CZ403491A3 - Androstane carbothioates - Google Patents

Description

Vynález se týká proti androstanu.

ι Ξ i Ό i :

! ~ I -V < — i í ~ i 75 ?.

.nětlivých steroidů odvozených od

Dosavadní stav techniky

Steroidy s protizánětlivým účinkem jsou nejtyoičtějsi kortikoidy,to jest deriváty oregnanu.Patent Spojeného království č. 1384372,1438940 a 1514476 popisuje estery určité androstanníl7^-karboxylové kyseliny,které mají protizánětlivou aktivitu.Evropská patentová přihláška Č.793OO5CO.O /publikace č. 0004741/ popisuje estery androstanní 17^

- karbothiové kyseliny mající také protizánětlivou aktivitu. Nyní bylo objeveno,že určité androstanní sloučeniny obsahující haloalkylovou karbothioátovou skupinu v poloze 17 /S _;mají zvláště výhodné protizánětlivé vlastnosti,jak je pojednáno podrobněji níže.

Podstata vynálezu

Nové androstanní sloučeniny jsou representovány vzorcem

* P.

skupinu nebo 2'-fluoroethylovou skupinu,R představuje skupinu COR° kde R° je 0_χ_₃ alkylová skupina nebo OR'

- 2 a R^ dohromady tvoří 16Z,17ZrÍ3opropylidenedioxy skupinu R představuje atom vodíku,methylovou skupinu / která může být jak vZ»nebo poloze/ nebo methylenovou skupinu;

R^ představuje atom vodíku,chloru nebo fluoruj R^ představuje atom vodíku nebo fluoru a symbol i..· představuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu.

Nové sloučeniny vzorce /1/ mají dobrou protizánštlivou aktivitu,zvláště při místní aplikaci,jak bylo dokázáno McKenziem při použití néplaslových testů u člověka a jak bylo změřeno redukcí otoku způsobeného krotonovým olejem, když byla sloučenina podána místně na kůži myší a krys.

Určité sloučeniny ukazují dobrou místní protizánětlivou aktivitu při podráždění ucha krotonovým olejem a reakce je spojena s minimální supresí hypothalamo - pituitárně - adrenélní aktivity při místní aplikaci u stejného zvířecího jedince.Tyto výsledky ukazují,že takové sloučeniny mají velkou hodnotu při lokální léčbě zánětu u člověka i zvířat při minimálním výskytu nežádoucích vedlejších účinků.

Sloučeniny vzorce /1/,které jsou preferovaný pro svojí dobrou protizánětlivou aktivitu zahrnují následující kategorie,jmenovitě /a/ ty,ve kterých je R¹ chlor - nebo fluoromethyl, /b/ ty, ve kterých je R acetyl nebo propxonyl, vhodněji propionyl, /c/ ty,ve kterých je R^ fluor ., /d/ ty,ve kterých je R^ fluor , /e/ 1,4 - dieny, /f/ ty 1,4 - dieny, ve kterých R^ je fluor a R^ je vodík, <6nebo methyl nebo methylen.

Sloučeniny vzorce /1/,které mají dobrou protizánětlivou aktivitu spojenou s minimální supresí h.ypothalamo-pituitárně

- adrenální aktivity při místním podání, zahrnují 1,4 - dieny, i 4 5.

ve kterých je R chlor - nebo fluor -methyl, R a R jsou fluor a zvláště ty, ve kterých je rVtmethyl.

- 3 Zvláště navrhované sloučeniny,vzhledem k vynálezu a s ohledem na dobrou místní protizánětlivou aktivitu a příznivému poměru místní protizánětlivé aktivity k nežádoucím účinkům , jsou :

R-chloroaethyl ^6-fluoro - 11/6-hydroxy -IS16 methyl-3-oxo-17s(/-propionyloxyandrosta -1,4 - dien -17/6karbothioát;

S-chloromethyl 9Z-fluoro -11A -hydroxy - 15methylen - 3oxo -17Zr-propionyloxyandrosta -1,4 -dien- 17 Λ- karbotioátj

S- fluoromethyl 6Z,9<ó-difluoro -116- hydroxy -loZ; 17Zrisopropylidenedioxy - 3 -oxoandrosta -1,4 - dien -176karbothioátj

S-fluoromethyl 5Z,9i6- difluoro -114-hydroxy- 15Zmethyl - 3 - οχο 17Z- propionyloxyandrosta -1,4 -dien -176karbothioátj

S- chlorome thyl 5<C,9ó- difluoro - lld-hydroxy 16Zmethyl - 3 - οχο 17Λ- propionyloxyandrosta - 1,4-dien 176karbothioát.Poslední sloučenina je zvláště vhodná s ohledem na působení minimální kožní atrofie.

Sloučeniny vzorce /1/ mohou být připřaveny řadou různých postupů.

Jeden takový proces zahrnuje esterifikaci androstenní sloučeniny odpovídající vzorci /1/ ale obsahující jak volnou skupinu 174 -karbothiové kyseliny / nebo funkčně ekvivalent ní skupinu/ nebo volnou 1'^6-hydroxy skupinu /R^ je atom vodíku nebo methyl nebo methylenová skupina/,ostatní skupiny přítomné v molekule jsou vhodně chráněny jak je vyžadováno.

Například sůl původní 176-karbotiové kyseliny jako je

- 4 alkalický kov,např. lithium,sodík nebo draslík,sůl nebo alkylamonium,t.j. triethylamonium nebo tetrabutylamonium, sůl může reagovat s příslušným alkylu,jícím činidlem, nejvhodněji v polárním rozpouštědle jako je keton,např. aceton nebo amid jako dime thylf ormamid, dime thylacetamid nebo hexame thylf osforamid, vhodná teplota je od 15 do 100*0. Alkylující Činidlo může obsahovat příslušnou dihalo sloučeninu, to jest jednu obsahující další halogenní atom / brom nebo jod / kromě halogenního atomu Žádané R^ skupiny.^xento proces je zvláště vhodný při přípravě sloučenin, ve kterých je R^3, chlormethylová skupina a alkylující činidlo je bromochlormetan.

střídavě může být původní 16-hydrogen,methyl nebo methylen - 17/0-hydroxy-174-karbothioát odpovídající sloučenině vzroce /1/ podroben esterifikaci na 17/6-hydroxyl skupině.Toho může být dosaženo vhodnými technikami,např. reakcí původní llá-hydroxy sloučeniny se smíšeným anhydridem požadované karboxylové kyseliny,což může být např. získáno in šitu reakcí karboxylové kyseliny s příslušným anhydridem jako je trifluoroacetát,nejlépe za přítomnosti kyselého katalysátoru,jako je p-toluensulfonová kyselina nebo sulfosylicylová kyselina.Alternativně může být smíšený anhydrid in šitu získaný reakcí symetrického anhydridu požadované kyseliny s příslušnou další kyselinou,např.trifluoroacetátovou kyselinou.

^xveakce je vhodně uskutečňována v organickém rozpouštědle jako je benzen,methylen chlorid nebo nadbytek karboxylové kyseliny.Vhodný průběh reakce je při teplotě 20-100 *C.

Střídavě může být 17/z-hydroxy skupina esterifikována původní 17<6-bydroxy sloučeninou s příslušným anhydridem kyseliny nebo chloridem kyseliny,pokud je požadováno, za přítomnosti rozpouštědel jako je chloroform,nebo methylen chlorid nebo benzen,nejlépe v přítomnosti silného kyselého katalysátoru jeko je kyselina perchlorové,p-toluen solfonová

- 5 kyselina nebo v přítomnosti látky Amberlite IR 120 / slovo ^-mberlite je registrovaná ochranná známka/

Vhodná teplota pro průběh reakce je od ?5 do 100'C.

Sloučeniny vzorce /1/ mohou být také připlaveny reakcí příslušné androstanní sloučeniny obsahující 17^-substituent vzorce -GOS/CK^^Y /Y znamená přeložitelný substituent a n je 1 nebo 2/ se sloučeninou sloužící k přenosu skupiny Y halogenním atomem.

Takto mohou být sloučeniny vzorce /1/ podrobeny halogenní výměnné reakci,sloužící k přemístění skupiny Y.

Tak mohou být bromomethyl,fluoromethly a fluoroethyl 174karbothioátové sloučeniny připraveny z odpovídajících iodomethyl nebo bromoethyl 17 -karbothioátových sloučenin za použití bromidových solí jako je lithium bromid v případě bromomethyl 17$karbothioátových sloučenin nebo příslušných fluoridů,např. stříbrný monofluorid nebo stříbrný difluorid v případě fluoromethyl nebo fluoroethyl 174-karbothioátových sloučenin.Počáteční iodomethyl 174-karbcthioátové sloučeniny mohou být připraveny z odpovídajících chlormethyl 174-'<arbothioátových sloučenin za použiti např. alkalických kovů,kovů alkalických zemin nebo quaternárního amonium iodidu např. jodidu sodného.

Reakce je výhodně uskutečňována v rozpouštědle obsahujícím například aceton,acetonitril,methyl ethyl keton,dimethylformamid, dimethylacetamid nebo ethanol.

Předcházející reakce mohou také probíhat se vstupními látkami,které mají řadu substituentú a skupin ,jež se postupně přeměňují v ty substituenty nebo skupiny,které jsou přítomné ve sloučeninách vynálezudefinovaného výše.

lld-hydroxy sloučeniny vzorce /1/ mohou tak být připraveny redukcí odpovídajících 11- oxo sloučenin, např.užitím alkalických kovů nebo borohydridů kovů alka- 6 lických zemin,např. sodium nebo calcium borohydrid,vhodně v alkoholovém nebo vodné alkoholovém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol.

- ke to sloučenina může být připravena oxydací příslušného . llZz-hydroxysteroidu,například za použití reagencia obsahujícícho kyselinu chromovou jako je Jonesovo reagens.

& -hydroxy sloučenina v&orce /1/ může být také získána deprotekcí odpovídající sloučeniny,která má chráněnou hydroxylovou skupinu na 11/i-pozici , např. tri alkylsilyloxy skupina jako trimethylsilyloxy ekupina nebo perfluoro nebo chloro-alkanoyloxy skupina jako trifluoro acetoxy skupina.Odstranění chráněné skupiny může být způsobeno hydrolýzou,trialkylsilyl skupina je snadno odstranitelná mírnou kyselou nebo zásaditou hydrolýzou nebo zvláště vhodně za použití fluoridu, např. hydrogen fluoridu nebo emonium fluoridu. Perfluoro - nebo chloro-alkanoyl chránící skupina také může být přemístěna mírnou kyselou nebo zásaditou hydrolýzou nebo alkohololýzou, ale nejlépe za kyslých podmínek je-li R^ atom chloru.Taková chráněná hydroxylová skupina může být zavedena například reakcí 11/S -hydroxy steroidu s příslušným činidlem jako je trialkylsilyl halid nebo perfluoro nebo chloro- alkanoidní anhydrid.

Sloučeniny vzorce /1/ mohou být také produkovány reakcí příslušné sloučeniny mající 9,11- dvojnou vazbu / a žádný substituent v pozici 11 / s činidlem sloužícím k navození žádané $6-helo-ll4-hydroxy skupiny.Toto může zahrnout počáteční utváření bromohydrinu reakcí s Nbromo-amidem nebo - imidem jako je N-bromosuccinimid následovaný utvářením odpovídajícího 9&,ll4- epoxidu zoracováním se zásadou a reakcí epoxidu s hydrogenfluoridem nebo hydrogen chloridem .Alternativně 9»11- olefinová sloučenina může reagovat s N-chloro-amidem nebo imidem

- 7 k navození požadované 9 -chloro 11 - hydroxy skupiny přímo.

Sloučeninyvzhledem k vynálezu mohou být vhodně připraveny částečnou redukcí příslušené Δ¹’⁴ -sloučeniny, například hydrogenaci při použití paladiového katalysátoru, vhodný roztok je např. ethyl acetát nebo homogenní hydrogenaci za použití triphenylphosphinu rhodium chloridu vhodná v roztoku jako je r.apř. ethanol , nejvhodněji při zpětném toku.Tato reakce může probíhat na haloalkylovém esteru,ktárý je zde dostatečně stabilní nebo může být uskutečněna na dřívějším stupni.

Výše zmíněné sloučeniny stahující volnou -COSH skupinu v poloze 17$ mohou být připraveny například aminolýzou novou úpravou ‘ vhodného 17$-thiokarbamoyloxykarbonyl androstanu. 17$ -thiokarbamoyloxykarbonyl androstan je smíšený anhydrid odpovídající 17$-fcarboxylové kyseliny a thiokarbamové kyseliny a je připraven reakcí soli 17$ -karboxylové kyseliny 17»^-esteru nebo

16<^,17ó-acetonidu s thiokarbamoyl halidem. Ihiokarbamoylová skupina je N,N disubstituováne a tak může mít vzorec -COOCSNR^R® ,kde R^A a R®,které mohou být stejné nebo rozdílné, jsou alkylové skupiny,např. C-, . alkylové 4 B -4—4 skupiny nebo R* a R dohromady s atomem dusíku , ke kterému jsou připojeny formou 5-8 místného kruhu, který nezávazně obsahuje přídatný hetero atom oddělený z kyslíku,dusíku nebo síry a/nebo který může být nezávazně substituován jedním nebo dvěma alkylem, nejvhodnější je skupina N,N- dimethylthiokarbamoylová. Kalid^ thiokarbamoyl je nejvhodněji chlorid.

Reakce může být urychlena přidáním jodidové soli, nejlépe -jodidu sodného.

Iniciální androstanová 17$ -karboxylátová sůl může například být alkalický kov, sodík nebo draslík, kovy alkalických zemin, např. sůl vápníku nebo sůl terciárního aminu jako je triethylamin.

ť·

- 8 Aminolýza s novou úpravou může být provedena např. zahřátím smíšeného anhydridu na zvýšenou teplotu např. v přítomnosti amonia, primárního aminu nebo ještě lépe sekundárního aminu jako je diethylamin nebo pyrolidin.

Na počátku 17/3 -karboxylové kyseliny bude vhodné substituovat skupinami-R-’ nebo -OR na pozice 16a 17/ř pro požadovaný finální produkt vzorce /1/.

17*6-hydroxy androetanní sloučeniny v sérii methylenů,které obsahují požadovanou kyselinu 176 -karbothiovou ,jako je popsané výše, mohou být připraveny z odpovídající 166-methyl - 16Z/,17X/-epoxy 174thiokarboxylové kyseliny novou úpravou při použití silné kyseliny jako je silná karboxylová kyselina např. trifluorooctová kyselina. ^xyto 16*6,17«(/-epoxidy mohou být připraveny z odpovídajících 17/5 -karboxylových kyselin působením oniové soli 2-halo- aza-aromatické sloučeniny.Následuje zpracování výsledného produktu s hydrogen sulfidem nebo solí čímž se získá volné 17$karbothiová kyselina, která může být alkyl ována jak je popsáno výše,nejlépe in šitu k získání požadované

6 -karbothioátové skupiny.

Iói6,17«6-isopropylidenedioxy sloučeniny vzorce /1/ mohou být připraveny podobně zpracováním odpovídající 17 6-karboxylové kyseliny s oniovou solí 2-halo-aza -aromatické sloučeniny.Následuje zpracování výsledného produktu s hydrogen sulfidem,čímž se získá 17&-karbothiová kyselina, která může pak být esterifikována.

Oniové soli 2-halo-aza- aromatických sloučenin jsou schopné působit karboxylovou aktivaci.^aková reagencia zahrnují 2-halo-N-alkyl nebo 2-helo-N-fenyl- pyridintum nebo pyrimidiniové soli nesoucí 1 nebo 2 další substituenty vybrané z fenylu nebo nižších / např.C^^/ alkylových skupin,jako je methyl. 2halogenní atomy mohou být atomy fluoru,chloru,bromu nebo jodu.

- 9 hejvhodnější soli jsou sulfonáty,například tosylátyr, halidy např.jodidáty; fluroboráty nebo perfluoroalkyl sulfoná ty, vhodná súl je 2- fluoro-M- methylpyridinium tosylát nebo 2-chloro-N-methylbenzothiazolium triflurome thano sulfonát.

Sloučeniny kyseliny 16 //,17<z-epoxy- 15 ó-methyl 17 & -karboxylové používané jako výchozí materiály ve výše uvedených procesech mohou být připraveny za obvyklých podmínek jak je například uvedeno v Britském patentovém výkazu č. 1,517,278.

Počáteční materiály využívané · v následně popsaných Drocesech, které slouží k přípravě sloučenin vzorce /1/, zahrnují sloučeniny všeobecného vzorce /11/.

/ kde R^a reprezentuje thiokabamoyloxykarbonylovou skupinu - COOCSNrAr² ,kde R^A a R^b jsou definovány výše, neb o

IA TA .

skupina vzorce -COSR , kde R reprezentuje atom vodíku nebo je skupina jak je řečeno výše pro R¹ nebo je skupina konvertibilní na R¹ a reprezentuje esterifikovanou hydroxylovou skupinu nebo R¹* a R^c dohromady reprezentují isopropylidenedioxyovou skupinu; nebo kde R^a reprezentuje • i a b skupinu COSR ,R je případně hydroxylová skupina.

- 11 v přítomnosti base jako je triethylamin,nejvhodnější je nízká teplota,např. 0^%C.

17/zhydroxy 17 $karbothiové kyseliny vzorce /11/ a soli z toho jsou tak zvláště užitečné meziprodukty pro přípravu androstanních 17$ karbothioétů ze vzorce /1/, ty,ve kterých R^c reprezentuje atom vodíku, nebo methylovou skupinu nebo methylenovou skupinu, R^e reprezentuje atom vodíku,chloru nebo fluoru, R^ reprezentuje hydroxy skupinu v konfiguraci nebo vhodnější oxo skupinu. Vhodnější sloučeniny a soli z toho zahrnují ty sloučeniny ,ve kterých R^c reprezentuje methylovou skupinu v^nebo $ konfiguraci nebo methylenovou skupinu; R^e reprezentuje atom fluoru, reprezentuje hydroxy skupinu v konfiguraci nebo oxo skupinu a symbol ....... v pozici 1,2 reprezentuje karbon-karbon dvojnou vazbu.

Zvláště výhodné sloučeniny vzorce II tak zahrnují například následující :

«(/-fluoro-ll $ ,17 ^-dihydroxy -16 $- methyl - 3 oxo- androsta -1,4-diene -174 -karbothiová kyselina;

ifc-fluoro -11 $, 17«C/ -dihydroxy-16 Z,-methyl-3-oxoandrosta-l,4-diene-17$-karbothiová kyselina; 9 «6-f luoro-11 $,17/6dihydroxy-l5-methylen-3-oxo-androsta-l,4- diene- 17$ - karbothiová kyselina; β 16,9 »ó-áifluoro-ll$ ,17«6- dihydroxyΙ6ιθ — methyl-3-oxoandrosta -1,4-diene -17$-karbothiová kyselina a odpovídající 11-ketony a soli z toho.

Jedna výhoda výše zmiňovaných meziproduktů je ta, že dovolují přímou haloalkylaci k získání heloalkylu 17$ -karbothioétů, když nejsou dostupné příslušné R^SH thioly. Soli těchto 17 «6 -hydroxy 17$-karbothiových kyselin mohou například být alkalické kovy,jako je lithium,sodík,nebo soli draslíku, kovy alkalických zemin, např. soli vápníku nebo hořčíku,soli terciárních aminů,např. pyridinium nebo triethylamoniové soli,nebo kvarternární amoniové soli, například telrabutylamoniové soli.

- 10 £

R reprezentuje atom vodíku,methylovou skupinu / která může být jak v »6 tak v /3 konfiguraci/ nebo methylenovou skupinu»

R^ů reprezentuje hydroxy nebo chráněnou hydroxy skupinu / jak v konfiguraci ¢0 tak v /3 / nebo oxo skupinu;

R^e reprezentuje atom vodíku,bromu, chloru nebo d e fluoru, nebo R a R dohromady reprezentují meziuhlíkovou vazbu nebo epoxy skupinu v /3 -konfiguraci;

f

R reprezentuje atom vodíku nebo fluoru, a symbol ....... reprezentuje jednoduchou nebo dvojnou vazbu a soli těchto sloučenin, které mají volnou skupinu karbothiové kyseliny , s výjimkou sloučenin vzroce /1/ jak bylo definováno.

Tam, kde reprezentuje chráněnou hydroxylovou skupinu může být například trialkylsilyloxy skupina nebo perfluoro nebo perchloro- alkanoyloxy skupina jak bylo definováno dříve.

Sloučeniny vzorce /11/ jak je dále definováno a procesy k jejich přípravě jsou popsány a nárokovány v souhrnné Britské patentové přihlášce č. 8325400 /sériové č. /,jejichž námět byl oddělen z přítomného zevrubného výčtu.

Z^-hydroxy 17 A-karbothiové kyseliny vzorce /YL/ a soli z toho mohou být konvertovány v 17*6 hydroxy 17>$ -karbothioáty vzorce /11/, kde R^s reprezentuje skupinu COSR¹· jak je definováno ve vzorci /1/ nebo v 17»6- aadiery 17&karbothiové„kyseliny vzorce /11/ procesem,který je popsán výše pro přípravu sloučenin vzorce^/I/.Esterifikace 17Óhydroxy skupiny je přednostně uskutečňována s příslušným chloriděm^karho^xylové^kyseliny v rozpoštědle jako je halogenovaný uhlovodík ,např.dichlormethan a příležitostně

17ó-hydroxy 174 -karbothiové kyseliny mohou být např. připraveny reakcí reaktivního deriváty z odpovídající 17 X,-hydroxy-17 4-harboxylové kyseliny s hydrogen sulfidem nebo sulfidem nebo hydrosulfidovou solí.

Všeobecně kation sulfidu nebo hydrosulfidové soli může být například sůl alkalického kovu jako je sodný nebo draselný hydrogen sulfid.Výše zmíněni reaktivní deriváty u

souhlasí se sloučeninami vzorce /11/ ,kde R je hydroxylová skupina a skupina -COR⁷ je přítomná v poloze 17ó, v čemž 7

R představuje skupinu vzorce

ve které X, Y a Z, které mohou být stejné nebo různé, představují CH nebo N, jeden nebo dva z X, Y a Z jsou N, heterocyklický kruh je nezávazně substituován alespoň jedním atomem uhlíku za nižší alkylovou skupinu / např. s 1 až 4 atomy uhlíku,jako je methylová skupina/ a/nebo kde heterocyklický kruh obsahuje 2 sousední atomy uhlíku,již řečený kruh nezávazně nesoucí benzenový kruh kondenzovaný s těmito sousedními atomy uhlíku.

Již výše zmíněná reaktivní derivanciaodpovídající vzorci II jsou přednostně připravena reakcí souhlasících 17 Z/-hydroxy-17 4 kafcboxylových kyselin vzore© /11/ se symetrickou nebo asymetrickou sloučeninou vzorce :

R⁷ - W - R⁷ /111/ kde W představuje skupinu CO,CS,SO nebo S0_o a skupiny ,

R ,které, mohou být stejné nebo rozdílné,mají výše uvedeny význam.

Sloučeniny vzorce /111/ jsou vhodně symetrické. Všeobecně budou sloučeniny vzorce /111/ , ve kterých W reprezentuje CO, CS nebo SO,použity.tak například zvláště

- 13 užitečné sloučeniny zahrnují N,N* karbonyldíi/1,2,4 triazol/ , N,N^Z- karbonyldibenzotriazol , N,N^Z- karbor.yldibenzimidazol, N,N^Z- karbonyldi /3,5 - dimethylpyrazol/, N,N^Z- thionyldiimidazol a zvláště N,N^zkarbonyldiimidazol a N,N^Z- thiokarbonyldiimidazol.

Příprava 17«(/-hydroxy 175- karbothiové kyseliny, mající vzorec /11/,jak je dále definováno, je vhodně prováděno reakcí 17X/hydroxy 175- karboxylové kyseliny se sloučeninou vzorce /111/ následované reakcí meziproduktu, který má 175-COR^ skupinu s hydrogcnsulfidem nebo solí ,přednostně in šitu běž ísoxace meziproduktu.

</ -acyloxy 175- karbothiová kyselina vzorce II může být získána za podobných podmínek přímo z odpovídající 17<G-acyloxy 175 -karboxylové kyseliny reakcí se sloučeninou vzorce/III/. 17#0-acyloxy 175- karboxylové kyseliny mohou být připraveny esterifikací odpovídajících 17Áj -hydroxy 175- karboxylových kyselin metodami popsanými v BP 1,384,372.

Reakce se sloučeninou vzorce /111/ je za vhodných podmínek provedena v přítomnosti.inertního bezvodého rozpouštědla , například rozpouštědla substituovaného amidu jako je Ν,Ν-dimethylf ormamid nebo N,N - dimethylacetamid,žádoucí je nepřítomnost vody,příležitostně za teploty nebo při nižší teplotě než je teplota okolí, například při teplotě od -30*C do teploty + 30*C.

Je vhodné reakci provádět za přibližně neutrálních podmínek,příležitostně v prostředí inertního plynu, například v prostředí dusíku. Stejná rozpouštědla a stejné podmínky jsou také použitelná pro další reakce s nebo jejich solemi. Heterocyklické sloučeniny například imidazol nebo 1,2,4 τ triazol vzniklé jako vedlejší produkt mohou být , např., snadno odstraněny extrakcí vodou.

- 14 Předchozí reakce mohou být také provedeny se sloučeninami, které mají řadu různých substituentů nebo skupin a které jsou postupně konvertovány ,jak bylo již dříve popsáno , na sloučeniny vzorce /1/.

Počáteční látky androstanní 17 β - karboxylové kyseliny ,které se účastní výše uvedených procesů,mohou být připraveny za obvyklých podmínek, například oxidací příslušného 21 - hydroxy- 20 - keto pregnanu např. jodlstou kyselinou v rozpustném ořostředí a nejlépe při pokojové teplotě. Alternativně, sodium bismuth může být využitý k oxidativnímu odstranění atomu uhliku 21 ze 17//” acyloxy pregnanové sloučeniny. Eylo by nanejvýš vhodné, aby počáteční pregnanová sloučenina neměla žádný substituent, který by byl citlivý na výše uvedenou oxidaci, taková skupina by měla být vhodně chráněna.

Následující příklady dokreslují vynález.

Body tání byly určeny v Koflerově bloku a jsou bez přepočtu.Stereoizomerie byla určena při pokojové teplotě na roztocích v dioxanu.

T.l.c / tenkovrstevná chromatografie /, p.l.c. preparativní chromatografie / a h.p.l.c. /velmi výkonná tekutá chromatografie / byly provedeny na silikonu.

Roztoky byly sušeny magnesium sulfátem pokud není uvedeno jinak.

- 15 Příprava I

-Fluoro - 11/$ - hydroxy -16 4- methyl -3-oxo - ΥϊΤ)propionyloxy - endroste- 1,4 - diene - 17<S- karbothiová kyselina /1/

Roztok 9 Z/ -f luoro -11 β - hydr oxy -16 $ - me thyl - 7 oxo -17//- propionyloxyandrosta - 1,4 - diene -17/S karboxylové kyseliny /5.00g/ rozpuštěné v ethyl acetátu / 1/2 molu / a triethylamin /5-3 ml/ v dichlormethanu /75 ml/ byl smíchán v prostředí dusíku a zpracován s dimethylthiokarbamoyl chloridem /5.071g/.^po 24 hodinách bylo přidáno více reagencia /5.320 g/. PO 47 hodinách byla směs rozředěna ethyl acetátem a vyprána v 1 normální kyselině chlorovodíkové, 5% roztoku bikarbonátu sodného a vodě, vysušena a vypařena, takže se získal viskozní žlutý olej / 9.043 g/. Ten byl rozpuštěn v diethylaminu / 50ml / potom rozmíchán a zahříván pod refluxem v prostředí dusíku po dobu 5.⁷5 hod.Výsledný hnědý roztok byl přidán do směsi koncentrované kyseliny chlorovodíkové / 50ml /, vody /250 ml / a ethyl acetátu / 50 ml /. Produkty byly dále extrahovány ethyl acetátem , dále byly kyselé produkty zpátky extrahovány 5% roztokem sodného karbonátu.Vodní fáze byla acidifikována 6normální kyselinou chlorovodíkovou / 50 ml / a extrahována ethyl acetátem.Extrakty byly vyprány v normální kyselině chlorovodíkové a vodě, vysušeny a vypařeny na bledě žlutou tuhou látku /3.440 g/. Ta byla rekrystalisována z acetonu na bledé světle žluté krystaly / 1,980 g/ titulní 17/5 -karbothiové kyseliny, bod tání 172 - 173*.

Analytický vzorek byl získán po dvou rekrystalisazích z acetonu jako bílé krystaly, bod tání 177 - 179 Γ /^/_D + 110* /0.1.05/.

- 16 Příprava II

S-Chl ořme thyl 9 //-fluoro -16/3- methyl -3,11- dioxo17 ZZ-propionyloxyandrosta - 1,4 - diene -17$ «Karbothioét / II /

Snormální Jonesovo reagens /1.5 ml/ bylo přidáno po kapkách 10 minut do rozmíchaného roztoku sloučeniny z Příkladu 1 / obejví se v následujícím/ /998 mg/ v acetonu / 2ml / a dimethylformamidu / 2ml /. Po 30 minutách byla reagující sloučenina pomalu ředěna vodou / 100 ml / při míchání a získaná suspenze byla zmrazená na 1 hodinu.Precipitát byl sesbírán filtrací, vyprán vodou a vysušen na krémově zbarvenou tuhou látku /877 mg / Tenkovrstevná chromatografie v chloroform acetonu /10:1/ dala bílou pěnu/755 mg/ , která byla dvakrát krystálisována z acetonu na bílé jehličky titulního 11- ketonu / 523 mg /.Bod tání 204 - 205 *, /«0/_D +94 * /0.1.04/.

Příprava III

17/3 -N,N - Dimethylthiokarbamoyloxykarbonyl -9<á-fluoro114- hydroxy - 16<fr- methyl - 17Zz- propionyloxyandrosta1,4 - diene -3 - on / III /

Roztok 9/ř-fluoro -11$ -hydroxy - 16*0— methyl - 3 oxo- 17/0- propionyloxyandrosta -1,4 - diene -17$ karboxylové kyseliny / 0.434 g / v dichlormethanu / 8 ml/ bylo postupně zpracováno s triethylaminem / 0.14 ml /, dimethylthiokarbamoyl chloridem / 0.248 g / a jodidem sodným / 0.149 g / a směs byla míchána v prostředí dusíku při teplotě 20*0 po dobu 6 hodin. Byl přidán ethyl.acetát /30ml/ a celkový objem byl redukován na polovinu in vacuo.

Další ethyl acetát / 50 ml / byl přidán a roztok byl proprán vodou,2 normální kyselinou chlorovodíkovou,vodou,

3% sodium hydrogen karbonátem, vodou a nasycen chloridem sodným , potom vysušen.

- 17 Roztok byl koncentrován in vacuo když produkt krystalisoval / 0329 g /.Ten byl rekrystalisován z acetonu /2x/ na titulní anhydrid jako bílé jehličky, bod tání 191 - 193', /Z//_D + 82' /c. 0.57/

Příprava 17

9<0 -Fluoro - 11^ - hydroxy - 16 Z/- methyl - 3 - oxo - 17 X*- ΡΓΟΡχοηγΙοχγΒηάΓοβίΒ - 1,4 - diene - 17<6karbothiová kyselina /IV/

Rozmíchaná suspenze z / III / / 2.467 g / v diethylaminu / 25 ml / byla zahřáta pod refluxem v prostředí dusíku. Po 3.5 hodinách byla nalita do ledové 3normální kyseliny chlorovodíkové / 300 ml / a směs byla extrahována ethyl acetátem. Sloučená extrakty byly vyprány vodou a byly extrahovány 5% roztokem sodium karbonátu.Sloučené vodní extrakty byly vyprány v ethyl acetátu, potom překryty ethyl acetátem a acidifikovány kyselinou chlorovodíkovou na pří 1. Vodní fázebýla extrahována dalším ethyl acetátem a sloučené extrakty byly vyprány vodou, nasyceny roztokem chloridu sodného, vysušeny a rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo.

Zbytek byl dvakrát krystalisován na titulní karbothiovou kyselinu jako bílé jehličky / 1.309 g / , bod tání 141 - 143', /Zr/_D + 30' /c. 0.51 /.

Příprava V

11Δ -Hydroxy - 3 - oxo - 17Z/- propionyloxyandrosta - 1,4 - diene - 17 β- karboxylové kyselina / V /

Roztok 11$,17<0- dxhydroxy - 3 - oxoandrosta -1,4 - diene 17/3- karboxylové kyseliny / 13.5 g / a triethyl aminu / 18 ml / v dichlormethanu / 500 ml / byl zchlazen na teplotu 4'C a po částech podroben po dobu 15 minut propionyl chloridu / 14.2 ml /.Míchání pokračovalo při

- 18 teplotě 4*G po celkovou dobu 1 hodiny a směs byla postupně proprána 3% sodium hydrogen karbonátem, vodou, 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou a fyziologickým roztokem, potom vysušena a vypařena při sníženém tlaku.Zbytek byl rozředěn v acetonu / 300 ml / a při míchání byl přidán diethylamin / 14.3 nil /.Po 1 hodině při teplotě 20*0 byl roztok přemístěn pod snížený tlak a reziduum bylo zředěno vodou / 150 ml/.Po acidifikaci na pb· 1 2n2>rmální kyselinou chlorovodíkovou byl produkt extrahován ethyl acetátem.Sloučené extrakty byly vyprány vodou a fyziologickým roztokem, vysušeny a potom koncentrovány na nízký objem. Byl sebrán tuhý produkt.filtrací,vyprán ethyl acetátem a vysušen in vacuo při teplotě 50* na titulní 174/-oropionát kyrboxylovou kyselinu jako krystaly / 13.309 g / , / /_D + 2* /c.1.10/. Porce / 389 mg / byle 2x rekrys táli so váné z methanolu na analytický vzorek /256 mg /,bod tání 244 - 245*/ dekomp./ /4//^ + 3*/c.0.83/.

Příprava VI

Z/ «9 4/ -Di fluor o - 11/3-hydroxy - 16 ó- methyl - 3 - oxo- 17X/-,propionyloxyandrosta - 1,4 - diene - 170-karboxylové kyselina / VI /

Roztok 6Zr,9// -difluoro - 11/3,174/- dihydroxy - 164/methyl - 3 -oxoandrosta -1,4 - diene - 17/3 -kyrb oxy lové kyseliny / 2.113 g / a triethylaminu / 2.5 ml / v dichlormethanu / 60 ml/ bylo rozmíchán a vystaven účinkům propionyl chloridu / 1.S5 ml / při teplotě ca 0*C. £6 1 hod. byla směs rozředěna větším množstvím rozpouštědle / 50 ml / a postupně vyprána 3% sodium hydrogen karbonátem,vodou, 2normální kyselinou chlorovodíkovou,vodou,fyziologickým roztokem ,potom vysušena a vypařena na bledě žlutou pevnou látku.Ta byla rozpuštěna v acetonu /50 ml / a byl přidaný diethylamin / 2.5 ml/.Po jedné hodině při teplotě 22*C bylo rozpouštědlo odstraněno in vacuo a zbývající guma byla rozpuštěna ve vodě / 70 ml /.Acidifikaci na pH 1

- 19 2normální kyselinou chlorovodíkovou precipitovela tuhá látka, která byla sebrána, proprána vodou a vysušena na titulní 17/Z-propionát k7/seliny karboxylové / 2.230 g/ bod tání 220 - 225 /Li/^ + 47c.0.70/.

Příprava VII

17^3-ΓΤ,Μ - Dimethylthiokarbamoyloxykarbonyl - 9Z/-fluoro- 1IÓ - hydroxy - 16//,174/- isopropylidenedioxyandrosta-1,4 - diene - 3 - on / VII /

Roztok SX/fluoro - 11/3- hydroxy - l6/r,17//- isopropylidenedioxy - 3 - oxoandrosta - 1,4 - diene - 17& karboxylové kyseliny / 1.000 g / v dichlormethanu / 15 ml/ a triethylaminu / 0.33 ml / v prostředí dusíku byl? co podrobeno N,N - dime thyl thiokarbamoyl chloridu / 58S mg / a směs byla promícháná při pokojové teplotě.Po 68 hodinách reakce byla směs rozředěna ethyl acetátem / 50 ml / a vyprána v normální kyselině chlorovodíkové / 2.10 ml/,

5% roztoku sodium hydrogen karbonátu a vodě, vysušena a vypařena na světle žlutou krystalickou látku / 1.123 g/. Preparativní chromatografií porce / 200 mg / v chloroformacetonu / 9:1 / se získala vybělená tuhá látka / 161 mg /, která krystálisovala z ethyl acetátu jako bílé jehličky titulního smíšeného anhydridu / 131 mg /,bod tání 279 - 281*, /Z//_D + 174* / c 0.61,diethylsulfoxid/.

Příprava VIII

17/3-N,N - Dimethylthiokarbamoyloxykarbonyl - 64.96- difluoro - 11 β-hydroxy - 16//,17Z/- iaooropylideneoxyandosta - 1,4 - diene - 3 - on /VIII /

Roztok 6//,94/- difluoro- 11/3- hydoxy -16Zr,17// isopropylidenedioxy - 3 - oxoandosta - 1,4 -diene - 17/3» karboxylové kyseliny /4.354 g / v dichlormethanu /150ml/ obsahující triethylamin /1.4 ml / byl podroben N,N dimethyl i

- 20 thiokarbamoylchloridu / 2.519 g / a reakce byla promíchána v atmosféře dusíku při teplotě 22 *C po dobu 80 minut .Byl přidán ethyl acetát / 500 ml / a výsledný roztok byl postupně promýván 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, sodium hydrogen karbonátem,vodou a roztokem nasyceného chloridu sodného a vysušen a roztok byl koncentrován. Během chlazení proběhla krystalisace a pevná látka byla profiltrovóna a vysušena in vacuo na titulní anhydrid / 3«562 g / jako bledá žlutá pri srna ta, bod. tání 283 - 287 */dec/, /ιΦ/β + 156* / c.0.84,dimethylsulfoxyd/.

Příprava IX

Z/.9«6-Difluoro - 11/¾ - hydroxy - 16 «6,17//- isoprop.vlidenedioxy - 3 - oxoandrosta - 1,4 - diene - 176 - karbothiové kyselina / IX /

Suspenze z VIII / 3.455 g / v diethylaminu / 200 ml / byla zahřáta pdo refluxem v přítomnosti dusíku po dobu 6 hodin.Iniciální suspenze se rychle rozpustila , ale po 30 minutách se utvořila světle hnědá suspenze a zůstala nezměněna.Zchlazená reagující směs byla nalitá do vody / 1.0 1 /,acidifikováno koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou / 210 ml / na pH 1 a extrahována ethyl acetátem. ^loučené extrakty byly vyprány vodou, extrahovány roztokem 5% sodium bikarbonátu a vodou a vodní extrakty byly sloučeny.Sloučené extrakty byly acidifikovány 6normální kyselinou chlorovodíkovou a extrahovány ethyl acetátem.Sloučené organické extrakty byly vyprány vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného,potom vysušeny a rozpoštědlo bylo odstraněno in vacuo a. tím. byla získána světle šedá tuhá látka / 2.31 g / .Část produktu byla krystalisována z ethyl acetátu na titulní karbothiovou kyselinu / 0.149 g/ bod tání 191 - 199,* /«O/jj ⁺ 124·* /c. 1.04, dime thyl sulf oxid/.

Příprava X žó-Fluoro - 11/3,17 «0- dihydroxy - 3 - oxoandrsšta- 1,4

- diene -174- karboxylová kyselina / X /

Roztok 5«6-fluoroprednisolonu / 4.987 g / v tetrahydrofuranu /50 ml / bylo rozmícháno s roztokem periodické kyseliny / 10.0 g/ ve vodě / 24 ml/ při teplotě 22' Po 50 minutách tetrahydrofuran byl vypařen a vodní suspenze byla orofiltrována .Tuhý produkt byl vyprán vodou / 300 ml/ a vysušen na tuhou bílou látku / 4.80 g /.část / 271 mg / byla krystálisována z methanolu na titulní kyselinu / 171 mg / jako bílé jehličky, bod tání 241 - 248,'

4^ + 54' /c. 0.825 /

Příprava XI

X/-Fluoro - 11A-hydroxy - 3 - oxo - 17Z/propionyloxyandrosta -1,4 - diene- 17 <3- karboxylová kyselina /XI/

Roztok z X / 4.491 g / a triethylamin / 4.46 ml/ v suchém dichlormethanu / 160 ml/ při 5 ' byl promíchán a podrobován po kapkách propionyl chloridem / 2.80 ml,

2.96 g/ v suchém dichlormethanu / ca 5 ml / během 5 minut a při teplotě pod 0' Po dalších 20 minutách při teplotě pod o'byla reagujícíc směs rozředěna dichlormethanem / 160 ml·/ promyta roztokem sodium hydrogen karbonátu,vodou, vysušena a vypařena na bílou tuhou hmotu / 5.701 g/.

Ta byla promícháni s diethylaminem / 4.60 ml, 3.24 g/ v acetonu / 30 ml /a byl získán čirý žlutý roztok.

Po 30 minutách byl roztok koncentrován, přidána voda / 150 ml/ a výsledný roztok byl propráh ethyl ecetátem / 2 x 30 ml /.Vodní fáze byla acidifikována na pH 2 2normální kyselinou chlorovodíkovou / 50 ml/s promíšením a produkt byl 3x extrahován ethyl acetátem.Extrakty byly sloučeny,promyty vodou / 50 ml/,vysušena a vypařeny na bílou pěnu / 5.819 g/. Porce pěny -ý_3O4 mg / byla

- 22 krystalisována z ethyl acetátu a získán·? titulní 17Á/ propionát / 144 mg / jako malé plátky,bod tání 224 227*, ////ρ + 3* /c.0.861 /.

Přípravy XII - XXIII

Následují stejné všeobechné procedury jak je popsáno v Přípravě I ale jako počáteční látka je použita 17 $- karboxylová kyselina souhlasící s požadovaným 17$ - karbothioátem / proces je detailně shrnut v tabulce 1 níže /,byly připraveny následující sloučeniny :

XII. 17/z-Acetoxy - 9Zr-fluoro-ll$-hydroxy-16$ methyl-3-oxoandrosta - 1,4 -diene-17$ -karbothiová kyselina, bod tání 178.5 - 179*, /íC//_d + 98'/c. 1.02/.

XIII. 17Z/ -Butyryloxy - 9Ó-fluoro - 11/3-hydroxy

16$-methyl - 3 - oxoandrosta-l,4-diene - 17$karbothiová kyselina, bod tání 175 - 176 *, /Xz/p + 107'/c.0.96/

XIV. 9 »Cz-Pluoro-ll$ -hydroxy - 17Zz- isobutyryloxy16$-methyl - 3- oxoandrosta - 1,4 - diene - 17$ - karbothiová kyselina , bod tání 177 - 179*, /Zz/^+ 119* /c.0.90/

XV. 11$-Hydroxy - 3 - oxo - 17Zz- propionyloxoandrosta

1,4 - diene - 17$-karbothiová kyselina, bod tání 134-138* //z/_D ⁺ 67* /c.0.66/

XVI. 11$-Hydroxy - 16$- methyl-3- oxo- 17Z/- propionyl oxyandrosta - 1,4 - diene -17$- karbothiová kyselina, bod tání 159 - 163,* /Zř/_D+U3Í / c.0.78/

XVII. 9Z/- Chloro- 11$ - hydroxy - 16 $- methyl- 3 - oxo- 17//- propionyloxoandrosta -1,4 - diene- 17$-karbothiová kyselina, bod tání 167 - 171^ /*^/j)⁺ 128* /c.0.99/

- 23 XVIII. SX,-Eluoro - 11 fo - hydroxy - 16b- methyl - 3 oxo - 17Z/- propionyloxoandrosta -1,4 - diene-17/3 -karbo thiová kyselina, bod tání 141 - 143,' +30'/ c.0.51/.

XIX. 6//,9 «6- Lifluoro- 11/3- hydroxy - 16-methyl- 3 - oxo -17/r propionyloxoandrosta - 1,4 - diene - 17/3- karbo thiová kyselina , boc tání 136 - 139,' /^/p - 3C' / c.0.56/

XX. 9»0- Fluoro- 11/3- hydroxy- 16- methylene - 3 - oxo-17/V-propionyloxoandrosta - 1,4- diene - 17/^- karbo thiová kyselina, bod tání 236 - 239,'

- 71' / c.0.99/

XXI. 11/$-Hydroxy- 3- oxo - 17Z*-propionyloxoandrosta- 4- ene - 17/1 - karbothiová kyselina, bod tání 176-177' /Ó/_D + 101' /c.0.96/

XXII. 9//- Fluoro- 11/3- hydroxy - 16//,17//- isopropyl idenedioxy - 3 -oxoandrosta - 1,4 - diene - 17/3 karbothiová kyselina, bod.tání 274 - 304'/dec./, /ιά/ρ + 121' /c.0.51, dimethylsulfoxid/

XXIII. 6Xz-Fluoro - 11/3- hydroxy - 3 - oxo - 17/r- propionyloxoandrosta - 1,4 - diene - 17/3 -karbothiová kyselina , bod tání 189 - 193' 4£/p + 72' /c.Q.74/.

TABULKA I

Utváření smíšených anhydridů

Příprava	176- ksrhoxyl. kyselina vstup /&/	Cl-CSNMe? /g/	NEt3 /ml/	rozpuště dlo /ch2ci2/ /ml/	čas reakce /dny/ pokojová teplota
XII	5.000	2.940	1.66	75	51S
• XIII	15.354	8.809	4.8	250	6
XIV	4.182	2.399	1.3	80	4
XV	7.148	4.40	2.6	150	5lb
XVI	6.137	3.77	2.05	140	glc
XVII	5.973	3.350	1.34	100	7
XVIII	4.207	2.39	1.35	80	0.677,ld
XIX	2.130	1.80	0.66	50	64
XX	5.000	2.507	1.41	75	3
XXI	1.000	2.442	1.32	15	2.7
xxn	1.000	0.588	0.33	15	2.88
XXIII	6.000	3.55	2.0	120	1.2510

- 25 TABULKA I /pokračování/

Zpracování meziproduktů smíšených anhydridů s diethylaminem

Příprava	NHEt? /ml/	čas /hod/ reakce pod refluxem	produkt /g/	rozpouštšcí látka
XII	50	5.5	2.104	EA2s
XIII	250	4	5.244	EA3
XIV	60	4.5	1.00	EA
XV	60	4	3.29	EA
XVI	50	3.5	1.382	SA
XVII	60	5.7	0.527	EA
XVIII	25	4.75	1.309	A
XIX	12	6	0.418	EA
XX	50	3.75	1.296
XXI	15	4	Ο.3976
XXII	/a/ 8 /b/ 16	/a/ 3 /b/ 2.5	0.4649	A
XXIII	60	4.5	2.88	EA - P

Poznámky : EA = ethyl acetát A = aceton P = benzín

- 26 1. Části /a/ 500mg, /b/ 670 mg, /c/ 424 mg, /d/ 171 mg meziproduktu anhydridu dimethylthiokarbamidu byly vybrány pro charakteristiku.

2. Charakteristika byla provedena na vzorku 2x navíc rekrystálisováném z ethyl acetátu.

Obnovy /a/ 84% /b/ 69%.

3. Produkt byl uvolňován ethyl acetátem /ca 0.2 mol/.

4. Meziprodukt enhydrid dimethylthiokarbamidu / 1.435 S / krastalisoval z ethyl acetátu.část / 95 mg / byla vybrána pro charakteristiku.

5. Charakteristika byla provedena na vzorku 2x navíc rekrystalisovaném z acetonu / obnova í 73%/.

6. Produkt krystalisoval z ethyl acetátu.

7. V reakci byl také přítomen jodid sodný / 1.4óg/.

8. Meziprodukt anhydrid dimethylthiokarbamidu/1.123g/ krystalisoval z ethyl acetátu. Díl / 200 mg/ byl chromatograf ován / tenkovrstevná chromatografie,chloroform - aceton, 9:1/ a rekrystalisován z ethyl acetátu / obnova 65%/.

9. ^eakce byla provedena na 781 mg anhydridu.

10. Jodid sodný / 2.13 g/ byl také přítomen v reakci.

Příprava XXIV

9Ó -Chloro—11 ^-hydroxy-16 /3 -methyl-3-oxo- 17 Zf-prooionyl oxyandrosta-1,4- diene-176-karbothiová kyselina a 9/3,116

-e o oxy-16 /¾ -me thyl -3 -oxo -17Zz - pro o i ony loxo andr o s t a-1,4 - diene-17 C-karbothiové kyselina /XXIV/

- 27 Roztok 17 A -Ν,Ν-dimethylthiokarbamoyloxykarbonyl— -9//-chloro-ll$ - hydroxy-16/S -methyl-l7X/-propionyloxyandrosta-l,4-diene-3- onu / 5.586 g/ v die thy laminu / 60ml / byl refluxován v prostředí dusíku po dobu 5 hodin 40 minut.Reakce byla nalita do vody /450ml/, acidifikována na pH 1 koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou a extrahována ethyl acetátem /3x áOml/. Sloučené extrakty byly proprány vodou potom extrahovány vodním roztokem sodium karbonátu / 4x 50ml /.Vodní extrakty byly acidifikovény 6normální kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a extrahovány ethyl acetátem /3x50ml/. Sloučené extrakty byly proprány vodou a saturovány chloridem sodným,vysušeny a odstraněním rozpouštědla in vacuo vznikla bezbarvá pěna / 2.834 g/.

Dvě krystalisace směsi z ethyl acetátu daly 9//-chloro-11 $- hydroxy -16$-methyl-3-oxo-l7^propionyloxyandrosta-l,4-diene-17$ karbothiovou kyselinu / 0.527 g/ ve formě bílých prismat,bod tání 167 - 171,' /0/j) + 128* /c.0.99/

Mateřské tekutiny z krystalisace obsahovaly dodatečné množství výše uvedené 9 -chloro-11 -hydroxy-karbothiové kyseliny spolu s 9 $.11$- epoxy-l6$ methyl-30X0-17// propionyloxyandrosta-l,4-diene-17/^ karbothiovou kyselinou.

Příprava XXV

S-Iodomethyl 9//-f luoro-11 $-hydroxy-16 $ methyl-3-oxo17X/ prooionyloxyandrosta-l,4-diene-17$ -karbothioát / XXV /

Roztok sloučeniny z Příkladu 1 /objeví se v následují cím/ /500 mg/ a jodid sodný / I.S74 g/ v acetonu / 15 ml/ bylo promícháno a zahřáto pod refluxem po dobu 6.5 hodiny. Poté byl přidán ethyl acetát / 75ml/ a sloučenina byla proprána postupně vodou,10% roztokem sodium thiosulfátu,

5% roztokem sodium hydrogen karbonátu a vodou, vysušena

- 28 a vypařena na vybledlou pěnu /525 mg/.Preparativní chromatografie v chloroform-acetonu /6:1/ dala vybledlou pěnu /478 mg/, která byla 2x krys talia ována z acetonu bez zahřátí při přibližně pokojové teplotě a tím vznikly bezbarvé krystaly titulního S-iodomethyl esteru /241 mg/,bod tání 195-197,* /<,/_D -32* /c.1.01/.

Přípravy XXVI - XXXVII

Následují stejné všeobecné procedury,jak bylo popsáno v Přípravě XXV, ale jako výchozí materiál byl použit

S-chloromethyl 17 -karbothioát odpovídající požadovaným produktům /oroces je detailněji sumarizován v dále uvedené Tabulce II/,byly připraveny následující sloučeniny

XXVI. S-Iodomethyl 17Z/-acetoxy-9Z/-fluoro-ll^ -hydroxy 15 Zfe-methyl-3-oxoendrosta -1,4- diene-17/b-karbothioét, bod tání 204-205 » //¼) -29* /c.0.98/.

XXVII. S-Iodomethyl 11/3-hydroxy-3-oxo-17X/-propionyloxyandrosta -1,4- diene-17&-karbothioát,/£/p + 26 */c.0.47/

XXVIII. S-Iodomethyl 11/5-hydroxy-16/5-methyl-3-oxo17Z/-propionyloxyandrosta -1,4- diene-17/5 -karbothioát / /_D +5* /c.0.74/.

XXIX. S-Iodomethyl 9X/-chloro-ll4>-hydroxy-l6/3-methyl3-oxo-17X/-propionyloxyandrosta-l,4-diene-174& -karbothioát / /_D +7' /c.C.36/.

XXX. S-Iodomethyl 9 ji -fluoro-11/5 -hydroxy-16//-methyl 3-0X0-17 ó-orooionylaoxyandrosta -1,4- diene-17/5 karbothioát / /^ + 85* /c.0.55/.

XXXI. S-Iodomethyl 6iC/,9 4-difluoro-ll/S-hydroxy-15#0methyl-3-0X0-174/-prooionyloxyandrosta-l,4-diene-17/S karbothioát.

- 29 XXXII. S-Iodomethyl 9//-fluoro-11$-hydroxy-16-methylene -3-0X0-17// -propionyloxyandrosta -1,4- diene-17£>karbothioát, bod tání 191 - 199' //r/_D -31* /c.0.99/.

XXXIII. S-Iodomethyl 9/>-fluoro-ll5-h3⁷droxy-3-oxo17//-propionyloxyandrosta -1,4- diene-17 4karbothioát bod tání 175*- 178', /6/_p +4 7c.0.5C/

XXXIV. S-Iodomethyl 6/z-fluoro-115-hydroxy-3-oxo17//-propionyloxyandrosta -1,4- diene-175 -karbothioát bod tání 195 - 197* ///_D +18' /c.0.ó4/

XXXV. S-Iodomethyl 17//-acetoxy-6X/,9^-difluoroll5-hydroxy-l6//-methyl-3-oxoandrosta -1,4- diene175 - karbothioát,bod tání 241-243,* //z/p +78' /c.0.78/

XXXVI. S-Iodomethyl 17//-butyryloxy-6/, ,9//-difluoro115- hydroxy-15/r -methyl-3-oxoandrosta -1,4- diene17 5 -karbothioát, bod tání 210-212' /«0/_D +89' / c.0.90 /.

XXXVII. S-Iodomethyl 9/z -fluoro-ll5-hydroxy-16Zz ,17// isopropylidenedioxy-3-oxoandrosta -1,4- diene- 17/3 karbothioát, bod tání 261 -270'/dec./, /X//_D + 97' /c.0.48 dimethylsulfoxid/.

TABULKA II

Výměna halogenů na S-haloalkyl 17 -acyloxyandrostan-17 karbothioátech

Příprava Nal Vstupní Rozpouštědlo čas Silikon Krystal. Produkt č. mg steroid aceton reakce CHCl^ - rozp. mg vstup ml hod KegCO halidu reflux

XXVI	6632	Cl	1715	20	3.5	-	EA	2161
XXVII	3800	Cl	925	10	4	-	-	1084
XXVIII	3260	Cl	840	10	3	-	-	969
XXIX	1995	Cl	536	20	6.5	-	-	591
XXX	2160	Cl	580	10	3	-	-	685
XXXI	1200	Cl	303	30	5	-	-	3173
XXXII	7361	Cl	1953	23	6	19:1	A	2962
XXXIII	5500	Cl	1300	35	4	-	M	1P5O6
XXXIV	8400	Cl	2000	54	4.5	-	EA-P	1800_
XXXV	1SQ00	Cl	4750	200	5	-	EA	46205
XXXVI	6500	Cl	1620	70	5.5	-	EA	16104
XXXVII	5491	Cl	1419	20	24	9:1	A	2247

EA - ethyl acetát A = aceton M s mathanol P = benzín

Po známky

1. Získáno z části / 300mg / surového produktu /2.024 g/.

2. Získáno z dílu / 400mg/ surového produktu /2.058 g/.

3. Produkt byl použit přímo k přípravě odoovídajícího fluoromethyl 17 -karbothioátu.

4. Rozpouštěno 0.5 HgO.

5. Rozpouštěno 0.1 EA

6. Rozpouštěno 0.2 EA + 0.5 HgO.

- 31 7. Získáno z části / 300 mg / surového krystalického produktu / 1.611 g /.

Příprava XXXVIII

S-Iodomethyl 6//,9 «6- difluoro-ΐΐβ- hydroxy-16/z, 17// isopropylidenedioxy-3-oxoandrosta -1,4—diene 17 G- karbothioát / XXXVIII /

Roztok sloučeniny z Příkladu 4 v následujícím vysvětleném /0.795 g/ v acetonu /50 ml/ byl zahřátý pod ref luxem s jodidem sodným / 2.969 g / po dobu 5.5 hod. Byl přidaný ethyl acetát / 75 ml/ a roztok byl proprán postupně vodou,roztokem sodium metebisufitu,potom vysušen a odstraněním rozpouštědla in vacuo byla získána frybledlá tuhá látka /O.S93 g/.Cást / 0.205 g/ z ní byla dvakrát krystalisována z ethyl acetátu a tím získán titulní S-iodomethylthioester /0.105 g/ jako bílá prisma ta, bod tání 260*- 262' /dec/ Zá/_D + 81' /c.0.,6, dimethylsulfoxid/.

Příprava XXXIX

S-?'- 3romoethyl 9// -fluoro-11 /¾ -hydroxy-16 fc -methyl3-oxo-17//-propionyloxyandrosta -l,4-diene-17ZŽ -karbothioát / XXXIX /

I /0.5 g / reagoval, jako je popsáno pro S-chloromethyl ester / Příklad l,fitetoda A v následujícím objasněno/ ale byl použit 1,2 dibromoethan a tím získány bezbarvé krystaly titulního S-2'- bromoethyl esteru /0.409 g/, bod tání 174 - 175 7/z/_D + 120* /c.1.04/.

Příprava XL

16//,17 Xf-Epoxy-9 // -fluoro-114 -hydroxy-16 & -me thyl-3oxoandrosta-l,4-diene -17/S-karbothiová kyselina /XL/

- 32 Směs 15 X/,17X/-epoxy-9 Z/-fluoro-ll β-hydroxy -16$me thyl-3-oxo andr osta-l,4-diene-17&-kerboxylové kyseliny /377 mg/ a 2-fluoro-l-methylpyridinium tosylát /340 mg/ v suchém dichloromethanu /7 ml/ byla promíchána,zchlazena na led a během 1 minuty podrobena chemickým účinkům triethylaminu / 0.42 ml/. Po 1 hodině byl směsí proháněn hydrogen sulfid po dobu 30 minut až vznikla žlutá sloučenina.Tenkovrstevná chromatografie /chloroform - aceton - kyselina octová , 3C:Q:1 / ukázala,že se vytvořil mnohem méně polární produkt.Po 1 hodině bylo možné zahřátí na pokojovou teplotu a směs byla vystavena účinkům 2normální kyseliny chlorovodíkové / 30 ml /, produkt byl extrahován ethyl acetátem / 3 x 20 ml /. Kyselý produkt byl extrahován z organické fáze 5% sodium karbonátem,vodní extrakty byly sloučeny a acidifikovány 6normální kyselinou chlorovodíkovou,potom extrahovány ethyl acetátem.Sloučené kj^selé extrakty byly vyprány vodou, vy suš eny a koncentrovány pod sníženým tlakem a tím se po filtraci získaly vybledlé krystaly / 274 mg / pravděpodobně značnou měrou nestabilní 16«G ,17«C - epoxy-9iO-fluoro-ll$ -hydroxy-ló/J-methyl3-oxoendrosta-l,4-diene-17 G-karbothiové kyseliny /bez přítomnosti výchozí oxykyseliny/ jak bylo posouzeno dle tenkovrstevné chromatografie / chloroform

- aceton- kyselina octová , 30 : 8 : 1, Rp ca 0.7/.

Příprava XLI

S-Chloromethyl 16// ,17«6-epoxy-9 X>-fluoro-11 $ -hydroxy

-16 Q-methyl-3-oxo androsta-1,4-diene-17$ -karbothioát /XLI/

Metoda A

Suspenze 16 «C,17Xz -epoxy-9X/-fluoro-114 -hydroxy-16 $ -me thy 1-3 -oxo andr o s t a-1,4 -di ene -17 $ -k arb o xy 1 o vé kyseliny /753 mg/ a 2-fluoro-l-methyloyridinium tosylátu /680 mg/ v dichlormethanu /7 ml/ reagovala po kapkách při teplotě O'c s trie thyl aminem /1.39 ml/potom byla oo dobu 1 hodiny promíchávána.Směsí byl po dobu 15 minut

- 33 proháněn hydrogen sulfid a výsledný roztok byl další 1 hodinu při teplotě 0'C promícháván.Potom byl Dřidán bromochloromethan /0.26 ml/, směs byla promíchána a nechána ohřát na teplotu pokojovou.Po další 1.5 hodině byla směs rozředěna ethyl acetátem /250 ml/, postupně proprána 2normélní kyselinou chlorovodíkovou,5% roztokem sodium hydrogen karbonátu a vodou,vysušena a vypařena na světle žlutou tuhou látku /818 mg/.Látka byla oodrobena preparativní chromatografií /9:1/ /2x/.Větší pruh /515 mg / byl krystalisován z acetonu na bílé jehličky titulního S-chloromethyl ester eooxidu /447 mg/,bod tání 246-251*, Zó/_D + 131* /c.0.67/.

Metoda 3

Suspenze 16»ťz ,17 «6 -epoxy-9»6-fluoro-ll/3-hydroxy16 β -me thyl-3 -oxoandro s ta-1,4-diene -17 /3 -karb oxy lové kyseliny /376 mg/ a 2-chloro-N-methylbenzothiazolium trifluoromethan sulfonátu /400 mg/ v dichlormethanu po kapkách reagovala při teplotě O'C s triethyleminem / 0.7 ml/.Výsledný'roztok byl oo dobu 1.25 hod. oři teplotě O'C promíchávána potom prohnán hydrogen sulfidem oo dobu l^u minut .Po další 1 hodině při teolotě 0*C byl přidán bromochloromethan /0.13 ml/ a směs byla oromíchávána při pokojové teplotě.Po další 1.5 resp.l.S hodině byly přidané další dvě porce bromochloromethanu /0.13 ml/.

minut po poslední dávce byla reagující směs rozředěna ethyl acetátem /200 ml/, postupně proprána 2normální kyselinou chlorovodíkovou,5% roztokem sodium hydrogen karbonátu a vodou,vysušena a vypařena na červenou krystalickou pevnou látku.Látka byla vystavena preparativní chromatografií v chloroform - acetonu /19 : 1 / / 3x/.Více polární pruh poskytl bledě růžovou látku,titulní S-chloromethyl ester /134 mg/, identický s autentickým vzorkem na tenkovrstevné chromatografií.

i

- 34 Příprava XLII

S-Chlorome thyl 9>Q-fluoro-ll $ ,17 Z/-dihydroxy-lómethylen -3-oxoandroste-l,4 diene-174-karbothi.oát / XLII /

Roztok z XLI / 400 mg/v trifluorooctové kyselině /15 ml/ byl promíchán při pokojové teplo tě.Po 5.5 hodinách byla reagujícícASmšs vypařena téměř do sucha a zbytek byl rozředěn ethyl acetátem / 100 ml/.Roztok byl proprán 5% roztokem sodium hydrogen karbonátu,vodou,vysušen a vypařen na žluto-zelenou pěnu /466 mg /.Pěna byla podrobena preparativni chromatografii v chloroform-acetonu / 9:1/ / 3x/.Cást /80 mg/ většího pásu byla dvakrát krystalisována z acetonu ns bílé krystaly titulního 16-meth,vlen 17«6-alkoholu /48 mg /,bod tání 242-243,* /Zr/_D + 35*/c.O.5O/.

Příprava XLIII

9<á -Pluoro-17i6 -hydroxy-lž $ -me thyl-3,11-dtoxoandrosta1,4- diene-l7/$ -karboxylová kyselina / XLIII /

Promíchaná suspenze 9/*-fluoro 17,21 -dihydroxy16 $-methylpregna-l,4-diene-3,11-20- trionu / 4.842 g/ v tetrahydrofuranu /50 ml/ byla zclazena na led a po kapkách podrobena přes 5 minut .roztoku periodické kyseliny / 4.255 g/ ve vodě / 15 ml/.Reakce byla promíchávána po uobu 2.25 hodiny při teolotě 22,*k<$y byla většina suspenze xoapuštěna.Rozpouštědlo bylo odstraněno in vacuo, s periodickým přidáváním vody k udržení původního objemu. Výsledný precipitát byl profiltrován,vyprán vodou,vysušen vzduchem a in vacuo k získání titulní karboxylové kyseliny ve tvaru krémových prismat /4.55 g/,bod tání 270-272* /^/_D + 136* /c.1.04, dimethylsulfoxid/.

- 35 Příprava XLIV

X/-Fluoro-11 4>>17Zz -dihydroxy-lo4 - methyl-3-oxoandroata

-1,4- diene-17 β-karbothiová kyselina / XLTV /

Promíchaný roztok 9<6 -fluoro-11 Zí ,17// -dihydroxy l6/3-methyl-3-oxoandrosta-l,4-diene-17& -karboxylové kyseliny /0.502 g/ v suchém N,N- dimethylf ormamidu / 15 ml / byl zchlazen na teplotu -5'v prostředí dusíku a podroben N,N - karbonyldiimidazolu / 0.435 g / a reakce byla promíchávána při teplotě -5'po dobu 18 hodin.Plyn hydrogen sulfid byl probubláván reakcí 20 minut a roztok byl promícháván další 4 hodiny,a postupně ponechán ohřát se na 22.'Reakce byla nalita do ethyl acetátu a výsledný roztok proprán 2normální kyselinou chlorovodíkovou a vodou,poté extrahován 2normálním roztokem sodium karbonátu / 3 x 50 ml/.Sloučené extrakty byly vyprány ethyl acetátem / 60 ml / potom překryty delším ethyl acetátem / 100 ml / a acidifikovány kyslinou chlorovodíkovou na pH l.O.Aquosní vrstva byla extrahována dalším ethyl acetátem a extrakty byly vyprány vodou a saturovány roztokem chloridu sodného, potom vysušeny a odstraněním rozpouštědla in vacuo vznikla bílá tuhá látka,která byla 2x krystalisovéna z ethyl acetátu na titulní karbothiovou kyselinu /0.315 g/,bod tání 198-201,' /Z-/_D + 189' /c.0.71/

Příprava XLV

9X/-Fluoro-17 4/-hydroxy-16 4-methyl-3,ll-dioxoandroatal,4-diene-17 ^-karbothiová kyselina /XLV/

Rozmíchaná sloučenina z XLIII / 5.587 g/ v suchém N, N-dimethylf ormamidu / 150 ml/ při teplotě 20' v prostředí dusíku byla podrobena N,N-ksrbonyldiimidazolu / 4.847 g/ a reakce byla promíchávána při teolctě 20' po dobu 4 hodin.Plynný hydrogen sulfid byl reakcí probubláván 10 minut a roztok byl promícháván další hodinu.Sloučenina byla nalita do ledu / 300 ml/ a 2normální kyseliny chlorovodíkové a tím získán

- 36 bleděžlutý precipitát.^Aen byl profiltrován,přes noc vysušen vzduchem / 6.268 g/ a krystalisován z ethyl acetátu ne titulní karbothiovou kyselinu /3.761 g/ jako bílá prismata,bod tání 215 - 218,' /6/j> ⁺ 143* /c.0.88,dimethylformamid/.

Příprava XLVI

-...1.7^, -hydroxy-16 il-methyl-3,11-dioxoandrosta1,4- diene -17/3-karbothiová kyselina /XLVI/

Promíchaný roztok z XLIII / 1.059 g/ v suchém N,N dimethylformamidu / 50 ml / při teplotě 20*v prostředí dusíku byl podroben N,N'- thiokarbonyldiimidazolu 7 1.368 g/ a reakce byla promíchávána při teplotě 20* hodiny.Plynný hydrogen sulfid reakcí probublával 5 minut a roztok byl promícháván další hodinu.Reakce byla rozdělena mezi ethyl acetát / 100 ml/ a 2normáliií kyselinu chlorovodíkovou / 100 ml/ a organická fáze byla proprána 2normální kyselinou chlorovodíkovou a vodou / 2x 100 ml/ a byla extrahována roztokem 2normálního sodium karbonátu /2 x 75 ml/.Sloučené extrakty byly vyprány ethyl acetátem / 50 ml/, potom překryty ethyl acetátem / 100 ml/ a okyseleny kyselinou chlorovodíkovou na ρΗ 1.Vodní vrstva byla extrahována dalším ethyl acetátem / 50 ml / a sloučené extraktj' byly proprány vodou, saturovány roztokem chloridu sodného,usušeny a rozpouštědlo odstraněno in vacuo.Zbytek byl krystalisován z ethyl acetátu na titulní karbothiovou kyselinu / 0.559 /bod tání 212-219,* /4/_D + 145 */c. 0.81, dime thylformamid/.

Příprava XLVII

S-Chloromethyl 9 Z/-fluoro-ll 6,17«6 -dihydroxy-16/¾methyl -3- oxoandrosta-l,4-diene- -karbothioét /XLVII/

- 37 Promíchaný roztok z XLIV / 0.169 g/ a sodium hydrogen karbonát / 0.040 g/ v Ν,Ν-dimethylformamidu / 6 ml / byl sloučen s bromochloromethanem /0.1 ml/ a míchání pokračovalo při teplote 22'ječte 1 hodinu.Reagující směs byla rozředěna ethyl acetátem / 100 ml / a roztok byl postupně propírán 2normální kyselinou chlorovodíkovou,vodou, roztokem 2normálního sodium karbonátu, vodou a saturován roztokem chloridu sodného,potom vysušen a rozpouštědlo odstarněno in vacuo. Zbytek byl dvakrát krystelisován z ethyl acetátu na titulní S-chloromethylthiolester / 0.193 g/ jako bílé plátky rozpustné ethyl acetátem, bod tání 126 -130' ,/ό/ρ ⁺ 147.5' /c.0.54/ ^xřiorava XLVIII <fr-Fluoro-l6 /¾ -methyl-3 ,ll-dioxo-17/>-oropionyloxyandrosta

-l,4-diene-176 -karbothiová kyselina / XLVIII/

R Promíchaný roztok z XLV / 0.485 g/ a triethylamín / 0.57 ml / v dichlormethanu byl zchlazen na ledovou sůl, podroben propionyl chloridu / Ο.43 ml/ a reakce byla promíchávána při teplotě O'po dobu 1.5 hodiny. Směs byla rozdělena mezi ethyl acetát / 75 ml/ a 2normální sodium karbonát /75 ml/ a organická vrstva byla postuoně použita s dalším roztokem 2normálního sodium karbonátu, vodou,2normální kyselinou chlorovodíkovou,vodou a saturována roztokem chloridu sodného,potom vysušena a odstraněním rozpouštědla in vacuo vznikla žlutá krystalická látka / 0.562 g/.Ta byla rozpuštěna v acetonu / 10 ml/, diethylamin. /1.0 ml/ byl přidán a reakce byla promíchávána při teplotě 22'po dobu 1.25 hodiny.Rozpuuštědla byla odstraněna in vacuo a zbytek rozdělen mezi ethyl acetát / 30 ml / a 2normální kyselinu chlorovodíkovou / 30 ml /. Vrstva ethyl acetátu byla proprána vodou a extrahována roztokem 2N sodium karbonátu / 2 x 30 ml /.Sloučené extrakty byly vyprány ethyl acetátem / 30 ml /a převrstveny ethyl acetátem / 60 ml / a acidifikovány na pH 1.0 kyselinou chlorovodíkovou.Vrstva ethyl acetátu byla vyprána vodou a saturována roztokem chloridu sodného,potom vysušena a odstraněním rozpouštědla in vacuo vznikla bílá látka, která byla dvakrát krystalisována z ethyl acetátu na titulní ester / 0.290 g / ,bod tání 173 - ISO,' /£/ ,+148' / c.1.03/

Příprava XLIX

S-Chlorome thyl 9/j-fluoro-17Zz-hydroxy-lž -me thyl3,11 - dioxoendrosta-l,4-diene-17fl-karbothioét / XLIX /

Roztok z XLV /5.006 g/ a bikarbonát sodný /1.612g/ v N,N- dimethylacetamidu / 50 ml/ byl podroben bromo chloromethanu /1.24 ml/ a reakce byla promíchávána při teplotě 22'po dobu 3.3 hodiny.Roztok byl rozředěn ethyl acetátem /70 ml/ a postupně propírán 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, roz tokem sodium me tab i sulf i tu, vodou a saturován roztokem chloridu sodného,potom vysušen a odstraněním rozpouštědla in vacuo vznikla krémová látka / 3.638 g/. Analytický vzorek byl získán po preparativní tenkovrstevné chromatografií /silikagel ,vyvolaný s chloroformem : acetonu - 9:1/ a krystalisován z ethyl acetátu jako bezbarvá orismata titulního esteru /0.262g/ bod tání 223 - 228', Z6/p + 251' /c.1.2/.

Příprava L

9X/-Fluoro-ll ^-hydroxy-16/ž - methyl- 3 -oxo-l7X/propionyl oxyandrosta -l,4-diene-17Akarbothiové kyselina / L /

Promíchaný roztok z XLTV /0.511g/ v dichloromethanu /20 ml/ obsahující triethylamin / 0.6 ml / byl zchlazen na 2' a podroben propionyl chloridu / 0.45 ml / a reakce byla dále promíchávána při 2'po dobu 2.5 hodiny.

Reakce byla rozdělena mezi ethyl acetát a sodium hydrogen karbonát a organická fáze byla promyta vodou,2 normální

- 39 kyselinou chlorovodíkovou,vodou a saturována roztokem chloridu sodného,vysušena a odstraněním rozpouštědla in vacuo vznikla bezbarvá pevná látka / 0.634 g/.

Ta byla rozpuštěna v acetonu / 30 ml / při teplotě 22'během 55 minut.Reakce byla ředěna ethyl acetátem / 50 ml / a promyta 2 normální kyselinou chlorovodíkovou a vodou ,pak extrahována roztokem 5% sodium karbonátu.Sloučené extrakty byly acidifikovány 2normální kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 s extrahovány ethyl acetátem.Sloučené extrakty byly promyty vodou a saturovány roztokem chloridu sodného,vysušeny a odstraněním rozpouštědla vznikla bezbarvá pěna / 0.522 g/, která krystalisovala z ethyl acetátu na titulní ester jako bezbarvá prismata / 0.307 g/,bod tání 174 - 179', /Z>/_D+ 107' /c.1.0/.

Příprava LI

9^ -Fluoro-ll& , 17Z/-djhydroxy-16-methylene -3-oxosndrosta

-1,4-diene -176 -karbothiové kyselina / LI /

Roztok 9Z/-řluoro-116 ,17Z>-dihydroxy-16 -methylene -3-oxoandrosta-l,4-diene-17-karboxy lové kyseliny /0.218 g/ v suchém Ν,Ν-dimethylf ormamidu /10 ml/ při teplotě 22'v prostředí dusíku byl podroben N,N'- karbonyldiimidazolu / 0.254 g/ a reakce byla promíchávána po dobu hodin při teplotě 22.'Plynný hyarogen sulfid byl po dobu minut probubláván reakcí a směs,nyní světle zelená, byla promíchávána 1 hodinu při teplotě 22'Směs byla rozředěna ethyl acetátem / 150 ml/ a roztok byl proprán 2 normální kyselinou chlorovodíkovou,vodou a saturován roztokem chloridu sodného,vysušen a odstraněním rozpouštědla in vacuo vznikla žlutá pěna /0.222 g/,která krystalisovala dvakrát z ethyl acetátu na titulní karbothiovou kyselinu / 0.078 g / jako bílá prismata,rozložitelná při teplotě ca 250'bez tání, /á/p + 117' /c.0.32/

Příprava Lil

9<O-Fluoro-ll <Ž,17//-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-áiene17/3- karboxylové kyselina /Lil/

Suspenze 9 Λ-fluoroprednisolonu /10g/ v suchém tetrahydrofuranu /53 ml/ byla promíchána a podrobena roztoku periodické kyseliny / 9.0 g/ ve vodě / 90ml / a směs byla 2 hodiny při teolotě 22* promíchávána, potom byla směs nalita do ledové vody / ca 400 ml/ a po 15 minutovém oromíchávání byl tuhý produkt sebrán, proprán vodou a vysušením se získala titulní kyselina jako pevná látka /9.42 g/.Cást rekrystalisovaná z ethanolu měla bod tání 289 - 293* /4z/p + 66* /c. 0.73, methanol/

Příprava Lili

Λ -Fluoro -114 ,17 ^-dihydroxy-3-oxoandrosta-l,4-diene17/¾-karbothiová kyselina / Lili /

Roztok 9 Λ-fluoro-ll 4 ,17«0-dihydroxy-3-oxoendrosta -l,4-diene-17/3-karboxylové kyseliny / 4.5 g / v suchém dimethylformamidu /100 ml/ byl promícháván v atmosféře dusíku po dobu 4 hodin při teplotě 22 *C s Ν,Ν-karbonyldiimidazolem / 4.04 g/. 30 minut byl sloučeninou proháněn hydrogen sulfid a pak ponechán ještě 15 minut.Směs byla nalita do směsi 2normélní kyseliny chlorovodíkové /250ml/ a ledu / ca 100 g/ a výsledný precipitát sesbírán,promyt vodou a vysušen na bílou tuhou látku /4.56 g/.Cást /120 mg/ byla rekrystalisována z ethanolu na titulní thiokyselinu. jako bezbarvé krystaly / 70 mg/,bod tání 222 - 225*, /6/_ώ + 116* /c.0.57/.

Příprava LTV

Λ ,9 Λ-Lifluoro-ll /¾ ,17 Zf-dihydroxy-l6 Λ-me thyl -3-oxo androsta-l,4~diene-176-karbothiová kyselina / LIV/

- 41 Roztok β «6,9»6-difluoro-ll$ ,17»6-úihydroxy-15»ízmethyl-3-oxoandrosts-l,4-diene-17$-karboxylové kyseliny / 12.0 g/ v suchém dimethylformamidu / 250 ml / byl promíchán a podroben N,N*- karbonyldiimidažolu / 9.94 g/ v atmosféře dusíku pri pokojové teolotě.Po 4 hodinách byl směsí proháněn 0.5 hodiny hydrogen sulfid a směs byla ponechána další 0.5 hodiny/eagující směs byla nalita do 2normální kyseliny chlorovodíkové / 500 ml/ obsahující led / ca 250 g/.Výsledný orecipitát byl sesbírán,oroprán vodou a in vacuo vysušen na titulní thiokyselinu jako bílou pevnou látku / 11.47 g/,bod tání 230-232* /^/_D + 94* / c.0.91/

Příprava LV >á-Acetoxy-6 >6,9 Z/-difluoro-ll$ -hvdroxy-16 ^methyl-3oxoandrosta-1,4-diene- 17$ -karbothiová kyselins /LV/

Roztok LTV /1.525 g/ a triethylaminu /2.0 ml/ v dichlormethanu / 75 ml/ byl promícháván při teplotě OČ oo kapkách podroben acetyl chloridu / 1.275 ml/ 8 pak při této teolotě promícháván po dobu 1.25 hod.Směs byla proprána 2normálním sodium karbonátem / 50 ml/,vodou, 2normální kyselinou chlorovodíkovou / 50 ml/, vodou / 3 x 50 ml /jfysiologickým roztokem / 50 ml/, potom vysušena a vypařena na bílou tuhou látku / 1.91 g/.

Ta byla rozpuštěna v acetonu / 40 ml/,ororníchána s diethylaminem / 4 ml/ při teplotě 27*0 45 minut.

Směs byla zkoncentrována na ca.25 ml a nalita do 2normální kyseliny chlorovodíkové / 100 ml / obsahující led / ca 100 g /: po promíchání byl výsledný orecipitát sebrán,proprán vodou a vysušen na tuhou látku / 1.685 g /. část / 400 mg / byla rekrystalisována z ethyl acetátu na titulní 17Zí-acetát / 2&0 mg/,bod tání 175-177^

- 42 Příprava LVI

174/ -5utyryloxy-ó«O,9 «6-difluoro-ll á-hydroxy-15,6-methyl

-3-oxosndrosta-1,4-diene-174-karbothiové kyselina / LVI /

Použitím podobného postupu jako je popsaný v Přípravě LV, LIV /2.0 g/ byl konvertován s butyryl chloridem /1.5 ml·/ místo acetyl chloridu na titulní 17«6-butyrát / 2.06 g/

Část rekrystalisovaná z ethyl acetátu mela bod tání 155 - 157.'

Příprava LVII «O-Fluoro-11 4-hydro-3-oxo-17Xz-propionyloxysndrosta1,4-diene-17 4-fearbothiová kyselina / LVII /

Použitím podobného postupu jako je popsán v Přípravě LV,LIII / 3.S g/ byl konvertován propionyl chloridem / 3.9 ml / místo acetyl chloridu a po eminolýze meziproduktu diethylaminem / 10.35 ml / vznikl titulní 17«O-propionát / 4.17 g /.Část / 350 mg / rekrystalisovala z ethylacetátu na bezbarvé krystaly / 165 mg /, bod tání 135 - 138*/0/_d + 72* /c.0.92/.

Příprava LVIII ^9/, -Difluoro-114 -hydroxy-16 «6-methyl-3-oxo-17<6 propionyloxyandrosta-l,4-diene-17/3 -karbothÉová kyselina / LVIII /

Roztok z LTV / 5.0 g/ a triethylamin /6.15 ml/ v dichlormethanu / 140 ml/ byl zchlazen na ledovou sůl a po kapkách podroben propionyl chloridu / 4.74 ml/, reagující směs byla promíchávána při teplotě 0'další 0.75 hodiny,potom postupně propírána 2normálním sodium karbonátem,vodou,2normální kyselinou chlorovodíkovou vodou a fyziologickým roztokem.Po vysušení odstraněním

- 43 rozpouštědla vznikla bílá pevná látka / §.35 g /.Te byla rozpuštěna v acetonu / 120 ml/ a diethyl aminu / 12.5 ml / : po hodinovém promíchávání roztoku oři pokojové teplotě byl objem redukován na ca. 75 ml.

Roztok byl nalitý do 2normální kyseliny chlorovodíkové / 2CC ml / obsahující led / ca 3C0 g / a výsledný precipitát byl sesbírán,proprán vodou a vysušen in vacua na bílou tuhou látku / 5.17 g/,bod tání 152 -155'Rekrystalisace části / 400 mg / z ethyl acetátu dala analyticky čistý titulní_17Z/-propionát jsko bezbarvé krystaly / 290 mg /,bod tání 161 - I64 ', /•á/p - 27' /c.0.95 /,jejichž celistvý stav v infračerveném spektru ukázal odlišnou krystalickou formu od vzorku získaného v Přípravě XIX.

Příprava LIX

S-Chloromethyl 9 ffr-fluoro-l6-6-methyl-3,ll-dáoxo-17Z> propionyloxyandrosta-l,4-diene-17/ž-karbothioát /LIX/

Roztok z XLIX / 409 mg / v propionové kyselině / 5 ml /,trifluoroacetic anhydridu / 2 ml / a kyselině toluen p-sulfonové / 0.1 ml suchého roztoku chloroformu, mg/ml/ byl promícháván při teolotě 22'po dobu 2.75 dne. Ne-kyselé produkt:/ byly isolovány extrakcí ethyl acetátem po nalití do saturovaného sodium hydrogen karbonátu.

Surový materiál byl chromatograf ován na silikagelu 1/chloroform - acetonu / 14 : 1 /a krystalisován z ethyl acetátbenzínu / bod hořeni 60 - 80'0/ na titulní 17«6-propionát jako bezbarvé krystaly,bod tání 205 -206',/^/p + 95' / c.1.15/·

Příprava LX

S-Chloroms thy 9/r rfluoro-ll fc ,17 ^-dihydroxy-16 4 -methyl3-oxoandrosta-l,4-diene-17/3 -kerbothioát / LX /

- 44 Suspenze z XLIX / 102 mg / v ethanolu /2.5 ml/ byla promíchána se sodium borohydridem / 10 mg/ při teplotě 22'po dobu 1 hodiny.Reagující směs byla podrobena acetonu / 5ml/ potom koncentrována téměř dosucha,zbytek byl rozředěn v ethyl acetátu / 25 ml /,proprán normální kyselinou chlorovodíkovou,vodou a fyziologickým roztokem. Po vysušení bylo odstraněno organické rozpouštědlo a vznikl titulní ll4-alkohol jako bezbarvá pěna /lCJmg/ jejíž jediná hlavní složka byla ekvipolémí s autentickým vzorkem na srovnávací tenkovrstevné chromatografií /silikagelchloroform - aceton, 9 : 1/

Příprava LXI

9*6-Fluoro-11 -hydroxy-16^ -methyl-3-oxo-17Zzpropionyloxyandrosta-l,4-diene-l7<$-karbothiová kyselina /LXI/

Metoda A

Roztok 9 <6 -fluoro-11 β -hydroxy-l64 -methyl-3-oxo17Zr -propionyloxyandrosta-l,4-diene-l7/3 -karboxylové kyseliny / S03 mg / a N,N- karbonyldi/1,2,4 - triazolu/ / 0.997 mg/ v suchém dimethylformamidu / 45 ml/ byl promícháván v prostředí dusíku při teplotě ca 22'C po dobu 18.5 hodiny.Roztok připravený / 15 ml/ ze sodium hydridu / 305 mg/ v dimethylformamidu saturováním hydrogen sulfidem,byl přidán a promíchávání pokračovalo při okolní teplotě 3 dny.Reagující směs byla nalita do 2normální kyseliny chlorovodíkové / 200 ml/ a produkt byl extarhován ethyl acetátem /3x/.Organické extrakty byly sloučeny, promyty vodou a zpátky extrahovány roztokem 5% sodium karbonátu : alkalické extrakty byly acidifikovány kyselinou chlorovodíkovou a extrahovány ethyl acetátem /3x/. Po vyprání vodou a fyziologickým roztokem byly organické extrakty vysušeny a koncentrovány na nízký objem : titulní thiokyselinu oddělenou jako krémové krystaly / 101 mg/ jejichž jediná hlavní složka byla identifikována srovnáním s autentickým vzorkem tenkovrstevnou chromatografií /silikagel, chloroform - aceton 4:1/.

- 45 Metoda Β

Roztok'9/r fluoro-ll$-hydroxy-16$ -methyl- 3oxo-17#6 -propionyloxyandrosta-l,4-diene-17$ -karboxylové kyseliny / 701 mg / a M,N* a karbonyIdiimidazolu /473 mg/ v suchém dimethylformamidu / 26 mg / byl promícháván v prostředí dusíku při ca 22*0 po dobu 19.5 hodiny,potom podroben roztoku / 10 ml / sodium hydridu / 60% disperze v oleji, 233 mg / v dimethylformamidu /10 ml/ saturovaném hydrogen sulfidem.Výsledná směs byla promíchávána při okolní teplotě po dobu 5.5 hodiny.Reagující směs byla rozředěna ethyl acetátem / 100 ml / a promyta 2normální kyselinou chlorovodíkovou,vodou a fyziologickým roztokem,potom vysušena a vypařena na pěnu / 1S6 mg /. Titulní thiokyselina byla představena jako hlavní složka produktu tenkovrstevnou chromatografií yéilikagel, chloroform - aceton /4 : 1/ a chloroform - acetonoctová kyselina / 30 : 8 : 1/ / ve srovnání s autentickým vzorkem.

Metoda C

V téměř stejné reakci jako byla popsána v Metodě A, byla kyselina karboxylová podrobena 1,1 'karbonyldibenzotriazolu / 1.587 g / místo Ν,Ν'-ksrbonyldi /1,2,4-triazolu/ při pokojové teplotě po dobu 6 hodin.Po přidání roztoku získaného z hydrogen sulfidu a sodium hydridu v dimethylformamidu reakce pokračovala po dobu 41.5 hodiny. Surový produkt byl získán jako pěna; tenkovrstevnou chromatografií /Silikagel,chloroformy aceton ,4:1a chloroform - aceton -octová kyselina 30:8:1/ byla titulní thiokyselina představena jako hlavní složka a srovnáním s autentickým zkušebním vzorkem.

Příprava LXIT

S-Chloromethyl 6// ,9 «4 -difluoro-16 Z/-methyl-3-oxo-17<6 propionyloxy-ll$ -trifluoroacetoxyandrosta-1,4-diene17 $-karbothioát / LXII / í

— 46 —

Roztok sloučeniny z Příkladu 5 / jak je dále vysvětleno/ / 100 mg / v suchém tetrahydrofuranu / 2 ml / a pyridin / 0.1 ml / byl podroben trifluorooctovému anhydridu /0.05 ml/ a směs byla ponechána při pokojové teplotě půl hodiny. Reagující směs byla^nalita do vody a produkt byl extrahován ethyl acetátem /3x/Organické extrakty byly proprány vodou vysušeny a vypařeny na homogeni titulní trifluoroacetát / 116 mg/ podle spektroskopie / jednoduchá při 8.55 , protonů,v deuteriochloroformu/ a tenkovrstevnou chromatografií na silikageli/ aceton - benzín,bod hoření 40-60',1 : 3 /.Analytický vzorek z ether-pentanu měl bod tání 158 -162', /4/_D+56' / c.0.23/.

Přiklad 1

S -Chlorome thyl 9 Zz -fluoro-11 β -hydroxy-16 4 -me thyl -3oxo-17 <0 -propionyloxyandrosta-l,4-diene-174 -karbothioát

Metoda A

Směs z I / 2.115 g/ v dimethylacetamidu / 7 ml / byla podrobena sodium hydrogen karbonátu / 592 mg / a bromochloromethanu / 0.46 ml / a směs byla promíchávána při pokojové teplotě.Po 2 hodinách byla reagující směs rozředěna ethyl acetátem / 500 ml /a proprána roztokem 5% sodium hydrogen karbonátu a vodou,vysušena a vypařena na oranžovou pěnu / 1.560 g /. Preparativní chromatografie v chloroform - acetonu /19 : 1 / dala vybledlou pěnu / 803 g/, která krystalisoavala 2x z methanolu na vybledlé jehličky titulního S-chloromethyl esteru / 668 mg /,bod tání 212 - 214 *C,/Zr/_D + 44* / c.1.06/

Metoda 3

Titulní sloučenina byla připravena podobně užitím chloroiodomethanu místo bromochlorome thanu.

Metoda C λ r*

- 4/

Sodium borohydrid / 19 mg / byl přidán ke sloučenině ze II / 230 mg / v ethanolu / 3.5 ml / a sloučenina byla promíchávána při pokojové teplotě. Po 20 minutách byl přidán aceton / 1 ml / a sloučenina byla zkoncentrováne na ca 1/4 objemu. Po přidání ethyl acetátu / 30 ml,⁷ byle sloučenina proprána normální kyselinou chlorovodíkovou a vodou ,vysušena e vypařena ns bílou pěnu / 239 mg /.Prsparativní chromátografie v chloroform - acetonu /19 : 1 / dala bílou pěnu / 188 mg /, ketrá dvakrát krystalisovala z methanolu na bílé jehličky titulního S-chloromethyl esteru / 158 mg / ,bod tání 210 - 212,' /Z/p + 44'/c 1.07/

Příklad 2

S-Chloromethyl 9«6-fluoro-ll6-hydroxy- 16«á-methyl-3oxo-17 Xi-propionyloxyandroste-l,4-diene-176-karbothioát

Sloučenina ze IV / 0.927 g / v dimethylacetamidu /4ml/ byla podrobena sodium hydrogen karbonátu / 0.256 g / a bromochloromethanu / 0.20 ml / a směs byla promíchávána při teplotě 22'po dobu 2 hodin.Reagující směs byla rozdělena mezi ethyl acetát / 100 ml/ a 2normální kyselinu chlorovodíkovou / 20 ml /a vodní vrstvu extarhovanou dále ethyl acetátem.Sloučené extrakty byly postupně proprány 2normální kyselinou chlorovodíkovou,vodou,3% sodium hydrogen karbonátem, vodou a nasyceným fyziologickým roztokem. Po vysušení bylo odstraněno rozpouštědlo a surový produkt / 757 mg / byl dvakrát krystalisován z acetonu na titulní chloromethyl thiolester / 0.367 g /, bod tání 247 - 250 ',/4/p + 50.5' / c. 0.63 /.

Přiklad 3

S-Chloromethyl ll4 -hydroxy-3-oxo-17«6 -propionyloxyandrostal,4-diene-17 A-karbothioát

Roztok surového produktu z XV / 2.366 g/ v dimethylacetamidu / 10 ml / byl podroben sodium hydrogen karbonátu / 756 mg/ I

I i

<

- 48 a bromochloromethanu / 0.59 ml/ při teplotě 22'C po dobu 16 hodin.3ylo to rozděleno mezi ethyl acetát a 2 normální kyselinu chlorovodíkovou a vodní vrstva byla dále extrahována ethyl acetátem.Sloučené organické fáze byly postupně proprány 2 normální kyselinou chlorovodíkovou,vodou,sodium hydrogen karbonátem, vodou,nasyceným fyziologickým roztokem, potom vysušeny a odstraněním rozpouštědla vznikla žlutá pěna. Neutrální produkt byl purifikován preparativní velmi výkonnou tekutou chromatografií ne silikonu /15 / v 7% acetonu v chloroformu a hlavní produkt krystalisoval v acetonu na titulní chloromethyl thiolester / 0.511 g/,bod tání 117 120',46/jj + 56' /0 1.3/.

Příklad 4

S-Chlorome thyl 64,9 Zr-Difluoro-ll /3 -hydroxy-16 «6,17*6 isopropylidenedioxy - 3 -oxoandrosta-l,4-diene - 174 karbothioát

Promíchaný roztok z IX / 1.360 g / v N,N-dimethylacetsmidu / 10 ml / byl podroben sodium hydrogen karbonátu / 0.377 g/ & bromochloromethanu / 0.3 ml /a promíchávání pokračovalo 1.5 hodiny.Byl přidaný ethyl acetát / 100 ml / a výsledný roztok byl postupně propírán 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou,roztokem sodium me tab i sulf i tu, vodou, roztokem bikarbonátu sodného,vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného,potom vysušen a roztok byl zkoncentrován, načež proběhla krystalisace.Krystalisovaný produkt / 0.765 g/ byl purifikován preparativní chromatografií na silikonu, vyvolán chloroform - acetonem /9:1 /.Hlavní pruh byl vyluhován ethyl acetátem a krystalisací z ethyl acetátu< vznikl titulní S-chloromethyl thioester / 0.479 g / jako bílá prismata,bod tání 271 - 278',/ó/p + 116'/c 0.96 ,dime thylsulf oxid/ .

- 49 Příklad 5

S-Chloromethyl 6 //,9 Z/-difIuoro-ll/3 -hydroxy-16 Z>-methyl3 -oxo -17 Z/ -pr opi onyloxyandro s ta-1,4 -diene -17 /3 -k arb o tři o a t

Roztok z XIX / 0,546 g / v dimethylacetamidu / 3 ml / byl podroben sodium hydrogen karbonátu / 202 mg / a bromochloromethanu / 0.15 ml / při teplotě 22'po dobu 3 hodin.

Směs byla podrobena 2normálrí kyselině chlorovodíkové / 50 ml/ a produkt byl extrahován ethyl acetátem.Extrakty byly sloučfisy a postupně propírány 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou,saturovaným fyziologickým roztokem,vysušeny a rozpouštědlo bylo odstraněno.Dvě krystalisace z ethyl acetátu daly titulní chloromethyl thiolester / 0.404 g/ bod tání 272 - 275*, /Z/_D + 49' /c 0.35 /.

Přiklad 6-15

Následují všeobecné procedury jako Příklad 1 / metoda A/ ale jako počáteční produkt byla použita 17 karbothiové kyselina odpovídající požadovanému 17 -karbothioátu / proces je detailněji sumarisován v íabulce III níže /,byly připraveny následující sloučeniny :

6. S-Chloromethyl 11$-hydroxy-16 4-me thyl-3-oxo17«6-propionyloxyandrosta-l,4-diene-17/3 -karbothioét bod tání 192 - 193*, /4/ * 65* /c 1.05/

7. S-Chloromethyl 9 «ά-fluoro-114-hydroxy-lo-me thy lene3-ΟΧΟ-17Ζ -propionyloxyandrosta-l,4-diene-17/5 -karbothioét bod tání 212 - 221 /Zi/^ -56* /c 0.99/

S. S-Chloromethyl 17*6-acetoxy-9ó -fluoro-11 /S-hydrcxy15<3 -methyl-3-oxoandroste-l,4- diene-174-karbothioét, bod tání 220 - 223* /Z/_D +39.5* / c 1.06 /

9. S-Chloromethyl 17Zz -butyryloxy-9/r-fluoro-ll/3 hydroxy -16β-methyl -3-oxoandrosta-l,4-diene-17$ -karbo- j thioát,bod tání 172 -1757ΖΛ + 46' /c 1.10/. j y Ϊ

- 50 10. S-Chloromethyl 9 Z/-fluoro-ll 5-hydroxy-17// isobutyryloxy-165 -methyl-3-oxoandrosta-1,4-diene175 -karbothioát ,bod tání 234 - 239',/Zr/jj + 43' / c 1.00/

11. S-Chloromethyl 9Z/-fluoro-ll5-hydroxy-3-oxo17’6-propionyloxyandrosta-l,4-diene-175 -karbothioát bod tání 196 -1997/,/p + 38' /c 0.97/.

12. S— Chloromethyl 6 Z/-fluoro-ll$ -hydroxy-3-oxol7,6-propionyloxysndro3ta-l,4-diene-175 -karbothioát, bod tání 188 - 191* /Z/_D + 48* / c 0.91 /.

13. S -Chloromethyl 17// -scetoxy-6»6,9»6-difluoro11/3 -hydroxy-16 +6 -methyl-3-oxoandrosta-l,4-diene175-karbothioát, bod tání 280 - 283*,/Z/p + 45* / c 0.80 /.

14. S-Chlorome thyl 17 /t -butyryloxy-6 »6,9 /z-difluoro -115-hydroxy-16/, -methyl-3-oxoandrosta-l,4-diene175-karbothioát,bod tání 235 - 238'%6/p + 49* / c 0.65 /.

15. S-Chloromethjrl 9/,-fluoro-ll5-hydroxy-16 #6 ,17«0 isopropylidenedioxy-3-oxoandro3ta-l,4-diene-17/i-karbo thioát, bod tání 276 - 280*/ dec/, Λθ/p + 127' / c 0.51, dimethylsulfoxid /.

př.Činidlo	NeHC03 mg	T Steroid mg	A BU LK A rozp.čas	III
PLC silik. chci3 Me2C0	krystal. rozp.	produkt mg
δ.	ml	ml	reakce pokoj. teplota
β	SrCH2Cl /0.25/	300	981	5	3	-	EA	826
7	BrGK^Cl /0.58/	749	2000	11	1.5	19:1	EA	201
8	3rCH2Cl /0.44/	565	1955	7	2.0	-	EA	307*
9	BrCH2Cl /0.32/	421	1501	10	1.8	14:1	EA	871
10	3rCH2Cl /0.084/	121	385	3	2.75	-	EA	255
11	3rCH2Cl /0.90/	1100	2730	20	1.25	-	M	1600
12	3rCH2Cl /0.86/	1080	2740	20	2		ΞΑ-Ρ	2460
13	3rCH2Cl /2.00/	2500	6600	40	1.75	-	A	5410
14	BrCH2Cl /1.40/	1600	4600	46	2	-	A	2140
15	BrCH2Cl	615	1600	12	1.5	4:1	A	244**

/0.48/

Poznámky :

EA ^s ethyl scetét A = aceton M ^s methanol

P = benzín /bod horení60-80/ + Získáno z části / 400 mg / surového produktu / 2.35 g / + + Získáno z části / 300 mg / surového produktu / 1.72 g /.

Přiklad 16

S-Chlorome thyl 9 Z> -chloro-11 A-hydroxy-16 /3 -me thyl-3 -oxo17X> -orooionyloxyandrosta-l,4-diene-17 A -Karbothioát a S-Chloromethyl 9/3,ll<$-epoxy-16A-methyl-3-oxo-17*C/oropionyloxysndrosta-l,4-diene-17/5-karbothioát

Roztok ze směsi XXIV / 1.032 g /v dimethylacetamidu / 5 ml / byl podroben sodium bicarbonátu / 0.203 g/ následovaným bromochloromethenem / 0.2 ml / a reakce byla při teolotě 22*0 Dromíchávána 1.5 hodiny, kdy byla rozdělena mezi ethyl acetát / 50 ml / a 2normální kyselinu chlorovodíkovou / 35 ml /.Vodní fáze byla extrahována dalším ethyl acetátem / 2 x 30 ml / a sloučené extrakty byly proprány 2normélní kyselinou chlorovodíkovou , vodou, saturovaným roztokem bicarbonátu sodného,vodou,saturovaným roztokem chloridu sodného,vysušeny a odstraněním rozpouštědla in vacuo vznikla krémovitá pěna / 0.856 g / obsahující směs titulních S-chloromethyl esterů.

Ty byly odděleny preparativní chromatografií na silikonu, vyvolány chloroform : acetonem / 19 : 1 /.Více polární složka / 0.306 g/ dvakrát krystalisovala z ethyl acetátu na S-Chlorome thyl 9 6 -chloro-11 A -hydroxy-16 /3 -me thyl 3-0X0-17h-propionyloxyandrosta-!,4-diene -17/$-karbo

- 53 thioát / 0.232 g / jako bílé plátky,bod tání 222 - 229*, /Z»/_D + 70* / c 1.23 /.

Méně polární složka / 0.210 g / krystalisovala z aceton - benzínu na 3-chloromethyl 9A<11/3-e ooxy-16 /3 methyl - 3- oxo -174/-propionyloxyandrosta -l,4-diene-I7/3 karbothioát / 0.065 g /, bod tání 169 - 173* /^/_D + 49' / c 0.60 /.

Přiklad 17

S-Fluorome thyl 9Λ -fluoro-11^ -hydroxy-16 4-methyl-3-oxo174/-propion3zloxyandrosta-l,4-diene-17e -karbothioá t

XXV / 660 mg / byl promícháván se suspenzí fluoridu stříbrného / 1,421 g / v acetonitrilu / °.5 ml / v temnu při pokojové teplotě. Po 72 hodinách byla reagující směs rozředěna ethyl acetátem / 200 ml / a profiltrována.

Filtrát byl proprán vodou vysušen a vypařen na bílou pěnu / 517 mg /.Preparativni chromátografie v chloroform-cyklohexanu /19 ; 1 / a chloroformu dala vybledlou pěnu / 270 mg /,která krystalisovala z methanolu,potom z methanoldiethyl etheru na titulní S-fluor ome thyl ester / 176 mg /, bod tání 241 - 242*G,/Zr/_D + 97.5* /c 0.98/. ;

Přiklad 18

S-Fluoromethyl 9«6-fluoro-ll/S -hyďroxy-l6<0-methyl-3-oxo17 *0-propionyloxyandrosta-l,4-diene-17/b -karbothioát Roztok z XXX / 0.640 g/ v acetonitrilu / 8 ml / byl ;

podroben suchému fluoridu stříbrnému / 1.511 g / a promícháván v temnu při teplotě 22*0 po dobu 46.5 hodiny.

Směs byla rozředěna ethyl acetátem / 200 ml / a profiltrována. ;

Roztok byl proprán 2normální kyselinou chlorovodíkovou, I vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a odstraněním j rozpouštědla in vacuo vznikla bledě žlutá pěna /0.504 g/.

Ta byla chromatografována / preparativni chromatografii/

- 54 na silikonovém gelu,vyvolána 5% acetonem v chloroformu. Hlavní pruh byl vyluhován ethyl acetátem a dvakrát krystalisoval z acetonu na titulní fluoromethyl thioester / 0.244 g/ ,bod tání 242 - 243 ' /^/_D + 377c 0.75/

Příklad 19

S-Fluoromethyl 6<G,9 «6-difluoro-11 $-hydroxy-l6X/-methyl

-17 i6-Qropionyloxy-3-oxoandrosta-l,4-diene-17$-ksrbothioát

Roztok z XXXI / 310 mg,' v acetonitirlu / 10 ml / byl promícháván ss stříbrným fluoridem / 947 mg / 3 dny při pokojové teplotě v temnu. Po přidání ethyl acetátu / 100 ml / byla směs profiltrována.Filtrát byl postupně propírán 2normální kyselinou chlorovodíkovou, vodou, nasyceným fyziologickým roztokem,potom vysušen.Rozpouštědlo bylo odstraněno a zbytek byl podroben preparavtivní chromatografiiv chloroformu,potom chloroform-acetonu /19 : 1 /. Produk byl vyluhován ethyl acetátem a krystalisoval na koncentraci roztoku na titulní fluoromethyl thiolester / 0.075 g /,bod tání 272 - 273', 46/_D + 30' /c 0.35/.

Příklad 20

S-Fluoromethyl 9«fr-fluoro-ll/3-hydroxy-l6X/,17<6 -isopropyli denedioxy-3-oxoandrosta-l,4-diene-I7 $ -karbothioát

Suspenze z XXX7II / 1.290 g/ v acetonitrili / 20 ml / ?

byla promíchávána se stříbrným /1/ fluoridem /. 2.S42 g / J při pokpjové teolotě v temnu. Po 11 dnech / nezůstal žádný š vstupní jodid,tenkovrstevné chromatografie -chloroform, běhů-/ byla reagující směs rozředěna ethyl acetátem / 400 ml/ a profiltrována.Filtrát byl vypařen na bledě žlutou krystalickou látku / 726 mg /a diatomit · byl kontinuálně extrahován ethyl acetátem v Soxhletově aparátě na žlutou oevnou látku / 197 mg /.Tuhá látka ?

získaná filtrací byla suspendována v chloroform-methanolu | ϊ

- 55 / 10 : 1 / a nerozpustná frakce / 203 mg / byla sesbírána.

Ta byla kombinována s pevnou látkou ze Soxhlet extarkce v ethyl acetátu / 300 ml / a filtrována přes sloupec silikonu / Merck Kieselgel 60,slovo “erck je registrovaná Ochranná značka/ / 50 g/. Výluh obsahující produkt / tenkovrstevná chromatografie/ byl sloučen,proprán vodou, vysušen simultánním zpracovnsním s dřevěným uhlím a zkoncentrován na nízký objem.Vzniklá pevná bílá látka /2?6mg/ byla sebrána a rekrystalisována z ethyl acetátu na bezbarvé krystalky titulního S-fluoromethyl esteru / 231 mg /, bod tání 320 - 322 ď, / /_D + 132* ' c 0.22 ,dimethyl sulfoxid /.

Příklad 21

S-Fluoromethyl 6 Z/, 9 <6>-Difluoro-11 -hydroxy-16 Λ, 17cQisopropylidenedioxy - 3 -oxoandrosta-l,4-diene - 17/3 karbothioát

Roztok z XXXVIII / 0.804 g/v acetonitrilu / 60 ml / byl podroben fluoridu stříbrnému / 1.821 g/ a reakce byla 18 hodin promíchávána v temnu.^eakce byla rozředěna ethyl acetátem a filtrována přes infuzoriovou hlinku .

Filtrát byl proprán vodou a nasyceným roztokem chloridu ;

sodného potom vysušen a odstraněním rozpouštědla in,yacuo vznikla krémově bledá tuhá látka / 0.636 g/.Ta byla purifikována preparativní chromatografii ns silikagelu dvakrát vyvolána chloroform : acetonem / 14 : 1 /.Hlavní i pruh byl vyluhován ethyl acetátem a krystalisován 5x ί ethyl acetátem na titulní S-fluoromethyl thioester { / 0.118 g / jako bílá prismata,bod tání 305 - 311 *C,

46/p + 125 * / c.C.73 ,dimethylsulfoxid /.

Příklady 22 - 30

Následují stejné všeobecné procedury jako Příklad 17, j ale za použití počátečního materiálu S-iodomethyl 17Ó - j karbothioátu odpovídajícího požadovanému produktu / proces j je detailně sumarisován v Tabulce IV dále uvedené/. j

I í

- 56 Byly připraveny následující sloučeniny :

22. S-Fluorome thyl 17/O-scetoxy-S//-fluoro-11/3-hydroxy16 /l-methyl-3-oxoandrosta-l,4-diene-17/i-karbothioát, bod tání 24S - 249',/«6/_D + 101* /c 1.08 /.

23· S-Fluoromethyl ll/l-hydroxy-3-oxo-17»0-propionyloxyandrosta-l,4-diene-17<3-karbothioát,bod tání 112 - 117*, /4/_d + 67' / c 0.76/

24. S-Fluor ome thyl 11/1-hydroxy-16 (b -methyl -3-oxo-17«6 propionyloxyandrosta-l,4-diene-17/2> -karbothioát, bod tání 223 - 225' //Z/_D + 103' / c 0.38 /.

25. S-Fluorome thyl 9*6 -chloro-ll/J-hydroxy-Ιβ^ -methyl3-oxo-17*6 -propionyloxyandrosta-l,4-diene-17/S -karbothioát, bod tání 182 - 193', + 116' / c 0.75 /.

26. S-Fluoromethyl 9*6 -fluoro-11 Zl-hydroxy-16-methylene3-οχο-17·0 -propionyloxyandrosta-l,4-diene-17 A-karbothioát bod tání 205 -215' , W-q - 58' / c 1.00/.

27. S-Fluoromethyl 9/> -fluoro-11 /1 -hydroxy-3-oxo-17*6 propionyloxyandrosta -l,4-diene-17A -karbothioát, bod tání 207 - 211', + 70' / c 0.88/.

28. S-Fluoromethyl 6/j -fluoro-11 /3-hydroxy- 3 - oxo-17<6 ~ propionyloxyandroste-l,4-diene-174 -karbothioát, bod tání 224 - 225', /^/_D + 70' /c 0.79/.

29. S-Fluorome thyl 17*0 -ace toxy-6 «6,9 *6 -difluoro-llA hydroxy-16 Z/-me thyl-3-oxoandrosta-l, 4-diene-17 /1 -karbothioát, hod tání 308 - 310' /ó/_D +29' / c 0.80 /.

30. S-Fluoromethyl 17*6-butyryloxy-6 *6,9*6-difluoro-ll/l hydr oxy-lS/ř-me thyl -3 -oxo andr o s t a-1,4 -diene-17$-k arbo thioá t bod tání 249 - 252' /Z»/_D+ 32' / c 1.05/.

- 57 TABULKA 17

S-Fluoromethyl 17Λ -acyloxyandro stane-17$ -karbothioáty via halogenní výměna

Př. X <-· ·	Ag F /mg/	Vstupní steroid	Pozp MeCN ml	čas reakce pokoj. teplota /hod/	Prep. chrom Silil: on chci3- Me2CC	krystal. rozp.	Produkt mg
Halid	Vstup
22	3745	I	1702	22	20	24:1	A	477
23	2071	I	1034	10	26	19:1	EA	585+
24	1945	I	850	6	26	19:1	EA	166
25	1161	I	550	S	23.5	19:1	M	106
26	3574	I	1658	26	24	19:1	A	300
27	700	I	1000	50	3	«»	M	470
28	462	I	700	35	2	-	EA-P	350
29	2600	I	4000	200	0.75	-	EA	2280
30	780	I	1200	60	1		EA	755

EA = ethyl acetát

A = aceton

M = methanol

P = benzín , bod hoření 60-80* ⁺ čistota ca 95%

- 58 Příklad 31

S-3romomethyl 9 ^-fluoro-11 ^-hydroxy-16/S-methyl 3-oxo170-nropionyloxyandrosta-l,4-diene-17 /Q-karbothioát

Roztok z XXV / 660 mg / v acetonu / 20 ml / byl promícháván s lithium bromidem /972 mg/ při pokojové teplotě 5 dní Áe agu .i ící směs byla rozředěna ethyl acetátem /150 ml/ a potom postupně propírána roztokem 10% sodium thiosulfátu, vodou a fyziologickým roztokem,vysušena a vypařena r.a vybledlou pěnu / 624 mg /.Ta krystalisovala dvakrát z aceton-benzín etheru / bod tání 40-60*/ na bezbarvé krystaly titulního S-bromomethyl esteru / 499 mg /,bod tání 186.5-187 *C,

M/_D+2* / c 0.99/.

Přiklad 32

S-Bromomethyl 6 /j,9«6-difIuoro-llA-hydroxy-l6<6-methyl

3-oxp-17Z;-prooionyloxyandrosta-l ,4-diene-17/$-karbothioát

Roztok z XXXI / 850 mg / v acetonu /25 ml/ byl promícháván s lithium bromidem / 1.21 g / při teplotě ca 22 *C 5 dní.Produkt byl isolován jak je popsáno v Příkladu 31 a rekrystalisoval dvakrát z ethyl acetátu na bezbarvé krystaly / 690 mg/.Ty byly znovu zpracovány za stejných reakčních podmínek další 4 dny na čistý titulní S-bromomethyl ester / 600 mg /,bezbarvé krystaly z ethyl acetátu,bod tání 255 - 257*,/«6/_D + 62* /c 0.82/.

Příklad 33

S-2 *-Fluoroethyl 9 Z/ -fluoro-11 /¾-hydroxy-16 /3-methyl-3-oxo17/> -oropionyloxyendrosta-l,4-diene-174 -karbothioát

Roztok z XXXIX / 910 mg / v acetonitrilu / 20 ml / byl promícháván sestříbrným /1/ fluoridem / 2.071 g/ při pokojové teplotě ve tmě.A 6 dnech byla reagující směs

- 59 rozředěna ethyl acetátem / 150 ml/ a profiltrována přes

Filtrát byl rozředěn dalším ethyl acetátem / 150 ml / a proprán vodou,vysušen a vypařen na bílou pěnu / 704 mg /. Preparativní chromatografií v chloroform - acetonu /9:1/ byl získán méně polární produkt,jako žlutá pěna / 431 mg/, která krystslisovala dvakrát z methanolu na titulní S-2fluoroethyl aster / 253 mg /,bod tání 133 - 134*0, Λά/ρ + 104.5 ' / c 0.98 /.

Příklad 34

S-Chloromethyl 9/> -fluoro-ll$ -hydroxy-16-methylen-3-oxo17// -propionyloxyandrosta-l,4-diene-17$- karbothioát

Suspenze z XLII / 227 mg / v kyselině propionové / 2.2 ml / a trifluorooctovém anhydridu / 0.7 ml/ byla zpracována se suchým roztokem chloroformu a kyseliny toluen-p-sulfonové / 0.044 ml , c ca 80 mg/ml /a potom 6 hodin promíchávána při pokojové teolotě, dále promíchávání pokračovalo při teplotě 3*0 16.5 hodiny.Reagující směs byla rozředěna roztokem 5% sodium hydrogen karbonátu / 75 ml / a extrahována ethyl acetátem.Sloučené extrakty byly proprány vodou a fyziologickým roztokem,vysušeny a vypařeny na hnědou gumu / 254 mg /.Guma byla podrobena preparativní chromatografií v chloroform - acetonu / 19 : 1/ / 3 bšhy /.Hlavní páska / 152 mg / byla dvakrát krystalisována z ethanolu na bílé krystaly / 30 mg/ ;

titulního S-chloromethyl ester 17X2-orooionátu kontamino- i váného S-chloromethyl 9X/ -fluoro-17// -hydroxy-16-methylene ΐ

- 3-oxo-ll fi»-propionyloxyandrosta-l,4“diene-17$ karbothio- ;

átem jak bylo dokázáno spektroskopií.

Příklad 35

S-Chlorome thyl 11$ -hydroxy-16$-methyl-3-oxo- 17Z> -propionyl- » oxyandrosta-4-ene-17$-karbothioát í

I ř

- 60 Katalytická redukce sloučeniny z Příkladu 6 / 0.517 g / v přítomnosti tris /trifenylfosfinu/chlororhodia/I/ / 497 mg / v benzenu /50 ml/ po dobu 22 hodin poskytla, po chromátografii / preparativní chromátografii/ na silikonu v chloroformu / 4 běhy /, eluci s ethyl acetátem a dvojí krystalisaci z ethyl acetátu, titulní Δ⁴ - 3 - keton / 0.130 g/,bod tání 176 - 177',/á/_c + 78' / c 0.80/.

Příklad 36

S-Chloromethyl 94»-fluoro-116-hydroxy-16 6-me thyl-3 0X0-17*6 -prooionyloxyandrost-4-ene -174-karbothioát

Katalytická redukce sloučeniny z Příkladu 1 / 0.646 g / s tris / trifenylfosfin/chlororhodiem /1/ / 800 mg / v benzenu / 100 ml / po dobu 21.5 hodiny poskytla,po chromatografií na silikonu v chloroform- acetonu /9 : 1 / a dvou krystalisacích z acetonu titulní chloromethyl thiolester / 0.142 g / jako bílé jehličky ,bod tání 217 - 225', #/_D ⁺ 54* /c 0.83/.

Přiklad 37

S-Fluorome thyl 111¾-hydroxy-164 -me thyl-3-oxo-17«6 -propionyl oxyandrost-4-ene-17 4~karbothioát

Katalytická redukce sloučeniny z Příkladu 24 / 0.413 g/ v přítomnosti tris/trifenylfosfin/chlororhodia/I/ /432 mg/ v benzenu 60 ml při teplotě 22 'C po dobu 24 hodin poskytla po mnohočetné chromatografií na silikonu ve směsi chloroform-acetonu a krystalisaci z acetonu titulní 4⁴-3-keton / 0.106 g /,bod tání 174 - 177'C,/4/_D + 123' /c.0.55/.

Přiklad 38

S-Chlorome thyl 9 4 -fluoro-116 -hydroxy-16 6 -me thyl-3 -oxo17 4-propioⁿyloxysflčlrosta-l,4-dienc-174-karbothióát

- 61 S-Chlorome thyl 9 A , 11 & -epoxy-16 /5-methyl-3-oxo17<6 -propionyloxyandrosta-l,4-diene-17^> karbothioát / ca 0.9 mg / z Příkladu 16 byl zpracován s komplexem hydrogen fluorid- urea / ca 1 ml / a promícháván po celou dobu 24 hodin při pokojové teplotě.Sm^s byla podrobena sodium hydrogen karbonátu a produkt byl dvakrát extrahován ethyl acetátem : extrakty byly proprány dvakrát vodou, vysušeny a vypařeny.Tenkovrstevnou chromatografií na silikonu ve třech různých systémech / aceton - benzín,bod hoření 40-60', 1 : 2, chloroform - aceton, 9 : 1, ethyl acetát - benzín, bod hoření 40-60'c, 1:2, dva běhy / byl ve výsledném produktu prokázán titulní fluorohydrin srovnáním s autentickým zkušebním vzorkem.

Přiklad 39

S-Chloromethyl 5Z/,9 4-fluoro-ll4)-hydroxy-16/r-methyl-3oxo- 17//-oropionyloxyandrosta-l,4-diene-17Ó -karbothioát

Roztok z LXII / 29 mg / v methanolu / 2 ml/ byl ponechán při pokojové teplotě 3 hodiny.Sm⁵s byla vypařena dosucha na titulní 11 ó-alkohol / 25 mg / identifikovaný porovnáním vlastností v tenkovrstevné chromatografií / silikon,aceton- benzín,bod hoření 40-60'C,l : 3 / s těmi z autentického zkušebního vzorku.

I

- 62 Tady jsou také připraveny farmaceutické látky pro použití v protizánétlivé léčbě,které obsahují alespoň jednu androstaní sloučeninu vzorce /I/,jak je definováno výše, dohromady s jedním nebo více farmaceutickými nosiči nebo excipienty.Takové látky mohou mít formu přizpůsobenou topickému nebo vnitřnímu podání.

Aktivní směsi androstanu mohou být výhodně formulovány konvenčním způsobem do preparátů vhodných pro topické podání s pomocí prostředků k místnímu podání. S topickým podáním je zde spojeno také podání inhalací a insuflací. Příklady různých typů oreparátů pro místní podání zahrnují masti, roztoky, krémy, pudry, kapky / např. oční nebo učni kapky /, spreje / například nosní,krční, plicní nebo kožní /, čípky, retenční klystýry, žvýkací nebo cucavé tablety nebo kuličky / například pro léčbu aftozních vředů /, kapsle nebo náboje pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru a aerosoly / například nosní,krční nebo plicní /.

Masti nebo krémy mohou například být vytvořeny s vodní nebo olejovou basí s přidáním vhodné zesilující a/nebo želírující látky a/nebo rozpouštědla. Taková base I tedy může například zahrnovat vodu a/nebo olej jako je tekutý parafin nebo rostlinný olej jako je arašídový olej ' nebo ricinový olej, nebo rozpouštědlo jako je polyethylen glykol mající průměrnou molekulovou váhu v rozmezí 2GC 600. Zesilující látky, které mohou být použity s ohledem j na povahu base,zahrnují jemný parafin, aluminium stearát, ξ cetostearyl alkohol, polyethylen glykoly mající průměrnou | molekulovou váhu v rozmezí 4.000 - 6.000,vlněný tuk ' a včelí vosk a/nebo glyceryl monostearát a/nebo neionické emulsifikující látky. ;

Směsi ve sprejích mohou být například vytvořeny jako vodní roztoky nebo suspenze nebo jako aerosoly e použitím vhodné hnací látky jako je například dichloro- 63 difluoromethan, trichlorofluoromethan,dichlorotetrafluoroethan,kysličník uhličitý nebo jiné vhodné plyny.

Kapsle nebo náboje pro použití v inhalátoru nebo insuflátoru z např. želatiny,mohou být vytvořeny tak,že obsahují pudrovou směs ze sloučeniny uvedené ve vynálezu a vhodnou práškovou basi jako je laktosa nebo škrob.

Každá kapsle r.ebo nábojnice může obecně obsahovat mezi 20ug - 10 mg aktivní směsi ňadrostanu.

Množství aktivní směsi androstanu v topické sloučenině s ohledem na vynález závisí na přesném typu vzorku,který má být připraven,ale všeobecně se bude pohybovat v rozmezí od 0.001 do 5.0% váhy. Obecně ale nevíce typů přípravků bude v oblasti od 0.005 do 0.5%,nejvhodněji od 0.01 do 0.25%.K inhalaci nebo insuflaci bude užitná dávka spolu s Dudry v oblasti dd 0.1 do 2%.

Předcházející formulace pro místní použití na kůži mohou být použity k léčbě zánětlivých dermatoz u lidí nebo zvířat,například ekzémů,které normálně reagují na podání kortikosteroidní terapie a také v méně citlivých případech jako je psoriasa u lidí.

Vzorky pro inhalačni nebo insuflační podání jsou zamýšleny také pro podání profylaktické u osob trpících alergií a/ nebo u zánětlivých afekcí nosu,krku,plic r jako je asthma a rýma a také senná rýma.Aerosolové ;

£ přípravky jsou utvářeny tak,aby každá měřená dávka nebo | každé fouknutí aerosolu obsahovalo 20 ug - 1000 ug, I nejvhodnější je dávka kolem 50 ug - 100 ug směsi ř z vynálezu. Podání může být několikrát denně,například ·

2,3,4 nebo Sx,Dokaždé může být dána například 1, 2 nebo dávky.Celodenní dávka při podání aerosolem bude v oblasti

100 ug - 10 mg, nejvhodněji 200 ug - 1000 ug.Celodenní i dávka a měřená dávka obdržená při podání kapslemi a náboji | v inhalátoru nebo insuflátoru bude všeobecně dvojnásobná I &

- 64 jako při podání aerosolem.

Topické přípravky mohou být aplikovány na postižené oblasti jednou nebo vícekrát za den,na kůži mohou být podle vhodnosti použity okluzivní zábaly.

Pro vnitřní oodání mohou být nové látky s ohlecem na vynález , např. formulovány za konvenčních způsobů vhodných pro orální,parenterálni nebo rektální oodání. ^ro orální podání mohou být za konvenčních podmínek formulovány sirupy,elixíry,orášky a granule.Líže jsou uvedeny nejvhodnější dávkové jednotky.

Preferované formy přípravků pro vnitřní použití jsou tablety a kapsle. ^uedna takové dávková forma obsahuje od 0.1 mg do 20 mg, nejlépe 2.5 až 10 mg aktivního steroidu.

Sloučeniny s ohledem ne vynález mohou být všeobecně použity k vnitřnímu podání tam,kde je indikována adrenokortikální terapie.

Za všeobecných podmínek přípravky k vnitřnímu podání mohou obsahovat od 0.05 do 10 % v závislosti na požadovaném typu přípravku, enní dávka může kolísat od 0.1 mg do 60 mg, například 5-30 mg,závisí na podmínkách léčby a na požadovaném trvání léčby.

Přiklad /A/

Mast

Aktivní látka J-ekutý parafin Bílý jemný parafin

0.1% v/v 10% v/v áá 100 i

- 65 Rozemílat aktivní složku s malým množstvím tekutého parafinu ,dokud velikost částic není z 95% redukována pod číslo 5<*.Rozředit Dastu a vypláchnout z mlýnku zbylým tekutým parafinem,smíchat a přidat suspenzi do tajícího jemného bílého oarafinu oři teplotě 50'C. Promíchávat do zchladnutí až na homogenní mast.

Příklad /R/

Krém	% v/v
Aktivní látka	0.1
Cetostearyl alkohol	10.0
^etamacrogol 1.000	2.5
Bílý jemný parafin	10.0
Tekutý parafin	10.0
Chlorocresol	0.1
Kyselý Sodium fosfát	0.5
Purifikovaná voda	do 100.0
Metoda přípravy

Chlorokresol a kyselý sodium fosfát jsou rozpuštěny ve vodě při teplotě asi 70-75 *C.Vosky jsou roztaveny při teplotě asi 55-70 *C dohromady a za stálého míchání jsou ořidány do vodní fáze,která zchladla ne teplotu asi 65-70 *C.Stero id je mikronisován/ velikost částic jak je definováno v BFC 1973 str. 911 Dro ultra jemný pudr/ a rozptýlený v části tekutého parafinu.Suspenze steroidu a zbytek tekutého oarafinu jsou přidány za stálého míchání při teplotě 60 - 65^ZC k basi.Během míchání je přípravek zchlazen na okolní teplotu.

Příklad /C/

Formulace měřeného aerosolového dávkovače na dávku

Aktivní složka

Fluorotrichloromethsn

Dichlorodifluoromethan

25.5 mg do 85.0 mg

30.0 co 100.0

Aktivní složka je mikronisována /velikost částic jak je definováno v BPC 1973 str. Sil pro ultra jemný pudr/ a rozptýlena veifluorotrichloromethanu.Tato suspenze je naplněna do hliníkového aerosolového obalu,horní část je pročištěna plynným dichlorodifluoromethanem k vyloučení vzduchu a dávkovači aerosolový ventil je ztočen do správné polohy na obalu.Tekutý dichlorodifluoromethan je přes dávkovači ventil pod tlakem napumpován do správné váhy.

Příklad /D/

Kapsle pro inhalace /100 g/dávku/

Aktivní složka Laktosa na kapsli % v/v

0.1 mg 0.4 do 25.0 mg do 100.0

Aktivní složka je mikronisována / velikost částic jak je definováno v 3PC 1973 str.911 pro ultra jemný pudr / a je smíchána s laktosou v množství uvedeném ve výše napsaném vzorci.Směs steroidu s laktosou je naplněna do tvrdých Selatinových kapslí určených k podání s inhalačním prostředkem.

Claims (20)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Karbotioáty androstanu obecného vzorce I i

   kde rJ· znamená fluor-, chlor- nebo brommethylovou skupinu nebo
2. 2'-fluorethylovou skupinu,

   2 6 6 R znamená skupinu COR , kde R je C, , alkylová skupina

   2 3 ' nebp OR a R dohromady tvoří 16alfa,17alfa-isopropylidenedioxyskupinu, r3 znamená atom vodíku, methylovou skupinu (která může být jak v alfa tak v beta pozici), nebo methylenovou skupinu,

   R znamená vodík, atom fluoru nebo chloru,

   R znamená vodík nebo atom fluoru a symbol znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu.

   2. Sloučeniny podle nároku 1, v nichž R^ je chlormethylová nebo fluoromethylová skupina.
3. 3. Sloučeniny podle nároku 1 nebo 2, v nichž R je acetyl nebo propionyl.

   4. Sloučeniny podle 2 nároku 3, v nichž R js propionyl. 5. v nichž Sloučeniny podle 4 R je fluor. kteréhokoliv z nároků 1 až 4, 6. v nichž Sloučeniny podle R⁵ je fluor. kteréhokoliv z nároků 1 až 5, 7. Sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 6,

   které jsou 1,4-dieny.
4. 4 3

   3. Sloučeniny podle nároku 7, v nichž R je fluor a R je atom vodíku, alfa- nebo beta-methyl nebo methylenová skupina.
5. 9. Sloučeniny podle nároku 2, a to 1,4-dieny, v nichž

   4 5 3

   R a R jsou atomy fluoru a R je alfa- nebo beta-methyl nebo methylenová skupina. .
6. 10. Sloučeniny podle nároku 9, v nichž R³ je alfa-methyl.
7. 11. S-chlormethyl 9alfa-fluoro-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17beta*

   -karbothioát. J
8. 12. S-chlormethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16-methylen- ΐ

   -3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.
9. 13. S-fluormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa,17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát.

   ř i.

   s i
10. 14. S-fluormethyl óalfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-msthy1-3-0X0-17alfa-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát.
11. 15. S-chlormethyI 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxyI6alfa-msthy1-3-oxo-17alfa-oropionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.
12. 16. Způsob výroby sloučenin podle nároku 1, v y znáčů j í c í se tím, že se:

    a) esterifikuje sloučenina odpovídající vzorci I podle nároku 1, avšak obsahující buď volnou skupinu 17beta karbothiokyseliny (nebo funkčně ekvivalentní skupinu) nebo volnou 17alfa-hydroxyskupinu (R³ js atom vodíku nebo methylová nebo methylenová skupina), ostatní reak-. tivní skupiny nezávazně přítomné jsou v chráněné formě,

    b) uvede do reakce sloučenina odpovídající vzorci I podle nároku 1, avšak obsahující 17beta-substituent vzorce -CQS(CH₂)_nY (kde Y znamená vyměnitelný substituent a n je 1 nebo 2) se sloučeninou sloužící k náhradě skupiny Y atomem halogenu, čímž se vytvoří sloučenina vzorce I podle nároku 1,

    c) redukuje sloučenina odpovídající vzorci I podle nároku 1, avšak nesoucí 11-oxoskupinu, za vytvoření požadovaného llbeta-hydroxyandrostanu,

    d) sloučenina odpovídající vzorci I podle nároku 1, ale nesoucí chráněnou llbeta-hydroxyskupinu se zbaví ochranné skupiny,

    e) uvede do reakce sloučenina odpovídající vzorci I podél nároku 1, avšak obsahující 9,11-dvojnou vazbu (a žádný substituent v poloze 11), s jedním nebo větším počtem činidel sloužících k zavedení požadované 9alfa-halogen-1lbeta-hydroxyskupiny,

    70 f) částečně redukuje sloučenina odpovídající vzorci I padle nároku 1, ve které - znamená dvojnou vazbu, za vzniku odpovídající sloučeniny, ve které ......

    znamená jednoduchou vazbu.
13. 17. Farmaceutická prostředky pro užití v protizánětlivá terapii, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu sloučeninu androstanu vzorce I, jak je definováno v nároku 1, spolu s jedním nebo více farmaceutickými nosiči nebo excipienty.

    13. Prostředky podle nároku 17, vyznačující , se t í m, Že jsou ve formě vhodné pro topické podání.
14. 19. Prostředky podle nároku 13, vyznačující j se tím, že jsou vhodné pro podání ve formě aerosolu.

    29. Prostředky podle nároku 19, vyznačující se tím, že jsou v měřené aerosolové dávce,aerosol je upravený pro podání dávky obsahující
15. 20/ug až 100/ug slouče- i niny vzorce I, jak je definováno v nároku 1. j «I
16. 21. Prostředky podle nároku 20, vyznačující se tím, že každá dávka obsahuje od 50/ug až 100/Ug sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
17. 22. Prostředky podle kteréhokoliv z nároků 17 až 21, ’« vyznačující se tím, že sloučenina androstanu vzorce I podle nároku 1 je vybrána z: Ž

    S-chloromethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, f

    S-chloromethyl 9alfa-fluor-llbeta-hydroxy-16-methylen- j i ^J i

    -3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-l,4-dien-17beta-karbothioát, j

    S-fluoromethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-lóalfa, J

    17alfa-isopropylidendioxy-3-oxoandrosta-l,4-dien-17beta-karbo- j thioát, i

    S-fluorome thyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-axo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioat,

    S-chloromethyl 6alfa,9beta-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-msthyl-3-oxo-17alf a-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.
18. 23. Prostředky podle nároku 22, vyznačující se tím, že sloučenina androstanu vzorce I podle nároku 1 je vybrána z:

    S-fluoromethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát a

    S-chlormethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-propionyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.
19. 24. Farmaceutické prostředky podle nároku 13, vyznačující se tím, že sloučenina androstanu _; vzorce I podle nároku 1, je S-chloromethyl 6alfa,9alfa-difluor-llbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-oropiony1- i

    Qxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát.
20. 25. Farmaceutické prostředky podle nároků 13 až 21, vyznačující se tím, že sloučenina androstanu vzorce I podle nároku 1 je S-fluoromethyl 6alfa,9alfa- ·

    -difluor-líbeta-hydroxy-16alfa-methyl-3-oxo-17alfa-orooio- I i

    nyloxyandrosta-1,4-dien-17beta-karbothioát. ;

    Zastupuje: