CZ305343B6 - Imunogenní prostředek, vakcína s jeho obsahem, její použití a způsob její výroby - Google Patents

Imunogenní prostředek, vakcína s jeho obsahem, její použití a způsob její výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ305343B6
CZ305343B6 CZ2003-757A CZ2003757A CZ305343B6 CZ 305343 B6 CZ305343 B6 CZ 305343B6 CZ 2003757 A CZ2003757 A CZ 2003757A CZ 305343 B6 CZ305343 B6 CZ 305343B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
proteins
vaccine
immunogenic composition
protein
present
Prior art date
Application number
CZ2003-757A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2003757A3 (cs
Inventor
Philippe Hermand
Craig Antony Joseph Laferriere
Yves Lobet
Jan Poolman
Original Assignee
Smithkline Beecham Biologicals S. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=9899575&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ305343(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Smithkline Beecham Biologicals S. A. filed Critical Smithkline Beecham Biologicals S. A.
Publication of CZ2003757A3 publication Critical patent/CZ2003757A3/cs
Publication of CZ305343B6 publication Critical patent/CZ305343B6/cs

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02Bacterial antigens
    • A61K39/09Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • A61K39/092Streptococcus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02Bacterial antigens
    • A61K39/09Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02Bacterial antigens
    • A61K39/0208Specific bacteria not otherwise provided for
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02Bacterial antigens
    • A61K39/095Neisseria
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/02Bacterial antigens
    • A61K39/102Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12Viral antigens
    • A61K39/125Picornaviridae, e.g. calicivirus
    • A61K39/13Poliovirus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/12Viral antigens
    • A61K39/29Hepatitis virus
    • A61K39/292Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/39Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00Drugs for disorders of the respiratory system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16Otologicals
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00Drugs for immunological or allergic disorders
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/55Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/555Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
    • A61K2039/55511Organic adjuvants
    • A61K2039/55572Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/60Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
    • A61K2039/6031Proteins
    • A61K2039/6068Other bacterial proteins, e.g. OMP
    • YGENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02ATECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Abstract

Imunogenní prostředek, který obsahuje alespoň dva proteiny S. pneumoniae, kde jedním z proteinů je PhtD a druhým proteinem je detoxifikovaný pneumolysin, Ply. Vakcína s obsahem tohoto imunogenního prostředku. Lékařské aplikace této vakcíny pro prevenci zánětu plic u pacienta staršího 55 let nebo prevenci zánětu středního ucha u nemluvňat. Způsob výroby této vakcíny, který zahrnuje kroky selekce a izolace dvou různých proteinů S. pneumoniae, kterými jsou PhtD a detoxifikovaný pneumolysin, Ply, a smísení uvedených proteinů dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká imunogenního prostředku, který obsahuje alespoň dva proteiny S. pneumoniae, vakcíny sjeho obsahem a lékařských aplikací této vakcíny pro ochranu dětí a starých lidí před streptokokovou infekcí. Vynález se také týká způsobu výroby této vakcíny.
Dosavadní stav techniky
Streptococcus pneumoniae je Gram-pozitivní bakterie odpovědná za významnou morbiditu a mortalitu (zejména u mladých a starých jedinců), způsobující invazivní onemocnění jako je pneumonie, bakteremie a meningitida, a onemocnění asociovaná s kolonizací, jako je akutní otitis media. Výskyt pneumokokové pneumonie v US pro jedince starší 60 let je 3 až 8 na 100000. Ve 20 % případech tato infekce způsobuje bakteriemi a další manifestace, jako je meningitis, s mortalitou blížící se 30 %, i při antibiotické terapii.
Pneumococcus je enkapsulovaný chemicky vázaným polysacharidem, který určuje serototypovou specificitu. Existuje 90 známých serotypů pneumokoků a kapsula je pro pneumokoky základní determinantou virulence, protože kapsule nejen chrání vnitřní povrch bakterie před komplementem, aleje též slabě imunogenní. Polysacharidyjsou T-independentní antigeny a nemohou být zpracovány nebo prezentovány na MHC molekulách, aby mohly interagovat s T-lymfocyty. Nicméně, mohou stimulovat imunitní systém alternativním mechanismem, který zahrnuje zesítění povrchových receptorů na B-lymfocytech.
V několika experimentech bylo prokázáno, že ochrana proti invazivnímu pneumokokovému onemocnění nejsilněji koreluje s protilátkami specifickými pro kapsulu a že ochrana je specifická pro serotyp.
Streptococcus pneumoniae je nejčastější příčinou invazivních bakteriálních onemocnění a otitis media u kojenců a mladších dětí. Obdobně, u starých jedinců dochází ke špatné odpovědi na pneumokokové vakcíny [Roghmann et al., (1987), J. Gerontol. 42:265 až 270], což je důvodem zvýšené incidence bakteriální pneumonie v této populaci [Verghese a Bewrk, (1983) Medicine (Baltimore) 62:271 až 285].
23valentní nekonjugovaná pneumokoková vakcína vykazovala různou klinickou účinnost, od 0% do 81% (Fedson et al., (1994) Arch Inter Med. 154: 2531 až 2535). Zdálo se, že účinnost souvisí s rizikovou skupinou, která je imunizována, jako jsou staří pacienti, pacienti s Hodginovou nemocí, po splenoktomii, se srpkovitou anemií a agammaglobulinemií (Fine et al., (1994) Arch Intem Med. 154:2666 až 2677), a také s manifestací onemocnění. 23valentní vakcína nevykazuje ochranu před pneumokokovou pneumonií (u některých rizikových jedinců, jako jsou staří lidé) a před otitis media.
Strategie, které byly navrženy pro překonání tohoto chybění imunogenicity u dětí, včetně navázání polysacharidu na velké imunogenní proteiny, které napomáhají v indukci T-lymfocytů a které indukují imunologickou paměť k polysacharidovému antigenů, se kterým jsou konjugované.
Nicméně, stále trvá potřeba vylepšené pneumokokové vakcíny, zejména takové, která by byla více účinná v prevenci nebo zmírnění pneumokokových onemocnění (zejména pneumonie) u starých jedinců a dětí.
Předkládaný vynález poskytuje takovou zlepšenou vakcínu.
-1 CZ 305343 B6
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu v hlavním provedení i) je imunogenní prostředek, který obsahuje alespoň 2 proteiny S. pneumoniae, kde jedním z proteinů je PhtD a druhým proteinem je detoxifíkovaný pneumolysin Ply.
Přednostní provedení prvního aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména ii) imunogenní prostředek podle provedení i), který dále obsahuje NRlxR2 nebo RlxR2 z CbpA nebo PspC;
iii) imunogenní prostředek podle provedení i) nebo ii), kde pneumolysin je detoxifíkován chemicky;
iv) imunogenní prostředek podle provedení i) nebo ii), kde pneumolysin je detoxifíkován geneticky;
v) imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až iv), který obsahuje další antigen zvolený ze skupiny sestávající z povrchového antigenu viru hepatitidy B, HBsAg; antigenů Polio viru; proteinů vnější membrány Moraxella catarrhalis; proteinů netypovatelného kmene Hamophilus influenzae a proteinů vnější membrány N. meningitidis B;
vi) imunogenní prostředek podle provedení v), ve kterém je dalším antigenem protein netypovatelného kmene Haemophilus influenzae;
vii) imunogenní prostředek podle provedení vi), ve kterém je dalším antigenem protein D netypovatelného kmene Haemophilus influenzae;
viii) imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až vii), který dále obsahuje adjuvans;
ix) imunogenní prostředek podle provedení viii), v němž je adjuvant přednostním induktorem odpovědiTHl typu.
Druhým aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu x)) je vakcína, která obsahuje imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až ix).
Třetím aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xi)) je použití vakcíny podle provedení
x) pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu plic u pacienta staršího 55 let.
Čtvrtým aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xii)) je použití vakcíny podle provedení x) pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu středního ucha u nemluvňat.
Pátým aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xiii)) je způsob výroby vakcíny podle provedení x), který zahrnuje kroky selekce a izolace dvou různých proteinů S. pneumoniae, kterými jsou PhtD a detoxifíkovaný pneumolysin, Ply, a smísení uvedených proteinů dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
V jednom aspektu v rámci tohoto širšího kontextu poskytuje předkládaný vynález imunogenní prostředek obsahující alespoň 2 proteiny S. pneumoniae vybrané ze skupiny zahrnující rodinu polyhistidinové triády (PhtX), rodinu vazebného proteinu pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma, pneumolysin (Ply), PspA, PsaA, Spl28, SplOl, Spl30, Spl25 a Spl33. Ve výhodném provedení je jeden protein z rodiny poly-histidinové triády (PhtX). V jiném výhodném
-2CZ 305343 B6 provedení je jeden z proteinů z rodiny vazebného proteinu pro cholin (CbpX), nebo zkrácená forma bpx, nebo chimérický protein CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma.
V souvisejícím aspektu předkládaný vynález poskytuje vakcínu pro léčbu nebo zmírnění otitis media u dětí nebo pneumonie u starých jedinců. Volitelně vakcína dále obsahuje adjuvans, což je výhodně induktorTHl reakce.
V ještě dalším příbuzném aspektu vynález poskytuje způsob pro výrobu vakcíny podle předkládaného vynálezu, ve kterém jsou selektovány a izolovány 2 různé proteiny S. pneumoniae, které jsou smíseny s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předkládaný vynález poskytuje vylepšenou vakcínu pro prevenci nebo zmírnění pneumokokové infekce u starých jedinců (např. pneumonie) a/nebo u dětí (např. otitis media), kde uvedená vakcína je na bázi pneumokokových proteinů. V jednom výhodném provedení je vakcína vhodná pro prevenci nebo zmírnění pneumokokové infekce starých jedinců. Protože většina dospělých se již setkala se Streptococcus pneumoniae, je vakcína podle předkládaného vynálezu určena pro dosycení existující imunitní reakce u dospělých a starých jedinců na protektivní úroveň, pomocí podání alespoň 2 pneumokokových proteinů identifikovaných v předkládaném vynálezu. Pneumokokové proteiny jsou podány za absence polysacharidů S. pneumoniae.
V předkládaném vynálezu je pacient považován za starého jedince, pokud je mu více než 55 let, obvykle více než 60 let, typicky více než 65 let. V jednom provedení tedy vynález poskytuje vakcinační prostředek obsahující pneumokokové proteiny pro prevenci pneumonie u starých jedinců.
V jiném provedení předkládaný vynález poskytuje vakcinační prostředek, vhodný pro použití u dětí (obvykle ve věku 0 až 2 let) obsahující dva nebo více pneumokokové proteiny identifikované v předkládaném vynálezu.
Pneumokokové proteiny podle předkládaného vynálezu
Proteiny Streptococcus pneumoniae podle předkládaného vynálezu jsou buď proteiny přítomné na povrchu, alespoň během části životního cyklu pneumokoka, nebojsou to proteiny, které jsou secemovány nebo uvolňovány pneumokokem. Výhodně je kombinace proteinů podle předkládaného vynálezu vybrána ze 2 různých kategorií, jako jsou proteiny mající motiv signální sekvence typu II LXXC (kde X je jakákoliv aminokyselina, např., z rodiny polyhistidinové triády (PhtX), proteiny vážící cholin (CpbX), proteiny mající motiv signální sekvence typu I (např. SplOl), proteiny mající LPXTG motiv (kde X je jakákoliv aminokyselina, např., Spl28, Spl30), toxiny (např. Ply), atd. Výhodnými příklady v těchto kategoriích (nebo motivech) jsou následující proteiny nebo jejich imunologicky funkční ekvivalenty.
Imunogenní prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje alespoň 2 proteiny vybrané ze skupiny zahrnující rodinu polyhistidinové triády (PhtX), rodinu vazebných proteinů pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma (nebo fuzní proteiny), pneumolysin (Ply), PspA, PsaA, Spl28, SplOl, Spl30, Spl25 a Spl33. Nicméně, když je CbpX PspC, pak není druhý protein PspA nebo PsaA. Výhodně imunogenní prostředek obsahuje 2 nebo více proteinů vybraných ze skupiny zahrnující rodinu Póly Histidinové Triády (PhtX), rodinu vazebných proteinů pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny (nebo fuze) CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma, pneumolysin (Ply), PspA, PsaA a Spi28. Lépe imunogenní prostředek obsahuje 2 nebo více proteinů vybraných ze skupiny zahrnující rodinu póly histidinové triády (PhtX), rodinu vazebných proteinů pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny (nebo fúze) CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma, pneumolysin (Ply) a Spi28.
-3 CZ 305343 B6
Pht (Póly Histidinová Triáda) rodina obsahuje proteiny PhtA, PhtB, PhtD a PhtE. Rodina je charakterizována lipidační sekvencí, dvě domény jsou separovány regionem bohatým na prolin a několika histidinovými triádami, které se snad účastní na vazbě kovů nebo nukleosidů nebo na enzymatické aktivitě, (3 až 5) stočenými regiony, a konzervovaném N-koncem a heterogenním C-koncem. Tato rodina je přítomná u všech testovaných kmenů pneumokoků. Homologní proteiny byly také zjištěny v jiných Streptokokách a Neisseriích. Mezi výhodné členy rodiny patří PhtA, PhtB a PhtD. Výhodněji obsahuje rodina PhtA nebo PhtD. Je třeba si uvědomit, že termíny Pht A, B, D a E označují proteiny mající sekvence popsané ve výše uvedených citacích, stejně jako jejich přirozené (a uměle vyrobené) variace, které mají sekvenci z alespoň 90 % identickou jako uvedené proteiny. Výhodně je sekvence alespoň z 95 % identická a nejlépe je alespoň z 97 % identická.
S ohledem na PhtX proteiny je PhtA popsán ve WO 98/18930, aje též označován jako Sp36. Jak bylo uvedeno výše, jedná se o protein z rodiny polyhistidinové triády a obsahuje typ II signálního motivu LXXC.
PhtD je popsán ve WO 00/37105, aje též označován jako Sp036D. Jak bylo uvedeno výše, jedná se také o protein z rodiny polyhistidinové triády a obsahuje typ II signálního motivu LXXC.
PhtB je popsán ve WO 00/37105, aje též označován jako Sp036B. Jiným členem PhtB rodiny je C3-degradující polypeptid, jakje popsán ve WO 00/17370. Tento protein patří též do rodiny polyhistidinové triády a obsahuje typ II LXXC signálního motivu. Výhodný imunologický funkční ekvivalent je protein Sp42 popsaný ve WO 98/18930. Zkrácená forma PhtB (přibližně 79kD) je popsána ve WO 99/15675 aje též považována za člena PhtX rodiny.
PhtE je popsán ve WO 00/30299 aje označován jako BVH-3.
Členové rodiny vazebných proteinů pro cholin (CbpX), byly původně identifikovány jako pneumokokové proteiny, které mohou být přečištěny cholinovou-afinitní chromatografií. Všechny vazebné proteiny pro cholin jsou nekovalentně navázány na fosforylcholinové skupiny kyseliny teichoové buněčné stěny a kyseliny lipoteichoové asociované s buněčnou membránou. Strukturálně obsahují několik regionů společných celé rodině, ačkoliv se celkový přesný charakter proteinů může lišit (v aminokyselinové sekvenci, délce atd.). Obecně vazebné proteiny pro cholin obsahují N-terminální region (N), konzervované repetitivní regiony (Rl a/nebo R2), a region bohatý na prolin (F) a konzervovaný vazebný region pro cholin (C), tvořený mnoha repetitivními úseky, který tvoří přibližně jednu polovinu proteinu. Termín „rodina vazebných proteinů pro cholin (CpbX)“ označuje skupinu zahrnující vazebné proteiny pro cholin, jak jsou definovány ve WO 97/41151, PbcA, SpsA, PspC, CbpA, CbpD a CbpG. CbpA je popsán v WO97/41151. CbpD a CbpG jsou popsány ve WO 00/29434. PspC je popsán v WO 97/09994. PbCA je popsán v WO 98/21337. SpsA je vazebný protein pro cholin popsaný ve WO 98/39450. Výhodně jsou vazebné proteiny pro cholin vybrané ze skupiny zahrnující CbpA, PbcA, SpsA a PspC.
Jiným výhodným provedením jsou CbpX zkrácené formy, kde „CbpX“ je definován výše a „zkrácené formy“ označují CbpX proteiny, kterým chybí 50 % nebo více vazebného regionu pro cholin (C). Výhodně takovým proteinům chybí celý vazebný region pro cholin. Výhodněji u takových zkrácených forem chybí (i) vazebný region pro cholin a (ii) a část N-koncové poloviny proteinu, za zachování alespoň jednoho repetitivního regionu (Rl nebo R2). Ještě výhodněji obsahuje zkrácená forma 2 repetitivní regiony (Rl a R2). Příklady takových výhodných provedení jsou NRlxR2 a RlxR2, jak jsou popsány ve WO 99/51266 nebo WO 99/51188, ale i další vazebné proteiny pro cholin bez podobného vazebného regionu spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
LytX rodina jsou proteiny asociované s membránou asociované s buněčnou lýzou. N-koncová doména obsahuje vazebnou doménu pro cholin, ale LytX rodina nemá všechny vlastnosti uvedené u CbpA rodiny a tak je pro předkládaný vynález LytX rodina považována za rodinu odlišnou
-4CZ 305343 B6 od CbpX rodiny. Na rozdíl od CbpX rodiny C-koncová doména obsahuje katalytickou doménu rodiny LytX proteinu. Rodina zahrnuje LytA, B a C. S ohledem na LytX rodinu je LytA popsán v Ronda et al., Eur. J. Biochem, 164:621 až 624 (1987). LytB je popsán ve WO 98/18930, aje též označován jako Sp46. LytC je také popsán v WO 98/18930, a je též označován jako Sp91. Výhodným členem této rodiny je LytC.
Jiným výhodným provedením jsou LytX zkrácené formy, kde „LytX“ je definován výše a „zkrácené formy“ označují LytX proteiny bez 50 % nebo více vazebného regionu pro cholin. Výhodně takové proteiny neobsahují celý vazebný region pro cholin. Příklady takových zkrácených forem jsou uvedeny v příkladech provedení vynálezu.
Ještě dalším výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou chimérické proteiny (nebo fuze) CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma. Výhodně tyto formy obsahují NRlxR2 (nebo RlxR2) CpbX a C-koncovou část (C-term. tj. bez vazebných domén pro cholin) LytX (např., LytCCterm nebo Sp91Cterm). Výhodněji je CbpX vybraný ze skupiny zahrnující CpbA, PbcA, SpsA a PspC. Ještě výhodněji se jedná o CbpA. Výhodně je LytX LytC (též označovaný jako Sp91).
Jiným provedením předkládaného vynálezu je PspA nebo PsaA zkrácená forma bez vazebné domény pro cholin (C) a exprimováná jako fúzní protein s LytX. Výhodně je LytX LytC.
Pneumolysin je multifunkční toxin s různými cytolytickými (hemolytickými) a komplementaktivačními aktivitami (Rubins et al., Am. Respi. Cit Care Med., 153:1339 až 1346 (1996)). Toxin není secemován pneumokoky, ale uvolňuje se po lýze pneumokoků v důsledku působení autolysinu. Mezi jeho efekty patří, například, stimulace produkce zánětlivých cytokinů lidskými monocyty, inhibice pohybu řasinek v epitelu respiračního traktu u člověka, a snížení baktericidní aktivity a migrace neutrofilů. Nejvýznamnějším účinkem pneumolysinu je lýza erytrocytů, která zahrnuje vazbu na cholesterol. Protože se jedná o toxin, musí být detoxifikován (tj. musí být netoxický pro člověka, když je poskytnut v dávce vhodné pro ochranu) před tím, než je podán in vivo. Exprese a klonování přirozeného nebo nativního pneumolysinu je známá v oboru. Viz, například, Walker et al. (Infect Immun, 55:1184 až 1189 (1987)), Mitchel et al. (Biochim Biophys Acta, 1007:67 až 72 (1989) a Mitchell et al. (Biochim Biophys Acta, 1007:67 až 72 (1989) a Mitchell et al (NAR, 18:4010 (1990)). Detoxifikace ply může být provedena chemickými prostředky, např. pomocí formalinu nebo glutaralaldehydu nebo jejich kombinací. Takové metody jsou dobře známy v oboru pro různé toxiny. Tak vynález zahrnuje deriváty pneumokokových proteinů, jako jsou například mutované proteiny. Termín „mutovaný“, jak je zde použit, označuje to, že molekula, na které byla provedena delece, adice nebo substituce jedné nebo více aminokyselin za použití dobře známých technik, jako je místně cílená mutagenese nebo jiná běžná metoda. Například, jak je popsáno výše, mutantní ply protein může být pozměněn tak, že je biologicky inaktivní a zachovává si imunogenní epitopy, viz, například, WO 90/06951, Berry et al. (Infect Immun, 67:981 až 985 (1999)) a WO 99/03884.
Termín „Ply“, jak je zde použit, označuje mutovaný nebo detoxifikovaný pneumolysin vhodný pro lékařské použití (tj. netoxický).
PsaA a PspA a jsou oba známé v oboru. Například, PsaA a varianty s transmembránovou delecí byly popsány v Berry & Paton, Infect Immun 1996 Dec;64(12):5255 až 62. PspA a varianty s transmembránovou delecí byly popsány v, například, US 5 804 193, WO 92/14488 a WO 99/53940.
Spl28 a Spl30 jsou popsány ve WO 00/76540.
Spi25 je příkladem povrchového proteinu pneumokoka s LPXTG motivem zakotveným v buněčné stěně (kde X je jakákoliv aminokyselina). Bylo zjištěno, že jakýkoliv protein s touto třídou pneumokokového povrchového proteinu s tímto motivem je užitečný v předkládaném vynálezu a
-5 CZ 305343 B6 proto se považuje za další protein podle předkládaného vynálezu. Spl25 sám je popsán ve WO 98/18930, aje také znám jako ZmpB - zinková metaloproteinasa.
SplOl je popsán ve WO 98/06734 (kde má označení #y85993). Je charakterizován signální sekvencí typu I.
Spi33 je popsán ve WO98/06734 (kde má označení #y85992). Je také charakterizován signální sekvencí typu I.
Proteiny podle předkládaného vynálezu mohou být také výhodně kombinovány. Mezi výhodné kombinace patří, například, PhtD + NRlxR2, PhtD + NRlxR2-Sp91Cterm chimérické nebo fúzní proteiny, PhtD + Ply, PhtD + Spi28, PhtD + PsaA, PhtD + PspA, PhtA + NRlxR2, PhtA + NRlxR2-Sp91Cterm chimérické nebo fúzní proteiny, PhtA + Ply, PhtA + Spl28, PhtA + PsaA, PhtA + PspA, NRlxR2 + Lyt C, NRlxR2 + PspA, NRlxR2 + PsaA, NRlxR2 + Spl28, RlxR2 + LytC, RlxR2 + PspA, RlxR2 + PsaA, RlxR2 + Spl28, RlxR2 + PhtD, RlxR2 + PhtA. Výhodně je NRlxR2 (nebo RlxR2) z CbpA nebo PspC. Výhodněji je z CbpA.
Zejména výhodná kombinace pneumokokových proteinů obsahuje Ply (nebo jeho zkrácenou formu nebo imunologicky funkční ekvivalent) + PhtD (nebo jeho zkrácenou formu nebo imunologicky funkční ekvivalent) + NRlxR2 (nebo RlxR2). Výhodně je NRlxR2 (nebo RlxR2) z CbpA nebo PspC. Výhodněji je z CbpA.
Předkládaný vynález také zahrnuje „imunologicky funkční ekvivalenty“ proteinů podle předkládaného vynálezu. „Imunologicky funkční ekvivalent“ je definován jako peptid nebo protein obsahující alespoň jeden protektivní epitop z proteinu podle předkládaného vynálezu. Takové epitopy jsou obvykle vystaveny na povrchu, jsou vysoce konzervovány a mohou vyvolat baktericidní protilátkovou reakci u hostitele nebo mohou zabránit toxickým účinkům. Výhodně může být použit funkční ekvivalent obsahující alespoň 15 a výhodně 30 nebo více sousedících aminokyselin z proteinu podle předkládaného vynálezu, za podmínky, že tyto ekvivalenty jsou schopné vyvolat v podstatě stejnou imunologickou reakci jako přirozený protein. Pozice potenciálních Blymfocytámích epitopů v proteinové sekvenci může snadno určena pomocí identifikace peptidů, které jsou jak vystavené na povrchu, tak antigenní, kde toto určení lze provést za použití kombinace dvou metod: 2D-strukturální predikce a predikce antigenního indexu. Predikce 2Dstruktury může být provedena za použití PSIPRED programu (od David Jones, Brunel Bioinformatics Group, Dept. Biological Sciences, Brunel University, Uxbridge UB8 3PH, UK). Antigenní index může být vypočítán způsobem podle Jamesona a Wolfa (CABIOS 4:181 až 186 [1988]).
Předkládaný vynález má výhody oproti jiným S. pneumoniae polysacharidovým vakcínám v tom, (imunogenní) prostředky obsahující více S. pneumoniae proteinů mohou poskytovat větší zkříženou ochranu před více serotypy, mohou více inhibovat adherenci a tvorbu kolonií a mohou potenciálně vyvolávat tvorbu protilátek, které mohou neutralizovat toxické/enzymatické funkce patogenu. Dále, další povrchové antigeny poskytují prostředky pro další stimulaci opsonofagocytosy.
Předkládaný vynález také zahrnuje kombinované vakcíny, které poskytují ochranu před různými patogeny. Mnoho pediatrických vakcín se v současnosti podává ve formě kombinovaných vakem, aby se redukoval počet injekcí, které dítě musí dostat. Tak mohou být pediatrické vakcíny obsahující antigeny z jiných patogenů formulovány s vakcínami podle předkládaného vynálezu. Například mohou být vakcíny podle předkládaného vynálezu formulovány s (nebo podávány samostatně, ale ve stejnou dobu) dobře známou „trivalentní“ kombinovanou vakcínou obsahující Diphtherický toxoid (DY), tetanický toxoid (1T), pertussovou složku [typicky detoxifíkovaný Pertussický toxoid (Pl) a fílamentosní haemaglutinin (FHA) volitelně spertactinem (PRN) a/nebo aglutininem 1+2], například s prodávanou vakcínou IFANRIX-DTPa (SmithKline Beecham Biologicals), která obsahuje DT, IT, PT, FHA a PRN antigeny, nebo s pertusovou složkou tvořenou celými buňkami, jako je například vakcína prodávaná SmithKline Beecham Biologicals
-6CZ 305343 B6
s.a. jako Tritanrix™. Kombinovaná vakcína může také obsahovat další antigen, jako je povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), antigeny Polio viru (například inaktivovaný trivalentní polio virus - IP V), proteiny vnější membrány Moraxella catarrhalis, non-typické proteiny Haemophilus influenzae, proteiny vnější membrány N. meningitidis B.
Příklady výhodných proteinových antigenů Moraxella catarrhalis, které mohou být obsaženy v kombinované vakcíny (zejména pro prevenci otitis média) jsou: OMP106, [WO 97/41731 (Antex) & WO 96/34960 (PMC)]; OMP21; LbpA a/nebo LbpB [WO 98/55606 (PMC)]; ThpA a/nebo ThpB [WO 97/13785 & WO 97/32980 (PMC)]; CopB Welminen ME, et al. (1993) Infect. Immun. 61:2003-2010]; UspAl a/nebo UspA2 [WO 93/03761 (University of Texas)]; UspAl a/nebo UspA2 [WO 93/03761 (University of Texas)]; OmpCD; HasR (PCT/EP99/03824); PilQ (PCT/EP99/03823); OMP85 (PCT/EP00/01468); lipo06 (GB9917977.2); LipolO (GB 9918208.1); lipoll (GB 9918302.2); lipol 8 (GB 9918038.2); P6 (PCT/EP99/03038); D15 (PCT/EP99/03822); OmplAl (PCT/EP99/06781); Hly3 (PCT/EP99/03257); a OmpE. Příklady netypických antigenů Haemophilus influenzae, které mohou být obsaženy v kombinované vakcíně (zejména pro prevenci otitis media) jsou: Fimbrinový protein [US 5 766 708 - Ohio State Research Foundation)] a fuze obsahující peptidy odvozené od tohoto proteinu (např. LBl(f) fúzní peptidy; US 5 843 464 (OSU) nebo WO 99/64067]; OMP26 (WO 97/01638 (Cortecs)]; P6 [HP 281673 (State University of New York)]; TbpA a/nebo ThpB; Hia; Hsf; Hin47; Hif; Hmwl; Hmw2; Hmw3; Hmw4; Hap; Dl 5 (WO 94/12641); protein D (EP 594 610); P2; a P5 (WO 94/26304).
V jiném provedení mohou být různé antigeny uvedené výše obsaženy v imunogenním prostředku podle předkládaného vynálezu jako antigeny přítomné na povrchu vnějších membránových vesikul (záhybů) vyrobených z bakterií, ze kterých jsou získány.
Dalšími zahrnutými kombinacemi jsou proteiny S. pneumoniae podle předkládaného vynálezu v kombinaci s virovými antigeny, například od chřipkového viru (atenuované, rozdělené nebo podjednotkové [např. povrchové glykoproteiny neuraminidasa (NA) a haemaglutinin (HA). Viz např., Chaloupka I. et al., Eur. Journal Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1996, 15: 121 až 127], RSV (např. F a G antigeny nebo F/G fúze, viz např. Schmidt A. C. et al., J Virol, May 2001, p 4594 až 4603), PIV3 (např. HN a F proteiny, viz Schmidt et al., výše), Varicella (např., atenuované, glykoproteiny I-V, atd.), a jakékoliv (nebo všechny) složky
NMR (spalničky, zarděnky, příušnice).
Polysacharidové antigeny podle předkládaného vynálezu
Předkládaný vynález také zahrnuje kombinované vakcíny s 2 nebo více S. pneumoniae proteiny v kombinaci s polysacharidy jinými než z S. pneumoniae. Takové polysacharidy mohou být izolovány například z H. influenzae, H. influenzae typu B (Hib), N. meningitidis skupin A, C, W, Y, Streptokoků jiných než S. pneumoniae (např. Streptococcus skupiny B, S. pyrogenes, atd.), Staphylococcus (např., E. faecalis a E. faecium) atd. Výhodně jsou polysacharidy z H. influenzae typu B (Hib), a/nebo N. meningitidis skupin A, C, W135, a/nebo Y.
Jak bylo uvedeno výše, problém spojený s polysacharidovým přístupem k vakcinaci spočívá v tom, že polysacharidy sami o sobě jsou slabými imunogeny. Pro překonání tohoto problému mohou být polysacharidy konjugovány na proteinové nosiče, které jsou pomocnými stimulanty T-lymfocytů. Proto je výhodné, aby byly polysacharidy použité v předkládaném vynálezu navázané na takové proteinové nosiče. Příklady takových nosičů, které jsou pomocnými stimulanty T-lymfocytů. Proto je výhodné, aby byly polysacharidy použité v předkládaném vynálezu navázané na takové proteinové nosiče. Příklady takových nosičů, které jsou v současnosti běžně používané pro produkci polysacharidových imunogenů jsou difterický a tetanický toxoid (DT, DT CRM197, jiné DT mutanty, např. v pozici Glu-148, atd. [viz, např., US 4 709 017, WO 93/25210, WO 95/33481, atd.] a TT (a TT fragment C), v příslušném pořadí), přílipkový haemokyanin (KLH), OMPC z N. meningitidis, a přečištěný proteinový derivát tuberkulinu (PPD).
-7CZ 305343 B6
Dalším nosičem pro imunogenní prostředky na bázi polysacharidů (nebo vakcíny) je protein D
Z Haemophilus influenzae (EP 594610-B), nebo jeho fragmenty. Fragmenty vhodné pro použití jsou fragmenty obsahující T-helper epitopy. Konkrétně, fragment proteinu D bude výhodně obsahovat N-koncovou 1/3 proteinu.
Polysacharid může být navázán na proteinový nosič jakoukoliv známou metodou (například Likhite, U.S. Patent 4 372 945 a Armor et al., U.S. Patent 4 474 757). Výhodně je provedena CDAP konjugace (WO 95/08348). Pro zesílení imunogenicity mohou mít polysacharidy upravenou velikost (mohou být depolymerizovány), mohou obsahovat adjuvans, mohou být lyofilizovány nebo mohou být konjugovány na různé proteinové nosiče.
TH1 adjuvans podle předkládaného vynálezu
Vakcíny podle předkládaného vynálezu obsahují výhodně adjuvans. Mezi vhodná adjuvans patří soli hliníku, jako je gelový hydroxid hlinitý (kamenec) nebo fosforečnan hlinitý, ale mohou také obsahovat vápník, hořčík, železo nebo zinek, nebo obsahovat nerozpustnou suspenzi acylovaného tyrosinu, nebo acylovaných sacharidů, kationtově nebo aniontové derivatizovaných polysacharidů, nebo polyfosfazenů. Je výhodné, aby vybrané adjuvans bylo přednostním induktorem odpovědi TH1 typu. Vysoké koncentrace cytokinů Thl-typu upřednostňují indukci buněčné imunitní reakce na daný antigen, zatímco vysoké koncentrace cytokinů Th2-typu vedou přednostně k indukci protilátkové imunitní reakce na antigen.
Je důležité si uvědomit, že odlišení imunitní reakce Thl a Th2 typu není absolutní. Ve skutečnosti se u jedinců bude rozvíjet imunitní reakce, která je převažujícím způsobem typu Thl nebo Th2. Nicméně, často je výhodné rozdělovat rodiny cytokinů tak, jak je popsáno na myších CD4 +ve T - lymfocytámích klonech v Mosmann a Coffman (Mosmann, T. R. a Coffinan, R. L. (1989) Thl and TH2 cells: different pattems of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Review of Immunology, 7, p 145-173). Tradičně jsou reakce Thl-typu asociované s produkcí IFN-γ a IF-2 cytokinů T-lymfocyty. Další cytokiny často přímo asociované s indukcí imunitní reakce Thl-typu nejsou produkovány T-lymfocyty, jako je IL-12. Naopak, reakce Th2-typu jsou asociované se sekrecí IL-A, IL-5,1L-6, IL—10. Vhodné adjuvantní systémy, které podporují hlavně reakce Thl typu, jsou: Monofosforyl lipid A nebo a jeho deriváty, zejména 3de-O-acylovaný monofosforyl lipid A (3D-MPL) (pro jeho přípravu viz GB 2220211 A); kombinace monofosforyl- lipidu A, výhodně 3-de-O-acylovaného monofosforyl-lipidu A, a soli hliníku (například fosforečnanu hlinitého nebo hydroxidu hlinitého) nebo emulze olej ve vodě. V takových kombinacích jsou antigen a 3D-MPL obsaženy ve stejné struktuře, což umožňuje účinné dodání antigenních a imunistimulačních signálů. Studie prokázaly, že 3D-MPL je schopen dále zesilovat imunogenicitu antigenu adsorbovaného na kamenec [Thoelen et al. Vaccine (1998) 16:708-14; EP 689 454 Bl].
Posílený systém je například kombinace monofosforyl lipidu A a saponinového derivátu, zejména kombinace QS21 a 3D-MPL, jak je popsána ve WO 94/00153, nebo méně reaktogenní prostředek, kde je QS21 utlumen cholesterolem a který je popsán ve WO 96/33739.
Zejména účinný adjuvantní prostředek obsahující QS21, 3D-MPL a tokoferol v emulzi olej ve vodě je popsán ve WO 95/17210, a tento prostředek je výhodným prostředkem.
Výhodně vakcína dále obsahuje saponin, výhodněji QS21. Prostředek může dále obsahovat emulzi olej ve vodě a tokoferol (WO 95/17210).
Předkládaný vynález také poskytuje způsob pro přípravu vakcinačního prostředku, který zahrnuje smísení proteinu podle předkládaného vynálezu s farmaceuticky přijatelnou přísadou, jako je 3DMPL.
-8CZ 305343 B6
Nemethylované CpG obsahující oligonukleotidy (WO 96/02555) jsou také přednostními induktory TH1 reakce ajsou použitelné v předkládaném vynálezu.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu je poskytnuta vakcína, jak zde byla popsaná, pro použití v medicíně. Jedním provedením vynálezu je způsob pro prevenci nebo zmírnění pneumonie u starších jedinců, při kterém je uvedenému staršímu pacientovi podáno bezpečné a účinné množství vakcíny podle předkládaného vynálezu a volitelně Thl adjuvans.
V dalším provedení vynález poskytuje způsob pro prevenci nebo zmírnění otitis media u kojenců (do 24 měsíců) nebo batolat (24 měsíců až 5 let), při kterém je uvedenému kojenci nebo batoleti podáno bezpečně a účinné množství vakcíny obsahující Streptococcus pneumoniae proteiny podle předkládaného vynálezu a volitelně Thl adjuvans.
Vakcinační prostředky podle předkládaného vynálezu
Vakcinační prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro chránění nebo léčbu savců (výhodně lidí) vnímavých k infekci, pomocí podání uvedené vakcíny systémovým nebo slizničním způsobem. Toto podání může být formou intramuskulámí, intraperitoneální, intradermální nebo podkožní; nebo prostřednictvím sliznice, jakje tomu u orálního/alimentámího podání a podání do respiračního, genitourinámího traktu. Intranasální podání vakcín pro léčbu pneumonie nebo otitis media je výhodné (protože může být zabráněno nasofaryngeálnímu přenášení pneumokoků, což zmírní infekci v jejím nejčasnějším stadiu). Ačkoliv může být vakcína podle předkládaného vynálezu podána v jedné dávce, mohou být její složky podány také současně nebo v různou dobu (například, pokud je ve vakcíně obsažen polysacharid, může být podán samostatně ve stejnou dobu nebo 1 až 2 týdny, po podání kombinace bakteriálních proteinů, za účelem optimální koordinace imunitní reakce. Kromě jediného způsobu podání mohou být použity dva různé způsoby podání. Například, virové antigeny mohou být podány ID (intradermálně), zatímco bakteriální proteiny mohou být podány IM (intramuskulámě) nebo IN (intranasálně). Pokud jsou přítomné polysacharidy, tak mohou být podávány IM (nebo ID) a bakteriální proteiny mohou být podávány IN (nebo ID). Dále, vakcíny podle předkládaného vynálezu mohou být podány IM pro první dávku a IN pro dosycovací injekce.
Množství konjugovaného antigenů v každé dávce vakcíny je vybráno jako množství, které indukuje imunoprotektivní reakci bez významnějších nežádoucích účinků typických u vakcín. Takové množství se velmi liší podle toho, jaký imunogen je použit a jak je prezentován. Obsah proteinových antigenů ve vakcíně je obvykle v rozmezí 1 až 100 pg, výhodně 5 až 50 pg a nejlépe 5 až 25 pg. Pokud jsou použity polysacharidy, tak předkládaná, že každá dávka bude obsahovat 0,1 až 100 pg polysacharidu, výhodně 0,1 až 50 pg, výhodněji 0,1 až 10 pg, kdy 1 až 5 pg je výhodná dávka.
Optimální množství složek pro každou konkrétní vakcínu může být zjištěno za použití standardních studií využívajících pozorování vhodných imunitních reakcí u jedinců. Po iniciální vakcinaci může být jedinci podána jedna nebo více dosycovacích imunizací, které jsou podány v adekvátní dobu. Typicky bude vakcína obsahovat antigen (proteiny), adjuvans a přísady nebo farmaceuticky přijatelné nosiče.
Příprava vakcín je obecně popsána ve Vaccine Design („The subunit and adjuvans approach“ (ed. Powell M. F. & Newman M. J.) (1995) Plenům Press, New York). Enkapsulace v liposomech je popsána ve Fullerton, US Patent 4 235 877.
Ačkoliv mohou být vakcíny podle předkládaného vynálezu podány jakýmkoliv způsobem, je podání popsaných vakcín do kůže (ID) jedním z provedení předkládaného vynálezu. Lidská kůže je tvořena vnější „rohovitou“ pokožkou, která se nazývá stratům comeum, pod kterou leží epidermis. Pod epidermis je vrstva označovaná jako dermis a pod touto vrstvou je podkožní tkáň. Výzkumníci prokázali, že injekce vakcíny do kůže, konkrétně do dermis, stimuluje imunitní re-9CZ 305343 B6 akci, která může být také asociována s mnoha dalšími výhodami. Intradermální vakcinace vakcínami podle předkládaného vynálezu tvoří výhodný rys předkládaného vynálezu.
Běžná technika intradermální vakcinace, „mantoux technika“, obsahuje kroky desinfekce kůže, a potom napnutí kůže jednou rukou zavedení tenké jehly (26-31 gauge) v úhlu 10 až 15°. Jakmile se hrana jehly zavede, tak se tělo jehly sníží a posunuje se dále, což se projeví zvedáním kůže při mírném tlaku, Potom se velmi pomalu injikuje kapalina, která vytvoří puchýř na kůži a potom se jehla vyjme.
Nověji byly popsány prostředky, které jsou specificky určené pro podání kapaliny do nebo skrz kůži, jako jsou například prostředky popsané ve WO 99/34850 a EP 1 092 444, a také tryskové injekční prostředky popsané například ve WO 01/13977; US 5 480 381, US 5 599 302, US 5 334 144, US 5 993 412, US 5 649 912, US 5 569 189, US 5 704 911, US 5 838 851, US 5 893 397, US 5 466 220, US 5 339 163, US 5 312 335, US 5 503 627, US 5 064 413, US 5 520 639, US 4 596 556, US 4 790 824, US 4 941 880, US 4 940 460, WO 97/37705 a WO 97/13537. Mezi alternativní metody intradermálního podání vakcíny patří použití běžných injekčních stříkaček a jehel, nebo použití zařízení pro balistické podání solidních vakcín (WO 99127961), nebo použití transdermálních náplastí (WO 97/48440; WO 98/28037); nebo aplikace na povrch kůže (transdermální nebo transkutánní podání) WO 98/20734; WO 98/28037).
Když jsou vakcíny podle předkládaného vynálezu podávány do kůže, nebo přesněji do dermis, tak jsou vakcíny v malém objemu kapaliny, konkrétně v objemu mezi přibližně 0,05 ml a 0,2 ml.
Obsah antigenů v kožních nebo intradermálních vakcínách podle předkládaného vynálezu může být podobný jako v běžných intramuskulámích vakcínách. Tak mohou být proteinové antigeny přítomny v intradermálních vakcínách v dávce v rozmezí 1 až 100 pg, výhodně 5 až 50 pg. Obdobně, pokud je póly sacharid konjugovaný s antigenem přítomen, tak je polysacharid přítomen v dávce 0,1 až 100 pg, výhodně 0,1 až 50 pg, výhodněji 0,1 až 10 pg, a nejlépe v dávce mezi 1 a 5 pg. Nicméně, charakteristikou kožních nebo intradermálních vakcín je to, že mohou být tvořeny „nízkou dávkou“. Proto jsou proteinové antigeny v „nízkodávkových vakcínách přítomny v dávce pouze 0,1 až 10 pg, výhodně 0,1 až 5 pg na dávku; a pokud je polysacharid konjugovaný s antigenem přítomen, tak je polysacharid přítomen v dávce 0,1 až 1 pg, výhodně 0,01 až 0,5 pg polysacharidu na dávku.
Termín „intradermální podání“, jak je zde použit, označuje podání vakcíny do regionu dermis v kůži. Nicméně, vakcína nemusí být lokalizována výlučně v dermis. Dermis je vrstva kůže lokalizovaná mezi přibližně 1,0 a přibližně 2,0 mm od povrchu lidské kůže, ale existují určité variace mezi jedinci a různými částmi těla. Obecně se předkládaná, že bude dosaženo dermis, pokud se pronikne 1,5 mm pod povrch kůže. Dermis je umístěna mezi stratům comeum a epidermis na povrchu a podkožní vrstvou směrem dolů. Podle způsobu podání může být vakcína nakonec lokalizována primárně nebo pouze v dermis, nebo může být nakonec umístěna v epidermis a dermis.
V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje DNA kódující jeden nebo více proteinů S. pneumoniae, takže jsou tyto proteiny generované in sítu. DNA může být přítomna v jakémkoliv z mnoha systémů pro její podání známých odborníkům v oboru, včetně systémů pro expresi nukleové kyseliny, bakteriálních a virových expresních systémů, Mnoho technik pro přenos genů je známo v oboru a jsou popsány například v Rolland, Crit Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15:143 až 198, 1998 a odkazech citovaných v této publikaci. Vhodné systémy pro expresi nukleové kyseliny obsahují nutné DNA sekvence pro expresi u pacienta (jako je vhodný promotor a terminační signál). Když je expresním systémem rekombinantní živý mikroorganismus, jako je virus nebo bakterie, tak může být požadovaný gen insertován do genomu živého rekombinantního viru nebo bakterie. Inokulace a in vivo infekce tímto živým vektorem povede k expresi antigenu in vivo a k indukci imunitní reakce. Viry a bakterie vhodné pro tento účel jsou například: poxviry (např.; virus vakcinie, viru kuřecích neštovic, canarypoxvirus), alfaviry (Sindbis virus,
- 10CZ 305343 B6
Semliky Forest Virus, virus venezuelské koňské encefalitidy), adenoviry, adeno-asociovaný virus, picomaviry (poliovirus, rhinovirus), herpesviry (virus varicella zoster virus), Listeria, Salmonella, Shigella, Neisseria, BCG. Tyto viry a bakterie mohou být virulentní nebo různými způsoby oslabené, aby byly získány živé vakcíny. Takové živé vakcíny tvoří rovněž součást předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu předkládaný vynálezu poskytuje způsob přípravy vakcíny podle předkládaného vynálezu, kde tento způsob zahrnuje smísení kombinace proteinů podle předkládaného vynálezu.
Výhodně jsou antigenní prostředky (a vakcíny), které obsahují polysacharidy popsané výše, lyofílizovány do doby použití, kdy jsou rekonstituovány za použití ředidla. Výhodněji jsou lyofílizovány za přítomnosti 3D-MPL a jsou rekonstituovány za použití salinického roztoku.
Lyofílizace vakcín je dobře známé v oboru. Obvykle se kapalná vakcína suší vymrážením za přítomnosti činidla zabraňujících tvorbě sraženin, jak je například sacharid, např. sacharóza nebo laktóza (která je přítomná v počáteční koncentraci 10 až 200 mg/ml). Lyofílizace má obvykle několik kroků, například začíná cyklus při -69 °C, postupně se teplota upraví na -24 °C během 3 hodin, potom se tato teplota udržuje po dobu 18 hodin, potom se postupně upraví na -16 °C během 1 hodin, potom se tato teplota udržuje po dobu 6 hodin, potom se během 3 hodin upraví na +34 °C a nakonec se tato teplota udržuje po dobu 9 hodin.
Imunogenní prostředky a vakcíny podle předkládaného vynálezu mohou být hodnoceny na různých zvířecích modelech nebo za použití lidského séra. Například následující zvířecí modely mohou být použity pro hodnocení pneumokokové infekce. C3H/HeJ Myši (stáří 6 až 8 týdnů) mohou být imunizovány s.c. 15 pg proteinu s 50 pg CFA adjuvans, a za 3 až 4 týdny potom se provede dosycovací imunizace 15 pg proteinu s IFA. Pro demonstrování pasivní a aktivní ochrany před systémovou infekcí může být myším intraperitoneálně podáno imunitní sérum nebo protein před intraperitoneální injekcí 15 až 90LD50 pneumokoků v týden 8-10. Dále mohou být proteiny testovány v myším modelu kolonizace nasopharyngu (Wu et al., Microbial Pathogenesis 1997; 23:127 až 137).
Kromě myší jsou mláďata krys citlivé na kolonizaci a infekci S. pneumoniae. V modelech pasivní ochrany může být podání myšího imunního séra (100 pl i.p. nebo 10 pl i.p. nebo 10 pl i.n.) provedeno před intranasálním podáním S.pneumoniae (10 pl) u krysích mláďat stáří 2 až 5 dnů. Kolonizace může být určena kultivací nasálních výplachů (20 až 40 pl se instiluje, 10 pl se odebere).
Výhodné interakce mezi proteinovými složkami v kombinované vakcíně mohou být demonstrovány podáním dávky každého proteinu ve vakcíně, která je sub-protektivní v monovalentní vakcíně. Zvýšená protektivní účinnost ve srovnání s monovalentními vakcínami může být přisouzena výhodným interakcím mezi jednotlivými složkami.
Vynález je dále ilustrován v následujících příkladech. Příklady jsou provedeny za použití standardních technik, které jsou známé a rutinní pro odborníky v oboru, nebo které jsou popsány podrobně. Příklady jsou uvedeny pro dokreslení předkládaného vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1. Konstrukce a exprese antigenů
NRlxR2
-11 CZ 305343 B6
CbpA je 75 kDa povrchový protein skládající se z několika domén. N-koncová doména obsahuje vysoce konzervované repetitivní sekvence (R1 a R2) a C-koncová doména obsahuje 10 tandemových, přímo repetitivních sekvencí o 20 aminokyselinách. Připravila se CbpA zkrácená forma pro produkci NR1XR2, tj. forma bez vazebné domény pro cholin.
NR1XR2 gen se amplifikoval, pomocí PCR, z DNA získané z kmene serotypů 4 S. pneumoniae (viz, např., WO 97/41157, nebo WO 99/51266), PCR se provedla za použití Expand High Fidelity PCR Systému, nebo Hi-Fi (Roche). Skládala se ze směsi obsahující Taq polymerasu a „proofreading“ polymerasu. V důsledku vlastní 3-5' exonukleasové „proofreading“ aktivity vede použití Hi-Fi ke 3krát vyšší spolehlivosti DNA syntézy ve srovnání s Taq polymerasou.
PCR fragmenty se klonovaly v pGEM-T vektoru od pGEM-T Vector Systems (Promega). Tento krok je nutný pro usnadnění trávení PCR fragmentu restrikčními enzymy pro další ligaci. pGENT vektor je použit v lineární formě a obsahuje 3'-T přesahy. Tyto přesahy usnadňují inserci PCR produktů získaných termostabilními polymerasami, které přidávají jediný deoxyadenosin, bez závislosti na templátu, k 3' koncům amplifikovaného fragmentu.
Fragmenty a vektory se přečistily pro enzymatickém trávení (Ndel a Xbal trávení) podle BeforeParsons et al. (Nucleic Acids Research, 23, 4926 až 4927, 1995). Agarózové řezy se zcela lyofílizovaly během 3 až 4 hodin. 1:1 roztok ethanol-TE se přidal k lyofilizovanému gelu. Vzorek se mírně mísil po dobu 1 hodiny a agaróza se lisovala a zcela se odstranila odstředěním. DNA se získala z eluátu pomocí srážení ethanolem.
DNA kódující NRlxR2 se klonovala do vektoru obsahujícího dlouhý promotor L z fágu λ. Požadovaný protein může být indukován teplem, když je přítomen v AR 58 kmenu E.coli, nebo kyselinou nalidixovou, když je přítomen v AR 120 kmenu E.coli.
Prekultivace bakterií se provedla přes noc při teplotě 30 °C. Tato prekultura se naředila přibližně 40-krát v celkovém objemu 20 ml a ponechala se při 30 °C do dosažení O.D. 0,4 až 0,6. Potom se provedla tepelná indukce při 42 °C. Vzorky se odebíraly v různou dobu. Jeden ml kultury se odstřeďoval 5 minut při 7000 rpm. Supematant kultury se konzervoval při -20 °C a peleta (celkový extrakt) se resuspendovala v 500 μΐ vzorkového pufru (western blot nebo SDS-PAGE analýza), nebo v 500 μΐ lyzačního pufru, a provedla se inkubace po dobu 30 minut při 37 °C (ELISA). Složení lyzačního pufru je: SDS 0,1%, deoxycholát 0,1%, Na citrát: 0,015 M.
Vzorky se zpracovaly na SDS-PAGE, kde se vnesly na 4 až 20% gel (Novew, Invitrogen). Migrace se provedla při 200 V. Provedlo se barvení Coomassie modří. Vzorky se vnesly na 4 až 20 % gel (Novex, Invitrogen) pro Westernovou hybridizaci. Migrace se provedla při 200 V. Gely se přenesly na nitrocelulózu a skvrny se vizualizovaly králičí a-NRlXR2 polyklonální protilátkou (první protilátky) a α-králičí protilátkou navázanou na alkalickou fosfatasu (druhá protilátka).
Proužek velikosti přibližně 55 kDa se pozoroval při SDS-PAGE analýze. Klon 28B2 se vybral podle SDS-PAGE analýzy a přenesl se pro fermentaci. Tento klon se sekvenoval a jeho sekvence se potvrdila (aminokyseliny 39 (tj. po signální sekvenci) až 446 = 406 aminokyselin).
Také se studovala rozpustnost NR1XR2, po lýze přes noc indukovaných bakterií následované odstředěním. Provedla se SDS-PAGE analýza a ELISA. NR1XR2 se zdál být získaný hlavně (>95%) v solubilní frakci.
RlxR2, PhtD, Sp91, (N)RJxR2-Sp91 [C-koncová doména], a Ply
Tyto geny byly také klonovány, sekvenovány a exprimovány, podobně jako NRlxR2. RlxR2 obsahuje aminokyseliny 177 až 443 CbpA (S. pneumoniae serotyp 4N), PhtD obsahuje aminoky- 12CZ 305343 B6 seliny 21 (tj. po signální sekvenci) až do konce (aminokyselina 839 S. pneumoniae, serotypu 4N), Sp91 začíná aminokyselinou 20 (VAA) a končí koncem sekvence. Pro fúzní proteiny, RlxR2Sp91Cterm obsahuje aminokyseliny 177—446 CbpA a aminokyseliny 271 až translační stop kodon; NRlxR2-Sp91Cterm obsahuje aminokyseliny 39-446 CbpA a aminokyseliny 271 až translační stop kodon. Pro fúzní proteiny se 2 další aminokyseliny (GS) nacházejí mezi (N)RlxR2 a Sp91Cterm sekvencemi. Pro všechny konstrukty byl ATG kodon vložen 5' k začátku genu pro umožnění transkripce a translace, což znamená, že před každou sekvencí zmíněnou výše existuje další N-terminální methionin.
Příklad 2. Sérologie
Za použití séra z klinických studií se pomocí ELISA měřily protilátkové reakce, které se přirozeně vyvíjejí na proteiny S. pneumoniae.
2.1. Postup • Vzorky séra o Párové sérum od kojenců odebírané ve věku 2 až 4 měsíce a 6 až 12 měsíců, v příslušném pořadí (N = 20, studie DTP a HBV).
o Sérum od dospělých věku ~20 let (N = 50).
o Sérum od dospělých věku ~65 let (N = 140).
• ELISA test
Imunoplotny se potáhly přes noc při 4 °C 1 pg/ml každého proteinu. Sériová dvounásobná ředění séra (od ředění 1/10) se potom inkubovala po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti (RT) za třepání. Imunodetekce se provedla za použití monoklonální protilátky proti lidskému IgG konjugované s peroxidasou (Strateck, HP6043) ředěné 4000krát a provedla se inkubace po dobu 30 minut při teplotě místnosti za třepání. Po detekci se střední titry vypočetly za použití SoftMaxPro. Séra stitry > 10 se považovala za pozitivní. Pro výpočet geometrického průměru se titr 5 (polovina hraniční hodnoty) arbitrámě přiřadil k negativnímu séru.
Koncentrace IgG v pg/ml se určily srovnáním optických densit (OD) s OD křivkou chromopure IgG (Jackson) zachyceného na plotně polyklonálními kozími protilátkami proti lidskému IgG a detekovaného za použití stejné peroxidázou značené protilátky jako výše.
2.2. Výsledky
2.2.1 Sérologie Střep proteinu u kojenců
Nejvyšší titry protilátek a stupně seropozitivity v séru od kojenců věku 2 až 4 měsíce byly získány pro PhtD, PsaA, Spi28, NRlxR2 a méně pro Sp91 a Ply. Žádné nebo slabé odpovědi byly detekovány pro SplOl a Spl30. Sp46 a PhtA nebyly testovány (z důvodu dostupnosti materiálu).
Protilátková reakce se obvykle snížila v séru stejných jedinců, které bylo odebráno ve věku 6 až 12 měsíců, což ukazuje, že tyto vysoké titry byly způsobeny zejména přítomností pasivně přenesených protilátek od matky.
Nicméně, u některých dětí se imunitní reakce na některé proteiny zvyšovala s věkem, pravděpodobně v důsledku přirozené expozice pneumokokům. Antigenem odpovědný za tuto serokonverzi byl jasně PsaA. U některých jedinců bylo také pozorováno zvýšení koncentrace protilátek k PhtD, NRlxR2, Spl28, Sp91 a Ply. Byly pozorovány pouze marginální variace v protilátkové reakci na SplOl a Spl30. (Viz obr. 1 a 2).
- 13 CZ 305343 B6
2.2.2 Sérologie Střep proteinu u mladších dospělých
Podle geometrických průměrů titrů jsou PhtD, PhtA aNRlxR2 nejvíce imunogenními proteiny v hodnocené populaci mladších dospělých, a po nich následuje Spl28, Ply a Sp91. Všichni jedinci mají detekovatelné protilátky, k těmto proteinům. Nejnižší reakce byly zjištěny pro Sp46, a zejména pro Spl30 a SplOl. PsaA nebyl testován (nebylo k dispozici dostatečné množství séra) (viz obr. 3 a 4).
2.2.3 Sérologie Střep proteinu u starších dospělých
Bylo zjištěno zřetelné snížení koncentrace protilátek k Střep proteinům u starších dospělých ve srovnání s mladšími dospělými. U starších lidí je nejlepším imunogenem PhtD, a po něm Spl28, NRlxR2, Sp91, Ply a PsaA. Pouze marginální reakce byly zjištěna pro SplOl a Spl30. Sp46 a PhtA nebyly testovány (špatná dostupnost materiálu) (viz obr. 5 a 6).
Tabulka 1: Geometrický průměr koncentrace IgG (GMC), v pg/ml, u starších lidí
Protein IgG (GMG, pg/ml)
PhtD 19
NRlxR2 3, 5
Sp91 2,5
Ply 2,3
Všechny publikace, včetně patentů a patentových přihlášek, citované v předkládaném vynálezu, jsou zde uvedeny ve své úplnosti jako odkazy.
Byla popsána výhodná provedení předkládaného vynálezu. Je zřejmé, že existují různé modifikace popsaných provedení, která spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (13)

1. Imunogenní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 2 proteiny S. pneumoniae, kde jedním z proteinů je PhtD a druhým proteinem je detoxifíkovaný pneumolysin, Ply.
2. Imunogenní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje NRlxR2 nebo RlxR2 z CbpA nebo PspC.
3. Imunogenní prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pneumolysin je detoxifíkován chemicky.
4. Imunogenní prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pneumolysin je detoxifíkován geneticky.
5. Imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje další antigen zvolený ze skupiny sestávající z povrchového antigenu viru hepatitidy
- 14CZ 305343 B6
B, HBsAg; antigenů Polio viru; proteinů vnější membrány Moraxella catarrhalis; proteinů netypovatelného kmene Haemophilus influenzae a proteinů vnější membrány N. meningitidis B.
6. Imunogenní prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že dalším antigenem je protein netypovatelného kmene Haemophilus influenzae.
7. Imunogenní prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že dalším antigenem je protein D netypovatelného kmene Haemophilus influenzae.
8. Imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, že dále obsahuje adjuvans.
9. Imunogenní prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že adjuvant je přednostním induktorem odpovědi TH1 typu.
10. Vakcína, vyznačující se tím, že obsahuje imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
11. Použití vakcíny podle nároku 10 pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu plic u pacienta staršího 55 let.
12. Použití vakcíny podle nároku 10 pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu středního ucha u nemluvňat.
13. Způsob výroby vakcíny podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky selekce a izolace dvou různých proteinů S. pneumoniae, kterými jsou PhtD a detoxifikovaný pneumolysin, Ply, a smísení uvedených proteinů dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.
CZ2003-757A 2000-09-15 2001-09-12 Imunogenní prostředek, vakcína s jeho obsahem, její použití a způsob její výroby CZ305343B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0022742.1A GB0022742D0 (en) 2000-09-15 2000-09-15 Vaccine

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2003757A3 CZ2003757A3 (cs) 2003-10-15
CZ305343B6 true CZ305343B6 (cs) 2015-08-12

Family

ID=9899575

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-757A CZ305343B6 (cs) 2000-09-15 2001-09-12 Imunogenní prostředek, vakcína s jeho obsahem, její použití a způsob její výroby
CZ2003-756A CZ305324B6 (cs) 2000-09-15 2001-09-12 Imunogenní prostředek, způsob jeho přípravy, vakcína s jeho obsahem a léčivo obsahující pneumokokový polysacharidový antigen v kombinaci s proteinovým antigenem Streptococcus pneumoniae

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2003-756A CZ305324B6 (cs) 2000-09-15 2001-09-12 Imunogenní prostředek, způsob jeho přípravy, vakcína s jeho obsahem a léčivo obsahující pneumokokový polysacharidový antigen v kombinaci s proteinovým antigenem Streptococcus pneumoniae

Country Status (24)

Country Link
US (5) US20040081662A1 (cs)
EP (6) EP2314313B1 (cs)
JP (3) JP4880184B2 (cs)
KR (5) KR20100091241A (cs)
CN (3) CN1253205C (cs)
AT (1) ATE516815T1 (cs)
AU (4) AU3819302A (cs)
BR (2) BR0113822A (cs)
CA (2) CA2422002C (cs)
CY (1) CY1111915T1 (cs)
CZ (2) CZ305343B6 (cs)
DK (1) DK1317279T3 (cs)
ES (4) ES2551097T3 (cs)
GB (1) GB0022742D0 (cs)
HU (2) HUP0301092A3 (cs)
IL (4) IL154608A0 (cs)
MX (2) MXPA03002264A (cs)
NO (2) NO337730B1 (cs)
NZ (2) NZ524287A (cs)
PL (2) PL210198B1 (cs)
PT (1) PT1317279E (cs)
SI (1) SI1317279T1 (cs)
WO (2) WO2002022167A2 (cs)
ZA (2) ZA200301524B (cs)

Families Citing this family (75)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7078042B2 (en) * 1995-09-15 2006-07-18 Uab Research Foundation Pneumococcal surface protein C (PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor
US7129340B1 (en) 1997-07-02 2006-10-31 sanofi pasteur limited/sanofi pasteur limitée Nucleic acid and amino acid sequences relating to streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics
US6800744B1 (en) 1997-07-02 2004-10-05 Genome Therapeutics Corporation Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics
US20010016200A1 (en) 1998-04-23 2001-08-23 Briles David E. Pneumococcal surface protein C (PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor
US7128918B1 (en) * 1998-12-23 2006-10-31 Id Biomedical Corporation Streptococcus antigens
WO2000056358A2 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccine against streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides
US7074415B2 (en) * 2000-06-20 2006-07-11 Id Biomedical Corporation Streptococcus antigens
GB0115176D0 (en) 2001-06-20 2001-08-15 Chiron Spa Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines
WO2003054007A2 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Shire Biochem Inc. Streptococcus antigens
US8691243B2 (en) 2002-04-02 2014-04-08 Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Protein-based Streptococcus pneumoniae vaccine
EP2275122A3 (en) * 2002-04-02 2011-05-18 Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines
ES2608048T3 (es) 2002-10-11 2017-04-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Vacunas polipeptídicas para protección amplia contra linajes meningocócicos hipervirulentos
GB0227346D0 (en) 2002-11-22 2002-12-31 Chiron Spa 741
US8229903B2 (en) * 2002-12-19 2012-07-24 International Business Machines Corporation Suggesting data interpretations and patterns for updating policy documents
PT2191844E (pt) * 2003-01-30 2014-06-04 Novartis Ag Vacinas injetáveis contra múltiplos serogrupos meningocócicos
NZ541969A (en) 2003-03-13 2008-01-31 Glaxosmithkline Biolog Sa Purifying pneumolysin from Streptococcus pneumoniae in a single chromatographic step by binding it to a hydrophobic interaction column in the presence of detergent and high salt
EP1477802A1 (en) * 2003-05-16 2004-11-17 Erasmus Universiteit Rotterdam Method for selecting and producing vaccine components and vaccines based thereon
DE602004032481D1 (de) 2003-10-02 2011-06-09 Novartis Vaccines & Diagnostic Kombinationsimpfstoffe gegen Meningitis
GB0323103D0 (en) 2003-10-02 2003-11-05 Chiron Srl De-acetylated saccharides
KR20070095868A (ko) * 2004-09-21 2007-10-01 사노피 파스퇴르 인크 다가 수막구균 유도체화된 다당류-단백질 접합체 및 백신
AU2011253684B8 (en) * 2005-04-08 2013-07-11 Wyeth Llc Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition
KR102564388B1 (ko) * 2005-04-08 2023-08-08 와이어쓰 엘엘씨 다가 폐렴구균 다당류-단백질 접합체 조성물
GB0522765D0 (en) 2005-11-08 2005-12-14 Chiron Srl Combination vaccine manufacture
GB0524066D0 (en) 2005-11-25 2006-01-04 Chiron Srl 741 ii
TWI457133B (zh) 2005-12-13 2014-10-21 Glaxosmithkline Biolog Sa 新穎組合物
EP3017827B1 (en) 2005-12-22 2018-11-07 GlaxoSmithKline Biologicals s.a. Pneumococcal polysaccharide conjugate vaccine
DK1976974T3 (da) * 2005-12-28 2014-09-15 Uab Research Foundation Pneumokok-serotyper.
US8808707B1 (en) 2006-05-08 2014-08-19 Wyeth Llc Pneumococcal dosing regimen
US20110002962A1 (en) * 2006-08-17 2011-01-06 The Uab Research Foundation Immunogenic PcpA Polypeptides and Uses Thereof
UY31101A1 (es) * 2007-05-24 2009-01-05 Glaxosmithkline Biologicals Sa Composición antigénica liofilizada
JP5489993B2 (ja) 2007-06-26 2014-05-14 グラクソスミスクライン バイオロジカルズ ソシエテ アノニム 肺炎連鎖球菌莢膜多糖コンジュゲートを含むワクチン
GB0713880D0 (en) 2007-07-17 2007-08-29 Novartis Ag Conjugate purification
US20160228500A9 (en) * 2007-07-23 2016-08-11 Martina Ochs Immunogenic Polypeptides and Monoclonal Antibodies
BRPI0814127A2 (pt) 2007-07-23 2015-02-03 Sanofi Pasteur Ltd Polipeptídeos imunegênicos e anticorpos monoclonais
GB0714963D0 (en) 2007-08-01 2007-09-12 Novartis Ag Compositions comprising antigens
EP2225265A2 (en) * 2007-09-14 2010-09-08 Katholieke Universiteit Leuven Streptococcus pneumoniae vaccines
CN105044337A (zh) * 2008-02-01 2015-11-11 圣诺菲·帕斯图尔有限公司 用于诊断肺炎链球菌的试验
MY150481A (en) 2008-03-03 2014-01-30 Irm Llc Compounds and compositions as tlr activity modulators
RU2555757C2 (ru) 2009-03-24 2015-07-10 Новартис Аг Комбинации менингококкового фактор н-связывающего белка и пневмококковых сахаридных конъюгатов
US9517263B2 (en) 2009-06-10 2016-12-13 Glaxosmithkline Biologicals Sa Benzonaphthyridine-containing vaccines
TWI445708B (zh) 2009-09-02 2014-07-21 Irm Llc 作為tlr活性調節劑之化合物及組合物
EP2459216B1 (en) 2009-09-02 2013-10-30 Novartis AG Immunogenic compositions including tlr activity modulators
AU2010293902A1 (en) 2009-09-10 2012-03-22 Novartis Ag Combination vaccines against respiratory tract diseases
CN101690810B (zh) * 2009-10-21 2011-08-17 辽宁益康生物股份有限公司 一种鸡新城疫、传染性支气管炎、减蛋综合征、禽流感四联灭活疫苗佐剂及其制备方法
WO2011057148A1 (en) 2009-11-05 2011-05-12 Irm Llc Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators
CA2784580A1 (en) 2009-12-15 2011-07-14 Novartis Ag Homogeneous suspension of immunopotentiating compounds and uses thereof
CA2784447A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Sanofi Pasteur Limited Adjuvanted immunogenic compositions and related methods
EP2515938A4 (en) * 2009-12-22 2013-08-28 Sanofi Pasteur Ltd IMMUNOGENIC COMPOSITIONS
GB201003922D0 (en) 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Conjugation process
GB201003920D0 (en) * 2010-03-09 2010-04-21 Glaxosmithkline Biolog Sa Method of treatment
MX341395B (es) 2010-03-23 2016-08-18 Novartis Ag * Compuestos (lipopeptidos basados en cisteina) y composiciones como agonistas de tlr2 usados para el tratamiento de infecciones, inflamaciones, enfermedades respiratorias, etc.
WO2012072769A1 (en) 2010-12-01 2012-06-07 Novartis Ag Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations
AU2011336366B2 (en) * 2010-12-03 2016-05-12 Sanofi Pasteur Limited Composition for immunization against Streptococcus pneumoniae
EP2709658A1 (en) * 2011-05-17 2014-03-26 GlaxoSmithKline Biologicals SA Vaccine against streptococcus pneumoniae
JP2015510872A (ja) 2012-03-07 2015-04-13 ノバルティス アーゲー Streptococcuspneumoniae抗原の増強された製剤
JP2014000016A (ja) * 2012-06-15 2014-01-09 National Agriculture & Food Research Organization 豚丹毒菌の新規な抗原タンパク質、その遺伝子、及び組換えベクターとその利用
RU2510281C2 (ru) * 2012-06-22 2014-03-27 Общество с ограниченной ответственностью "Эпитоп" (ООО "Эпитоп") ВАКЦИНА ПРОТИВ ПНЕВМОНИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ Streptococcus pneumoniae, НА ОСНОВЕ ГИБРИДНОГО БЕЛКА
BR112015008418A2 (pt) * 2012-10-17 2017-07-04 Glaxosmithkline Biologicals Sa uso de uma composição imunogênica, composição imunogênica, e, métodos para intensificar atividade opsônica mediada por anticorpo contra um sorotipo alvejado de streptococcus pneumoniae em um indivíduo e para imunizar um hospedeiro humano contra doenças causadas por infecção por streptococcus pneumoniae
GB201218660D0 (en) 2012-10-17 2012-11-28 Glaxosmithkline Biolog Sa Immunogenic composition
EP2941349B1 (en) 2013-01-01 2017-07-19 AGFA Graphics NV (ethylene, vinyl acetal) copolymers and their use in lithographic printing plate precursors
CN105188747A (zh) 2013-02-01 2015-12-23 葛兰素史密斯克莱生物公司 包含toll样受体激动剂的免疫组合物的皮内递送
US11160855B2 (en) 2014-01-21 2021-11-02 Pfizer Inc. Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof
WO2015183676A1 (en) * 2014-05-29 2015-12-03 Kapre Subhash V Synthetic peptides as carriers for conjugation with polysaccharides
US9107906B1 (en) 2014-10-28 2015-08-18 Adma Biologics, Inc. Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency
CN108778746A (zh) 2016-03-16 2018-11-09 爱克发有限公司 加工平版印刷版的方法
US11844829B2 (en) 2016-12-28 2023-12-19 Zalvac Ab Microparticles from Streptococcus pneumoniae as vaccine antigens
US10259865B2 (en) 2017-03-15 2019-04-16 Adma Biologics, Inc. Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection
US10688170B2 (en) 2017-06-10 2020-06-23 Inventprise, Llc Multivalent conjugate vaccines with bivalent or multivalent conjugate polysaccharides that provide improved immunogenicity and avidity
US10729763B2 (en) 2017-06-10 2020-08-04 Inventprise, Llc Mixtures of polysaccharide-protein pegylated compounds
SG11202007688YA (en) 2018-02-12 2020-09-29 Inimmune Corp Toll-like receptor ligands
JP2022525333A (ja) * 2019-03-13 2022-05-12 セント・ジュード・チルドレンズ・リサーチ・ホスピタル 肺炎連鎖球菌の伝染を低減させるためのワクチン組成物および方法
EP3778253A1 (en) 2019-08-13 2021-02-17 Agfa Nv Method for processing a lithographic printing plate
US12053515B2 (en) 2020-08-10 2024-08-06 Inventprise, Inc. Multivalent pneumococcal glycoconjugate vaccines containing emerging serotype 24F
KR20230098825A (ko) 2020-11-04 2023-07-04 엘리고 바이오사이언스 씨. 아크네스 개체군에게 dna 페이로드의 원위치 전달을 위한 파지-유래 입자
WO2024239063A1 (en) * 2023-05-22 2024-11-28 Gpn Vaccines Pty Ltd Modified streptococcal immunogen and uses thereof

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997041151A2 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 The Rockefeller University Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines
WO1998018930A2 (en) * 1996-10-31 1998-05-07 Human Genome Sciences, Inc. Streptococcus pneumoniae antigens and vaccines
WO1999015675A1 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Regents Of The University Of Minnesota HUMAN COMPLEMENT C3-DEGRADING PROTEINASE FROM $i(STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE)
WO2000037105A2 (en) * 1998-12-21 2000-06-29 Medimmune, Inc. Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4235877A (en) 1979-06-27 1980-11-25 Merck & Co., Inc. Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit
US4372945A (en) 1979-11-13 1983-02-08 Likhite Vilas V Antigen compounds
IL61904A (en) 1981-01-13 1985-07-31 Yeda Res & Dev Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same
BE889979A (fr) 1981-08-14 1982-02-15 Smith Kline Rit Procede de preparation de polysaccharides bacteriens capsulaires antigeniques purifies, produits obtenus et leur utilisation
US5360897A (en) * 1981-08-31 1994-11-01 The University Of Rochester Immunogenic conjugates of streptococcus pneumonial capsular polymer and toxin or in toxiad
US4761283A (en) * 1983-07-05 1988-08-02 The University Of Rochester Immunogenic conjugates
US4882317A (en) * 1984-05-10 1989-11-21 Merck & Co., Inc. Covalently-modified bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers and methods of preparing such polysaccharides and conjugataes and of confirming covalency
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US4709017A (en) 1985-06-07 1987-11-24 President And Fellows Of Harvard College Modified toxic vaccines
US5173294A (en) 1986-11-18 1992-12-22 Research Foundation Of State University Of New York Dna probe for the identification of haemophilus influenzae
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
US4940460A (en) 1987-06-19 1990-07-10 Bioject, Inc. Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly
US5339163A (en) 1988-03-16 1994-08-16 Canon Kabushiki Kaisha Automatic exposure control device using plural image plane detection areas
US4912094B1 (en) 1988-06-29 1994-02-15 Ribi Immunochem Research Inc. Modified lipopolysaccharides and process of preparation
US5006914A (en) * 1988-12-02 1991-04-09 Advanced Technology Materials, Inc. Single crystal semiconductor substrate articles and semiconductor devices comprising same
ATE205534T1 (de) 1988-12-16 2001-09-15 Nederlanden Staat Pneumolysin-mutanten und pneumokokken-impfstoffe daraus
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
SE466259B (sv) 1990-05-31 1992-01-20 Arne Forsgren Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal
CA2059692C (en) * 1991-01-28 2004-11-16 Peter J. Kniskern Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine
CA2059693C (en) 1991-01-28 2003-08-19 Peter J. Kniskern Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae
US6592876B1 (en) 1993-04-20 2003-07-15 Uab Research Foundation Pneumococcal genes, portions thereof, expression products therefrom, and uses of such genes, portions and products
US5980909A (en) * 1991-02-15 1999-11-09 Uab Research Foundation Epitopic regions of pneumococcal surface protein A
US5476929A (en) 1991-02-15 1995-12-19 Uab Research Foundation Structural gene of pneumococcal protein
DE69226167T2 (de) 1991-02-15 1998-11-12 The Uab Research Foundation, Birmingham, Alabama Strukturgen von pneumokokken-protein
US5552146A (en) 1991-08-15 1996-09-03 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions relating to useful antigens of Moraxella catarrhalis
GB9118204D0 (en) 1991-08-23 1991-10-09 Weston Terence E Needle-less injector
US5371197A (en) * 1991-09-24 1994-12-06 Merck & Co., Inc. Protein-dimeric polysaccharide conjugate vaccine
EP0652758B1 (en) 1992-06-18 2000-01-05 The President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines
DE69313134T2 (de) 1992-06-25 1998-02-26 Smithkline Beecham Biolog Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
ATE211654T1 (de) * 1992-09-16 2002-01-15 Univ Tennessee Res Corp Antigene des hybriden m-proteins und träger für gruppe a streptokokkenimpfstoff
US5569189A (en) 1992-09-28 1996-10-29 Equidyne Systems, Inc. hypodermic jet injector
US5334144A (en) 1992-10-30 1994-08-02 Becton, Dickinson And Company Single use disposable needleless injector
GB9224584D0 (en) 1992-11-23 1993-01-13 Connaught Lab Use of outer membrane protein d15 and its peptides as vaccine against haempohilus influenzae diseases
ES2162139T5 (es) 1993-03-23 2008-05-16 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Composiciones de vacuna que contienen monofosforil-lipido a 3-o-desacilado.
DE69431624T2 (de) 1993-05-18 2003-07-10 The Ohio State University Research Foundation, Columbus Impfstoff gegen mittelohrentzündung
KR100376361B1 (ko) 1993-09-22 2003-07-18 헨리 엠. 잭슨 파운데이션 포 더 어드벤스먼트 오브 밀리터리 메디신 면역원성구조체의제조를위하여신규한시아닐레이팅시약을사용하여용해성탄수화물을활성화하는방법
GB9326253D0 (en) 1993-12-23 1994-02-23 Smithkline Beecham Biolog Vaccines
WO1995024176A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Bioject, Inc. Ampule filling device
US5466220A (en) 1994-03-08 1995-11-14 Bioject, Inc. Drug vial mixing and transfer device
US5866135A (en) * 1994-04-21 1999-02-02 North American Vaccine, Inc. Group A streptococcal polysaccharide immunogenic compositions and methods
US5917017A (en) 1994-06-08 1999-06-29 President And Fellows Of Harvard College Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain
AU713040B2 (en) 1994-07-15 1999-11-18 University Of Iowa Research Foundation, The Immunomodulatory oligonucleotides
US5565204A (en) 1994-08-24 1996-10-15 American Cyanamid Company Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections
US5599302A (en) 1995-01-09 1997-02-04 Medi-Ject Corporation Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring
UA56132C2 (uk) 1995-04-25 2003-05-15 Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини
US6440425B1 (en) 1995-05-01 2002-08-27 Aventis Pasteur Limited High molecular weight major outer membrane protein of moraxella
US5730723A (en) 1995-10-10 1998-03-24 Visionary Medical Products Corporation, Inc. Gas pressured needle-less injection device and method
US5843464A (en) 1995-06-02 1998-12-01 The Ohio State University Synthetic chimeric fimbrin peptides
EA199800046A1 (ru) 1995-06-07 1998-06-25 Байокем Вэксинс Инк. Полипептид, последовательность днк, вакцинная композиция (варианты), антитело или его фрагмент, вакцина, применения указанных полипептида, последовательности днк и антитела или его фрагмента
GB9513074D0 (en) 1995-06-27 1995-08-30 Cortecs Ltd Novel anigen
US6290970B1 (en) 1995-10-11 2001-09-18 Aventis Pasteur Limited Transferrin receptor protein of Moraxella
US5893397A (en) 1996-01-12 1999-04-13 Bioject Inc. Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus
US6090576A (en) 1996-03-08 2000-07-18 Connaught Laboratories Limited DNA encoding a transferrin receptor of Moraxella
GB9607549D0 (en) 1996-04-11 1996-06-12 Weston Medical Ltd Spring-powered dispensing device
US6245335B1 (en) * 1996-05-01 2001-06-12 The Rockefeller University Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines
US5744417A (en) 1996-05-02 1998-04-28 Lyondell Petrochemical Company Supported catalyst
US7341727B1 (en) 1996-05-03 2008-03-11 Emergent Product Development Gaithersburg Inc. M. catarrhalis outer membrane protein-106 polypeptide, methods of eliciting an immune response comprising same
JP4012252B2 (ja) 1996-06-18 2007-11-21 アルザ コーポレイション 薬剤の経皮放出又はサンプリングを高めるための装置
EP0956289A4 (en) 1996-08-16 2004-10-13 Smithkline Beecham Corp NOVEL PROKARYOTA POLYNUCLEOTIDES AND POLYPEPTIDES AND USES THEREOF
US5882871A (en) 1996-09-24 1999-03-16 Smithkline Beecham Corporation Saliva binding protein
US5882896A (en) 1996-09-24 1999-03-16 Smithkline Beecham Corporation M protein
US6291654B1 (en) 1996-11-12 2001-09-18 Regents Of The University Of Minnesota Method for isolating a C3 binding protein of streptococcus pneumoniae
US5980898A (en) 1996-11-14 1999-11-09 The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command Adjuvant for transcutaneous immunization
CN1133472C (zh) 1996-12-20 2004-01-07 阿尔萨公司 增加经皮样剂流量的装置
DE19708537A1 (de) 1997-03-03 1998-09-10 Biotechnolog Forschung Gmbh Neues Oberflächenprotein (SpsA-Protein) von Streptococcus pneumoniae etc.
FR2763244B1 (fr) * 1997-05-14 2003-08-01 Pasteur Merieux Serums Vacc Composition vaccinale multivalente a porteur mixte
US5993412A (en) 1997-05-19 1999-11-30 Bioject, Inc. Injection apparatus
WO1998055606A2 (en) 1997-06-03 1998-12-10 Connaught Laboratories Limited Lactoferrin receptor genes of moraxella
US6764686B2 (en) 1997-07-21 2004-07-20 Baxter International Inc. Modified immunogenic pneumolysin compositions as vaccines
US6224880B1 (en) * 1997-09-24 2001-05-01 Merck & Co., Inc. Immunization against Streptococcus pneumoniae using conjugated and unconjugated pneumoccocal polysaccharide vaccines
EP0916726A1 (en) * 1997-11-13 1999-05-19 Rijksuniversiteit te Groningen Attaching substances to micro-organisms
EP1035867A1 (en) 1997-12-02 2000-09-20 Powderject Vaccines, Inc. Transdermal delivery of particulate vaccine compositions
IT1298087B1 (it) 1998-01-08 1999-12-20 Fiderm S R L Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni
US6709658B1 (en) * 1998-02-12 2004-03-23 Wyeth Holdings Corporation Pneumococcal vaccines formulated with interleukin-12
CA2326388C (en) 1998-04-07 2014-02-04 St. Jude Children's Research Hospital A polypeptide comprising the amino acid of an n-terminal choline binding protein a truncate, vaccine derived therefrom and uses thereof
NZ530277A (en) 1998-04-07 2005-08-26 Medimmune Inc Derivatives of pneumococcal choline binding proteins for vaccines
AU770378B2 (en) 1998-04-23 2004-02-19 Uab Research Foundation Pneumococcal surface protein C(PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor
GB9812613D0 (en) 1998-06-11 1998-08-12 Smithkline Beecham Biolog Vaccine
EP1115875A1 (en) 1998-09-24 2001-07-18 Regents Of The University Of Minnesota Human complement c3-degrading polypeptide from streptococcus pneumoniae
AU1819400A (en) 1998-11-17 2000-06-05 Schlumberger Technology Corporation Transmitting information over a communication link
AU2027400A (en) 1998-11-19 2000-06-05 St. Jude Children's Research Hospital Identification and characterization of novel pneumococcal choline binding proteins, cbpg and cbpd, and diagnostic and therapeutic uses thereof
EP1034792A1 (en) * 1999-03-11 2000-09-13 Pasteur Merieux Serums Et Vaccins Intranasal delivery of pneumococcal polysaccharide vaccines
WO2000056358A2 (en) * 1999-03-19 2000-09-28 Smithkline Beecham Biologicals S.A. Vaccine against streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides
ES2360296T3 (es) 1999-06-10 2011-06-02 Medimmune, Llc Vacunas y proteínas de setreptococcus pneumoniae.
BR0011478A (pt) * 1999-06-10 2002-03-19 Uab Research Foundation Composição de combinação imunológica, métodos de induzir uma resposta imunológica em um animal, e de imunizar um hospedeiro contra infecção pneumocócica, e, composição imunogênica para administração intranasal
US6319224B1 (en) 1999-08-20 2001-11-20 Bioject Medical Technologies Inc. Intradermal injection system for injecting DNA-based injectables into humans
US6494865B1 (en) 1999-10-14 2002-12-17 Becton Dickinson And Company Intradermal delivery device including a needle assembly

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997041151A2 (en) * 1996-05-01 1997-11-06 The Rockefeller University Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines
WO1998018930A2 (en) * 1996-10-31 1998-05-07 Human Genome Sciences, Inc. Streptococcus pneumoniae antigens and vaccines
WO1999015675A1 (en) * 1997-09-24 1999-04-01 Regents Of The University Of Minnesota HUMAN COMPLEMENT C3-DEGRADING PROTEINASE FROM $i(STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE)
WO2000037105A2 (en) * 1998-12-21 2000-06-29 Medimmune, Inc. Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Infection and Immunity, kveten 2000 *

Also Published As

Publication number Publication date
ZA200301524B (en) 2004-04-21
EP2305298A1 (en) 2011-04-06
NZ524286A (en) 2005-05-27
BR0113822A (pt) 2003-06-24
HUP0301092A3 (en) 2011-03-28
US20110008419A1 (en) 2011-01-13
WO2002022167A3 (en) 2002-06-27
ES2545876T3 (es) 2015-09-16
IL154608A (en) 2010-11-30
DK1317279T3 (da) 2011-10-24
EP2314313B1 (en) 2017-12-27
NO20031184L (no) 2003-05-14
NO20031184D0 (no) 2003-03-14
WO2002022167A2 (en) 2002-03-21
HUP0301043A3 (en) 2011-03-28
HK1057698A1 (en) 2004-04-16
SI1317279T1 (sl) 2011-11-30
EP2314313A1 (en) 2011-04-27
EP1317280B1 (en) 2015-07-15
EP1317279A2 (en) 2003-06-11
BR0113821A (pt) 2003-06-24
US20080081050A1 (en) 2008-04-03
IL154607A (en) 2010-11-30
EP2305297A1 (en) 2011-04-06
CA2421998A1 (en) 2002-03-21
HUP0301092A2 (hu) 2003-09-29
AU2002238193B2 (en) 2005-05-12
CN101502648B (zh) 2013-07-03
KR100805991B1 (ko) 2008-02-26
KR100991916B1 (ko) 2010-11-04
NO20031183D0 (no) 2003-03-14
ES2551097T3 (es) 2015-11-16
JP4880184B2 (ja) 2012-02-22
EP2140878B1 (en) 2015-08-26
KR20100091241A (ko) 2010-08-18
KR20110132483A (ko) 2011-12-07
WO2002022168A3 (en) 2002-06-27
NO337730B1 (no) 2016-06-13
US20040081662A1 (en) 2004-04-29
IL154608A0 (en) 2003-09-17
PL210198B1 (pl) 2011-12-30
NO336186B1 (no) 2015-06-08
NO20031183L (no) 2003-05-13
EP1317279B1 (en) 2011-07-20
CZ2003757A3 (cs) 2003-10-15
CN1253205C (zh) 2006-04-26
CY1111915T1 (el) 2015-11-04
CA2422002C (en) 2013-06-18
CN1477970A (zh) 2004-02-25
ZA200301526B (en) 2004-06-04
IL154607A0 (en) 2003-09-17
KR20030031187A (ko) 2003-04-18
CA2421998C (en) 2015-01-06
AU3819302A (en) 2002-03-26
JP4903975B2 (ja) 2012-03-28
WO2002022168A2 (en) 2002-03-21
US20060051361A1 (en) 2006-03-09
CN101502648A (zh) 2009-08-12
US20140099339A1 (en) 2014-04-10
KR20030031188A (ko) 2003-04-18
NZ524287A (en) 2005-03-24
AU2002220548B2 (en) 2005-04-14
PL361395A1 (en) 2004-10-04
CA2422002A1 (en) 2002-03-21
MXPA03002264A (es) 2004-12-03
EP1317280A2 (en) 2003-06-11
JP2012006969A (ja) 2012-01-12
PL209247B1 (pl) 2011-08-31
EP2140878A1 (en) 2010-01-06
KR101268790B1 (ko) 2013-05-29
JP2004508417A (ja) 2004-03-18
MXPA03002265A (es) 2004-12-03
AU2054802A (en) 2002-03-26
HUP0301043A2 (hu) 2003-09-29
KR20080080683A (ko) 2008-09-04
ES2659400T3 (es) 2018-03-15
PT1317279E (pt) 2011-10-11
CZ305324B6 (cs) 2015-08-05
ATE516815T1 (de) 2011-08-15
CN100486642C (zh) 2009-05-13
CN1694723A (zh) 2005-11-09
CZ2003756A3 (cs) 2003-10-15
ES2368902T3 (es) 2011-11-23
JP2004508416A (ja) 2004-03-18
PL361401A1 (en) 2004-10-04
GB0022742D0 (en) 2000-11-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2140878B1 (en) Vaccine against streptococcus pneumoniae
AU2002238193A1 (en) Vaccine against streptococcus pneumoniae
AU2002220548A1 (en) Vaccine against streptococcus penumoniae
HK1136785A (en) Vaccine against streptococcus pneumoniae
HK1057698B (en) Vaccine against streptococcus pneumoniae

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20150912