióticas.
Generalmente, las células huésped procarióticas producen la proteína a frecuencias más elevadas y son más fáciles de cultivar. Característicamente, las proteínas expresadas en sistemas de expresión bacterianos de alto nivel se agregan en gránulos o en cuerpos de inclusión, que contienen niveles elevados de proteína sobreexpresada. Normalmente, tales agregados proteicos deben recuperarse, solubilizarse, desnaturalizarse y volverse a plegar usando técnicas bien conocidas en la técnica. Véase Kreuger y col. (1990) en Protein holding, Gierasch y King, eds., pág. 136-142, American Association for the Advancement of Science Publication Nº 89-18S, Washington D.C.; y la patente de EE.UU. nº 4.923.967.
Las alteraciones en una secuencia de aminoácidos del precursor de GLP-1 o análogo de GLP-1,para producir un análogo deseado de GLP-1 o un derivado de GLP-1, se realizan mediante procedimientos bien conocidos: modificación química, modificación enzimática, o una combinación de modificación química y enzimática de precursores de GLP-1. Las técnicas de los procedimientos clásicos de fase sólida y procedimientos semisintéticos también pueden ser útiles para preparar las moléculas de GLP-1 usadas en la presente invención. Los procedimientos para preparar las moléculas de GLP-1 para usar en la presente invención son bien conocidos para un químico experto habitual en péptidos.
La adición de un grupo acilo a los grupos epislon amino de la Lys^{34} puede conseguirse usando uno cualquiera de una diversidad de procedimientos conocidos en la técnica. Véase Bioconjugate Che. "Chemical Modifications of Proteins: History and Applications", páginas 1, 2-12 (1990) y Hashimoto y col., Pharmaceutical Res. 6(2): 171-176 (1989).
Por ejemplo, a la lisil-epsilon amina se puede añadir un éster de N-hidroxi-succinimida de ácido octanoico usando 50% de acetonitrilo en tampón borato. El péptido se puede acilar bien antes o después de añadir el grupo imidazólico. Además, si el péptido se prepara de forma recombinante es posible llevar a cabo la acilación antes de la escisión enzimática. Asimismo, la lisina en el derivado de GLP-1 se puede acilar tal y como se indica en el documento WO 96-29342.
La existencia y preparación de una multitud de análogos funcionales y derivados de moléculas de GLP-1(7-36)amida y GLP-1(7-37) protegidos, no protegidos y parcialmente protegidos, naturales y no naturales se han descrito en la técnica (véase, por ejemplo, la patente de EE.UU. 5.120.712 y 5.118.666 y Orskov, C., y col., J. Biol. Chem., 264(22): 12826-12829 (1989) y el documento WO 91/11457 (Buckley, D.I., y col., publicado el 8 de agosto de 1991)).
Opcionalmente, los residuos de aminoácidos en los extremos amino y carboxi los derivados de GLP-1 pueden estar protegidos u, opcionalmente, sólo uno de los términos está protegido. Las reacciones para la formación y eliminación de tales grupos protectores se describen en los trabajos convencionales, entre los que se incluyen, por ejemplo, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Londres y Nueva York (1973); Green, T.H., "Protective Groups in Organic Síntesis", Wiley, Nueva York (1981); y "The Peptides", Vol. I, Schröeder y Lübke, Academic Press London and New Cork (1965). Entre los grupos protectores de amino representativos se incluyen, por ejemplo, formilo, acetilo, isopropilo, butoxicarbonilo, fluorenilmetoxicarbonilo, carbobenciloxi y similares. Entre los grupos protectores de carboxi representativos se incluyen, por ejemplo, éster de bencilo, éster de metilo, éster de etilo, éster de t-butilo, éster de p-nitro fenilo y similares.
Los derivados de GLP-1, carboxi terminal, éster de alquilo inferior usados en la presente invención se preparan mediante la reacción del alcanol(C_{1}-C_{4}) deseado con el polipéptido deseado en presencia de un ácido catalítico tal como ácido clorhídrico. Entre las condiciones adecuadas para tal formación del éster de alquilo se incluyen una temperatura de reacción de aproximadamente 50ºC y un tiempo de reacción de aproximadamente 1 hora a aproximadamente 3 horas. De igual forma se pueden formar derivados de éster de alquilo de los residuos de Asp y/o Glu.
La preparación de un derivado de carboxiamida de un compuesto usado en la presente invención se forma, por ejemplo, como se describe en Stewart, J.M., y col., Solid Phase Peptide Synthesis, Pierce Chemical Company Press, 1984.
En la presente invención se puede usar una forma de sal farmacéuticamente aceptable de GLP-1, de un análogo de GLP-1, o de un derivado de GLP-1. Los ácidos de uso habitual para formar sales de adición de ácido son ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y similares, y ácidos orgánicos tales como ácido p-toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido oxálico, ácido p-bromofenil-sulfónico, ácido carbónico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido acético, y similares. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen el sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidrógenofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, decanoato, caprilato, acrilato, formiato, isobutirato, caproato, heptanoato, propiolato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, butin-1,4-dioato, hexin-1,6-dioato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, metoxibenzoato, ftalato, sulfonato, xilenosulfonato, fenilacetato, fenilpropionato, fenilbutirato, citrato, lactato, gamma-hidroxibutirato, glicolato, tartrato, metanosulfonato, propanosulfonato, naftalen-1-sulfonato, naftalen-2-sulfonato, mandelato, y similares. Las sales de adición de ácido preferidas son aquéllas formadas con ácidos minerales tales como ácido clorhídrico y ácido bromhídrico y, especialmente, ácido clorhídrico.
Entre las sales de adición de base se incluyen aquéllas derivadas de bases inorgánicas, tales como hidróxidos de metales alcalino o alcalino térreos, carbonatos, bicarbonatos, y similares. Tales bases útiles en la preparación de las sales de esta invención, por tanto incluyen hidróxido sódico, hidróxido potásico, hidróxido amónico, carbonato potásico, y similares. Particularmente preferidas son las formas de sal.
Un GLP-1, análogo de GLP-1 o derivado de GLP-1 usados en la presente invención se pueden formular con uno o más excipientes antes de usar en la presente invención. Por ejemplo, el compuesto activo usado en la presente invención puede formar un complejo con un catión de metal divalente mediante procedimientos bien conocidos, Tales cationes metálicos incluyen, por ejemplo, Zn^{++}, Mn^{++}, Fe^{++}, Co^{++}, Cd^{++}, Ni^{++} y similares.
Opcionalmente, el compuesto activo en la presente invención se puede combinar con un tampón farmacéuticamente aceptable y el pH se puede ajustar para que proporcione una estabilidad aceptable y un pH aceptable para la administración parenteral.
Opcionalmente se pueden añadir uno o más agentes antimicrobianos farmacéuticamente aceptables. Agentes antimicrobianos farmacéuticamente aceptables preferidos son metacresol y fenol. Se pueden añadir una o más sales farmacéuticamente aceptables para ajustar la fuerza iónica o la tonicidad. Para ajustar más la isotonicidad de la formulación se pueden añadir uno o más excipientes. La glicerina es un ejemplo de un excipiente de ajuste de la isotonicidad.
La administración puede realizarse por cualquier vía que el médico experto habitual sepa que es eficaz. Se prefiere la administración parenteral. Normalmente, en la literatura médica se entiende la administración parenteral como la inyección en el cuerpo de una forma de dosificación a través de una jeringa estéril o de algún otro dispositivo mecánico, tal como una bomba de infusión. Entre las vías parenterales se incluyen las cías intravenosa, intramuscular, subcutánea, intraperitoneal, intraespinal, intratecal, intracerebroventricular, intraarterial, subararacnoidea y epidural. Las vías de administración intravenosa, intramuscular y subcutánea de los compuestos usados en la presente invención son más preferidas. Las vías de administración intravenosa y subcutánea de los compuestos usados en la presente invención son todavía más preferidas. Para la administración parenteral, un compuesto activo usado en la presente invención, preferentemente, se combina con agua destilada y un pH adecuado.
Se pueden emplear procedimientos farmacéuticos adicionales para controlar la duración de la acción. Las preparaciones de liberación controlada se pueden conseguir mediante el uso de polímeros para formar complejo o absorber el compuesto activo usado en la presente invención. La duración prolongada se puede obtener mediante la selección de macromoléculas adecuadas, por ejemplo poliésteres, ácidos de poliamino, polivinilpirrolidona, acetato de etilenvinilo, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o sulfato de protamina y mediante la selección de la concentración de macromoléculas, así como los procedimientos de incorporación, con el fin de prolongar la liberación, Otro posible procedimiento para prolongar la duración de la acción mediante preparaciones de liberación controlada es incorporar un compuesto activo usado en la presente invención en partículas de un material polimérico tal como poliésteres, ácidos poliamino, hidrogeles, poli(ácido láctico) o copolímeros de vinilacetato de etileno. Como alternativa, en lugar de incorporar un compuesto en estas partículas poliméricas, es posible atrapar un compuesto usado en la presente invención en microcápsulas preparadas, por ejemplo, mediante técnicas de coacervación o mediante polimerización interfacial, por ejemplo microcápsulas de hidroximetilcelulosa o de gelatina, respectivamente, o en sistemas de liberación de fármaco coloidales, por ejemplo liposomas, microesferas de albúmina, microemulsiones, nanopartículas y nanocápsulas, o en macroemulsiones. Tales enseñanzas se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences (1980).
Un diagnóstico de "infarto de miocardio" es uno que implica juicio médico y normalmente depende de un hallazgo de al menos dos de los síntomas e indicaciones siguientes:
1)
dolor torácico de una duración de al menos 15 minutos;
2)
al menos dos valores de creatina cinasa sérica y de creatina cinasa B sérica al menos dos desviaciones estándar por encima del intervalo normal 10-16 h después del inicio de los síntomas;
3)
dos o más niveles de lactato deshidrogenasa sérica que son al menos dos desviaciones estándar por encima del intervalo normal en un plazo de 48-72 horas tras el inicio de los síntomas, incluido un patrón de isoenzima típico de infarto de miocardio; y 4) desarrollo de nuevas ondas Q y/o elevación del ST inicial, seguido por inversión de la onda T en al menos dos de las 12 derivaciones del ECG estándar.
La fase aguda del infarto de miocardio se produce durante las primeras 72 horas después del inicio de los síntomas o indicaciones descritas antes. El tratamiento sujeto de esta invención se administra durante la fase aguda del infarto de miocardio, es decir, en el infarto agudo de miocardio.
Un paciente que necesite los compuestos usados en la presente invención es uno que esté en la fase aguda del infarto de miocardio y que también es incapaz de autorregular la glucemia. Un paciente es incapaz de la autorregulación si dicho paciente: 1) tenía un diagnóstico previo de diabetes dependiente de insulina (DMID) o diabetes no dependiente de insulina (DMNID), de acuerdo con las definiciones del Grupo Nacional de Datos sobre Diabetes [Diabetes, 28: 1039-1057 (1979)]; 2) tiene un nivel de glucemia superior a 11 mmol/litro, incluso sin un diagnóstico previo de diabetes; o 3) tiene una tolerancia anormal a la glucosa.
La dosis de GLP-1, análogo de GLP-1 o derivado de GLP-1 eficaz para normalizar la glucemia de un paciente dependerá de una serie de factores, entre los que se incluyen, sin limitaciones, el sexo, el peso y la edad del paciente, la intensidad de la incapacidad para regular la glucemia, las causas subyacentes de incapacidad para regular la glucemia, se administre de forma simultánea glucosa u otra fuente de hidratos de carbono, la vía de administración y la biodisponibilidad, la persistencia en el cuerpo, la formulación y la potencia. Cuando la administración es continua, una frecuencia de dosificación adecuada está entre 0,25 y 6 pmol/kg de peso corporal/min, preferentemente de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 1,2 pmol/kg/min. Cuando la administración es intermitente, la dosis según administración deberá tener en cuenta el intervalo entre dosis, la biodisponibilidad de GLP-1, análogo de GLP-1 o derivado de GLP-1, y el nivel necesario para obtener una glucemia normal. Está dentro de la habilidad del médico habitual titular la dosis y la frecuencia de administración de GLP-1, análogo de GLP-1 o derivado de GLP-1 para alcanzar el resultado clínico deseado.
La presente invención se entenderá con más facilidad por referencia a ejemplos específicos, que se proporcionan para ilustrar, no limitar, la presente invención.
Ejemplo 1
La GLP-1 (7-36)amida se administró mediante una infusión subcutánea a una frecuencia de dosis de 1,2 pmol/kg/h, durante diez horas por la noche, a cinco pacientes con diabetes no dependiente de insulina (DMNID). Como control, a los mismos cinco pacientes se infundió insulina de forma continua, pero un día distinto al de la infusión de GLP-1(7-36)amida. La frecuencia de la infusión de insulina se ajustó cada dos horas para alcanzar un control óptimo y para evitar la hipoglucemia. Como queda demostrado por los datos en la Tabla 1, y en la Fig. 1, la infusión subcutánea de GLP-1(7-36)amida casi normalizó la glucemia sin inducir hipoglucemia en ninguno de los pacientes. El control metabólico con GLP-1(7-36)amida fue mejor que el obtenido con insulina y el nivel de glucemia medio fue inferior para el tratamiento con GLP-1(7-36)amida que para el control mediante una cantidad estadísticamente significativa a las 23:00, 0:00 y 1:00.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 1 Niveles medios de glucemia para pacientes con DMNID sometidos a infusión continua durante diez horas por la noche con GLP-1(7-36)amida. En un estudio de controles con los mismos pacientes un día diferente, se administró insulina mediante infusión continua
8
Ejemplo 2
Durante el día se infundió GLP-1(7-36)amida a cinco pacientes de DMNID durante tres horas durante el desayuno, la comida y la cena. Las horas de la infusión fueron 7:30-10:30 (desayuno), 10:30-1:30 (comida) y 4:30-7:30 (cena), como se indica en la figura 2. En un experimento de controles en los mismos cinco pacientes de DMNID realizado otro día, se inyectó insulina por vía subcutánea justo antes del inicio de las comidas, como se indica en la Figura 2. Mientras se infundió GLP-1, se eliminaron las desviaciones de los niveles de glucosa pospandrial con la inyección de insulina y se mantuvieron niveles normales de glucemia. Inmediatamente después de terminar cada infusión de GLP-1(7-36)amida, el nivel de glucemia aumentó significativamente. No se observaron efectos secundarios indeseados de GLP-1(7-36)amida. Estos datos indican que la infusión de GLP-1(7-36)amida controla de un modo más eficaz los niveles de glucosa pospandrial que la inyección de insulina y que el control es eficaz siempre que se continúe la infusión de GLP-1(7-36)amida.
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(Tabla pasa a página siguiente)
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TABLA 2 Niveles medios de glucosa en sangre para cinco pacientes con DMNID a los que se infundió GLP-1(7-36)amida durante tres horas, comenzando al principio de cada comida. En un estudio con controles con los mismos pacientes otro día se administró insulina por medio de inyección subcutánea justo antes de cada comida. Las comidas comenzaron a las 7:30, 10:30 y 4:30
10
<110> ELI LILLY and COMPANY
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<120> Uso de GLP-1 o análogos en el tratamiento del infarto de miocardio
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<130> 223-2
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\vskip0.400000\baselineskip
<140> EP 97 939 579.5
\vskip0.400000\baselineskip
<141> 1997-08-26
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\vskip0.400000\baselineskip
<150> 60/024,980
\vskip0.400000\baselineskip
<151> 1996-08-30
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\vskip0.400000\baselineskip
<150> PCT/US97/15044
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<151> 1997-08-26
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<160> 5
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<170> PatentIn Ver. 2.1
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<210> 1
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<211> 31
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<212> PRT
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<213> Homo sapiens 
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<400> 1
12 
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<210> 2
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<211> 29
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<212> PRT
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<213> constructo sintético
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<220>
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<223> Xaa en la posición 1 se selecciona del grupo constituido por Ala, Gly, Val, Thr, Ile y alfa-metil-Ala
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<220>
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<223> Xaa en la posición 14 se selecciona del grupo constituido por Glu, Gln, Val, Thr, Ser y Gly
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<220>
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<223> Xaa en la posición 20 se selecciona del grupo constituido por Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly
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<400> 2
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13 
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<210> 3
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<211> 28
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<212> PRT
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<213> constructo sintético
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<220>
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<223> Xaa en la posición 28 se selecciona del grupo compuesto por Lys y Lys-Gly
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<400> 3
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14 
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<210> 4
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<211> 29
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<212> PRT
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<213> constructo sintético
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<220>
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<223> Xaa en la posición 19 es Lys o Arg
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<400> 4
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15 
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\vskip0.400000\baselineskip
<210> 5
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<211> 30
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<212> PRT
\vskip0.400000\baselineskip
<213> Homo sapiens 
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\vskip0.400000\baselineskip
<220>
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<223> La Arginina en C-terminal está amidada (Arg-NH2)
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<400> 5
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16

Claims (21)

1. Uso de un compuesto seleccionado de GLP-1, análogos de GLP-1, derivados de GLP-1, y sus sales farmacéuticamente aceptables, para la preparación de una composición farmacéutico para el tratamiento de pacientes con un diagnóstico de infarto agudo de miocardio para normalizar la glucemia, en el que el compuesto se debe administrar a una dosis entre 0,25 y 6 pmol/kg de peso corporal/minuto.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la dosis se encuentra entre 0,5 y 2,4 pmol/kg de peso corporal/minuto.
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la dosis se encuentra entre 0,5 y 1,2 pcol/kg de peso corporal/minuto.
4. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto tiene al menos una modificación seleccionada de:
a.
sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina o D-lisina por la lisina en la posición 26 y/o posición 34; o sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina o D-arginina por la arginina en la posición 36;
b.
sustitución de un aminoácido resistente a la oxidación por triptófano en la posición 31;
c.
sustitución de al menos una tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la posición 21; serina por glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en la posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26;
d.
sustitución que comprende al menos uno de: glicina, serina o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, o fenilalanina por glicina en la posición 10; y ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 15; y
e.
sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina o la forma D- o N-acilada o alquilada de histidina por histidina en la posición 7.
5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que el compuesto es un análogo de GLP-1 seleccionado de GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) y una forma amidada de cualquiera de las anteriores, en el que arginina se sustituye por lisina en la posición 34.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5, en el que se acila un grupo epsilon-amino de la lisina.
7. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es un derivado de GLP-1.
8. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es un análogo de GLP-1 de la fórmula:
17
en el que
R_{1} se selecciona de L-histidina, D-histidina, desamino-histidina, 2-amino-histidina, \beta-hidroxi-histidina, homohistidina, alfa-fluorometil-histidina y alfa-metil-histidina;
X se selecciona de Ala, Gly, Val, Thr, Ile y alfa-metil-Ala;
Y se selecciona de Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly;
Z se selecciona de Glu, Gln, Ala, Thr, Ser y Gly; y
R_{2} se selecciona de NH_{2}, y Gly-OH;
o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable,
con la condición de que el compuesto tenga un punto isoeléctrico en el intervalo de aproximadamente 6,0 a aproximadamente 9,0 y además con la condición de que R_{1} sea His, X es Ala, Y es Glu y Z es Glu, R_{2} debe ser NH_{2}.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en el que el análogo de GLP-1 se selecciona de:
Gly^{8}-GLP-1(7-36)NH_{2},
Val^{8}-GLP-1(7-37)OH,
alfa-metil-Ala^{8}-GLP-1(7-36)NH_{2}, y
Gly^{8}-Gln^{21}-GLP-1(7-37)OH.
10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el compuesto está protegido de la actividad de la dipeptidil-peptidasa IV.
11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el compuesto es un derivado de GLP-1 preparado mediante el procedimiento de derivar un análogo de GLP-1 seleccionado de GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) y una forma amidada de cualquiera de los anteriores, en el que el análogo de GLP-1 tiene al menos una modificación seleccionada de:
a.
sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, arginina o D-lisina por lisina en la posición 26 y/o posición 34; o sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina, fenilalanina, lisina o D-arginina por la arginina en la posición 36;
b.
sustitución de un aminoácido resistente a oxidación por triptófano en la posición 31;
c.
sustitución de al menos una tirosina por valina en la posición 16; lisina por serina en la posición 18; ácido aspártico por ácido glutámico en la posición 21; serina por glicina en la posición 22; arginina por glutamina en la posición 23; arginina por alanina en la posición 24; y glutamina por lisina en la posición 26;
d.
sustitución que comprende al menos uno de: glicina, serina o cisteína por alanina en la posición 8; ácido aspártico, glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina por ácido glutámico en la posición 9; serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina por glicina en la posición 10; y ácido glutámico por ácido aspártico en la posición 15; y
e.
sustitución de glicina, serina, cisteína, treonina, asparagina, glutamina, tirosina, alanina, valina, isoleucina, leucina, metionina o fenilalanina o la forma D- o N-acilada o alquilada de histidina por histidina en la posición 7.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que dicho análogo de GLP-1 se selecciona de GLP-1(7-34), GLP-1(7-35), GLP-1(7-36), GLP-1(7-37) y una forma amidada de cualquiera de los anteriores, en el que la arginina se sustituye por lisina en la posición 34.
13. El uso de acuerdo con la reivindicación 12, en el que dicho análogo de GLP-1 se deriva mediante acilación del grupo epsilon-amino de lisina.
14. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, en el que la composición debe administrarse durante las primeras 72 horas después del inicio de los síntomas asociados con el infarto de miocardio.
15. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la composición se debe administrar por vía intravenosa.
16. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, en el que la composición se debe administrar por vía subcutánea.
17. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que la administración es continua.
18. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16, en el que la administración es intermitente.
19. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que al paciente con un diagnóstico de infarto agudo de miocardio se le había diagnosticad previamente con diabetes dependiente de insulina o con diabetes no dependiente de insulina.
20. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el paciente con un diagnóstico de infarto agudo de miocardio tiene un nivel de glucemia superior a 11 mmol/litro, con o sin un diagnóstico previo de diabetes.
21. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, en el que el paciente con un diagnóstico de infarto agudo de miocardio tiene una tolerancia anormal a la glucosa.
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Families Citing this family (149)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849708B1 (en) * 1986-05-05 2005-02-01 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone and uses thereof
US7138486B2 (en) * 1986-05-05 2006-11-21 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone derivatives and uses thereof
US6852690B1 (en) 1995-08-22 2005-02-08 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Method and composition for enhanced parenteral nutrition
US7235627B2 (en) 1996-08-30 2007-06-26 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6458924B2 (en) 1996-08-30 2002-10-01 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6277819B1 (en) * 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
JP2002517469A (ja) * 1998-06-12 2002-06-18 バイオネブラスカ，インコーポレイテッド グルカゴン様ペプチド−１は、耐糖能異常を有する対象におけるグルコースに対するβ細胞応答を改善する
US6613785B2 (en) 1998-07-21 2003-09-02 Smithkline Beecham Plc Use of glucose uptake enhancer for reducing post-ischemic injury of the heart
ID26986A (id) * 1998-07-21 2001-02-22 Smithkline Beecham P L C Cs Penggunaan peningkat penerimaan glukosa untuk mengurangi apoptosis
MA26662A1 (fr) * 1998-07-21 2004-12-20 Smithkline Beecham Plc Derives de thiazolidinedione, compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation
MY155270A (en) * 1998-09-24 2015-09-30 Lilly Co Eli Use of glp-1 or analogs in treatment of stroke
EP1652531A1 (en) * 1998-09-24 2006-05-03 Eli Lilly &amp; Company Use of GLP-1 or Analogues in Treatment of Stroke
US7259136B2 (en) 1999-04-30 2007-08-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating peripheral vascular disease
US6429197B1 (en) 1998-10-08 2002-08-06 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 or its biologically active analogues to improve the function of the ischemic and reperfused brain
US6284725B1 (en) * 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6514500B1 (en) 1999-10-15 2003-02-04 Conjuchem, Inc. Long lasting synthetic glucagon like peptide {GLP-!}
DE60006100T2 (de) 1999-05-17 2004-07-01 Conjuchem, Inc., Montreal Lang wirkende insulinotrope peptide
US9006175B2 (en) * 1999-06-29 2015-04-14 Mannkind Corporation Potentiation of glucose elimination
WO2001000654A2 (en) 1999-06-29 2001-01-04 Pharmaceutical Discovery Corporation Purification and stabilization of peptide and proteins in pharmaceutical agents
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US20060160740A1 (en) * 1999-10-21 2006-07-20 Suad Efendic Use of GLP-1 or analogs in treatment of stroke
EP1292324A2 (en) * 2000-05-05 2003-03-19 Novo Nordisk A/S Critical illness neuropathy
DE60134403D1 (de) * 2000-05-19 2008-07-24 Amylin Pharmaceuticals Inc Behandlung des akuten koronaren syndroms mit glp-1
CA2395165C (en) 2000-10-20 2012-05-22 Mario Ehlers Treatment of hibernating myocardium and diabetic cardiomyopathy with a glp-1 peptide
JP2004521093A (ja) * 2000-12-13 2004-07-15 イーライ・リリー・アンド・カンパニー グルカゴン様インスリン刺激性ペプチドを用いる長期治療計画
CN1561224A (zh) * 2001-10-01 2005-01-05 伊莱利利公司 降低与严重疾病相关的死亡率和发病率的方法
WO2003059934A2 (en) * 2001-12-21 2003-07-24 Human Genome Sciences, Inc. Albumin fusion proteins
EP2261250B1 (en) 2001-12-21 2015-07-01 Human Genome Sciences, Inc. GCSF-Albumin fusion proteins
US20030199445A1 (en) * 2002-02-07 2003-10-23 Knudsen Lotte Bjerre Use of GLP-1 compound for treatment of critically ill patients
ES2614603T3 (es) 2002-02-20 2017-06-01 Emisphere Technologies, Inc. Procedimiento de administración de moléculas GLP-1
US7635463B2 (en) * 2002-02-27 2009-12-22 Pharmain Corporation Compositions for delivery of therapeutics and other materials
CA2476589C (en) * 2002-02-27 2014-02-25 Pharmain, Ltd. Compositions for delivery of therapeutics and other materials, and methods of making and using the same
DE60318938T2 (de) 2002-03-20 2009-01-22 Mannkind Corp., Valencia Inhalationsgerät
JP2005535569A (ja) * 2002-04-04 2005-11-24 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Ｇｌｐ−１アゴニスト及び心臓血管合併症
CA2490564A1 (en) 2002-07-04 2004-01-15 Zealand Pharma A/S Glp-1 and methods for treating diabetes
US20080260838A1 (en) * 2003-08-01 2008-10-23 Mannkind Corporation Glucagon-like peptide 1 (glp-1) pharmaceutical formulations
MXPA05003335A (es) * 2002-10-02 2005-07-05 Zealand Pharma As Compuestos de exendina-4 estabilizados.
US7192922B2 (en) * 2002-11-19 2007-03-20 Allegheny-Singer Research Institute Method of treating left ventricular dysfunction
US7790681B2 (en) 2002-12-17 2010-09-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiac arrhythmias with GLP-1 receptor ligands
JP2006514035A (ja) * 2002-12-17 2006-04-27 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 心不整脈の予防および治療
US7530968B2 (en) 2003-04-23 2009-05-12 Valeritas, Inc. Hydraulically actuated pump for long duration medicament administration
WO2004103390A2 (en) 2003-05-15 2004-12-02 Trustees Of Tufts College Stable analogs of peptide and polypeptide therapeutics
KR100758755B1 (ko) 2003-06-12 2007-09-14 일라이 릴리 앤드 캄파니 Ｇｌｐ-1 유사체 융합 단백질
US20060286129A1 (en) 2003-12-19 2006-12-21 Emisphere Technologies, Inc. Oral GLP-1 formulations
HUE027902T2 (en) 2004-02-09 2016-11-28 Human Genome Sciences Inc Corp Service Company Albumin fusion proteins
US8076288B2 (en) 2004-02-11 2011-12-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides having glucose lowering activity
BRPI0507594A (pt) 2004-02-11 2007-07-03 Amylin Pharmaceuticals Inc polipetìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
WO2005112977A2 (en) * 2004-04-23 2005-12-01 Pharmain, Ltd. Compositions for treatment with glucagon-like peptide, and methods of making and using the same
DK1745078T3 (da) * 2004-04-23 2009-10-26 Conjuchem Biotechnologies Inc Fremgangsmåde til oprensning af albuminkonjugater
US9089636B2 (en) * 2004-07-02 2015-07-28 Valeritas, Inc. Methods and devices for delivering GLP-1 and uses thereof
DK1786784T3 (da) 2004-08-20 2011-02-14 Mannkind Corp Katalyse af diketopiperazinsyntese
JP4990142B2 (ja) 2004-08-23 2012-08-01 マンカインド コーポレイション 薬物送達のためのジケトピペラジン塩、ジケトモルホリン塩、又はジケトジオキサン塩
US20070021336A1 (en) * 2004-12-24 2007-01-25 Christen Anderson Use of GLP-1 and agonists thereof to prevent cardiac myocyte apoptosis
WO2006086769A2 (en) 2005-02-11 2006-08-17 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Gip analog and hybrid polypeptides with selectable properties
US8263545B2 (en) * 2005-02-11 2012-09-11 Amylin Pharmaceuticals, Inc. GIP analog and hybrid polypeptides with selectable properties
WO2007022123A2 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
EP1888103B1 (en) * 2005-04-11 2012-03-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of glp-1, exendin and agonists thereof to delay or prevent cardiac remodeling
JP2008536881A (ja) * 2005-04-21 2008-09-11 ガストロテック・ファルマ・アクティーゼルスカブ Ｇｌｐ−１分子と制吐剤との医薬製剤
US8183340B2 (en) 2005-05-13 2012-05-22 Eli Lilly And Company GLP-1 pegylated compounds
EA012287B1 (ru) 2005-06-30 2009-08-28 Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик С.А.С. Фармацевтическая композиция glp-1
EP1919564B1 (en) * 2005-07-29 2014-11-26 Ziopharm Oncology, Inc. Compounds and methods for the treatment of cancer
EP2330125A3 (en) 2005-08-11 2012-12-12 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
HUE028691T2 (en) 2005-09-14 2016-12-28 Mannkind Corp A method for formulating a drug based on increasing the affinity of crystalline microparticle surfaces towards active ingredients
US8039432B2 (en) * 2005-11-09 2011-10-18 Conjuchem, Llc Method of treatment of diabetes and/or obesity with reduced nausea side effect
EP1971372B1 (en) 2005-12-19 2018-11-14 PharmaIN Corporation Hydrophobic core carrier compositions for delivery of therapeutic agents, methods of making and using the same
AU2006329215A1 (en) * 2005-12-22 2007-06-28 Conjuchem Biotechnologies Inc. Process for the production of preformed conjugates of albumin and a therapeutic agent
AU2007216966C1 (en) 2006-02-22 2014-03-20 Mannkind Corporation A method for improving the pharmaceutic properties of microparticles comprising diketopiperazine and an active agent
AU2007233231B2 (en) 2006-03-30 2011-02-24 Mannkind Corporation Multi-cartridge fluid delivery device
US8497240B2 (en) 2006-08-17 2013-07-30 Amylin Pharmaceuticals, Llc DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
TWI430806B (zh) * 2006-09-13 2014-03-21 Smithkline Beecham Corp 用於投與長效降血糖藥劑之方法
US7960336B2 (en) 2007-08-03 2011-06-14 Pharmain Corporation Composition for long-acting peptide analogs
US8563527B2 (en) * 2007-08-20 2013-10-22 Pharmain Corporation Oligonucleotide core carrier compositions for delivery of nucleic acid-containing therapeutic agents, methods of making and using the same
US8785396B2 (en) 2007-10-24 2014-07-22 Mannkind Corporation Method and composition for treating migraines
KR101736502B1 (ko) * 2007-10-24 2017-05-16 맨카인드 코포레이션 Ｇｌｐ-1에 의한 유해 효과의 예방 방법
KR20130123470A (ko) * 2007-10-24 2013-11-12 맨카인드 코포레이션 활성제의 전달
US20100317057A1 (en) * 2007-12-28 2010-12-16 Novo Nordisk A/S Semi-recombinant preparation of glp-1 analogues
US20090176892A1 (en) * 2008-01-09 2009-07-09 Pharmain Corporation Soluble Hydrophobic Core Carrier Compositions for Delivery of Therapeutic Agents, Methods of Making and Using the Same
US8986253B2 (en) 2008-01-25 2015-03-24 Tandem Diabetes Care, Inc. Two chamber pumps and related methods
ES2655921T3 (es) 2008-06-13 2018-02-22 Mannkind Corporation Un inhalador de polvo seco y sistema para administración de fármacos
US8485180B2 (en) 2008-06-13 2013-07-16 Mannkind Corporation Dry powder drug delivery system
CN102083854A (zh) 2008-06-17 2011-06-01 大塚化学株式会社 附加了糖链的glp-1肽
ES2904623T3 (es) 2008-06-20 2022-04-05 Mannkind Corp Aparato interactivo para establecer un perfil en tiempo real de esfuerzos de inhalación
TWI532497B (zh) 2008-08-11 2016-05-11 曼凱公司 超快起作用胰島素之用途
EP2163243A1 (en) * 2008-09-12 2010-03-17 Biocompatibles UK Limited Treatment of acute myocardial infarction (AMI) using encapsulated cells encoding and secreting GLP-1 peptides or analogs thereof
US8637647B2 (en) * 2008-09-12 2014-01-28 Novo Nordisk A/S Method of acylating a peptide or protein
US8408421B2 (en) 2008-09-16 2013-04-02 Tandem Diabetes Care, Inc. Flow regulating stopcocks and related methods
WO2010033878A2 (en) 2008-09-19 2010-03-25 David Brown Solute concentration measurement device and related methods
KR101939557B1 (ko) 2008-10-17 2019-01-17 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 인슐린과 ｇｌｐ－1 효능제의 병용물
PL2373681T3 (pl) 2008-12-10 2017-07-31 Glaxosmithkline Llc Kompozycje farmaceutyczne albiglutydu
US8314106B2 (en) 2008-12-29 2012-11-20 Mannkind Corporation Substituted diketopiperazine analogs for use as drug delivery agents
EP2216042A1 (en) 2009-02-09 2010-08-11 Ipsen Pharma S.A.S. GLP-1 analogues pharmaceutical compositions
EP2405963B1 (en) 2009-03-11 2013-11-06 MannKind Corporation Apparatus, system and method for measuring resistance of an inhaler
US8614185B2 (en) 2009-05-04 2013-12-24 Centocor Ortho Biotech Inc. Fusion proteins of alpha-MSH derivatives and Fc
WO2010129248A1 (en) 2009-05-06 2010-11-11 Centocor Ortho Biotech Inc. Melanocortin receptor binding conjugates
WO2010144789A2 (en) 2009-06-12 2010-12-16 Mannkind Corporation Diketopiperazine microparticles with defined specific surface areas
EP3284494A1 (en) 2009-07-30 2018-02-21 Tandem Diabetes Care, Inc. Portable infusion pump system
WO2011017554A2 (en) * 2009-08-07 2011-02-10 Mannkind Corporation Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
BR112012011467A2 (pt) 2009-10-30 2019-09-24 Otsuka Chemical Co Ltd forma glicosilada de análogo ao glp-1 antigênico.
WO2011056889A1 (en) 2009-11-03 2011-05-12 Mannkind Corporation An apparatus and method for simulating inhalation efforts
PT3345593T (pt) 2009-11-13 2023-11-27 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina
CN107308442B (zh) 2009-11-13 2022-10-18 赛诺菲-安万特德国有限公司 包含glp-1激动剂、胰岛素和甲硫氨酸的药物组合物
WO2011123943A1 (en) 2010-04-09 2011-10-13 Mount Sinai Hospital Methods for treating disorders of the gastrointestinal tract using a glp-1 agonist
CA2797133C (en) 2010-04-27 2019-08-06 Zealand Pharma A/S Peptide conjugates of glp-1 receptor agonists and gastrin and their use
EP2566502A4 (en) 2010-05-04 2013-10-09 Glaxosmithkline Llc METHODS OF TREATING OR PREVENTING CARDIOVASCULAR DISORDERS AND PROVIDING CARDIOVASCULAR PROTECTION
KR20130117755A (ko) 2010-06-21 2013-10-28 맨카인드 코포레이션 건조 분말 약물 운반 시스템 및 방법
CN103080125A (zh) 2010-07-02 2013-05-01 安吉奥开米公司 用于治疗性结合物的短且含d氨基酸的多肽及其使用
LT2611458T (lt) 2010-08-30 2016-12-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ave0010 panaudojimas gaminant vaistą, skirtą 2 tipo cukrinio diabeto gydymui
CN105667994B (zh) 2011-04-01 2018-04-06 曼金德公司 用于药物药盒的泡罩包装
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
WO2012174472A1 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Mannkind Corporation High capacity diketopiperazine microparticles
MX370264B (es) 2011-08-29 2019-12-09 Sanofi Aventis Deutschland Combinacion farmaceutica para uso en el control glucemico en pacientes con diabetes de tipo 2.
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
WO2013063160A1 (en) 2011-10-24 2013-05-02 Mannkind Corporation Methods and compositions for treating pain
TW201326194A (zh) 2011-11-03 2013-07-01 Zealand Pharma As Ｇｌｐ－１胃泌素受體促效劑肽結合物
WO2013098191A1 (en) 2011-12-29 2013-07-04 Novo Nordisk A/S Dipeptide comprising a non-proteogenic amino acid
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
CN108057154B (zh) 2012-07-12 2021-04-16 曼金德公司 干粉药物输送系统和方法
MY170671A (en) 2012-07-23 2019-08-26 Zealand Pharma As Glucagon analogues
TWI608013B (zh) 2012-09-17 2017-12-11 西蘭製藥公司 升糖素類似物
US10159644B2 (en) 2012-10-26 2018-12-25 Mannkind Corporation Inhalable vaccine compositions and methods
TWI641381B (zh) 2013-02-04 2018-11-21 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及／或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
JP6523247B2 (ja) 2013-03-15 2019-05-29 マンカインド コーポレイション 微結晶性ジケトピペラジン粒子の製造方法および乾燥粉末組成物の製造方法
EP3021834A1 (en) 2013-07-18 2016-05-25 MannKind Corporation Heat-stable dry powder pharmaceutical compositions and methods
EP3030294B1 (en) 2013-08-05 2020-10-07 MannKind Corporation Insufflation apparatus
CN104371019B (zh) 2013-08-13 2019-09-10 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 一种能与glp-1r特异性结合的抗体及其与glp-1的融合蛋白质
HUE039616T2 (hu) 2013-10-17 2019-01-28 Zealand Pharma As Acilezett glükagon analógok
US9988429B2 (en) 2013-10-17 2018-06-05 Zealand Pharma A/S Glucagon analogues
US10093713B2 (en) 2013-11-06 2018-10-09 Zealand Pharma A/S GIP-GLP-1 dual agonist compounds and methods
JP2017503474A (ja) 2013-11-06 2017-02-02 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ グルカゴン−ｇｌｐ−１−ｇｉｐトリプルアゴニスト化合物
CA2929555A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Baylor Research Institute Nuclear localization of glp-1 stimulates myocardial regeneration and reverses heart failure
EP3091995B1 (en) 2014-01-09 2024-03-20 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
JP6735674B2 (ja) 2014-01-09 2020-08-05 サノフイＳａｎｏｆｉ インスリンアスパルトの安定化された医薬製剤
BR112016013832A2 (pt) 2014-01-09 2017-08-08 Sanofi Sa Uso de análogo e/ou derivado de insulina, formulação farmacêutica e processo para a preparação da mesma, kit e dispositivo médico
US10307464B2 (en) 2014-03-28 2019-06-04 Mannkind Corporation Use of ultrarapid acting insulin
US10561806B2 (en) 2014-10-02 2020-02-18 Mannkind Corporation Mouthpiece cover for an inhaler
BR112017008659A2 (pt) 2014-10-29 2018-01-30 Zealand Pharma As ?métodos e compostos de agonista de gip?
SI3229828T1 (sl) 2014-12-12 2023-06-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Formulacija s fiksnim razmerjem inzulin glargin/liksisenatid
KR101825048B1 (ko) 2014-12-31 2018-02-05 주식회사 제넥신 GLP 및 면역글로불린 하이브리드 Fc 융합 폴리펩타이드 및 이의 용도
WO2016127887A1 (zh) 2015-02-11 2016-08-18 杭州鸿运华宁生物医药工程有限公司 一种药用glp-1r抗体融合蛋白的稳定溶液制剂
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
US10336802B2 (en) 2015-04-16 2019-07-02 Zealand Pharma A/S Acylated glucagon analogue
JP6563614B1 (ja) 2016-12-09 2019-08-21 ジーランド・ファーマ・ア／エス アシル化ｇｌｐ−１／ｇｌｐ−２二重アゴニスト
PL3474820T3 (pl) 2017-08-24 2024-05-13 Novo Nordisk A/S Kompozycje glp-1 i ich zastosowania
CN117126279A (zh) 2018-03-20 2023-11-28 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用
CN112521501A (zh) 2019-09-18 2021-03-19 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 Gipr抗体及其与glp-1的融合蛋白质，以及其药物组合物和应用
EP4106724A1 (en) 2020-02-18 2022-12-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 compositions and uses thereof

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4196196A (en) * 1978-06-19 1980-04-01 Tiholiz Ivan C Divalen/monovalent bipolar cation therapy for enhancement of tissue perfusion and reperfusion in disease states
US5614492A (en) * 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
US5118666A (en) * 1986-05-05 1992-06-02 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
US5120712A (en) * 1986-05-05 1992-06-09 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone
JP3262329B2 (ja) * 1990-01-24 2002-03-04 アイ． バックレイ，ダグラス 糖尿病治療に有用なｇｌｐ―１アナログ
US5545618A (en) * 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
US5202239A (en) 1990-08-07 1993-04-13 Scios Nova Inc. Expression of recombinant polypeptides with improved purification
SE9100099D0 (sv) * 1991-01-11 1991-01-11 Kabi Pharmacia Ab Use of growth factor
DK36392D0 (da) * 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
WO1995005848A1 (en) 1993-08-24 1995-03-02 Novo Nordisk A/S Protracted glp-1
US6037145A (en) 1994-09-07 2000-03-14 Suntory Limited Process for production of protein
US5512549A (en) * 1994-10-18 1996-04-30 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptide analogs, compositions, and methods of use
US5869602A (en) 1995-03-17 1999-02-09 Novo Nordisk A/S Peptide derivatives
US6107329A (en) * 1995-06-06 2000-08-22 Pfizer, Inc. Substituted n-(indole-2-carbonyl)-glycinamides and derivatives as glycogen phosphorylase inhibitors
DE19530865A1 (de) 1995-08-22 1997-02-27 Michael Dr Med Nauck Wirkstoff sowie Mittel zur parenteralen Ernährung
US6006753A (en) * 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6277819B1 (en) * 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US5955594A (en) * 1997-04-30 1999-09-21 Mishra; Lopa Nucleic acids encoding proteins for early liver development
US6284725B1 (en) * 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6248725B1 (en) * 1999-02-23 2001-06-19 Amgen, Inc. Combinations and methods for promoting in vivo liver cell proliferation and enhancing in vivo liver-directed gene transduction

Also Published As

Publication number Publication date
NO990916D0 (no) 1999-02-25
RS49918B (sr) 2008-09-29
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DE69738615D1 (de) 2008-05-15
EP0964692A4 (en) 2002-05-02
US6277819B1 (en) 2001-08-21
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DE69738615T2 (de) 2009-04-30
NO990916L (no) 1999-04-29
ATE390932T1 (de) 2008-04-15
CZ299059B6 (cs) 2008-04-16
WO1998008531A1 (en) 1998-03-05
CN1235553A (zh) 1999-11-17
HUP0003173A3 (en) 2001-03-28
IL128741A0 (en) 2000-01-31
AU715295B2 (en) 2000-01-20
US20030022823A1 (en) 2003-01-30
KR100389767B1 (ko) 2003-07-02
CZ65299A3 (cs) 1999-10-13
BR9711447A (pt) 1999-08-24
AU4163897A (en) 1998-03-19
YU10699A (sh) 2001-07-10
PL331986A1 (en) 1999-08-16
NO322898B1 (no) 2006-12-18
KR20000035835A (ko) 2000-06-26
US20080009433A1 (en) 2008-01-10
EA003695B1 (ru) 2003-08-28
US6747006B2 (en) 2004-06-08
HK1024186A1 (en) 2000-10-05
EA199900168A1 (ru) 1999-08-26
JP2001520640A (ja) 2001-10-30
CA2263685A1 (en) 1998-03-05
EP0964692A1 (en) 1999-12-22
US20040162241A1 (en) 2004-08-19
IL128741A (en) 2006-12-10
DK0964692T3 (da) 2008-07-07
PL191220B1 (pl) 2006-03-31
NZ334269A (en) 2000-07-28
EP0964692B1 (en) 2008-04-02

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