CZ305343B6 - Imunogenní prostředek, vakcína s jeho obsahem, její použití a způsob její výroby - Google Patents
Imunogenní prostředek, vakcína s jeho obsahem, její použití a způsob její výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ305343B6 CZ305343B6 CZ2003-757A CZ2003757A CZ305343B6 CZ 305343 B6 CZ305343 B6 CZ 305343B6 CZ 2003757 A CZ2003757 A CZ 2003757A CZ 305343 B6 CZ305343 B6 CZ 305343B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- proteins
- vaccine
- immunogenic composition
- protein
- present
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 80
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 108
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 103
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 43
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 43
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 39
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 17
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 11
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 9
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 7
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 5
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 5
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 5
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 claims description 5
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 claims description 5
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 5
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 4
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 91
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 29
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 29
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 29
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 16
- 101710099976 Photosystem I P700 chlorophyll a apoprotein A1 Proteins 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 14
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 12
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 12
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 10
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 10
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 101100420868 Anuroctonus phaiodactylus phtx gene Proteins 0.000 description 8
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 8
- 101710164918 Choline-binding protein Proteins 0.000 description 8
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 108091016312 choline binding proteins Proteins 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 6
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 5
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 4
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 4
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 4
- 108020004705 Codon Proteins 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 108700039582 histidine triad Proteins 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 208000009362 Pneumococcal Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035728 Pneumonia pneumococcal Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 208000022218 streptococcal pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl-dimethyl-[(oxo-$l^{5}-phosphanylidyne)methyl]azanium Chemical group OCC[N+](C)(C)C#P=O NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 101710105077 Agglutinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101100453077 Botryococcus braunii HDR gene Proteins 0.000 description 1
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000178270 Canarypox virus Species 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 1
- 101150036540 Copb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 101000874355 Escherichia coli (strain K12) Outer membrane protein assembly factor BamA Proteins 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101000597577 Gluconacetobacter diazotrophicus (strain ATCC 49037 / DSM 5601 / CCUG 37298 / CIP 103539 / LMG 7603 / PAl5) Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101100406392 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) omp26 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710133291 Hemagglutinin-neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 101000873843 Homo sapiens Sorting and assembly machinery component 50 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 102100035181 Plastin-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000000474 Poliomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100035853 Sorting and assembly machinery component 50 homolog Human genes 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 108010031133 Transferrin-Binding Protein A Proteins 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151579 Zinc metalloproteinase Proteins 0.000 description 1
- FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N [2-[3-[6-[3-[(5R,6aS,6bR,12aR)-10-[6-[2-[2-[4,5-dihydroxy-3-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]ethoxy]ethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carbonyl]peroxypropyl]-5-[[5-[8-[3,5-dihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]octoxy]-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]propoxymethyl]-5-hydroxy-3-[(6S)-6-hydroxy-2,6-dimethylocta-2,7-dienoyl]oxy-6-methyloxan-4-yl] (2E,6S)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methylocta-2,7-dienoate Chemical compound C=C[C@@](C)(O)CCC=C(C)C(=O)OC1C(OC(=O)C(\CO)=C\CC[C@](C)(O)C=C)C(O)C(C)OC1COCCCC1C(O)C(O)C(OCC2C(C(O)C(OCCCCCCCCC3C(C(OC4C(C(O)C(O)CO4)O)C(O)CO3)O)C(C)O2)O)C(CCCOOC(=O)C23C(CC(C)(C)CC2)C=2[C@@]([C@]4(C)CCC5C(C)(C)C(OC6C(C(O)C(O)C(CCOCCC7C(C(O)C(O)CO7)OC7C(C(O)C(O)CO7)O)O6)O)CC[C@]5(C)C4CC=2)(C)C[C@H]3O)O1 FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 208000033447 immunodeficiency 67 Diseases 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 108010049148 plastin Proteins 0.000 description 1
- 229960001973 pneumococcal vaccines Drugs 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940031937 polysaccharide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000000601 reactogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001005 tuberculin Drugs 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 108010021889 valylvaline Proteins 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0208—Specific bacteria not otherwise provided for
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Imunogenní prostředek, který obsahuje alespoň dva proteiny S. pneumoniae, kde jedním z proteinů je PhtD a druhým proteinem je detoxifikovaný pneumolysin, Ply. Vakcína s obsahem tohoto imunogenního prostředku. Lékařské aplikace této vakcíny pro prevenci zánětu plic u pacienta staršího 55 let nebo prevenci zánětu středního ucha u nemluvňat. Způsob výroby této vakcíny, který zahrnuje kroky selekce a izolace dvou různých proteinů S. pneumoniae, kterými jsou PhtD a detoxifikovaný pneumolysin, Ply, a smísení uvedených proteinů dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Description
Oblast techniky
Vynález se týká imunogenního prostředku, který obsahuje alespoň dva proteiny S. pneumoniae, vakcíny sjeho obsahem a lékařských aplikací této vakcíny pro ochranu dětí a starých lidí před streptokokovou infekcí. Vynález se také týká způsobu výroby této vakcíny.
Dosavadní stav techniky
Streptococcus pneumoniae je Gram-pozitivní bakterie odpovědná za významnou morbiditu a mortalitu (zejména u mladých a starých jedinců), způsobující invazivní onemocnění jako je pneumonie, bakteremie a meningitida, a onemocnění asociovaná s kolonizací, jako je akutní otitis media. Výskyt pneumokokové pneumonie v US pro jedince starší 60 let je 3 až 8 na 100000. Ve 20 % případech tato infekce způsobuje bakteriemi a další manifestace, jako je meningitis, s mortalitou blížící se 30 %, i při antibiotické terapii.
Pneumococcus je enkapsulovaný chemicky vázaným polysacharidem, který určuje serototypovou specificitu. Existuje 90 známých serotypů pneumokoků a kapsula je pro pneumokoky základní determinantou virulence, protože kapsule nejen chrání vnitřní povrch bakterie před komplementem, aleje též slabě imunogenní. Polysacharidyjsou T-independentní antigeny a nemohou být zpracovány nebo prezentovány na MHC molekulách, aby mohly interagovat s T-lymfocyty. Nicméně, mohou stimulovat imunitní systém alternativním mechanismem, který zahrnuje zesítění povrchových receptorů na B-lymfocytech.
V několika experimentech bylo prokázáno, že ochrana proti invazivnímu pneumokokovému onemocnění nejsilněji koreluje s protilátkami specifickými pro kapsulu a že ochrana je specifická pro serotyp.
Streptococcus pneumoniae je nejčastější příčinou invazivních bakteriálních onemocnění a otitis media u kojenců a mladších dětí. Obdobně, u starých jedinců dochází ke špatné odpovědi na pneumokokové vakcíny [Roghmann et al., (1987), J. Gerontol. 42:265 až 270], což je důvodem zvýšené incidence bakteriální pneumonie v této populaci [Verghese a Bewrk, (1983) Medicine (Baltimore) 62:271 až 285].
23valentní nekonjugovaná pneumokoková vakcína vykazovala různou klinickou účinnost, od 0% do 81% (Fedson et al., (1994) Arch Inter Med. 154: 2531 až 2535). Zdálo se, že účinnost souvisí s rizikovou skupinou, která je imunizována, jako jsou staří pacienti, pacienti s Hodginovou nemocí, po splenoktomii, se srpkovitou anemií a agammaglobulinemií (Fine et al., (1994) Arch Intem Med. 154:2666 až 2677), a také s manifestací onemocnění. 23valentní vakcína nevykazuje ochranu před pneumokokovou pneumonií (u některých rizikových jedinců, jako jsou staří lidé) a před otitis media.
Strategie, které byly navrženy pro překonání tohoto chybění imunogenicity u dětí, včetně navázání polysacharidu na velké imunogenní proteiny, které napomáhají v indukci T-lymfocytů a které indukují imunologickou paměť k polysacharidovému antigenů, se kterým jsou konjugované.
Nicméně, stále trvá potřeba vylepšené pneumokokové vakcíny, zejména takové, která by byla více účinná v prevenci nebo zmírnění pneumokokových onemocnění (zejména pneumonie) u starých jedinců a dětí.
Předkládaný vynález poskytuje takovou zlepšenou vakcínu.
-1 CZ 305343 B6
Podstata vynálezu
Prvním aspektem předmětu vynálezu v hlavním provedení i) je imunogenní prostředek, který obsahuje alespoň 2 proteiny S. pneumoniae, kde jedním z proteinů je PhtD a druhým proteinem je detoxifíkovaný pneumolysin Ply.
Přednostní provedení prvního aspektu předmětu vynálezu zahrnují zejména ii) imunogenní prostředek podle provedení i), který dále obsahuje NRlxR2 nebo RlxR2 z CbpA nebo PspC;
iii) imunogenní prostředek podle provedení i) nebo ii), kde pneumolysin je detoxifíkován chemicky;
iv) imunogenní prostředek podle provedení i) nebo ii), kde pneumolysin je detoxifíkován geneticky;
v) imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až iv), který obsahuje další antigen zvolený ze skupiny sestávající z povrchového antigenu viru hepatitidy B, HBsAg; antigenů Polio viru; proteinů vnější membrány Moraxella catarrhalis; proteinů netypovatelného kmene Hamophilus influenzae a proteinů vnější membrány N. meningitidis B;
vi) imunogenní prostředek podle provedení v), ve kterém je dalším antigenem protein netypovatelného kmene Haemophilus influenzae;
vii) imunogenní prostředek podle provedení vi), ve kterém je dalším antigenem protein D netypovatelného kmene Haemophilus influenzae;
viii) imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až vii), který dále obsahuje adjuvans;
ix) imunogenní prostředek podle provedení viii), v němž je adjuvant přednostním induktorem odpovědiTHl typu.
Druhým aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu x)) je vakcína, která obsahuje imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z provedení i) až ix).
Třetím aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xi)) je použití vakcíny podle provedení
x) pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu plic u pacienta staršího 55 let.
Čtvrtým aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xii)) je použití vakcíny podle provedení x) pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu středního ucha u nemluvňat.
Pátým aspektem předmětu vynálezu (provedení vynálezu xiii)) je způsob výroby vakcíny podle provedení x), který zahrnuje kroky selekce a izolace dvou různých proteinů S. pneumoniae, kterými jsou PhtD a detoxifíkovaný pneumolysin, Ply, a smísení uvedených proteinů dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.
V dalším popisuje vynález objasňován v širším kontextu než odpovídá rozsahu, který je skutečně předmětem tohoto vynálezu. Výslovně se proto uvádí, že do rozsahu vynálezu spadají jen aspekty explicitně uvedené výše, a jen ty jsou také předmětem připojených patentových nároků. Následující popis má jen ilustrativní význam.
V jednom aspektu v rámci tohoto širšího kontextu poskytuje předkládaný vynález imunogenní prostředek obsahující alespoň 2 proteiny S. pneumoniae vybrané ze skupiny zahrnující rodinu polyhistidinové triády (PhtX), rodinu vazebného proteinu pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma, pneumolysin (Ply), PspA, PsaA, Spl28, SplOl, Spl30, Spl25 a Spl33. Ve výhodném provedení je jeden protein z rodiny poly-histidinové triády (PhtX). V jiném výhodném
-2CZ 305343 B6 provedení je jeden z proteinů z rodiny vazebného proteinu pro cholin (CbpX), nebo zkrácená forma bpx, nebo chimérický protein CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma.
V souvisejícím aspektu předkládaný vynález poskytuje vakcínu pro léčbu nebo zmírnění otitis media u dětí nebo pneumonie u starých jedinců. Volitelně vakcína dále obsahuje adjuvans, což je výhodně induktorTHl reakce.
V ještě dalším příbuzném aspektu vynález poskytuje způsob pro výrobu vakcíny podle předkládaného vynálezu, ve kterém jsou selektovány a izolovány 2 různé proteiny S. pneumoniae, které jsou smíseny s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Předkládaný vynález poskytuje vylepšenou vakcínu pro prevenci nebo zmírnění pneumokokové infekce u starých jedinců (např. pneumonie) a/nebo u dětí (např. otitis media), kde uvedená vakcína je na bázi pneumokokových proteinů. V jednom výhodném provedení je vakcína vhodná pro prevenci nebo zmírnění pneumokokové infekce starých jedinců. Protože většina dospělých se již setkala se Streptococcus pneumoniae, je vakcína podle předkládaného vynálezu určena pro dosycení existující imunitní reakce u dospělých a starých jedinců na protektivní úroveň, pomocí podání alespoň 2 pneumokokových proteinů identifikovaných v předkládaném vynálezu. Pneumokokové proteiny jsou podány za absence polysacharidů S. pneumoniae.
V předkládaném vynálezu je pacient považován za starého jedince, pokud je mu více než 55 let, obvykle více než 60 let, typicky více než 65 let. V jednom provedení tedy vynález poskytuje vakcinační prostředek obsahující pneumokokové proteiny pro prevenci pneumonie u starých jedinců.
V jiném provedení předkládaný vynález poskytuje vakcinační prostředek, vhodný pro použití u dětí (obvykle ve věku 0 až 2 let) obsahující dva nebo více pneumokokové proteiny identifikované v předkládaném vynálezu.
Pneumokokové proteiny podle předkládaného vynálezu
Proteiny Streptococcus pneumoniae podle předkládaného vynálezu jsou buď proteiny přítomné na povrchu, alespoň během části životního cyklu pneumokoka, nebojsou to proteiny, které jsou secemovány nebo uvolňovány pneumokokem. Výhodně je kombinace proteinů podle předkládaného vynálezu vybrána ze 2 různých kategorií, jako jsou proteiny mající motiv signální sekvence typu II LXXC (kde X je jakákoliv aminokyselina, např., z rodiny polyhistidinové triády (PhtX), proteiny vážící cholin (CpbX), proteiny mající motiv signální sekvence typu I (např. SplOl), proteiny mající LPXTG motiv (kde X je jakákoliv aminokyselina, např., Spl28, Spl30), toxiny (např. Ply), atd. Výhodnými příklady v těchto kategoriích (nebo motivech) jsou následující proteiny nebo jejich imunologicky funkční ekvivalenty.
Imunogenní prostředek podle předkládaného vynálezu obsahuje alespoň 2 proteiny vybrané ze skupiny zahrnující rodinu polyhistidinové triády (PhtX), rodinu vazebných proteinů pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma (nebo fuzní proteiny), pneumolysin (Ply), PspA, PsaA, Spl28, SplOl, Spl30, Spl25 a Spl33. Nicméně, když je CbpX PspC, pak není druhý protein PspA nebo PsaA. Výhodně imunogenní prostředek obsahuje 2 nebo více proteinů vybraných ze skupiny zahrnující rodinu Póly Histidinové Triády (PhtX), rodinu vazebných proteinů pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny (nebo fuze) CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma, pneumolysin (Ply), PspA, PsaA a Spi28. Lépe imunogenní prostředek obsahuje 2 nebo více proteinů vybraných ze skupiny zahrnující rodinu póly histidinové triády (PhtX), rodinu vazebných proteinů pro cholin (CbpX), CbpX zkrácené formy, LytX rodinu, LytX zkrácené formy, chimérické proteiny (nebo fúze) CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma, pneumolysin (Ply) a Spi28.
-3 CZ 305343 B6
Pht (Póly Histidinová Triáda) rodina obsahuje proteiny PhtA, PhtB, PhtD a PhtE. Rodina je charakterizována lipidační sekvencí, dvě domény jsou separovány regionem bohatým na prolin a několika histidinovými triádami, které se snad účastní na vazbě kovů nebo nukleosidů nebo na enzymatické aktivitě, (3 až 5) stočenými regiony, a konzervovaném N-koncem a heterogenním C-koncem. Tato rodina je přítomná u všech testovaných kmenů pneumokoků. Homologní proteiny byly také zjištěny v jiných Streptokokách a Neisseriích. Mezi výhodné členy rodiny patří PhtA, PhtB a PhtD. Výhodněji obsahuje rodina PhtA nebo PhtD. Je třeba si uvědomit, že termíny Pht A, B, D a E označují proteiny mající sekvence popsané ve výše uvedených citacích, stejně jako jejich přirozené (a uměle vyrobené) variace, které mají sekvenci z alespoň 90 % identickou jako uvedené proteiny. Výhodně je sekvence alespoň z 95 % identická a nejlépe je alespoň z 97 % identická.
S ohledem na PhtX proteiny je PhtA popsán ve WO 98/18930, aje též označován jako Sp36. Jak bylo uvedeno výše, jedná se o protein z rodiny polyhistidinové triády a obsahuje typ II signálního motivu LXXC.
PhtD je popsán ve WO 00/37105, aje též označován jako Sp036D. Jak bylo uvedeno výše, jedná se také o protein z rodiny polyhistidinové triády a obsahuje typ II signálního motivu LXXC.
PhtB je popsán ve WO 00/37105, aje též označován jako Sp036B. Jiným členem PhtB rodiny je C3-degradující polypeptid, jakje popsán ve WO 00/17370. Tento protein patří též do rodiny polyhistidinové triády a obsahuje typ II LXXC signálního motivu. Výhodný imunologický funkční ekvivalent je protein Sp42 popsaný ve WO 98/18930. Zkrácená forma PhtB (přibližně 79kD) je popsána ve WO 99/15675 aje též považována za člena PhtX rodiny.
PhtE je popsán ve WO 00/30299 aje označován jako BVH-3.
Členové rodiny vazebných proteinů pro cholin (CbpX), byly původně identifikovány jako pneumokokové proteiny, které mohou být přečištěny cholinovou-afinitní chromatografií. Všechny vazebné proteiny pro cholin jsou nekovalentně navázány na fosforylcholinové skupiny kyseliny teichoové buněčné stěny a kyseliny lipoteichoové asociované s buněčnou membránou. Strukturálně obsahují několik regionů společných celé rodině, ačkoliv se celkový přesný charakter proteinů může lišit (v aminokyselinové sekvenci, délce atd.). Obecně vazebné proteiny pro cholin obsahují N-terminální region (N), konzervované repetitivní regiony (Rl a/nebo R2), a region bohatý na prolin (F) a konzervovaný vazebný region pro cholin (C), tvořený mnoha repetitivními úseky, který tvoří přibližně jednu polovinu proteinu. Termín „rodina vazebných proteinů pro cholin (CpbX)“ označuje skupinu zahrnující vazebné proteiny pro cholin, jak jsou definovány ve WO 97/41151, PbcA, SpsA, PspC, CbpA, CbpD a CbpG. CbpA je popsán v WO97/41151. CbpD a CbpG jsou popsány ve WO 00/29434. PspC je popsán v WO 97/09994. PbCA je popsán v WO 98/21337. SpsA je vazebný protein pro cholin popsaný ve WO 98/39450. Výhodně jsou vazebné proteiny pro cholin vybrané ze skupiny zahrnující CbpA, PbcA, SpsA a PspC.
Jiným výhodným provedením jsou CbpX zkrácené formy, kde „CbpX“ je definován výše a „zkrácené formy“ označují CbpX proteiny, kterým chybí 50 % nebo více vazebného regionu pro cholin (C). Výhodně takovým proteinům chybí celý vazebný region pro cholin. Výhodněji u takových zkrácených forem chybí (i) vazebný region pro cholin a (ii) a část N-koncové poloviny proteinu, za zachování alespoň jednoho repetitivního regionu (Rl nebo R2). Ještě výhodněji obsahuje zkrácená forma 2 repetitivní regiony (Rl a R2). Příklady takových výhodných provedení jsou NRlxR2 a RlxR2, jak jsou popsány ve WO 99/51266 nebo WO 99/51188, ale i další vazebné proteiny pro cholin bez podobného vazebného regionu spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
LytX rodina jsou proteiny asociované s membránou asociované s buněčnou lýzou. N-koncová doména obsahuje vazebnou doménu pro cholin, ale LytX rodina nemá všechny vlastnosti uvedené u CbpA rodiny a tak je pro předkládaný vynález LytX rodina považována za rodinu odlišnou
-4CZ 305343 B6 od CbpX rodiny. Na rozdíl od CbpX rodiny C-koncová doména obsahuje katalytickou doménu rodiny LytX proteinu. Rodina zahrnuje LytA, B a C. S ohledem na LytX rodinu je LytA popsán v Ronda et al., Eur. J. Biochem, 164:621 až 624 (1987). LytB je popsán ve WO 98/18930, aje též označován jako Sp46. LytC je také popsán v WO 98/18930, a je též označován jako Sp91. Výhodným členem této rodiny je LytC.
Jiným výhodným provedením jsou LytX zkrácené formy, kde „LytX“ je definován výše a „zkrácené formy“ označují LytX proteiny bez 50 % nebo více vazebného regionu pro cholin. Výhodně takové proteiny neobsahují celý vazebný region pro cholin. Příklady takových zkrácených forem jsou uvedeny v příkladech provedení vynálezu.
Ještě dalším výhodným provedením předkládaného vynálezu jsou chimérické proteiny (nebo fuze) CbpX zkrácená forma-LytX zkrácená forma. Výhodně tyto formy obsahují NRlxR2 (nebo RlxR2) CpbX a C-koncovou část (C-term. tj. bez vazebných domén pro cholin) LytX (např., LytCCterm nebo Sp91Cterm). Výhodněji je CbpX vybraný ze skupiny zahrnující CpbA, PbcA, SpsA a PspC. Ještě výhodněji se jedná o CbpA. Výhodně je LytX LytC (též označovaný jako Sp91).
Jiným provedením předkládaného vynálezu je PspA nebo PsaA zkrácená forma bez vazebné domény pro cholin (C) a exprimováná jako fúzní protein s LytX. Výhodně je LytX LytC.
Pneumolysin je multifunkční toxin s různými cytolytickými (hemolytickými) a komplementaktivačními aktivitami (Rubins et al., Am. Respi. Cit Care Med., 153:1339 až 1346 (1996)). Toxin není secemován pneumokoky, ale uvolňuje se po lýze pneumokoků v důsledku působení autolysinu. Mezi jeho efekty patří, například, stimulace produkce zánětlivých cytokinů lidskými monocyty, inhibice pohybu řasinek v epitelu respiračního traktu u člověka, a snížení baktericidní aktivity a migrace neutrofilů. Nejvýznamnějším účinkem pneumolysinu je lýza erytrocytů, která zahrnuje vazbu na cholesterol. Protože se jedná o toxin, musí být detoxifikován (tj. musí být netoxický pro člověka, když je poskytnut v dávce vhodné pro ochranu) před tím, než je podán in vivo. Exprese a klonování přirozeného nebo nativního pneumolysinu je známá v oboru. Viz, například, Walker et al. (Infect Immun, 55:1184 až 1189 (1987)), Mitchel et al. (Biochim Biophys Acta, 1007:67 až 72 (1989) a Mitchell et al. (Biochim Biophys Acta, 1007:67 až 72 (1989) a Mitchell et al (NAR, 18:4010 (1990)). Detoxifikace ply může být provedena chemickými prostředky, např. pomocí formalinu nebo glutaralaldehydu nebo jejich kombinací. Takové metody jsou dobře známy v oboru pro různé toxiny. Tak vynález zahrnuje deriváty pneumokokových proteinů, jako jsou například mutované proteiny. Termín „mutovaný“, jak je zde použit, označuje to, že molekula, na které byla provedena delece, adice nebo substituce jedné nebo více aminokyselin za použití dobře známých technik, jako je místně cílená mutagenese nebo jiná běžná metoda. Například, jak je popsáno výše, mutantní ply protein může být pozměněn tak, že je biologicky inaktivní a zachovává si imunogenní epitopy, viz, například, WO 90/06951, Berry et al. (Infect Immun, 67:981 až 985 (1999)) a WO 99/03884.
Termín „Ply“, jak je zde použit, označuje mutovaný nebo detoxifikovaný pneumolysin vhodný pro lékařské použití (tj. netoxický).
PsaA a PspA a jsou oba známé v oboru. Například, PsaA a varianty s transmembránovou delecí byly popsány v Berry & Paton, Infect Immun 1996 Dec;64(12):5255 až 62. PspA a varianty s transmembránovou delecí byly popsány v, například, US 5 804 193, WO 92/14488 a WO 99/53940.
Spl28 a Spl30 jsou popsány ve WO 00/76540.
Spi25 je příkladem povrchového proteinu pneumokoka s LPXTG motivem zakotveným v buněčné stěně (kde X je jakákoliv aminokyselina). Bylo zjištěno, že jakýkoliv protein s touto třídou pneumokokového povrchového proteinu s tímto motivem je užitečný v předkládaném vynálezu a
-5 CZ 305343 B6 proto se považuje za další protein podle předkládaného vynálezu. Spl25 sám je popsán ve WO 98/18930, aje také znám jako ZmpB - zinková metaloproteinasa.
SplOl je popsán ve WO 98/06734 (kde má označení #y85993). Je charakterizován signální sekvencí typu I.
Spi33 je popsán ve WO98/06734 (kde má označení #y85992). Je také charakterizován signální sekvencí typu I.
Proteiny podle předkládaného vynálezu mohou být také výhodně kombinovány. Mezi výhodné kombinace patří, například, PhtD + NRlxR2, PhtD + NRlxR2-Sp91Cterm chimérické nebo fúzní proteiny, PhtD + Ply, PhtD + Spi28, PhtD + PsaA, PhtD + PspA, PhtA + NRlxR2, PhtA + NRlxR2-Sp91Cterm chimérické nebo fúzní proteiny, PhtA + Ply, PhtA + Spl28, PhtA + PsaA, PhtA + PspA, NRlxR2 + Lyt C, NRlxR2 + PspA, NRlxR2 + PsaA, NRlxR2 + Spl28, RlxR2 + LytC, RlxR2 + PspA, RlxR2 + PsaA, RlxR2 + Spl28, RlxR2 + PhtD, RlxR2 + PhtA. Výhodně je NRlxR2 (nebo RlxR2) z CbpA nebo PspC. Výhodněji je z CbpA.
Zejména výhodná kombinace pneumokokových proteinů obsahuje Ply (nebo jeho zkrácenou formu nebo imunologicky funkční ekvivalent) + PhtD (nebo jeho zkrácenou formu nebo imunologicky funkční ekvivalent) + NRlxR2 (nebo RlxR2). Výhodně je NRlxR2 (nebo RlxR2) z CbpA nebo PspC. Výhodněji je z CbpA.
Předkládaný vynález také zahrnuje „imunologicky funkční ekvivalenty“ proteinů podle předkládaného vynálezu. „Imunologicky funkční ekvivalent“ je definován jako peptid nebo protein obsahující alespoň jeden protektivní epitop z proteinu podle předkládaného vynálezu. Takové epitopy jsou obvykle vystaveny na povrchu, jsou vysoce konzervovány a mohou vyvolat baktericidní protilátkovou reakci u hostitele nebo mohou zabránit toxickým účinkům. Výhodně může být použit funkční ekvivalent obsahující alespoň 15 a výhodně 30 nebo více sousedících aminokyselin z proteinu podle předkládaného vynálezu, za podmínky, že tyto ekvivalenty jsou schopné vyvolat v podstatě stejnou imunologickou reakci jako přirozený protein. Pozice potenciálních Blymfocytámích epitopů v proteinové sekvenci může snadno určena pomocí identifikace peptidů, které jsou jak vystavené na povrchu, tak antigenní, kde toto určení lze provést za použití kombinace dvou metod: 2D-strukturální predikce a predikce antigenního indexu. Predikce 2Dstruktury může být provedena za použití PSIPRED programu (od David Jones, Brunel Bioinformatics Group, Dept. Biological Sciences, Brunel University, Uxbridge UB8 3PH, UK). Antigenní index může být vypočítán způsobem podle Jamesona a Wolfa (CABIOS 4:181 až 186 [1988]).
Předkládaný vynález má výhody oproti jiným S. pneumoniae polysacharidovým vakcínám v tom, (imunogenní) prostředky obsahující více S. pneumoniae proteinů mohou poskytovat větší zkříženou ochranu před více serotypy, mohou více inhibovat adherenci a tvorbu kolonií a mohou potenciálně vyvolávat tvorbu protilátek, které mohou neutralizovat toxické/enzymatické funkce patogenu. Dále, další povrchové antigeny poskytují prostředky pro další stimulaci opsonofagocytosy.
Předkládaný vynález také zahrnuje kombinované vakcíny, které poskytují ochranu před různými patogeny. Mnoho pediatrických vakcín se v současnosti podává ve formě kombinovaných vakem, aby se redukoval počet injekcí, které dítě musí dostat. Tak mohou být pediatrické vakcíny obsahující antigeny z jiných patogenů formulovány s vakcínami podle předkládaného vynálezu. Například mohou být vakcíny podle předkládaného vynálezu formulovány s (nebo podávány samostatně, ale ve stejnou dobu) dobře známou „trivalentní“ kombinovanou vakcínou obsahující Diphtherický toxoid (DY), tetanický toxoid (1T), pertussovou složku [typicky detoxifíkovaný Pertussický toxoid (Pl) a fílamentosní haemaglutinin (FHA) volitelně spertactinem (PRN) a/nebo aglutininem 1+2], například s prodávanou vakcínou IFANRIX-DTPa (SmithKline Beecham Biologicals), která obsahuje DT, IT, PT, FHA a PRN antigeny, nebo s pertusovou složkou tvořenou celými buňkami, jako je například vakcína prodávaná SmithKline Beecham Biologicals
-6CZ 305343 B6
s.a. jako Tritanrix™. Kombinovaná vakcína může také obsahovat další antigen, jako je povrchový antigen viru hepatitidy B (HBsAg), antigeny Polio viru (například inaktivovaný trivalentní polio virus - IP V), proteiny vnější membrány Moraxella catarrhalis, non-typické proteiny Haemophilus influenzae, proteiny vnější membrány N. meningitidis B.
Příklady výhodných proteinových antigenů Moraxella catarrhalis, které mohou být obsaženy v kombinované vakcíny (zejména pro prevenci otitis média) jsou: OMP106, [WO 97/41731 (Antex) & WO 96/34960 (PMC)]; OMP21; LbpA a/nebo LbpB [WO 98/55606 (PMC)]; ThpA a/nebo ThpB [WO 97/13785 & WO 97/32980 (PMC)]; CopB Welminen ME, et al. (1993) Infect. Immun. 61:2003-2010]; UspAl a/nebo UspA2 [WO 93/03761 (University of Texas)]; UspAl a/nebo UspA2 [WO 93/03761 (University of Texas)]; OmpCD; HasR (PCT/EP99/03824); PilQ (PCT/EP99/03823); OMP85 (PCT/EP00/01468); lipo06 (GB9917977.2); LipolO (GB 9918208.1); lipoll (GB 9918302.2); lipol 8 (GB 9918038.2); P6 (PCT/EP99/03038); D15 (PCT/EP99/03822); OmplAl (PCT/EP99/06781); Hly3 (PCT/EP99/03257); a OmpE. Příklady netypických antigenů Haemophilus influenzae, které mohou být obsaženy v kombinované vakcíně (zejména pro prevenci otitis media) jsou: Fimbrinový protein [US 5 766 708 - Ohio State Research Foundation)] a fuze obsahující peptidy odvozené od tohoto proteinu (např. LBl(f) fúzní peptidy; US 5 843 464 (OSU) nebo WO 99/64067]; OMP26 (WO 97/01638 (Cortecs)]; P6 [HP 281673 (State University of New York)]; TbpA a/nebo ThpB; Hia; Hsf; Hin47; Hif; Hmwl; Hmw2; Hmw3; Hmw4; Hap; Dl 5 (WO 94/12641); protein D (EP 594 610); P2; a P5 (WO 94/26304).
V jiném provedení mohou být různé antigeny uvedené výše obsaženy v imunogenním prostředku podle předkládaného vynálezu jako antigeny přítomné na povrchu vnějších membránových vesikul (záhybů) vyrobených z bakterií, ze kterých jsou získány.
Dalšími zahrnutými kombinacemi jsou proteiny S. pneumoniae podle předkládaného vynálezu v kombinaci s virovými antigeny, například od chřipkového viru (atenuované, rozdělené nebo podjednotkové [např. povrchové glykoproteiny neuraminidasa (NA) a haemaglutinin (HA). Viz např., Chaloupka I. et al., Eur. Journal Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1996, 15: 121 až 127], RSV (např. F a G antigeny nebo F/G fúze, viz např. Schmidt A. C. et al., J Virol, May 2001, p 4594 až 4603), PIV3 (např. HN a F proteiny, viz Schmidt et al., výše), Varicella (např., atenuované, glykoproteiny I-V, atd.), a jakékoliv (nebo všechny) složky
NMR (spalničky, zarděnky, příušnice).
Polysacharidové antigeny podle předkládaného vynálezu
Předkládaný vynález také zahrnuje kombinované vakcíny s 2 nebo více S. pneumoniae proteiny v kombinaci s polysacharidy jinými než z S. pneumoniae. Takové polysacharidy mohou být izolovány například z H. influenzae, H. influenzae typu B (Hib), N. meningitidis skupin A, C, W, Y, Streptokoků jiných než S. pneumoniae (např. Streptococcus skupiny B, S. pyrogenes, atd.), Staphylococcus (např., E. faecalis a E. faecium) atd. Výhodně jsou polysacharidy z H. influenzae typu B (Hib), a/nebo N. meningitidis skupin A, C, W135, a/nebo Y.
Jak bylo uvedeno výše, problém spojený s polysacharidovým přístupem k vakcinaci spočívá v tom, že polysacharidy sami o sobě jsou slabými imunogeny. Pro překonání tohoto problému mohou být polysacharidy konjugovány na proteinové nosiče, které jsou pomocnými stimulanty T-lymfocytů. Proto je výhodné, aby byly polysacharidy použité v předkládaném vynálezu navázané na takové proteinové nosiče. Příklady takových nosičů, které jsou pomocnými stimulanty T-lymfocytů. Proto je výhodné, aby byly polysacharidy použité v předkládaném vynálezu navázané na takové proteinové nosiče. Příklady takových nosičů, které jsou v současnosti běžně používané pro produkci polysacharidových imunogenů jsou difterický a tetanický toxoid (DT, DT CRM197, jiné DT mutanty, např. v pozici Glu-148, atd. [viz, např., US 4 709 017, WO 93/25210, WO 95/33481, atd.] a TT (a TT fragment C), v příslušném pořadí), přílipkový haemokyanin (KLH), OMPC z N. meningitidis, a přečištěný proteinový derivát tuberkulinu (PPD).
-7CZ 305343 B6
Dalším nosičem pro imunogenní prostředky na bázi polysacharidů (nebo vakcíny) je protein D
Z Haemophilus influenzae (EP 594610-B), nebo jeho fragmenty. Fragmenty vhodné pro použití jsou fragmenty obsahující T-helper epitopy. Konkrétně, fragment proteinu D bude výhodně obsahovat N-koncovou 1/3 proteinu.
Polysacharid může být navázán na proteinový nosič jakoukoliv známou metodou (například Likhite, U.S. Patent 4 372 945 a Armor et al., U.S. Patent 4 474 757). Výhodně je provedena CDAP konjugace (WO 95/08348). Pro zesílení imunogenicity mohou mít polysacharidy upravenou velikost (mohou být depolymerizovány), mohou obsahovat adjuvans, mohou být lyofilizovány nebo mohou být konjugovány na různé proteinové nosiče.
TH1 adjuvans podle předkládaného vynálezu
Vakcíny podle předkládaného vynálezu obsahují výhodně adjuvans. Mezi vhodná adjuvans patří soli hliníku, jako je gelový hydroxid hlinitý (kamenec) nebo fosforečnan hlinitý, ale mohou také obsahovat vápník, hořčík, železo nebo zinek, nebo obsahovat nerozpustnou suspenzi acylovaného tyrosinu, nebo acylovaných sacharidů, kationtově nebo aniontové derivatizovaných polysacharidů, nebo polyfosfazenů. Je výhodné, aby vybrané adjuvans bylo přednostním induktorem odpovědi TH1 typu. Vysoké koncentrace cytokinů Thl-typu upřednostňují indukci buněčné imunitní reakce na daný antigen, zatímco vysoké koncentrace cytokinů Th2-typu vedou přednostně k indukci protilátkové imunitní reakce na antigen.
Je důležité si uvědomit, že odlišení imunitní reakce Thl a Th2 typu není absolutní. Ve skutečnosti se u jedinců bude rozvíjet imunitní reakce, která je převažujícím způsobem typu Thl nebo Th2. Nicméně, často je výhodné rozdělovat rodiny cytokinů tak, jak je popsáno na myších CD4 +ve T - lymfocytámích klonech v Mosmann a Coffman (Mosmann, T. R. a Coffinan, R. L. (1989) Thl and TH2 cells: different pattems of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Review of Immunology, 7, p 145-173). Tradičně jsou reakce Thl-typu asociované s produkcí IFN-γ a IF-2 cytokinů T-lymfocyty. Další cytokiny často přímo asociované s indukcí imunitní reakce Thl-typu nejsou produkovány T-lymfocyty, jako je IL-12. Naopak, reakce Th2-typu jsou asociované se sekrecí IL-A, IL-5,1L-6, IL—10. Vhodné adjuvantní systémy, které podporují hlavně reakce Thl typu, jsou: Monofosforyl lipid A nebo a jeho deriváty, zejména 3de-O-acylovaný monofosforyl lipid A (3D-MPL) (pro jeho přípravu viz GB 2220211 A); kombinace monofosforyl- lipidu A, výhodně 3-de-O-acylovaného monofosforyl-lipidu A, a soli hliníku (například fosforečnanu hlinitého nebo hydroxidu hlinitého) nebo emulze olej ve vodě. V takových kombinacích jsou antigen a 3D-MPL obsaženy ve stejné struktuře, což umožňuje účinné dodání antigenních a imunistimulačních signálů. Studie prokázaly, že 3D-MPL je schopen dále zesilovat imunogenicitu antigenu adsorbovaného na kamenec [Thoelen et al. Vaccine (1998) 16:708-14; EP 689 454 Bl].
Posílený systém je například kombinace monofosforyl lipidu A a saponinového derivátu, zejména kombinace QS21 a 3D-MPL, jak je popsána ve WO 94/00153, nebo méně reaktogenní prostředek, kde je QS21 utlumen cholesterolem a který je popsán ve WO 96/33739.
Zejména účinný adjuvantní prostředek obsahující QS21, 3D-MPL a tokoferol v emulzi olej ve vodě je popsán ve WO 95/17210, a tento prostředek je výhodným prostředkem.
Výhodně vakcína dále obsahuje saponin, výhodněji QS21. Prostředek může dále obsahovat emulzi olej ve vodě a tokoferol (WO 95/17210).
Předkládaný vynález také poskytuje způsob pro přípravu vakcinačního prostředku, který zahrnuje smísení proteinu podle předkládaného vynálezu s farmaceuticky přijatelnou přísadou, jako je 3DMPL.
-8CZ 305343 B6
Nemethylované CpG obsahující oligonukleotidy (WO 96/02555) jsou také přednostními induktory TH1 reakce ajsou použitelné v předkládaném vynálezu.
V dalším aspektu předkládaného vynálezu je poskytnuta vakcína, jak zde byla popsaná, pro použití v medicíně. Jedním provedením vynálezu je způsob pro prevenci nebo zmírnění pneumonie u starších jedinců, při kterém je uvedenému staršímu pacientovi podáno bezpečné a účinné množství vakcíny podle předkládaného vynálezu a volitelně Thl adjuvans.
V dalším provedení vynález poskytuje způsob pro prevenci nebo zmírnění otitis media u kojenců (do 24 měsíců) nebo batolat (24 měsíců až 5 let), při kterém je uvedenému kojenci nebo batoleti podáno bezpečně a účinné množství vakcíny obsahující Streptococcus pneumoniae proteiny podle předkládaného vynálezu a volitelně Thl adjuvans.
Vakcinační prostředky podle předkládaného vynálezu
Vakcinační prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být použity pro chránění nebo léčbu savců (výhodně lidí) vnímavých k infekci, pomocí podání uvedené vakcíny systémovým nebo slizničním způsobem. Toto podání může být formou intramuskulámí, intraperitoneální, intradermální nebo podkožní; nebo prostřednictvím sliznice, jakje tomu u orálního/alimentámího podání a podání do respiračního, genitourinámího traktu. Intranasální podání vakcín pro léčbu pneumonie nebo otitis media je výhodné (protože může být zabráněno nasofaryngeálnímu přenášení pneumokoků, což zmírní infekci v jejím nejčasnějším stadiu). Ačkoliv může být vakcína podle předkládaného vynálezu podána v jedné dávce, mohou být její složky podány také současně nebo v různou dobu (například, pokud je ve vakcíně obsažen polysacharid, může být podán samostatně ve stejnou dobu nebo 1 až 2 týdny, po podání kombinace bakteriálních proteinů, za účelem optimální koordinace imunitní reakce. Kromě jediného způsobu podání mohou být použity dva různé způsoby podání. Například, virové antigeny mohou být podány ID (intradermálně), zatímco bakteriální proteiny mohou být podány IM (intramuskulámě) nebo IN (intranasálně). Pokud jsou přítomné polysacharidy, tak mohou být podávány IM (nebo ID) a bakteriální proteiny mohou být podávány IN (nebo ID). Dále, vakcíny podle předkládaného vynálezu mohou být podány IM pro první dávku a IN pro dosycovací injekce.
Množství konjugovaného antigenů v každé dávce vakcíny je vybráno jako množství, které indukuje imunoprotektivní reakci bez významnějších nežádoucích účinků typických u vakcín. Takové množství se velmi liší podle toho, jaký imunogen je použit a jak je prezentován. Obsah proteinových antigenů ve vakcíně je obvykle v rozmezí 1 až 100 pg, výhodně 5 až 50 pg a nejlépe 5 až 25 pg. Pokud jsou použity polysacharidy, tak předkládaná, že každá dávka bude obsahovat 0,1 až 100 pg polysacharidu, výhodně 0,1 až 50 pg, výhodněji 0,1 až 10 pg, kdy 1 až 5 pg je výhodná dávka.
Optimální množství složek pro každou konkrétní vakcínu může být zjištěno za použití standardních studií využívajících pozorování vhodných imunitních reakcí u jedinců. Po iniciální vakcinaci může být jedinci podána jedna nebo více dosycovacích imunizací, které jsou podány v adekvátní dobu. Typicky bude vakcína obsahovat antigen (proteiny), adjuvans a přísady nebo farmaceuticky přijatelné nosiče.
Příprava vakcín je obecně popsána ve Vaccine Design („The subunit and adjuvans approach“ (ed. Powell M. F. & Newman M. J.) (1995) Plenům Press, New York). Enkapsulace v liposomech je popsána ve Fullerton, US Patent 4 235 877.
Ačkoliv mohou být vakcíny podle předkládaného vynálezu podány jakýmkoliv způsobem, je podání popsaných vakcín do kůže (ID) jedním z provedení předkládaného vynálezu. Lidská kůže je tvořena vnější „rohovitou“ pokožkou, která se nazývá stratům comeum, pod kterou leží epidermis. Pod epidermis je vrstva označovaná jako dermis a pod touto vrstvou je podkožní tkáň. Výzkumníci prokázali, že injekce vakcíny do kůže, konkrétně do dermis, stimuluje imunitní re-9CZ 305343 B6 akci, která může být také asociována s mnoha dalšími výhodami. Intradermální vakcinace vakcínami podle předkládaného vynálezu tvoří výhodný rys předkládaného vynálezu.
Běžná technika intradermální vakcinace, „mantoux technika“, obsahuje kroky desinfekce kůže, a potom napnutí kůže jednou rukou zavedení tenké jehly (26-31 gauge) v úhlu 10 až 15°. Jakmile se hrana jehly zavede, tak se tělo jehly sníží a posunuje se dále, což se projeví zvedáním kůže při mírném tlaku, Potom se velmi pomalu injikuje kapalina, která vytvoří puchýř na kůži a potom se jehla vyjme.
Nověji byly popsány prostředky, které jsou specificky určené pro podání kapaliny do nebo skrz kůži, jako jsou například prostředky popsané ve WO 99/34850 a EP 1 092 444, a také tryskové injekční prostředky popsané například ve WO 01/13977; US 5 480 381, US 5 599 302, US 5 334 144, US 5 993 412, US 5 649 912, US 5 569 189, US 5 704 911, US 5 838 851, US 5 893 397, US 5 466 220, US 5 339 163, US 5 312 335, US 5 503 627, US 5 064 413, US 5 520 639, US 4 596 556, US 4 790 824, US 4 941 880, US 4 940 460, WO 97/37705 a WO 97/13537. Mezi alternativní metody intradermálního podání vakcíny patří použití běžných injekčních stříkaček a jehel, nebo použití zařízení pro balistické podání solidních vakcín (WO 99127961), nebo použití transdermálních náplastí (WO 97/48440; WO 98/28037); nebo aplikace na povrch kůže (transdermální nebo transkutánní podání) WO 98/20734; WO 98/28037).
Když jsou vakcíny podle předkládaného vynálezu podávány do kůže, nebo přesněji do dermis, tak jsou vakcíny v malém objemu kapaliny, konkrétně v objemu mezi přibližně 0,05 ml a 0,2 ml.
Obsah antigenů v kožních nebo intradermálních vakcínách podle předkládaného vynálezu může být podobný jako v běžných intramuskulámích vakcínách. Tak mohou být proteinové antigeny přítomny v intradermálních vakcínách v dávce v rozmezí 1 až 100 pg, výhodně 5 až 50 pg. Obdobně, pokud je póly sacharid konjugovaný s antigenem přítomen, tak je polysacharid přítomen v dávce 0,1 až 100 pg, výhodně 0,1 až 50 pg, výhodněji 0,1 až 10 pg, a nejlépe v dávce mezi 1 a 5 pg. Nicméně, charakteristikou kožních nebo intradermálních vakcín je to, že mohou být tvořeny „nízkou dávkou“. Proto jsou proteinové antigeny v „nízkodávkových vakcínách přítomny v dávce pouze 0,1 až 10 pg, výhodně 0,1 až 5 pg na dávku; a pokud je polysacharid konjugovaný s antigenem přítomen, tak je polysacharid přítomen v dávce 0,1 až 1 pg, výhodně 0,01 až 0,5 pg polysacharidu na dávku.
Termín „intradermální podání“, jak je zde použit, označuje podání vakcíny do regionu dermis v kůži. Nicméně, vakcína nemusí být lokalizována výlučně v dermis. Dermis je vrstva kůže lokalizovaná mezi přibližně 1,0 a přibližně 2,0 mm od povrchu lidské kůže, ale existují určité variace mezi jedinci a různými částmi těla. Obecně se předkládaná, že bude dosaženo dermis, pokud se pronikne 1,5 mm pod povrch kůže. Dermis je umístěna mezi stratům comeum a epidermis na povrchu a podkožní vrstvou směrem dolů. Podle způsobu podání může být vakcína nakonec lokalizována primárně nebo pouze v dermis, nebo může být nakonec umístěna v epidermis a dermis.
V jiném aspektu předkládaný vynález poskytuje DNA kódující jeden nebo více proteinů S. pneumoniae, takže jsou tyto proteiny generované in sítu. DNA může být přítomna v jakémkoliv z mnoha systémů pro její podání známých odborníkům v oboru, včetně systémů pro expresi nukleové kyseliny, bakteriálních a virových expresních systémů, Mnoho technik pro přenos genů je známo v oboru a jsou popsány například v Rolland, Crit Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15:143 až 198, 1998 a odkazech citovaných v této publikaci. Vhodné systémy pro expresi nukleové kyseliny obsahují nutné DNA sekvence pro expresi u pacienta (jako je vhodný promotor a terminační signál). Když je expresním systémem rekombinantní živý mikroorganismus, jako je virus nebo bakterie, tak může být požadovaný gen insertován do genomu živého rekombinantního viru nebo bakterie. Inokulace a in vivo infekce tímto živým vektorem povede k expresi antigenu in vivo a k indukci imunitní reakce. Viry a bakterie vhodné pro tento účel jsou například: poxviry (např.; virus vakcinie, viru kuřecích neštovic, canarypoxvirus), alfaviry (Sindbis virus,
- 10CZ 305343 B6
Semliky Forest Virus, virus venezuelské koňské encefalitidy), adenoviry, adeno-asociovaný virus, picomaviry (poliovirus, rhinovirus), herpesviry (virus varicella zoster virus), Listeria, Salmonella, Shigella, Neisseria, BCG. Tyto viry a bakterie mohou být virulentní nebo různými způsoby oslabené, aby byly získány živé vakcíny. Takové živé vakcíny tvoří rovněž součást předkládaného vynálezu.
V dalším aspektu předkládaný vynálezu poskytuje způsob přípravy vakcíny podle předkládaného vynálezu, kde tento způsob zahrnuje smísení kombinace proteinů podle předkládaného vynálezu.
Výhodně jsou antigenní prostředky (a vakcíny), které obsahují polysacharidy popsané výše, lyofílizovány do doby použití, kdy jsou rekonstituovány za použití ředidla. Výhodněji jsou lyofílizovány za přítomnosti 3D-MPL a jsou rekonstituovány za použití salinického roztoku.
Lyofílizace vakcín je dobře známé v oboru. Obvykle se kapalná vakcína suší vymrážením za přítomnosti činidla zabraňujících tvorbě sraženin, jak je například sacharid, např. sacharóza nebo laktóza (která je přítomná v počáteční koncentraci 10 až 200 mg/ml). Lyofílizace má obvykle několik kroků, například začíná cyklus při -69 °C, postupně se teplota upraví na -24 °C během 3 hodin, potom se tato teplota udržuje po dobu 18 hodin, potom se postupně upraví na -16 °C během 1 hodin, potom se tato teplota udržuje po dobu 6 hodin, potom se během 3 hodin upraví na +34 °C a nakonec se tato teplota udržuje po dobu 9 hodin.
Imunogenní prostředky a vakcíny podle předkládaného vynálezu mohou být hodnoceny na různých zvířecích modelech nebo za použití lidského séra. Například následující zvířecí modely mohou být použity pro hodnocení pneumokokové infekce. C3H/HeJ Myši (stáří 6 až 8 týdnů) mohou být imunizovány s.c. 15 pg proteinu s 50 pg CFA adjuvans, a za 3 až 4 týdny potom se provede dosycovací imunizace 15 pg proteinu s IFA. Pro demonstrování pasivní a aktivní ochrany před systémovou infekcí může být myším intraperitoneálně podáno imunitní sérum nebo protein před intraperitoneální injekcí 15 až 90LD50 pneumokoků v týden 8-10. Dále mohou být proteiny testovány v myším modelu kolonizace nasopharyngu (Wu et al., Microbial Pathogenesis 1997; 23:127 až 137).
Kromě myší jsou mláďata krys citlivé na kolonizaci a infekci S. pneumoniae. V modelech pasivní ochrany může být podání myšího imunního séra (100 pl i.p. nebo 10 pl i.p. nebo 10 pl i.n.) provedeno před intranasálním podáním S.pneumoniae (10 pl) u krysích mláďat stáří 2 až 5 dnů. Kolonizace může být určena kultivací nasálních výplachů (20 až 40 pl se instiluje, 10 pl se odebere).
Výhodné interakce mezi proteinovými složkami v kombinované vakcíně mohou být demonstrovány podáním dávky každého proteinu ve vakcíně, která je sub-protektivní v monovalentní vakcíně. Zvýšená protektivní účinnost ve srovnání s monovalentními vakcínami může být přisouzena výhodným interakcím mezi jednotlivými složkami.
Vynález je dále ilustrován v následujících příkladech. Příklady jsou provedeny za použití standardních technik, které jsou známé a rutinní pro odborníky v oboru, nebo které jsou popsány podrobně. Příklady jsou uvedeny pro dokreslení předkládaného vynálezu a nijak neomezují jeho rozsah.
Příklady uskutečnění vynálezu
Příklad 1. Konstrukce a exprese antigenů
NRlxR2
-11 CZ 305343 B6
CbpA je 75 kDa povrchový protein skládající se z několika domén. N-koncová doména obsahuje vysoce konzervované repetitivní sekvence (R1 a R2) a C-koncová doména obsahuje 10 tandemových, přímo repetitivních sekvencí o 20 aminokyselinách. Připravila se CbpA zkrácená forma pro produkci NR1XR2, tj. forma bez vazebné domény pro cholin.
NR1XR2 gen se amplifikoval, pomocí PCR, z DNA získané z kmene serotypů 4 S. pneumoniae (viz, např., WO 97/41157, nebo WO 99/51266), PCR se provedla za použití Expand High Fidelity PCR Systému, nebo Hi-Fi (Roche). Skládala se ze směsi obsahující Taq polymerasu a „proofreading“ polymerasu. V důsledku vlastní 3-5' exonukleasové „proofreading“ aktivity vede použití Hi-Fi ke 3krát vyšší spolehlivosti DNA syntézy ve srovnání s Taq polymerasou.
PCR fragmenty se klonovaly v pGEM-T vektoru od pGEM-T Vector Systems (Promega). Tento krok je nutný pro usnadnění trávení PCR fragmentu restrikčními enzymy pro další ligaci. pGENT vektor je použit v lineární formě a obsahuje 3'-T přesahy. Tyto přesahy usnadňují inserci PCR produktů získaných termostabilními polymerasami, které přidávají jediný deoxyadenosin, bez závislosti na templátu, k 3' koncům amplifikovaného fragmentu.
Fragmenty a vektory se přečistily pro enzymatickém trávení (Ndel a Xbal trávení) podle BeforeParsons et al. (Nucleic Acids Research, 23, 4926 až 4927, 1995). Agarózové řezy se zcela lyofílizovaly během 3 až 4 hodin. 1:1 roztok ethanol-TE se přidal k lyofilizovanému gelu. Vzorek se mírně mísil po dobu 1 hodiny a agaróza se lisovala a zcela se odstranila odstředěním. DNA se získala z eluátu pomocí srážení ethanolem.
DNA kódující NRlxR2 se klonovala do vektoru obsahujícího dlouhý promotor L z fágu λ. Požadovaný protein může být indukován teplem, když je přítomen v AR 58 kmenu E.coli, nebo kyselinou nalidixovou, když je přítomen v AR 120 kmenu E.coli.
Prekultivace bakterií se provedla přes noc při teplotě 30 °C. Tato prekultura se naředila přibližně 40-krát v celkovém objemu 20 ml a ponechala se při 30 °C do dosažení O.D. 0,4 až 0,6. Potom se provedla tepelná indukce při 42 °C. Vzorky se odebíraly v různou dobu. Jeden ml kultury se odstřeďoval 5 minut při 7000 rpm. Supematant kultury se konzervoval při -20 °C a peleta (celkový extrakt) se resuspendovala v 500 μΐ vzorkového pufru (western blot nebo SDS-PAGE analýza), nebo v 500 μΐ lyzačního pufru, a provedla se inkubace po dobu 30 minut při 37 °C (ELISA). Složení lyzačního pufru je: SDS 0,1%, deoxycholát 0,1%, Na citrát: 0,015 M.
Vzorky se zpracovaly na SDS-PAGE, kde se vnesly na 4 až 20% gel (Novew, Invitrogen). Migrace se provedla při 200 V. Provedlo se barvení Coomassie modří. Vzorky se vnesly na 4 až 20 % gel (Novex, Invitrogen) pro Westernovou hybridizaci. Migrace se provedla při 200 V. Gely se přenesly na nitrocelulózu a skvrny se vizualizovaly králičí a-NRlXR2 polyklonální protilátkou (první protilátky) a α-králičí protilátkou navázanou na alkalickou fosfatasu (druhá protilátka).
Proužek velikosti přibližně 55 kDa se pozoroval při SDS-PAGE analýze. Klon 28B2 se vybral podle SDS-PAGE analýzy a přenesl se pro fermentaci. Tento klon se sekvenoval a jeho sekvence se potvrdila (aminokyseliny 39 (tj. po signální sekvenci) až 446 = 406 aminokyselin).
Také se studovala rozpustnost NR1XR2, po lýze přes noc indukovaných bakterií následované odstředěním. Provedla se SDS-PAGE analýza a ELISA. NR1XR2 se zdál být získaný hlavně (>95%) v solubilní frakci.
RlxR2, PhtD, Sp91, (N)RJxR2-Sp91 [C-koncová doména], a Ply
Tyto geny byly také klonovány, sekvenovány a exprimovány, podobně jako NRlxR2. RlxR2 obsahuje aminokyseliny 177 až 443 CbpA (S. pneumoniae serotyp 4N), PhtD obsahuje aminoky- 12CZ 305343 B6 seliny 21 (tj. po signální sekvenci) až do konce (aminokyselina 839 S. pneumoniae, serotypu 4N), Sp91 začíná aminokyselinou 20 (VAA) a končí koncem sekvence. Pro fúzní proteiny, RlxR2Sp91Cterm obsahuje aminokyseliny 177—446 CbpA a aminokyseliny 271 až translační stop kodon; NRlxR2-Sp91Cterm obsahuje aminokyseliny 39-446 CbpA a aminokyseliny 271 až translační stop kodon. Pro fúzní proteiny se 2 další aminokyseliny (GS) nacházejí mezi (N)RlxR2 a Sp91Cterm sekvencemi. Pro všechny konstrukty byl ATG kodon vložen 5' k začátku genu pro umožnění transkripce a translace, což znamená, že před každou sekvencí zmíněnou výše existuje další N-terminální methionin.
Příklad 2. Sérologie
Za použití séra z klinických studií se pomocí ELISA měřily protilátkové reakce, které se přirozeně vyvíjejí na proteiny S. pneumoniae.
2.1. Postup • Vzorky séra o Párové sérum od kojenců odebírané ve věku 2 až 4 měsíce a 6 až 12 měsíců, v příslušném pořadí (N = 20, studie DTP a HBV).
o Sérum od dospělých věku ~20 let (N = 50).
o Sérum od dospělých věku ~65 let (N = 140).
• ELISA test
Imunoplotny se potáhly přes noc při 4 °C 1 pg/ml každého proteinu. Sériová dvounásobná ředění séra (od ředění 1/10) se potom inkubovala po dobu 1 hodiny při teplotě místnosti (RT) za třepání. Imunodetekce se provedla za použití monoklonální protilátky proti lidskému IgG konjugované s peroxidasou (Strateck, HP6043) ředěné 4000krát a provedla se inkubace po dobu 30 minut při teplotě místnosti za třepání. Po detekci se střední titry vypočetly za použití SoftMaxPro. Séra stitry > 10 se považovala za pozitivní. Pro výpočet geometrického průměru se titr 5 (polovina hraniční hodnoty) arbitrámě přiřadil k negativnímu séru.
Koncentrace IgG v pg/ml se určily srovnáním optických densit (OD) s OD křivkou chromopure IgG (Jackson) zachyceného na plotně polyklonálními kozími protilátkami proti lidskému IgG a detekovaného za použití stejné peroxidázou značené protilátky jako výše.
2.2. Výsledky
2.2.1 Sérologie Střep proteinu u kojenců
Nejvyšší titry protilátek a stupně seropozitivity v séru od kojenců věku 2 až 4 měsíce byly získány pro PhtD, PsaA, Spi28, NRlxR2 a méně pro Sp91 a Ply. Žádné nebo slabé odpovědi byly detekovány pro SplOl a Spl30. Sp46 a PhtA nebyly testovány (z důvodu dostupnosti materiálu).
Protilátková reakce se obvykle snížila v séru stejných jedinců, které bylo odebráno ve věku 6 až 12 měsíců, což ukazuje, že tyto vysoké titry byly způsobeny zejména přítomností pasivně přenesených protilátek od matky.
Nicméně, u některých dětí se imunitní reakce na některé proteiny zvyšovala s věkem, pravděpodobně v důsledku přirozené expozice pneumokokům. Antigenem odpovědný za tuto serokonverzi byl jasně PsaA. U některých jedinců bylo také pozorováno zvýšení koncentrace protilátek k PhtD, NRlxR2, Spl28, Sp91 a Ply. Byly pozorovány pouze marginální variace v protilátkové reakci na SplOl a Spl30. (Viz obr. 1 a 2).
- 13 CZ 305343 B6
2.2.2 Sérologie Střep proteinu u mladších dospělých
Podle geometrických průměrů titrů jsou PhtD, PhtA aNRlxR2 nejvíce imunogenními proteiny v hodnocené populaci mladších dospělých, a po nich následuje Spl28, Ply a Sp91. Všichni jedinci mají detekovatelné protilátky, k těmto proteinům. Nejnižší reakce byly zjištěny pro Sp46, a zejména pro Spl30 a SplOl. PsaA nebyl testován (nebylo k dispozici dostatečné množství séra) (viz obr. 3 a 4).
2.2.3 Sérologie Střep proteinu u starších dospělých
Bylo zjištěno zřetelné snížení koncentrace protilátek k Střep proteinům u starších dospělých ve srovnání s mladšími dospělými. U starších lidí je nejlepším imunogenem PhtD, a po něm Spl28, NRlxR2, Sp91, Ply a PsaA. Pouze marginální reakce byly zjištěna pro SplOl a Spl30. Sp46 a PhtA nebyly testovány (špatná dostupnost materiálu) (viz obr. 5 a 6).
Tabulka 1: Geometrický průměr koncentrace IgG (GMC), v pg/ml, u starších lidí
| Protein | IgG (GMG, pg/ml) |
| PhtD | 19 |
| NRlxR2 | 3, 5 |
| Sp91 | 2,5 |
| Ply | 2,3 |
Všechny publikace, včetně patentů a patentových přihlášek, citované v předkládaném vynálezu, jsou zde uvedeny ve své úplnosti jako odkazy.
Byla popsána výhodná provedení předkládaného vynálezu. Je zřejmé, že existují různé modifikace popsaných provedení, která spadají do rozsahu předkládaného vynálezu.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (13)
1. Imunogenní prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň 2 proteiny S. pneumoniae, kde jedním z proteinů je PhtD a druhým proteinem je detoxifíkovaný pneumolysin, Ply.
2. Imunogenní prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje NRlxR2 nebo RlxR2 z CbpA nebo PspC.
3. Imunogenní prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pneumolysin je detoxifíkován chemicky.
4. Imunogenní prostředek podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že pneumolysin je detoxifíkován geneticky.
5. Imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž4, vyznačující se tím, že obsahuje další antigen zvolený ze skupiny sestávající z povrchového antigenu viru hepatitidy
- 14CZ 305343 B6
B, HBsAg; antigenů Polio viru; proteinů vnější membrány Moraxella catarrhalis; proteinů netypovatelného kmene Haemophilus influenzae a proteinů vnější membrány N. meningitidis B.
6. Imunogenní prostředek podle nároku 5, vyznačující se tím, že dalším antigenem je protein netypovatelného kmene Haemophilus influenzae.
7. Imunogenní prostředek podle nároku 6, vyznačující se tím, že dalším antigenem je protein D netypovatelného kmene Haemophilus influenzae.
8. Imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z nároků laž7, vyznačující se tím, že dále obsahuje adjuvans.
9. Imunogenní prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že adjuvant je přednostním induktorem odpovědi TH1 typu.
10. Vakcína, vyznačující se tím, že obsahuje imunogenní prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 9.
11. Použití vakcíny podle nároku 10 pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu plic u pacienta staršího 55 let.
12. Použití vakcíny podle nároku 10 pro výrobu léčiva pro prevenci zánětu středního ucha u nemluvňat.
13. Způsob výroby vakcíny podle nároku 10, vyznačující se tím, že zahrnuje kroky selekce a izolace dvou různých proteinů S. pneumoniae, kterými jsou PhtD a detoxifikovaný pneumolysin, Ply, a smísení uvedených proteinů dohromady s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0022742.1A GB0022742D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Vaccine |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2003757A3 CZ2003757A3 (cs) | 2003-10-15 |
| CZ305343B6 true CZ305343B6 (cs) | 2015-08-12 |
Family
ID=9899575
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-757A CZ305343B6 (cs) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Imunogenní prostředek, vakcína s jeho obsahem, její použití a způsob její výroby |
| CZ2003-756A CZ305324B6 (cs) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Imunogenní prostředek, způsob jeho přípravy, vakcína s jeho obsahem a léčivo obsahující pneumokokový polysacharidový antigen v kombinaci s proteinovým antigenem Streptococcus pneumoniae |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2003-756A CZ305324B6 (cs) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Imunogenní prostředek, způsob jeho přípravy, vakcína s jeho obsahem a léčivo obsahující pneumokokový polysacharidový antigen v kombinaci s proteinovým antigenem Streptococcus pneumoniae |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20040081662A1 (cs) |
| EP (6) | EP2305297A1 (cs) |
| JP (3) | JP4903975B2 (cs) |
| KR (5) | KR20100091241A (cs) |
| CN (3) | CN1253205C (cs) |
| AT (1) | ATE516815T1 (cs) |
| AU (4) | AU2002220548B2 (cs) |
| BR (2) | BR0113822A (cs) |
| CA (2) | CA2421998C (cs) |
| CY (1) | CY1111915T1 (cs) |
| CZ (2) | CZ305343B6 (cs) |
| DK (1) | DK1317279T3 (cs) |
| ES (4) | ES2659400T3 (cs) |
| GB (1) | GB0022742D0 (cs) |
| HU (2) | HUP0301043A3 (cs) |
| IL (4) | IL154608A0 (cs) |
| MX (2) | MXPA03002264A (cs) |
| NO (2) | NO336186B1 (cs) |
| NZ (2) | NZ524287A (cs) |
| PL (2) | PL209247B1 (cs) |
| PT (1) | PT1317279E (cs) |
| SI (1) | SI1317279T1 (cs) |
| WO (2) | WO2002022167A2 (cs) |
| ZA (2) | ZA200301526B (cs) |
Families Citing this family (75)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7078042B2 (en) * | 1995-09-15 | 2006-07-18 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein C (PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor |
| US6800744B1 (en) | 1997-07-02 | 2004-10-05 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
| US7129339B1 (en) | 1997-07-02 | 2006-10-31 | Sanofi Pasteur Limited | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
| US20010016200A1 (en) | 1998-04-23 | 2001-08-23 | Briles David E. | Pneumococcal surface protein C (PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor |
| US7128918B1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-10-31 | Id Biomedical Corporation | Streptococcus antigens |
| MY125202A (en) * | 1999-03-19 | 2006-07-31 | Smithkline Beecham Biologicals S A | Vaccine |
| US7074415B2 (en) * | 2000-06-20 | 2006-07-11 | Id Biomedical Corporation | Streptococcus antigens |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| AU2002351623A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Shire Biochem Inc. | Streptococcus antigens |
| IL164242A0 (en) * | 2002-04-02 | 2005-12-18 | Univ Ben Gurion | Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines |
| US8691243B2 (en) | 2002-04-02 | 2014-04-08 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Protein-based Streptococcus pneumoniae vaccine |
| PT1549338E (pt) | 2002-10-11 | 2011-02-23 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Vacinas polipeptídicas para protecção alargada contra linhagens meningocócicas hipervirulentas |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| US8229903B2 (en) * | 2002-12-19 | 2012-07-24 | International Business Machines Corporation | Suggesting data interpretations and patterns for updating policy documents |
| CA3042073C (en) | 2003-01-30 | 2022-09-13 | Novartis Vaccines And Diagnostics S.R.L. | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
| WO2004081515A2 (en) | 2003-03-13 | 2004-09-23 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Purification process for bacterial cytolysin |
| EP1477802A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-17 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Method for selecting and producing vaccine components and vaccines based thereon |
| DE602004032481D1 (de) | 2003-10-02 | 2011-06-09 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Kombinationsimpfstoffe gegen Meningitis |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| BRPI0516770A (pt) * | 2004-09-21 | 2008-09-23 | Sanofi Pasteur Inc | vacina e conjugados de proteìna - derivados de polissacarìdeo de meningocócico multivalente |
| CN102716480B (zh) * | 2005-04-08 | 2023-03-21 | 惠氏有限责任公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
| AU2011253684B8 (en) * | 2005-04-08 | 2013-07-11 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| TWI457133B (zh) | 2005-12-13 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 新穎組合物 |
| TW201350129A (zh) | 2005-12-22 | 2013-12-16 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 包含莢膜醣結合物之肺炎鏈球菌免疫原組合物、包含其之疫苗及套組及其用途 |
| DK1976974T3 (da) * | 2005-12-28 | 2014-09-15 | Uab Research Foundation | Pneumokok-serotyper. |
| US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
| KR101523108B1 (ko) * | 2006-08-17 | 2015-05-26 | 더 유에이비 리서치 파운데이션 | 면역원성 ｐｃｐａ 폴리펩티드 및 이의 용도 |
| PL2148697T3 (pl) * | 2007-05-24 | 2013-02-28 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Liofilizowana kompozycja WT-1 zawierająca CpG |
| EP2687228B1 (en) | 2007-06-26 | 2017-07-19 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates |
| GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
| US20160228500A9 (en) * | 2007-07-23 | 2016-08-11 | Martina Ochs | Immunogenic Polypeptides and Monoclonal Antibodies |
| US8337846B2 (en) * | 2007-07-23 | 2012-12-25 | Sanofi Pasteur Limited | Immunogenic polypeptides and monoclonal antibodies |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| US20100278819A1 (en) * | 2007-09-14 | 2010-11-04 | Katholieke Universiteit Leuven | Streptococcus pneumoniae vaccines |
| MX2010008514A (es) * | 2008-02-01 | 2010-09-30 | Sanofi Pasteur Ltd | Analisis para diagnosticar neumonia estreptococica. |
| PT2268618E (pt) | 2008-03-03 | 2015-10-12 | Novartis Ag | Compostos e composições moduladores da actividade tlr |
| CA2756533A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Novartis Ag | Combinations of meningococcal factor h binding protein and pneumococcal saccharide conjugates |
| CN102762226A (zh) | 2009-06-10 | 2012-10-31 | 诺华有限公司 | 含苯并萘啶的疫苗 |
| CA2772916C (en) | 2009-09-02 | 2019-01-15 | Novartis Ag | Immunogenic compositions including tlr activity modulators |
| TWI445708B (zh) | 2009-09-02 | 2014-07-21 | Irm Llc | 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物 |
| US20120237536A1 (en) | 2009-09-10 | 2012-09-20 | Novartis | Combination vaccines against respiratory tract diseases |
| CN101690810B (zh) * | 2009-10-21 | 2011-08-17 | 辽宁益康生物股份有限公司 | 一种鸡新城疫、传染性支气管炎、减蛋综合征、禽流感四联灭活疫苗佐剂及其制备方法 |
| WO2011057148A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators |
| BR112012014624A8 (pt) | 2009-12-15 | 2017-12-26 | Novartis Ag | suspensão homogênea de compostos de imunopotenciação e usos dos destes |
| US9649372B2 (en) | 2009-12-22 | 2017-05-16 | Sanofi Pasteur Limited | Immunogenic compositions and related methods |
| CN102802664B (zh) * | 2009-12-22 | 2017-04-05 | 赛诺菲巴斯德有限公司 | 免疫原性组合物 |
| GB201003922D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugation process |
| GB201003920D0 (en) * | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method of treatment |
| JP5848748B2 (ja) | 2010-03-23 | 2016-01-27 | アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＩｒｍ，Ｌｌｃ | 感染症、炎症、呼吸器疾患などの処置に使用するｔｌｒ２アゴニストとしての化合物（システインベースのリポペプチド）および組成物 |
| WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
| JP6046632B2 (ja) * | 2010-12-03 | 2016-12-21 | サノフィ パストゥール リミテッドＳａｎｏｆｉ Ｐａｓｔｅｕｒ Ｌｉｍｉｔｅｄ | 肺炎球菌に対する免疫用組成物 |
| TW201309327A (zh) * | 2011-05-17 | 2013-03-01 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 疫苗 |
| CN104519910B (zh) | 2012-03-07 | 2017-05-03 | 诺华股份有限公司 | 肺炎链球菌抗原的含佐剂制剂 |
| JP2014000016A (ja) * | 2012-06-15 | 2014-01-09 | National Agriculture & Food Research Organization | 豚丹毒菌の新規な抗原タンパク質、その遺伝子、及び組換えベクターとその利用 |
| RU2510281C2 (ru) * | 2012-06-22 | 2014-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Эпитоп" (ООО "Эпитоп") | ВАКЦИНА ПРОТИВ ПНЕВМОНИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ Streptococcus pneumoniae, НА ОСНОВЕ ГИБРИДНОГО БЕЛКА |
| GB201218660D0 (en) | 2012-10-17 | 2012-11-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| MX365842B (es) * | 2012-10-17 | 2019-06-17 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Composicion inmunogenica que comprende 1 o mas conjugados de sacaridos capsulares de streptococcus pneumoniae y un componente proteico que comprende proteinas e y/o pila de haemophilus influenzae. |
| US9562129B2 (en) | 2013-01-01 | 2017-02-07 | Agfa Graphics Nv | (Ethylene, vinyl acetal) copolymers and their use in lithographic printing plate precursors |
| TR201807340T4 (tr) | 2013-02-01 | 2018-06-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Çan benzeri reseptör agonistleri içeren immünolojik kompozisyonların intradermal yoldan verilmesi. |
| US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| WO2015183676A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Kapre Subhash V | Synthetic peptides as carriers for conjugation with polysaccharides |
| US9815886B2 (en) | 2014-10-28 | 2017-11-14 | Adma Biologics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency |
| BR112018068758A2 (pt) | 2016-03-16 | 2019-01-22 | Agfa Nv | método e aparelho para processar uma chapa de impressão litográfica |
| WO2018124959A2 (en) * | 2016-12-28 | 2018-07-05 | Henriques Normark Birgitta | Microparticles from streptococcus pneumoniae as vaccine antigens |
| US10259865B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-16 | Adma Biologics, Inc. | Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection |
| US10729763B2 (en) | 2017-06-10 | 2020-08-04 | Inventprise, Llc | Mixtures of polysaccharide-protein pegylated compounds |
| JP7132954B2 (ja) | 2017-06-10 | 2022-09-07 | インベントプライズ リミテッド ライアビリティ カンパニー | 改善された免疫原性及び結合活性を提供する２価又は多価コンジュゲート多糖を含む多価コンジュゲートワクチン |
| BR112020016314A2 (pt) | 2018-02-12 | 2020-12-15 | Inimmune Corporation | Compostos ou um sais farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, kit, e, métodos para elicitar, intensificar ou modificar uma resposta imunológica, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a câncer, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma doença infecciosa, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma alergia, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a uma afecção autoimune, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade em um sujeito à infecção bacteriana, viral, priônica, autoimunidade, câncer ou alergia, para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade à autoimunidade, alergia, reperfusão de isquemia ou sepse, para tratar, prevenir ou reduzir a gravidade de ataques epiléticos e para tratar, prevenir ou reduzir a suscetibilidade a doenças oculares como degeneração macular, hipertensão ocular e infecção ocular |
| KR20210137144A (ko) * | 2019-03-13 | 2021-11-17 | 세인트 쥬드 칠드런즈 리써치 호스피탈, 인코포레이티드 | 스트렙토코커스 뉴모니아에의 전염을 감소시키기 위한 백신 조성물 및 방법 |
| EP3778253A1 (en) | 2019-08-13 | 2021-02-17 | Agfa Nv | Method for processing a lithographic printing plate |
| CA3191005A1 (en) | 2020-08-10 | 2022-02-17 | Inventprise, Inc. | Multivalent pneumococcal glycoconjugate vaccines containing emerging serotype 24f |
| EP4240843A1 (en) | 2020-11-04 | 2023-09-13 | Eligo Bioscience | Cutibacterium acnes recombinant phages, method of production and uses thereof |
| WO2024239063A1 (en) * | 2023-05-22 | 2024-11-28 | Gpn Vaccines Pty Ltd | Modified streptococcal immunogen and uses thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041151A2 (en) * | 1996-05-01 | 1997-11-06 | The Rockefeller University | Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines |
| WO1998018930A2 (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Streptococcus pneumoniae antigens and vaccines |
| WO1999015675A1 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Regents Of The University Of Minnesota | HUMAN COMPLEMENT C3-DEGRADING PROTEINASE FROM $i(STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE) |
| WO2000037105A2 (en) * | 1998-12-21 | 2000-06-29 | Medimmune, Inc. | Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines |
Family Cites Families (90)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
| US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
| IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
| BE889979A (fr) | 1981-08-14 | 1982-02-15 | Smith Kline Rit | Procede de preparation de polysaccharides bacteriens capsulaires antigeniques purifies, produits obtenus et leur utilisation |
| US5360897A (en) * | 1981-08-31 | 1994-11-01 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates of streptococcus pneumonial capsular polymer and toxin or in toxiad |
| US4761283A (en) * | 1983-07-05 | 1988-08-02 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates |
| US4882317A (en) * | 1984-05-10 | 1989-11-21 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers and methods of preparing such polysaccharides and conjugataes and of confirming covalency |
| US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
| US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
| US5173294A (en) | 1986-11-18 | 1992-12-22 | Research Foundation Of State University Of New York | Dna probe for the identification of haemophilus influenzae |
| US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
| US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
| US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
| US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
| US4912094B1 (en) | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| US5006914A (en) * | 1988-12-02 | 1991-04-09 | Advanced Technology Materials, Inc. | Single crystal semiconductor substrate articles and semiconductor devices comprising same |
| EP0449856B1 (en) | 1988-12-16 | 2001-09-12 | De Staat Der Nederlanden Vertegenwoordigd Door De Minister Van Welzijn, Volksgezondheid En Cultuur | Pneumolysin mutants and pneumococcal vaccines made therefrom |
| US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
| CA2059692C (en) | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
| CA2059693C (en) | 1991-01-28 | 2003-08-19 | Peter J. Kniskern | Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae |
| ATE168132T1 (de) | 1991-02-15 | 1998-07-15 | Uab Research Foundation | Strukturgen von pneumokokken-protein |
| US6592876B1 (en) | 1993-04-20 | 2003-07-15 | Uab Research Foundation | Pneumococcal genes, portions thereof, expression products therefrom, and uses of such genes, portions and products |
| US5980909A (en) * | 1991-02-15 | 1999-11-09 | Uab Research Foundation | Epitopic regions of pneumococcal surface protein A |
| US5476929A (en) | 1991-02-15 | 1995-12-19 | Uab Research Foundation | Structural gene of pneumococcal protein |
| US5552146A (en) | 1991-08-15 | 1996-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions relating to useful antigens of Moraxella catarrhalis |
| GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
| US5371197A (en) * | 1991-09-24 | 1994-12-06 | Merck & Co., Inc. | Protein-dimeric polysaccharide conjugate vaccine |
| JP3428646B2 (ja) | 1992-06-18 | 2003-07-22 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバードカレッジ | ジフテリア毒素ワクチン |
| ATE156710T1 (de) | 1992-06-25 | 1997-08-15 | Smithkline Beecham Biolog | Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung |
| US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| DK0618813T3 (da) * | 1992-09-16 | 2002-03-11 | Univ Tennessee Res Corp | Antigen for M-hybridprotein og bærer for gruppe A streptococcal vaccine |
| US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
| US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
| GB9224584D0 (en) | 1992-11-23 | 1993-01-13 | Connaught Lab | Use of outer membrane protein d15 and its peptides as vaccine against haempohilus influenzae diseases |
| ES2109685T5 (es) | 1993-03-23 | 2005-09-01 | Smithkline Beecham Biologicals S.A. | Composiciones para vacunas que contienen monofosforil-lipido a 3-o-desacilado. |
| JP3429313B2 (ja) | 1993-05-18 | 2003-07-22 | オハイオ・ステイト・リサーチ・ファウンデーション | 中耳炎ワクチン |
| JP3828145B2 (ja) | 1993-09-22 | 2006-10-04 | ヘンリー エム．ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン | 免疫原性構成物の製造のための新規シアン化試薬を使った可溶性炭水化物の活性化方法 |
| GB9326253D0 (en) | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
| US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
| US5866135A (en) * | 1994-04-21 | 1999-02-02 | North American Vaccine, Inc. | Group A streptococcal polysaccharide immunogenic compositions and methods |
| US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
| DE69535036T3 (de) | 1994-07-15 | 2011-07-07 | The University of Iowa Research Foundation, IA | Immunomodulatorische oligonukleotide |
| US5565204A (en) | 1994-08-24 | 1996-10-15 | American Cyanamid Company | Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections |
| US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
| UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| US6440425B1 (en) | 1995-05-01 | 2002-08-27 | Aventis Pasteur Limited | High molecular weight major outer membrane protein of moraxella |
| US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
| US5843464A (en) | 1995-06-02 | 1998-12-01 | The Ohio State University | Synthetic chimeric fimbrin peptides |
| HUP0600442A3 (en) | 1995-06-07 | 2007-03-28 | Biochem Vaccines Inc | Streptococcal heat shock proteins members of the hsp70 family |
| GB9513074D0 (en) | 1995-06-27 | 1995-08-30 | Cortecs Ltd | Novel anigen |
| US6290970B1 (en) | 1995-10-11 | 2001-09-18 | Aventis Pasteur Limited | Transferrin receptor protein of Moraxella |
| US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
| US6090576A (en) | 1996-03-08 | 2000-07-18 | Connaught Laboratories Limited | DNA encoding a transferrin receptor of Moraxella |
| GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
| US6245335B1 (en) * | 1996-05-01 | 2001-06-12 | The Rockefeller University | Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines |
| US5744417A (en) | 1996-05-02 | 1998-04-28 | Lyondell Petrochemical Company | Supported catalyst |
| US7341727B1 (en) | 1996-05-03 | 2008-03-11 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | M. catarrhalis outer membrane protein-106 polypeptide, methods of eliciting an immune response comprising same |
| DE69719761T2 (de) | 1996-06-18 | 2003-12-18 | Alza Corp., Palo Alto | Vorrichtung zur verbesserung der transdermalen verabreichung von medikamenten oder der abnahme von körperflüssigkeiten |
| JP2000514308A (ja) | 1996-08-16 | 2000-10-31 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規原核生物ポリヌクレオチド、ポリペプチドおよびそれらの使用 |
| US5882871A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Saliva binding protein |
| US5882896A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | M protein |
| AU5355398A (en) | 1996-11-12 | 1998-06-03 | Regents Of The University Of Minnesota | C3 binding protein of (streptococcus pneumoniae) |
| US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
| ES2195190T3 (es) | 1996-12-20 | 2003-12-01 | Alza Corp | Dispositivo y metodo para mejorar el flujo de agente transdermico. |
| DE19708537A1 (de) | 1997-03-03 | 1998-09-10 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Neues Oberflächenprotein (SpsA-Protein) von Streptococcus pneumoniae etc. |
| FR2763244B1 (fr) * | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
| US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
| BR9809914A (pt) | 1997-06-03 | 2001-09-18 | Connaught Lab | Genes de moracella receptores de lactoferrina |
| JP2001510031A (ja) | 1997-07-21 | 2001-07-31 | ノース・アメリカン・ヴァクシン・インコーポレーテッド | ワクチンとしての修飾された免疫原ニューモリシン組成物 |
| US6224880B1 (en) * | 1997-09-24 | 2001-05-01 | Merck & Co., Inc. | Immunization against Streptococcus pneumoniae using conjugated and unconjugated pneumoccocal polysaccharide vaccines |
| EP0916726A1 (en) * | 1997-11-13 | 1999-05-19 | Rijksuniversiteit te Groningen | Attaching substances to micro-organisms |
| CA2312900A1 (en) | 1997-12-02 | 1999-06-10 | Powderject Vaccines, Inc. | Transdermal delivery of particulate vaccine compositions |
| IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
| US6709658B1 (en) * | 1998-02-12 | 2004-03-23 | Wyeth Holdings Corporation | Pneumococcal vaccines formulated with interleukin-12 |
| HUP0102617A3 (en) | 1998-04-07 | 2006-04-28 | Medimmune Inc Gaithersburg | Derivatives of pneumococcal choline binding proteins for vaccines |
| PL193132B1 (pl) | 1998-04-07 | 2007-01-31 | Medimmune | Wyizolowane polipeptydy, kompozycje farmaceutyczne, zastosowanie kompozycji farmaceutycznych, szczepionki obejmujące polipeptyd, wyizolowane cząsteczki kwasu nukleinowego, wektory, układy gospodarz-wektor, komórka, która nie jest komórką ludzką, sposoby wytwarzania polipeptydu, szczepionka obejmująca cząsteczkę izolowanego kwasu nukleinowego, zastosowania szczepionek |
| CA2328399A1 (en) | 1998-04-23 | 1999-10-28 | University Of Alabama At Birmingham | Pneumococcal surface protein c(pspc), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor |
| GB9812613D0 (en) | 1998-06-11 | 1998-08-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| AU6060899A (en) | 1998-09-24 | 2000-04-10 | American Cyanamid Company | Human complement c3-degrading polypeptide from (streptococcus pneumoniae) |
| GB2359228A (en) | 1998-11-17 | 2001-08-15 | Schlumberger Technology Corp | Transmitting information over a communication link |
| WO2000029434A2 (en) | 1998-11-19 | 2000-05-25 | St. Jude Children's Research Hospital | PNEUMOCOCCAL CHOLINE BINDING PROTEINS, CbpG AND CbpD, DIAGNOSTIC AND THERAPEUTIC USES THEREOF |
| EP1034792A1 (en) * | 1999-03-11 | 2000-09-13 | Pasteur Merieux Serums Et Vaccins | Intranasal delivery of pneumococcal polysaccharide vaccines |
| MY125202A (en) * | 1999-03-19 | 2006-07-31 | Smithkline Beecham Biologicals S A | Vaccine |
| EP1185297B1 (en) | 1999-06-10 | 2006-05-10 | MedImmune, Inc. | Streptococcus pneumoniae proteins and vaccines |
| CA2379327A1 (en) * | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein combination vaccine |
| US6319224B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-20 | Bioject Medical Technologies Inc. | Intradermal injection system for injecting DNA-based injectables into humans |
| US6494865B1 (en) | 1999-10-14 | 2002-12-17 | Becton Dickinson And Company | Intradermal delivery device including a needle assembly |
-
2000
- 2000-09-15 GB GBGB0022742.1A patent/GB0022742D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-12 KR KR1020107014638A patent/KR20100091241A/ko not_active Ceased
- 2001-09-12 SI SI200131001T patent/SI1317279T1/sl unknown
- 2001-09-12 BR BR0113822-7A patent/BR0113822A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 WO PCT/EP2001/010568 patent/WO2002022167A2/en active Search and Examination
- 2001-09-12 CA CA2421998A patent/CA2421998C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 US US10/380,563 patent/US20040081662A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-12 AU AU2002220548A patent/AU2002220548B2/en not_active Ceased
- 2001-09-12 ES ES10178332.2T patent/ES2659400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 PT PT01984626T patent/PT1317279E/pt unknown
- 2001-09-12 CA CA2422002A patent/CA2422002C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 EP EP10179133A patent/EP2305297A1/en not_active Ceased
- 2001-09-12 KR KR1020087020661A patent/KR100991916B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 PL PL361395A patent/PL209247B1/pl unknown
- 2001-09-12 NZ NZ524287A patent/NZ524287A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 KR KR10-2003-7003732A patent/KR20030031188A/ko not_active Ceased
- 2001-09-12 JP JP2002526416A patent/JP4903975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 MX MXPA03002264A patent/MXPA03002264A/es active IP Right Grant
- 2001-09-12 CZ CZ2003-757A patent/CZ305343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 US US10/380,575 patent/US20060051361A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-12 IL IL15460801A patent/IL154608A0/xx unknown
- 2001-09-12 WO PCT/EP2001/010570 patent/WO2002022168A2/en active Application Filing
- 2001-09-12 EP EP01984626A patent/EP1317279B1/en not_active Revoked
- 2001-09-12 HU HU0301043A patent/HUP0301043A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 JP JP2002526417A patent/JP4880184B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 EP EP10178332.2A patent/EP2314313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 AU AU2054802A patent/AU2054802A/xx active Pending
- 2001-09-12 CN CNB018157483A patent/CN1253205C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 KR KR1020037003731A patent/KR100805991B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 AT AT01984626T patent/ATE516815T1/de active
- 2001-09-12 MX MXPA03002265A patent/MXPA03002265A/es active IP Right Grant
- 2001-09-12 EP EP10179135A patent/EP2305298A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-12 BR BR0113821-9A patent/BR0113821A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 PL PL361401A patent/PL210198B1/pl unknown
- 2001-09-12 ES ES09173889.8T patent/ES2551097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 HU HU0301092A patent/HUP0301092A3/hu unknown
- 2001-09-12 CN CN2009101285337A patent/CN101502648B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 KR KR1020117026231A patent/KR101268790B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 AU AU2002238193A patent/AU2002238193B2/en not_active Ceased
- 2001-09-12 DK DK01984626.0T patent/DK1317279T3/da active
- 2001-09-12 ES ES01984627.8T patent/ES2545876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 AU AU3819302A patent/AU3819302A/xx active Pending
- 2001-09-12 IL IL15460701A patent/IL154607A0/xx unknown
- 2001-09-12 CZ CZ2003-756A patent/CZ305324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 NZ NZ524286A patent/NZ524286A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 EP EP09173889.8A patent/EP2140878B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 ES ES01984626T patent/ES2368902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 EP EP01984627.8A patent/EP1317280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 CN CNB018157467A patent/CN100486642C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-24 IL IL154607A patent/IL154607A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-24 IL IL154608A patent/IL154608A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 ZA ZA200301526A patent/ZA200301526B/en unknown
- 2003-02-25 ZA ZA200301524A patent/ZA200301524B/en unknown
- 2003-03-14 NO NO20031183A patent/NO336186B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-14 NO NO20031184A patent/NO337730B1/no not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-07 US US11/745,006 patent/US20080081050A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-13 US US12/855,734 patent/US20110008419A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-09-12 JP JP2011198277A patent/JP2012006969A/ja active Pending
- 2011-10-06 CY CY20111100958T patent/CY1111915T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-10 US US14/101,995 patent/US20140099339A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1997041151A2 (en) * | 1996-05-01 | 1997-11-06 | The Rockefeller University | Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines |
| WO1998018930A2 (en) * | 1996-10-31 | 1998-05-07 | Human Genome Sciences, Inc. | Streptococcus pneumoniae antigens and vaccines |
| WO1999015675A1 (en) * | 1997-09-24 | 1999-04-01 | Regents Of The University Of Minnesota | HUMAN COMPLEMENT C3-DEGRADING PROTEINASE FROM $i(STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE) |
| WO2000037105A2 (en) * | 1998-12-21 | 2000-06-29 | Medimmune, Inc. | Streptococcus pneumoniae proteins and immunogenic fragments for vaccines |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Infection and Immunity, kveten 2000 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2140878B1 (en) | Vaccine against streptococcus pneumoniae | |
| AU2002238193A1 (en) | Vaccine against streptococcus pneumoniae | |
| AU2002220548A1 (en) | Vaccine against streptococcus penumoniae | |
| HK1136785A (en) | Vaccine against streptococcus pneumoniae | |
| HK1057698B (en) | Vaccine against streptococcus pneumoniae |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150912 |