NO336186B1 - Kombinasjon av to Streptococcus pneumoniae proteiner, deres fremstilling og anvendelse i medisin som en vaksine. - Google Patents
Kombinasjon av to Streptococcus pneumoniae proteiner, deres fremstilling og anvendelse i medisin som en vaksine. Download PDFInfo
- Publication number
- NO336186B1 NO336186B1 NO20031183A NO20031183A NO336186B1 NO 336186 B1 NO336186 B1 NO 336186B1 NO 20031183 A NO20031183 A NO 20031183A NO 20031183 A NO20031183 A NO 20031183A NO 336186 B1 NO336186 B1 NO 336186B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- proteins
- vaccine
- protein
- immunogenic composition
- composition according
- Prior art date
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims abstract description 73
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 title claims description 97
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 title claims description 93
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims description 6
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 title abstract description 6
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 title abstract description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims abstract description 41
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims abstract description 41
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims abstract description 36
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 31
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims description 24
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 claims description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 12
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 9
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 6
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 5
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 4
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 4
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 claims description 4
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 abstract description 30
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 abstract description 30
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 abstract description 30
- 101100453077 Botryococcus braunii HDR gene Proteins 0.000 abstract description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 abstract 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 85
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 15
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 description 13
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 13
- 101710099976 Photosystem I P700 chlorophyll a apoprotein A1 Proteins 0.000 description 12
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 12
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 10
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 9
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 9
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 8
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 8
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 101100420868 Anuroctonus phaiodactylus phtx gene Proteins 0.000 description 6
- 101710164918 Choline-binding protein Proteins 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 108091016312 choline binding proteins Proteins 0.000 description 6
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 6
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 2
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 208000009362 Pneumococcal Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035728 Pneumonia pneumococcal Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 2
- 108010031133 Transferrin-Binding Protein A Proteins 0.000 description 2
- 108010031127 Transferrin-Binding Protein B Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 2
- 230000001915 proofreading effect Effects 0.000 description 2
- 229940070741 purified protein derivative of tuberculin Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 208000022218 streptococcal pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl-dimethyl-[(oxo-$l^{5}-phosphanylidyne)methyl]azanium Chemical group OCC[N+](C)(C)C#P=O NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101710105077 Agglutinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 1
- 101150036540 Copb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 101000874355 Escherichia coli (strain K12) Outer membrane protein assembly factor BamA Proteins 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 241000295146 Gallionellaceae Species 0.000 description 1
- 101000597577 Gluconacetobacter diazotrophicus (strain ATCC 49037 / DSM 5601 / CCUG 37298 / CIP 103539 / LMG 7603 / PAl5) Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 101100406392 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) omp26 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710133291 Hemagglutinin-neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000873843 Homo sapiens Sorting and assembly machinery component 50 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 208000019758 Hypergammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 102100035181 Plastin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108091081062 Repeated sequence (DNA) Proteins 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 241000287219 Serinus canaria Species 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000702208 Shigella phage SfX Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100035853 Sorting and assembly machinery component 50 homolog Human genes 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710151579 Zinc metalloproteinase Proteins 0.000 description 1
- FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N [2-[3-[6-[3-[(5R,6aS,6bR,12aR)-10-[6-[2-[2-[4,5-dihydroxy-3-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]ethoxy]ethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carbonyl]peroxypropyl]-5-[[5-[8-[3,5-dihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]octoxy]-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]propoxymethyl]-5-hydroxy-3-[(6S)-6-hydroxy-2,6-dimethylocta-2,7-dienoyl]oxy-6-methyloxan-4-yl] (2E,6S)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methylocta-2,7-dienoate Chemical compound C=C[C@@](C)(O)CCC=C(C)C(=O)OC1C(OC(=O)C(\CO)=C\CC[C@](C)(O)C=C)C(O)C(C)OC1COCCCC1C(O)C(O)C(OCC2C(C(O)C(OCCCCCCCCC3C(C(OC4C(C(O)C(O)CO4)O)C(O)CO3)O)C(C)O2)O)C(CCCOOC(=O)C23C(CC(C)(C)CC2)C=2[C@@]([C@]4(C)CCC5C(C)(C)C(OC6C(C(O)C(O)C(CCOCCC7C(C(O)C(O)CO7)OC7C(C(O)C(O)CO7)O)O6)O)CC[C@]5(C)C4CC=2)(C)C[C@H]3O)O1 FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 208000002352 blister Diseases 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000005757 colony formation Effects 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 238000001976 enzyme digestion Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 238000001476 gene delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 208000033447 immunodeficiency 67 Diseases 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 108010049148 plastin Proteins 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229960001973 pneumococcal vaccines Drugs 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940031937 polysaccharide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000601 reactogenic effect Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0208—Specific bacteria not otherwise provided for
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Description
OPPFINNELSENS FAGOMRÅDE
Den foreliggende oppfinnelsen er relatert til en kombinasjon av 2 S. pneumoniae proteiner, deres fremstilling og anvendelse i medisin som en vaksine. Slike kombinasjoner er spesielt nyttig for beskyttelsen av spedbarn og eldre mot streptokokkinfeksjon.
BAKGRUNN FOR OPPFINNELSEN
Streptococcus pneumoniae er en Gram-positiv bakterie ansvarlig for anselig sykelighet og dødelighet (spesielt hos yngre og eldre), som forårsaker invasive sykdommer slik som pneumoni, bakteremi og meningitt og sykdommer assosiert med kolonisering slik som akutt Otitis media. Mengden av pneumokokkpneumoni i USA for personer over 60 år er estimert til å være 3 til 8 pr 100.000.120 % av tilfeller fører dette til bakteremi og andre utslag slik som meningitt, med en dødelighetsrate nærmere 30 % selv med antibiotikabehandling.
Pneumokokker er innkapslet med et kjemisk forbundet polysakkarid som konfererer serotypespesifisitet. Det er 90 kjente serotyper av pneumokokker og kapselen er den hovedsakelige virulensterminanten for pneumokokker ettersom kapselen ikke bare beskytter den indre overflaten til bakteriene fra komplement, men er i seg selv dårlig immunogen. Polysakkarider er T-uavhengige antigener, og kan ikke bli prosessert eller presentert på MHC-molekyler for å interagere med T-celler. De kan imidlertid stimulere immunsystemet gjennom en alternativ mekanisme som involverer kryssbinding av overflatereseptorer på B-celler.
Det ble vist i flere eksperimenter at beskyttelse mot invasiv pneumokokksykdom er sterkest korrolert med antistoff spesifikt for kapselen, og beskyttelsen er serotypspesifikk.
Streptococcus pneumoniae er den mest alminnelige årsaken til invasiv bakteriell sykdom og Otitis media hos spedbarn og yngre barn. På lignende måte har eldre personer dårlige responser til pneumokokkvaksiner [Roghmann et al., (1987), J. Gerontol. 42:265-270], herav den økende forekomsten av bakteriell pneumoni i denne populasjonen [Berghese and Berk, (1983) Medicine (Baltimore) 62:271-285].
WO 0037105, WO 9741151 og Ogunniyi David A. et al., Infection and Immunity, vol. 68, nr.5, 2000, s. 3028-3033 beskriver proteiner for bruk i vaksiner.
En 23-valent ukonjugert pneumokokkvaksine har vist en stor variasjon i klinisk effektivitet, fra 0 % til 81 % (Fedson et al. (1994) Arch Intern Med. 154:2531-2535). Effektiviteten viser seg å være relatert til risikogruppen som har blitt immunisert, slik som eldre, Hodgkin's sykdom, splenektomi, sigdcellesykdom og gammaglobulinemi (Fine et al. (1994) Arch Intern Med. 154:2666-2677), og også til sykdomsmani-festasjonen. Den 23-valente vaksinen demonstrerer ikke beskyttelse mot pneumokokkpneumoni (i enkelte høy-risikogrupper slik som hos eldre) og Otitis media sykdommer.
Strategier som har blitt utpekt for å overvinne denne mangelen på immunogenisitet hos spedbarn inkluderer forbindelsen av polysakkaridet til store immunogene proteiner, som tilveiebringer tilskuer T-cellehjelp og som induserer immunologisk hukommelse mot polysakkaridantigenet som det er konjugert til.
Imidlertid er det fortsatt et behov for forbedrede pneumokokkvaksinesammensetninger, spesielt de som vil være mer effektive i beskyttelsen eller lindringen av pneumokokksykdom (spesielt pneumoni) hos de eldre og hos yngre barn.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en slik forbedret vaksine.
SAMMENDRAG AV OPPFINNELSEN
I ett aspekt er den foreliggende oppfinnelsen en immunogen sammensetning som omfatter minst 2 S. Pneumoniae proteiner hvori et av proteinene er PhtD og et annet protein er detoksifisert pneumolysin (Ply).
I et relatert aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en vaksine for å behandle eller lindre Otitis media hos spedbarn eller pneumoni hos eldre. Eventuelt omfatter vaksinene ytterligere en adjuvans som fortrinnsvis er fremkaller av en TH1-respons.
Et ytterligere aspekt er relatert til en fremgangsmåte for å lage vaksinen ifølge oppfinnelsen ved å velge og å isolere 2 ulike S. pneumoniae proteiner som er PhtD og detoksifisert pneumolysin (Ply) og blande begge proteinene med en farmasøytisk aksepterbar bærer.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer en forbedret vaksine for forebyggingen eller lindringen av pneumokokkinfeksjon hos eldre (f.eks. pneumoni) og/eller hos spedbarn (f. eks. Otitis media), ved å være avhengig av en pneumokokkprotein basert metode. I en foretrukket utførelsesform er vaksinen egnet for forebyggingen eller lindringen av pneumokokkinfeksjon hos eldre. Ettersom de fleste voksne har blitt eksponert for Streptococcus pneumoniae, er den foreliggende vaksinen tilsiktet til å forsterke den underliggende immunresponsen hos voksne og de eldre til beskyttende nivåer ved administrasjon av minst to pneumokokkproteiner identifisert i den foreliggende oppfinnelsen. Pneumokokkproteinet er administrert under fraværet av S. pneumoniae polysakkaridet
I konteksten av den foreliggende oppfinnelsen er en pasient betraktet som eldre om de er 55 år eller mer, vanligvis over 60 år og mer generelt over 65 år. I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen derved for en vaksinesammensetning som omfatter pneumokokkproteiner for forebyggingen av pneumoni hos de eldre.
I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en vaksinesammensetning, egnet for anvendelse hos spedbarn (vanligvis 0 til 2 år), som omfatter to eller flere pneumokokkproteiner identifisert i den foreliggende oppfinnelsen.
Pneumokokkproteiner ifølge oppfinnelsen
De beskrevne Streptococcus pneumoniae proteinene er enten overflateeksponert, i det minst under en del av livssyklusen til pneumokokken, eller de er proteiner som er utskilt eller frigjort av pneumokokken. Fortrinnsvis er kombinasjonen av proteiner ifølge oppfinnelsen valgt fra 2 ulike kategorier slik som proteiner som har et type II signalsekvensmotiv av LXXC (hvor X er enhver aminosyre, f.eks. polyhistidintriadefamilien (PhtX)), kolinbindingproteiner (CbpX), proteiner som har et type I signalsekvensmotiv (f.eks. SplOl), proteiner som har et LPXTG-motiv (hvor X er enhver aminosyre, f.eks. Spl28, Spl30), toksiner (f.eks. Ply), osv. Foretrukkede eksempler innenfor disse kategoriene (eller motiver) er de følgende proteinene eller immunologiske funksjonelle ekvivalenter derav.
Den immunogene sammensetningen omfatter minst 2 proteiner valgt fra gruppen som består av polyhistidintiradefamilien (PhtX), kolinbindingproteinfamilien (CbpX),
avkortede CpbX, LytX familie, avkortede LytX, CpbX avkortet-LytX avkortede kimære proteiner (eller fusjoner), pneumolysin (Ply), PspA, PsaA, Spl28, SplOl, Spl30, Spl25 og Spl33. Om CbpX er PspC så er det andre proteinet imidlertid ikke PspA eller PsaaA. Fortrinnsvis omfatter den immunogene sammensetningen 2 eller flere proteiner valgt fra gruppen som består av polyhistidintriadefamilien (PhtX), kolinbindingproteinfamilien (CbpX), avkortede CbpX, LytX-familien, avkortede LytX, CbpX avkortet-LytX avkortede kimære proteiner (eller fusjoner), pneumolysin (Ply), PspA, PsaA og Spl28. Mer foretrukket er det at den immunogene sammensetningen omfatter 2 eller flere proteiner valgt fra gruppen som består av polyhistidintriade-familien (PhtX), kolinbindingproteinfamilien (CbpX), avkortede CbpX, LytX familien, avkortede LytX, CbpX avkortet-LytX avkortede kimære proteiner (eller fusjoner), pneumolysin (Ply) og Spl28.
Pht (polyhistidintriade) familien omfatter proteiner PhtA, PhtB, PhtD og PhtE. Familien erkarakterisert veden lipideringssekvens, to domener separert av en prolin-rik region og flere histidintriader, sannsynligvis involvert i metall eller nukleosidbinding eller enzymatisk aktivitet, (3-5) coiled-coil-regioner, en konservert N-terminal ende og en heterogen C-terminal ende. Det er tilstede i alle stammer av pneumokokker testet. Homologe proteiner har også blitt funnet i andre streptokokker og neisseria. Foretrakkede medlemmer av familien omfatter PhtA, PhtB og PhtD. Mer foretrakket omfatter den PhtA eller PhtD. Det er imidlertid forstått at betegnelsene Pht A, B, D og E refererer til proteiner som har sekvenser angitt i henvisningene nedenfor, såvel som naturlig forekommende (og menneskelagede) varianter derav som har en sekvens homologi som er minst 90 % identisk til de henviste proteinene. Fortrinnsvis er det minst 95 % identisk og mest foretrukket er det 97% identisk.
Med hensyn på PhtX-proteinene er PhtA angitt i XO 98/18930, og er også referert til som Sp36. Som bemerket ovenfor er det protein fra polyhistidintriadefamilien og har type II signalmotivet av LXXC.
PhtD er angitt i WO 00/37105 og er også referert til som Sp036D. Som notert ovenfor er det også et protein fra polyhistidintriadefamilien og har type II LXXC signalmotivet. PhtB er angitt i WO 00/37105, og er også referert til som Sp036B. Et annet medlem av PhtB-familien er det C3-degraderende polypeptidet, som angitt i WO 00/17370. Dette proteinet er også fra polyhistidintriadefamilien og har type II LXXC signalmotivet. I en foretrukket immunologisk funksjonell ekvivalent er proteinet Sp42 angitt i WO 98/18930. Et avkortet PhtB (omtrentlig 79kD) er angitt i WO 99/15675 som også er betraktet som et medlem av PhtX-familien.
PhtE er angitt i WO 00/30299 og er referert til som BVH-3.
Angående kolinbindingproteinfamilien (CbpX) ble medlemmene av den familien opprinnelig identifisert som pneumokokkproteiner som kunne bli renset ved kolin-affinitetskromatografi. Alle av kolinbindingproteinene er ikke-kovalent bundet til fosforylkolinhalvdeler av cellevegg-teikoinsyre og membran-assosiert lipoteikoinsyre. Strukturelt har de flere regioner alminnelige for hele familien selv om den eksakte naturen av proteinene (aminosyresekvens, lengde, osv) kan variere. Generelt omfatter kolinbindingproteiner en N-terminal region (N), konserverte repeterte regioner (RI og/eller R2), en prolinrik region (P) og konservert kolinbindingregion (C), laget av multiple repetisjoner som omfatter omtrentlig en halvdel av proteinet. Som benyttet i denne søknaden er betegnelsen "kolinbindingproteinfamilie (CbpX)" valgt fra gruppen som består av kolinbindingproteiner som identifisert i WO 97/41151, PbcA, SpsA, PspC, CbpA, CbpD og CbpG. CbpA er angitt i WO 97/41151. CbpD og CbpG er angitt i WO 00/29434. PspC er angitt i WO 97/09994. PbcA er angitt i WO 98/21337. SpsA er et kolinbindingprotein angitt i WO 98/39450. Fortrinnsvis er kolinbindingproteinene valgt fra gruppen som består av CbpA, PbcA, SpsA og PspC.
En annen foretrukket utførelsesform er avkortede CbpX hvor "CbpX" er definert ovenfor og "avkortede" refererer til CbpX-proteiner som mangler 50 % eller mer av kolinbindingregionen (C). Fortrinnsvis mangler slike proteiner hele kolinbindingregionen. Mer foretrukket mangler slike avkortede proteiner (i) kolinbindingregionen og (ii) også en del av den N-terminale halvdelen av proteinet, likevel beholde minst en repetisjonsregion (RI elelr R2). Mer foretrukket har det avkortede proteinet 2 repetisjonsregioner (RI og R2) eksempler på slike foretrukkede utførelsesformer er NRlxR2 og RlxR2 som illustrert i WO 99/51266 eller WO 99/51188, imidlertid er også andre kolinbindingproteiner som mangler en lignende kolinbindingregion også betraktet.
LytX-familien er membran-assosierte proteiner assosiert med cellelysering. Det N-terminale domenet omfatter kolinbindingdomene(r), imidlertid har ikke LytX-familien alle kjennetegnene funnet i CbpA-familien notert ovenfor og derved for den foreliggende oppfinnelsen er LytX-familien betraktet som forskjellig fra CbpX-familien. I kontrast til CbpX-familien inneholder det C-terminale domenet det katalytiske domenet til LytX-proteinfamilien. Familien omfatter LytA, B og C. Med hensyn på LytX-familien er LytA angitt i Ronda et al., Eur J Biochem, 164:621-624 (1987). LytB er angitt i WO 98/18930, og er også referert til som Sp46. LytC er også angitt i WO 98/18930, og er også referert til som Sp91. Et foretrukket medlem av den familien er LytC.
En annen foretrukket utførelsesform er avkortede LytX hvor "LytX" er definert ovenfor og "avkortede" referer til LytX-proteiner som mangler 50 % eller mer av kolinbindingregionen. Fortrinnsvis mangler slike proteiner hele kolinbindingregionen. Et eksempel på slike avkortede proteiner kan bli funnet i eksempeldelen til denne oppfinnelsen.
En ytterligere foretrukket utførelsesform ifølge oppfinnelsen er CbpX avkortet-LytX avkortede kimære proteiner (eller fusjoner). Fortrinnsvis omfatter dette NRlxR2 (eller RlxR2) av CbpX og den C-terminale delen (Cterm, dvs som mangler kolinbindingdomenene) av LytX (f.eks. LytCCterm eller Sp91 Cterm). Mer foretrukket er CbpX valgt fra gruppen som består av CbpA, PbcA, SpsA og PspC. Mer foretrukket er det CbpA. Fortrinnsvis er LytX LytC (også referert til som Sp91).
En annen utførelsesform ifølge oppfinnelsen er et avkortet PspA eller PsaA som mangler kolinbindingdomenet (C) og uttrykt som et fusjonsprotein med LytX. Fortrinnsvis er LytX LytC.
Pneumolysin er et multifunksjonelt toksin med en distinkt cytolytisk (hemolytisk) og komplementaktiveringsaktiviteter (Rubins et al., Am. Respi.Cit Care Med, 153:1339-1346 (1996)). Toksinet er ikke utskilt av pneumokokki, men det er frigjort ved ly sering av pneumokokker under influensen av autolysin. Dets effekter inkluderer f.eks. stimuleringen av produksjonen av inflammatoriske cytokiner ved human monocytter, inhiberingen av bevegelsen av flimmerhår på humant respiratorisk epitel, og nedgangen av bakterisidal aktivitet og migrering av neutrofiler. Det mest tydelige effekten av pneumolysin er i lyseringen av røde blodceller, som involverer binding til kolesterol. Fordi det er et toksin trenger det å bli detoksifisert (dvs ikke-toksisk for et menneske når tilveiebrakt ved en dosering egnet for beskyttelse) før det kan bli administrert in vivo. Ekpresjon og kloning av villtype eller naturlig pneumolysin er kjent innen fagområdet. Se for eksempel Walker et al (Infect Immun, 55:1184-1189)), Mitchell et al. (Biochim Biophys Acta, 1007:67-72 (1989) og Mitchell et al (NAR, 18:4010 (1990)). Detoksifisering av Ply kan bli utført ved kjemiske midler, f.eks. ved formalin eller glutaraldehydbehandling eller kombinasjon av begge. Slike fremgangsmåter er vel kjent innen fagområdet for ulike toksiner. Alternativt kan Ply bli genetisk detoksifisert. Derved omslutter oppfinnelsen derivater av pneumokokkproteiner som for eksempel kan være muterte proteiner. Betegnelsen "mutert" betyr her et molekyl som har gjennomgått delesjon, addisjon eller substitusjon av en eller flere aminosyrer ved å benytte vel kjente teknikker for sete-rettede mutageneser eller hvilke som helst andre konvensjonelle fremgangsmåter. Som for eksempel beskrevet ovenfor kan et mutant Ply protein bli endret slik at det er biologisk inaktivt mens det fortsatt beholder sine immunogene epitoper, se for eksempel WO 90/06951, Berry et al. (Infect Immun, 67:981-985 (1999)) og WO 99/03884.
Som benyttet her er det forstått at betegnelsen "Ply" refererer til mutert eller detoksifisert pneumolysin egnet for medisinsk anvendelse (dvs ikke-toksisk).
Med hensyn på PsaA og PspA er begge kjent innen fagområdet. PsaA og transmembrandelesjonsvarianter derav har for eksempel blitt beskrevet av Berry & Paton, Infect Immun 1996 (Dec;64(12):5255-62. PspA og transmembrandelesjonsvarianter derav har blitt angitt i for eksempel US 5804193, WO 92/14488 og WO 99/53940.
Sp 128 og Spl30 er angitt i WO 00/76540.
Spl25 er et eksempel på et pneumokokkoverflateprotein med celleveggforankret motiv av LPXDTG (hvor X er enhver aminosyre). Ethvert protein innenfor denne klassen av pneumokokkoverflateprotein med dette motivet har blitt funnet å være nyttig innenfor konteksten av denne oppfinnelsen, og er derfor betraktet som et ytterligere protein ifølge oppfinnelsen. SP 125 er angitt i WO 98/18930, og er også kjent som ZmpB - en sinkmetalloproteinase.
SplOl er angitt i WO 98/06734 (hvor det har referansenummeret y85993). Det erkarakterisert veden type I signalsekvens.
Spl33 er angitt i WO 98/06734 (hvor det har referansenummeret y85992). Det er ogsåkarakterisert veden type I signalsekvens.
De beskrevne proteinene kan også bli fordelaktig kombinert. Foretrakkede kombinasdjoner inkluderer, men er ikke begrenset til PhtD + NRlxR2, PhtD + NRlxR2-Sp91Cterm kimære eller fusjonsproteiner, PhtD + Ply, PhtD + Spl28, PhtD + PsaA, PhtD + PspA, PhtA + NRlxR2, PhtA + NRlxR2-Sp91 Cterm kimære eller fusjonsproteiner, PhtA + Ply, PhtA + Spl28, PhtA + PasaA, PhtA + PspA, NRlxR2 + LytC, NRlxR2 + PspA, NRlxR2 + PsaA, NRlzxR2 + Spl28, R2xR2 + LytC, RlxR2 + PspA, RlxR2 + PsaA, RlxR2 + Spl28, RlxR2 + PhtD, RlxR2 + PhtA. Fortrinnsvis er NRlxR2 (eller RlxR2) fra CbpA eller PspC. Mer foretrukket er den fra CbpA.
En spesielt foretrukket kombinasjon av pneumokokkproteiner omfatter Ply (eller en avkortet variant eller immunologisk funksjonell ekvivalent derav) + PhtD (eller en avkortet variant eller immunologisk funksjonell ekvivalent derav) + NRlxR2 (eller RlxR2). Fortrinnsvis er NRlxR2 (eller RlxR2) fra CbpA eller PspC. Mer foretrakket er den fra CbpA.
Den foreliggende oppfinnelsen omslutter også "immunologisk funksjonell ekvivalent(er)" til proteinene ifølge oppfinnelsen. "Immunologisk funksjonell ekvivalent(er) er definert som et peptid eller protein som omfatter minst en beskyttende epitop fra proteinene ifølge oppfinnelsen. Slike epitoper er karakteristisk nok overflateksponerte, sterkt konserverte, og kan frembringe en bakterisidal antistoffrespons i en vert eller hindre toksiske effekter. Fortrinnsvis har den funksjonelle ekvivalenten minst 15 og fortrinnsvis 30 eller flere tilstøtende aminosyrer fra proteinet ifølge oppfinnelsen og kan bli benyttet med forbehold om at de er i stand til å hovedsakelig reise den samme immunresponsen som det naturlige proteinet. Posisjonen for potensielle B-celleepitoper i en proteinsekvens kan enkelt bli bestemt ved å identifisere peptider som er både overflate-eksponerte og antigene ved å benytte en kombinasjon av to fremgangsmåter: 2D-strakturberegning og antigenindeksberegning. 2D-strukturberegningen kan bli gjort ved å benytte PSIPRED-programmet (fra David Jones, Brunei Bioinformatics Group, Dept. Biological Sciences, Brunei University, Uxbridge UB8 3PH, UK). Antigenindeksen kan bli kalkulert på basisen av fremgangsmåten beskrevet ved Jameson og Wolf (CABIOS 4:181-186 [1988]).
Den foreliggende oppfinnelsen har fordeler over S. penumoniae polysakkaridvaksiner ved at multiple S. pneumoniae protein (immunogen) sammensetninger kan inkludere stor kryss-beskyttelse over flerfoldige serotyper, og kan videre inhibere tilkopling og kolonidannelse, og kan potensielt reise antistoffer som kan nøytralisere de toksiske/enzymatiske funksjonene til et patogen. Videre tilveiebringer ytterligere overflateantigener et middel for å videre stimulere opsonofagocytose.
Den foreliggende oppfinnelsen betrakter også kombinasjonsvaksiner som tilveiebringer beskyttelse mot et bredt spekter av ulike patogener. Mange pediatriske vaksiner er nå gitt som en kombinasjonsvaksine for å redusere antallet av injeksjoner som et barn må motta. For pediatriske vaksiner kan andre antigener fra andre patogener derved bli formulert med vaksinene ifølge oppfinnelsen. For eksempel kan vaksinene ifølge oppfinnelsen bli formulert med (eller administrert separat, men ved samme tidspunkt) den vel kjente trivalente kombinasjonsvaksinen som omfatter difteria toksoid (DT), tetanus toksoid (TT), og pertussikomponenter [vanligvis detoksifisert pertussi toksoid (PT) og filamentøs hemagglutin (FHA) med eventuelt pertaktin (PRN) og/eller agglutinin 1+2], for eksempel den markedsførte vaksinen INFANRK-DTPa™ (SmithKlineBeecham Biologicals) som inneholder DT, TT, PT, FHA og PRN antigener, eller med en hel celle pertussikomponent for eksempel som markedsført av SmithKlineBeecham Biologicals s.a., som Tritanrix™. Den kombinerte vaksinen kan også omfatte annet antigen, slik som hepatitt B overflateantigen (HBsAg), poliovirusantigener (for eksempel inaktivert trivalent poliovirus - IPV), Moraxella catarrhalis ytre membranproteiner, ikke-typbare Haemophilus influenzae proteiner, N. meningitidis B ytre membranproteiner.
Eksempler på foretrukkede Moraxella catarrhalis proteinantigener som kan bli inkludert i en kombinasjonsvaksine (spesielt for forebyggingen av Otitis media) er: OMP106 [WO 97/41731 (Antex) & CO 96/34960 (PMC)]; LbpA &/eller LbpB [WO 98/55606 (PMC)]; TbpA &/eller TbpB [WO 97/13785 & WO 97/32980 (PMC)]; CopB [HelminenME, et al. (1993) Infect. Immun. 61:2003-2020]; UspAl og/eller UspA2 [WO 93/03761 (University of Texas)]; OmpCD; HasR (PCT/EP99/03824); PilQ (PCT/EP99/03823); OMP85 (PCT/EP00/01468); lipo06 (GB 9917077.2); lipolO (GB 9918208.1); lipoll (GB 9918302.2); lipol8 (GB 9918038.2); (PCT/EP99/03038); D15 (PCT/EP99/03822); OmplAl (PCT/EP99/06781); Hly3 (PCT/EP99/03257); og OmpE. Eksempler på ikke-typbare Haemophilus influenzae antigener som kan bli inkludert i en kombinasjonsvaksine (spesielt for forebyggingen av Otitis media) inkluderer: Fimbrin protein [(US 5766608 - Ohio State Research Foundation)] og fusjoner som omfatter peptider derav [.eks. LBl(f) peptidfusjoner; US 5843464 (OSU) eller WO 99/64067]; OMP26 WO 97/01638 (Cortecs)]; P6 [EP 281673 (State University of New York)]; TbpA og/eller TbpB, Hia; Hsf; Hin47; Hif; Hmwl; Hmw2; Hmw3; Hmw4; Hap; Dl5 (WO 94/12641); protein D (EP 594610); P2; og P5 (WO 94/26304).
I en annen utførelsesform kan ulike antigener beskrevet ovenfor bli inkludert i den immunogene sammensetningen ifølge oppfinnelsen som antigener presentert på overflaten av ytre membranvesikler (blebs) laget fra bakteriene de er utledet fra.
Andre kombinasjoner som er betraktet er S. pneumoniae proteinene ifølge oppfinnelsen i kombinasjon med virale antigener, for eksempel fra influensa (svekkede, kløyvd eller sub-enhet [f.eks. overflateglykoproteiner neuraminidase (NA) og hemagglutinin (HA). Se f.eks. Chaloupka I. Et al, Eur. Journal Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1996, 15:121-127], RSV (f.eks. F og G antigener eller F/G fusjoner, se f.eks. Schmidt A. C. Et al, J Virol, mai 2001, s 4594 - 4603), PIV3 (f.eks. HN og F proteiner, se Schmidt et al. Supra), Varcella (f.eks. svekket, glykoproteiner I-V, osv), og hvilket som helst (eller alle) komponent(er) av MMR (meslinger, kusma, røde hunder).
Polvsakkairdantigener ifølge oppfinnelsen
Den foreliggende søknaden betrakter også kombinasjonsvaksiner med 2 eller flere S.
pneumoniae proteiner kombinert med polysakkarider andre enn fra S. pneumoniae. Slike polysakkarider kan bli isolert fra for eksempel H. influensa, H. influensa type B (Hib), N. meningitidis grupper A, C, W, Y, streptokokker andre enn S. pneumoniae (f.eks. gruppe B streptokokkus, S. pyogenes, osv), stafylokokkus (f.eks. S. aureus, S. epidermidis), E. coli, enterokokkus (f.eks. E. faecalis og E. faecium), osv. Fortrinnsvis er polysakkaridene fra H. influensa type B (Hib) og/eller N. meningitidis grupper A, C, W135 og/eller Y.
Som nevnt ovenfor er et problem assosiert med polysakkaridmetoden for vaksinasjon det faktum at polysakkarider per se er dårlige immunogener. For å overvinne dette kan polysakkarider bli konjugert til proteinbærere, som tilveiebringer tilskuer T-cellehjelp. Det er derfor foretrukket at polysakkaridene benyttet i oppfinnelsen er forbundet til en slik proteinbærer. Eksempler på slike bærere som nå er alminnelig benyttet for produksjonen av polysakkaridimmunogener inkluderer difteria og tetanus toksiodene (DT, DT CRM197, andre DT mutanter, f.eks. posisjon Glu-148, osv [se f.eks. US 4.709.017, WO 93/25210, WO 95/33481, osv] og TT (og TT fragment C)), Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH), OMPC fra N. meningitidis og det rensede proteinderivatet fra tuberkulin (PPD).
En annen bærer for de polysakkaridbaserte immunogene sammensetningene (eller vaksiner er protein D fra Haemophilus influenzae (EP 594610-B), eller fragmenter derav. Fragmenter egnet for anvendelse inkluderer fragmenter som omslutter T-hjelperepitoper. Nærmere bestemt vil et protein D-fragment fortrinnsvis inneholde den N-terminale 1/3 av proteinet.
Polysakkaridet kan bli forbundet til bærerproteinet ved enhver kjent fremgangsmåte (for eksempel fra Likhite, U.S. patent 4.372.045 og fra Armor et al, U.S. patent 4.474.757). Fortrinnsvis er CDAP-konjugering utført (WO 95/08348). For å forsterke immunogenesitet kan polysakkaridene være av størrelse (depolymerisert), blandet med adjuvans, lyofilisert eller være konjugert til ulike bærerproteiner.
TH1 adjuvans ifølge oppfinnelsen
Vaksinene ifølge foreliggende oppfinnelsen er fortrinnsvis blandet med adjuvanser. Egnede adjuvanser inkluderer et aluminiumsalt slik som aluminiumhydroksidgelé (alum) eller aluminiumfosfat, men kan også være et salt av kalsium, magnesium, jern eller sink, eller kan være en uløselig suspensjon av acylert tyrosin eller acylerte sukkere, kationisk eller anionisk derivatiserte polysakkarider eller polyfosfasener.
Det er foretrukket at adjuvansen blir valgt til å være en preferensiell induserer av en TH1 type av respons. Slike høye nivåer av Thl-type cytokiner tjener til å favorisere induksjonen av celleformidlede immunresponser til et gitt antigen, mens høye nivåer av Th2-type cytokiner tjener til å favorisere induksjonen av humorale immunresponser til antigenet.
Det er viktig å huske at forskjellen på Thl og Th2-type immunrespons ikke er absolutte. I virkeligheten vil et individ støtte en immunrespons som er beskrevet til å være overveiende Thl eller overveiende Th2. Imidlertid er det ofte passende å betrakte familiene av cytokiner på vilkår av det beskrevet i murine CD4 +ve T cellekloner ved Mosmann og Coffman (Mosmannn, T.R. og Coffman, R.L. ()1989) TH1 og TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Review of Immunology, 7, s 145-173). Tradisjonelt er Thl-type responser assosiert med produksjonen av INF-y og IL-2 cytokinene ved T-lymfocytter. Andre cytokiner ofte direkte assosiert med induksjonen av Thl-type immunresponser er ikke produsert av T-celler, slik som IL-12.1 motsetning er Th2-type responser assosiert med utskillelsen av IL-4, IL-5, IL-6, IL-10. Egnede adjuvanssystemer som hovedsakelig fremmer en Thl respons inkluderer: monofosforyl lipid A eller et derivat derav, fortrinnsvis 3-de-O-acylert monofosforyl lipid A (3D-MPL) (for dets preparering se GB 2220211 A); og en kombinasjon av monofosforyl lipid A, fortrinnsvis 3-de-O-acylert monofosforyl lipid A, sammen med enten et aluminiumsalt (for eksempel aluminiumfosfat eller aluminiumhydroksid) eller en olje-i-vann emulsjon. I slike kombinasjoner er antigen og 3D-MPL holdt i de samme partikulære strukturene, som tillater mer effektiv levering av antigenet og immunostimulatoriske signaler. Studier har vist at 3D-MPL er i stand til å ytterligere forsterke immunogenesiteten av et alum-adsorbert antigen [Thoelen et al. Vaccine (1998) 16:708-14; EP 689454-B1].
Et forsterket system invovlerer kombinasjonen av et monofosforyl lipid A og et saponinderivat, spesielt kombinasjonen av QS21 og 3D-MPL som angitt i WO 94/00153, eller en mindre reaktogen sammensetning hvor QS21 er undertrykt med kolesterol som angitt i WO 96/33739.
En spesielt potent adjuvansformulering involverer QS21, 3D-MPL og tokoferol i en olje-i-vann-emulsjon som beskrevet i WO 95/17210, og er en foretrukket formulering.
Fortrinnsvis omfatter vaksinen ytterligere et saponin, mer foretrukket QS21. Formuleringen kan også omfatte en olje-i-vann-emulsjon og tokoferol (WO 95/17210).
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer også en fremgangsmåte for å produsere en vaksineformulering som omfatter å blande et protein av den foreliggende oppfinnelsen sammen med en farmasøytisk aksepterbart bindemiddel slik som 3D-MPL.
Umetylert CpG som inneholder oligonukleotider (WO 96/02555) er også preferensiell induserer av en TH 1-respons og er egnet for anvendelse i den foreliggende oppfinnelsen.
I et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebrakt en vaksine som her beskrevet for anvendelse i medisin.
Vaksinepreparater ifølge oppfinnelsen
Vaksinepreparatene av den foreliggende oppfinnelsen kan bli benyttet for å beskytte eller behandle et pattedyr (fortrinnsvis en human pasient) mottakelig for infeksjon, ved midler av å administrere nevnte vaksine via systemisk eller mukosal rute. Disse administreringene kan inkludere injeksjon via de intramuskulære, intraperitonale, intradermale eller subkutane veier; eller via mukosal administrasjon til de orale/alimentære, respiratoriske, urogenitale systemene. Intranasal administrasjon av vaksiner for behandlingen av pneumoni eller Otitis media er foretrukket (ettersom nasofaryneal transport av pneumokokker kan bli mer effektivt forhindret, som på denne måten svekker infeksjon på et tidlig stadium). Selv om vaksinen ifølge oppfinnelsen kan bli administrert som en enkel dose kan komponentene derav også bli co-administrert sammen ved det samme tidspunktet eller ved ulike tidspunkter (for eksempel om polysakkarider er tilstede i en vaksine kan disse bli administrert separat ved det samme tidspunktet eller 1-2 uker etter administrasjonen av den bakterielle proteinkombina-sjonen for optimal koordinering av immunresponsene med hensyn til hverandre) i tillegg til en enkel rute for administrasjon kan 2 ulike ruter for administrasjon ble benyttet. For eksempel kan viralantigener bli administrert ID (intradermalt), mens bakterielle proteiner kan bli administrert IM (intramuskulært) eller IN (intranasalt). Om polysakkarider er tilstede kan de bli administrert IM (eller ID) og bakterielle proteiner kan bli administrert IN (eller ID). I tillegg kan vaksinene ifølge oppfinnelsen bli administrert IM for forberedende doser og IN for påfyllende doser.
Mengden av konjugert antigen i hver vaksinedose er valgt som en mengde som inkluderer en immunobeskyttende respons uten signifikante motsatte bieffekter i typiske vaksiner. Slik mengde vil variere avhengig av hvilket spesifikt immunogen som er benyttet og hvordan det er presentert. Innholdet av proteinantigener i vaksinene vil vanligvis være i området av 1-100 \ ig, fortrinnsvis 5-50 ug, mest vanlig i området av 5-25 ug. Om polysakkarider er inkludert er det generelt forventet at hver dose vil omfatte 0,1-100 \ ig av polysakkarid, fortrinnsvis 0,1-50 \ ig, mer foretrukket 0,1-10 \ ig, hvor 1 til 5 \ ig er det mest foretrakkede området.
Optimale mengder av komponenter for en bestemt vaksine kan bli fastslått ved standard studier som involverer observasjon av hensiktsmessige immunresponser hos individer. Etter en initiell vaksinering kan individer motta en eller flere påfyllingsimmuniseringer med passende mellomrom. Vanligvis vil en vaksine omfatte antigen (proteiner), et adj uvant og bindemidler eller en farmasøytisk aksepterbar bærer.
Vaksinepreparering er generelt beskrevet i Vaccine Design ("The subunit and adjuvant approach" (utg. Powell M.F. % Newman MJ.) (1995) Plenum Press New York). Innkapsling i liposomer er beskrevet av Fullerton, US patent 4.235.877.
Selv om vaksinene av den foreliggende oppfinnelsen kan bli administrert ved enhver rute former administrasjon av de beskrevne vaksinene i huden (ED) en utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen. Hud hos mennesker omfatter en ytre "hornaktig" overhud, kalt stratum corneum, som overdekker epidermis. Under dette epidermis er et lag kalt dermis, som videre dekker det subkutane vevet. Forskere har vist at injeksjon av en vaksine til huden, og nærmere bestemt til dermis, stimulerer en immunrespons som også kan bli assosiert med et antall av ytterligere fordeler. Intradermal vaksinasjon med vaksinene beskrevet her former et foretrukket moment av den foreliggende oppfinnelsen.
Den konvensjonelle teknikken for injeksjon, "mantoux-prosedyren" omfatter trinnene av å rense huden og så strekke den med en hånd, og med den nedslipte overflaten av en smal justert nål (26-31 justert) som vender oppover er nålen stukket inn med en vinkel på omkring 10-15°. Med en gang den slipte overflaten av nålen er stukket inn er løpet på nålen senket og ytterligere fortsatt mens det gis et lett trykk for å levere det under huden. Væsken er så injisert veldig sakte som derved former en boble eller ujevnhet på hudoverflaten, etterfulgt av sakte tilbaketrekking av nålen.
I den senere tid har anordninger som er spesifikt designet for å administrere væskeagens til eller gjennom huden blitt beskrevet, for eksempel anordningene beskrevet i WO 99/34850 og EP 1092444, også stråleinjeksjonsanordningene beskrevet for eksempel i WO 01/13977; US 5.480.381, US 5.599.302, US 5.334.144, US 5.993.412, US 5-649.912, US 5.569.189, US 5.704.911, US 5.383.851, US 5.893.397, US 5.466.220, US 5.339.163, US 5.312.335, US 5.503.627, US 5.064.413, US 5.520.639, US 4.596.556, US 4.790.824, US 4.941.880, US 4.940.460, WO 97/37705 og WO 97/13537. Alternative fremgangsmåter for intradermal administrasjon av vaksinepreparatene kan inkludere konvensjonelle sprøyter og nåler eller anordninger fremstilt for ballistisk levering av vaksiner i fast form (WO 99/27961), eller transdermale lapper (WO 97/484440; WO 98/28037); eller påført til overflaten av huden (transdermal eller transkutan levering WO 98/120734; WO 98/28037).
Når vaksinene av den foreliggende oppfinnelsen skal bli administrert til huden, eller mer spesifikt til dermis er vaksinen i et lite væskevolum, nærmere bestemt et volum av mellom omkring 0,05 ml og 0,2 ml.
Innholdet av antigener i hud eller intradermalvaksinene av den foreliggende oppfinnelsen kan være lignende konvensjonelle doser som funnet i intramuskulære vaksiner. Følgelig kan proteinantigenet tilstede i de intradermal vaksinene være i området 1-100 \ ig„ fortrinnsvis 5-50 ug. Om polysakkaridkonjugatantigen er tilstede vil mengden i hver vaksinedose på lignende måte generelt omfatte 0,1-100 ug av polysakkarid, fortrinnsvis 0,1-50 ug, fortrinnsvis 0,1-10 ug, og kan være mellom 1 og 5 \ ig. Imidlertid er det et kjennetegn for hud eller intradermale vaksiner at formuleringene kan være "lav dose". Følgelig er proteinantigenet i "lav dose" vaksiner fortrinnsvis tilstede i så lite som 0,1 til 10 ug, fortrinnsvis 0,1 til 5 \ ig pr dose; og om tilstede kan polysakkaridkonjugatantigene bli presentert i området av 0,01-1 \ ig, og fortrinnsvis mellom 0,01 til 0,5 \ ig av polysakkarid pr dose.
Som benyttet her betyr betegnelsen "intradermal levering" levering av vaksinene til regionen av dermis i huden. Imidlertid vil vaksinen ikke nødvendigvis bli lokalisert eksklusivt i dermis. Dermis er laget i huden lokalisert mellom omkring 1,0 og omkring 2,0 mm fra overflaten i hud hos mennesker, men det er en bestemt mengde av variasjon mellom individer og i ulike deler av kroppen. Generelt kan det forventes å nå dermis ved å gå 1,5 mm under overflaten av huden. Dermis er lokalisert mellom stratum corneum og epidermis ved overflaten og det subkutane laget under. Avhengig av måten for levering kan vaksinen omsider bli lokalisert utelukkende eller først og fremst i dermis, eller den kan utelukkende bli distribuert innenfor epidermis og dermis.
I et annet aspekt ifølge oppfinnelsen kan den foreliggende oppfinnelsen inneholde DNA som koder for ett eller flere S. pneumoniae proteiner, slik at proteinet er generert in situ. DNAet kan være tilstede innenfor ethvert av et utvalg av leveringssystemer kjent for de med ordinær dyktighet innen fagområdet, som inkluderer nukleinsyreekspresjonssystemer, bakterielle og virale ekspresjonssystemer. Tallrike genleveringsteknikker er vel kjent innen fagområdet slik som de beskrevet av Rolland, (CritRev. Therap. Drug Carrier Systems 15:143-198,1998) og referanser sitert der. Hensiktsmessige nukleinsyreekspresjonssystemer inneholder de nødvendige DNA-sekvensene for ekspresjon i pasienten (slik som en egnet promoter og termineringssignal). Når ekspresjonssystemet er en rekombinant levende mikroorganisme, slik som et virus og en bakterie, kan genet av interesse bli satt inn i genomet til en levende rekombinant virus eller bakterie. Inokulering og in vivo infeksjon med denne levende vektoren vil føre til in vivo ekspresjon av antigenet og induksjon av immunresponser. Virus og bakterier benyttet for dette formålet er for eksempel: poks-virus (f.eks. vaksinia, fjærfédifteri, kanaridifteri), alfa-virus (Sindbis-virus, Semliki Forest-virus, venezuelsk hesteenkefalitt-virus) adeno-virus, adenoassosierte virus, pikorna-virus (polio-virus, rino-virus), herpes-virus (varicella zoster-virus, osv), Listeria, Salmonella, Shigella, Neisseria, BCG. Disse virusene og bakteriene kan være virulente eller attenuerte på ulike måter for å oppnå levende vaksiner. Slike levende vaksiner danner også del av oppfinnelsen.
I et ytterligere aspekt av den foreliggende oppfinnelsen er det tilveiebrakt en fremgangsmåte for fremstilling av en vaksineformulering som beskrevet her, hvor fremgangsmåten omfatter å blande en kombinasjon av proteiner i henhold til oppfinnelsen.
Fortrinnsvis er de antigene sammensetningene (og vaksinene) som inneholder polysakkarider beskrevet her tidligere lyofilisert inntil de skal bli benyttet, på dette tidspunktet er de umiddelbart rekonstituert med fortynningsmiddel. Mer foretrukket er de lyofilisert under tilstedeværelsen av 3D-MPL, og er umiddelbart før bruk rekonstituert med saltoppløsning.
Lyofiliseringen av vaksiner er vel kjent innen fagfeltet. Vanligvis er væskevaksinene frysetørket under tilstedeværelsen av et antiklumpemiddel som for eksempel sukkere slik som sukrose eller laktose (tilstede ved en initiell konsentrasjon på 10-200 mg/ml). Lyofilisering foregår vanligvis over en serie av trinn, for eksempel en syklus som starter ved -69°C, gradvis justering til -24°C over tre timer, så opprettholde denne temperaturen i 18 timer, så gradvis justering til -16°C over 1 time, så opprettholde denne temperaturen i 6 timer, så gradvis justere til +34°C over 3 timer, og til slutt opprettholde denne temperaturen i 9 timer.
De immunogene sammensetningene og vaksinene ifølge oppfinnelsen kan bli evaluert i ulike dyremodeller eller med humant serum. Som en illustrasjon kan de følgende dyremodellene bli benyttet for å evaluere pneumokokkinfeksjon. C3H/HeJ mus (6 til 8 uker gamle) kan bli immunisert s.c. med 15 \ ig protein hjulpet med 50 \ il CF A, etterfulgt 3-4 uker senere av påfylling med 15 \ ig protein med IFA. For å demonstrere passiv og aktiv beskyttelse fra systemisk infeksjon kan mus bli administrert intraperitonalt med immunserum eller proteiner før utfordring ved intraperitonal injeksjon med 15 til 90 LD50 pneumokokki på uke 8-10.1 tillegg kan proteiner blir testet i en muse-nasofarynks kolonisasjonsmodell av (Wu et al Microbial Pathogenesis 1997; 23:127-137).
I tillegg til mus er yngre rotter mottakelige for kolonisasjon og infeksjon ved S. pneumoniae. I passive beskyttelsesstudier kan administrasjon av immunt serum fra mus (100 ul i.p. eller 10 \ il i.n.) bli utført før utfordring med intranasal administrasjon av S. pneumoniae (10 i 2-5 dager gamle rottebarn. Koloniasjon kan bli bestemt ved å plate nasale skyllinger (20-40 jxl dryppet inn, 10 jxl trukket ut).
Fordelaktige interaksjoner mellom proteinkomponenter av kombinasjonsvaksinen kan bli demonstrert ved å administrere en dose av hvert protein i vaksinen som vil være sub-beskyttende i en monovalent vaksine. Økt beskyttende effektivitet av kombinasjonsvaksinen sammenlignet til monovalente vaksiner kan bli tilskrevet til en fordelaktig interaksjon mellom komponentene.
Oppfinnelsen er illustrert i de vedlagte eksemplene. Eksemplene er utført ved å benytte standard teknikker, som er vel kjent og rutine for dem med dyktighet innen fagområdet, med unntak hvor på annen måte beskrevet i detalj. Eksemplene er ment å illustrere, men ikke begrense oppfinnelsen.
EKSEMPLER
Eksempel 1. Konstruksjon og ekspresjon av antigener
NRlxR2
CbpA er et 75kDa overflateeksponert protein som består av flere domener. Det N-terminale domenet omfatter 2 sterkt konserverte repetisjoner (RI og R2) og det C-terminale domenet omfatter 10 tandem, direkte repeterte sekvenser av 20 aminosyrer. Et avkortet CbpA ble preparert til å produsere NRlxR2, dvs uten det kolinbindende domenet.
NRlxR2 genet ble amplifisert via PCR fra DNA ervervet fra en serotype 4 stamme og S. pneumoniae (se f.eks. "WO 97/41157 eller WO 99/51266). PCR ble utført med Expand High Fidelity PCR-systemet eller Hi-Fi (Roche). Det er komponert av en blanding som inneholder Taq-polymerase og en korrekturlesende polymerase. På grunn av en iboende 3'-5' eksonuklease korrekturlesingsaktiviteten resulterer anvendelsen av Hi-Fi i en 3 doblet økt kvalitet av DNA-syntese sammenlignet med Taq-polymerase.
PCR-fragmenter ble klonet i pGEM-T-vektor fra pGEM-T Vector Systems (Promega). Dette trinnet er nødvendig for å fremme restriksjonsenzymfordøying av PCR-fragment for videre ligering. pGEM-T-vektor er tilveiebrakt lineær og inneholder 3'-T-overheng. Disse overhengene fremmer innsetting av PCR-produkter generert ved termostabile polymeraser som tilfører en enkel deoksyadenosin på en templat-uavhengig måte til de 3' endene av det amplifiserte fragmentet.
Fragmenter og vektorer ble renset etter enzymatiske fordøyinger { Ndel og Xbal fordøyinger) i henhold til artikkelen til Benore-Parsons et al. (Nucleic Acids research, 23, 4926-4927, 1995). Agaroseskive ble ferdig lyofilisert i løpet av 3-4 timer. En 1:1 etanol-TE-løsning ble tilsatt til den lyofiliserte gelen. Prøven ble forsiktig blandet i 1 time, agarosen ble sammenpresset og fullstendig fjernet ved sentrifugering. DNA ble gjenvunnet fra eluatet ved etanol presipitering.
DNAet som kodet for NRlxR2 ble klonet i en vektor som inneholdt lang promoter L fra fag X. Proteinet av interesse kunne bli indusert ved varme når tilstede i AR 58 E . coli - stamme, eller ved nalidiksinsyre i AR 120 E . co/ Z-stamme.
En forkultur av bakterier ble laget over natt ved 30°C. Denne forkulturen ble fortynnet omkring 40 ganger i et totalt volum på 20 ml og satt ved 30°C inntil en O.D. på 0,4-0,6. Så ble varmeinduksjon utført ved 42°C. Prøver ble tatt ved ulike tidspunkt. En ml av kultur ble sentrifugert 5 minutter ved 7000 rpm. Kultursupernatant ble konseervert ved - 20°C og pellet (totalt ekstrakt) ble resuspender i 500 \ i\ av prøvebuffer (westert blot eller SDS-PAGE-analyse), eller i 500 [ il av lysisbuffer og inkubert 30 minutter ved 37°C (ELISA). Sammensetningen av lysisbuffer er: SDS 0,1 %, Deoksykolat 0,1 %, Na-sitrat; 0,015 M.
Prøver ble kjørt på en SDS-PAGE, lastet på 4-20 % gel (Novex, Invitrogen). Migrering ble utført ved 200 V. Coomassie blå-farging ble utført. Prøver ble lastet på 4-20 % gel (Novex, Invitrogen) for Western Blotting. Migrering ble utført ved 200 V. Gel ble overført på nitrocellulose og punkter ble avslørt med kanin oc-NRlxR2 polyklonale antistoffer (første antistoff) og et oc-kanin antistoff koplet til alkalisk fosfatase (andre antistoff).
En bånd på omtrentlig 55kDa ble observert ved SDS-PAGE-analyse. Klonen 28B2 ble valgt på basis av SDS-PAGE-analysen og overført til fermentering. Denne klonen ble sekvensert og dens sekvens ble konfirmert (aminosyrer 39 (dvs etter signalsekvens) til 446 = 406 aminosyrer).
Løseligheten av NRlxR2 ble også studert etter lysering av over-natt-induserte bakterier etterfulgt av sentrifugering. En SDS-PAGE-analyse og en ELISA-test ble utført. NRlxR2 viste seg å hovedsakelig (> 95 %) gjenvunnet i den løselige fraksjonen.
RlxR2, PhtD, Sp91, ( N) RlxR2- Sp91[ C- terminalt domene], og Ply
Disse genene ble også klonet, sekvensert og uttrykt på en lignende måte som NRlxR2. RlxR2 inneholder aminosyrer 177 til 443 av CbpA (av S. pneumoniae serotype 4N), PhtD inneholder aminosyrer 21 (dvs etter signalsekvens) til enden (aminosyre 839 av S. pneumoniae serotype 4N), Sp91 starter ved aminosyre 20 (VAA) til enden. For fusjonsproteiner inneholder RlxR2-Sp91 Cterm aminosyrer 177-446 av CbpA og aminosyrer 271 til translasjonsstopp; NRlxR2-Sp91 Cterm inneholder aminosyrer 39-446 av CbpA og aminosyrer 271 til translasjonsstopp. For begge fusjonsproteiner er 2 ytterliere aminosyrer (GS) funnet mellom (N)RlxR2 og Sp91Cterm-sekvensene. For alle konstruksjoner har en ATG blitt introdusert 5' for starten av genet for å tillate transkripsjon og translasjon, som betyr at det er en ytterligere N-terminal metionin foran hver sekvens nevnt ovenfor.
Eksempel 2. Serologi
Ved å benytte serum fra kliniske studier ble ELSIAer målt for antistoffresponsen som naturlig utviklet seg til S. pneumoniae proteiner).
2.1 EKSPERIMENTELL PROSEDYRE
• Serumprøver
□ Parede serum fra barn samlet når de var henholdsvis 2 til 4 måneder gamle og 6
til 12 måneder gamle (N = 20, studier DTPa HB V).
□ Serum av~20 år gamle voksne (N = 50).
□ Serum av > 65 år bamle voksne (N=140).
• ELISA-prosedyrer
Immunoplater ble belagt over-natt ved 4°C med 1 ug/ml av hvert protein. To-doblede fortynninger av serum (som starter med en 1/10 fortynning) i rekke ble så inkubert i 1 time ved romtemperatur (RT) under risting. Immunodeteksjon ble gjort ved å benytte et peroksydasekoplet anti-humant IgG monoklonalt antistoff (Strateck, HP6043) fortynnet 4000 ganger og inkubert i 30 minuter ved RT under risting. Avsløring ble midtpunkttitere kalkulert ved SoftMaxPro. Serum med titere > 10 ble betraktet som positive. For mellomproporsjonalledd-kalkulasjon ble en titer på 5 (halvparten av avskjæringen) vilkårlig tillagt negative serum.
IgG-konsentrasjoner uttrykt som ug/ml ble etablert ved å sammenligne optiske tettheter (OD) av prøver til OD-kurven for kromo-ren IgG (Jackson) fanget på platen av polyklonale anti-humane IgG geit-antistoffer og avslørt ved det samme peroksydase-merkede antistoffet som ovenfor.
2.2 RESULTATER
2.2.1 Strep-proteinserologi hos barn
Den høyste antistofftiteren og seropositivitetsrater målt i serum fra 2 til 4 måneder gamle barn ble oppnådd med PhtD, PsaA, Sp 128, NRlxR2 og i mindre utstrekning med Sp91 og Ply. Ingen eller lave responser til SplOl og Spl30 ble detektert. Sp46 og PhtA ble ikke testet (resultat av materialtilgjengelighet).
Antistoffresponsene minket generelt i serum fra de samme individene samlet når disse var 6 til 12 måneder gamle, som antyder at de høye titrene hovedsakelig var et resultat av passivt overførte antistoffer fra mor.
Imidlertid hos enkelte barn økte immunresponsen til noen proteiner med alder, sannsynligvis som en konsekvens av naturlig eksponering for pneumokokker. Antigenet hovedsakelig implisert ved denne sero-omdannelsen var tydelig PsaA. Avhengig av individet ble også forhøying av antistoffnivåer til PhtD, NRlxR2, Sp 128, Sp91 og Ply også vist. Bare marginal variasjon i den humorale responsen til SplOl og Spl30 ble observert. (Se figurer 1 og 2).
2.2.2 Strep-proteinserologi hos yngre voksne
I henhold til den geometriske middelverdititeren er PhtD, PhtA og NRlxR2 de mest immunogene proteinene i den yngre voksne populasjonen evaluert, så fulgt av Spl28, Ply og Sp91. Alle individer hadde detekterbare antistoffer til disse proteinene. Lavere responser ble målt til Sp46, og spesielt til Spl30 og SplOl. PsaA ble ikke testet (ikke nok serum tilgjengelig). (Se figurer 3 og 4).
2.2.3 Strep-proteinserologi hos eldre voksne
Det var en klar nedgang i antistoffnivåer til strep-proteiner hos eldre mennesker sammenlignet med yngre voksne. I eldre mennesker er det beste immunogenet PhtD, etterfulgt av Sp 128, NRlxR2, Sp91, Ply og PsaA. Bare marginale responser ble målt til SplOl og Spl30. Sp46 og PhtA ble ikke testet (resultat av materialtilgjengelighet). (Se figurer 5 og 6).
Claims (13)
1.
Immunogen sammensetningkarakterisert vedat den omfatter minst 2 S. pneumoniae proteiner hvori et av proteinene er PhtD og et annet protein er detoksifisert pneumolysin (Ply).
2.
Immunogen sammensetning ifølge krav 1, videre omfattende NRlxR2 eller RlxR2 fra CbpA eller PspC.
3.
Immunogen sammensetning ifølge krav 1-2, hvor pneumolysinet er kjemisk detoksifisert.
4.
Immunogen sammensetning ifølge krav 1-2, hvor pneumolysinet er genetisk detoksifisert.
5.
Immunogen sammensetning ifølge krav 1-4, som i tillegg inneholder et annet antigen valgt fra gruppen bestående av hepatitis B overflate antigen (HBsAg), poliovirus antigener, Moraxella catarrhalis ytre membranproteiner, ikke-typbare Haemophilus influenzae proteiner og N. meningitidis B ytre membranproteiner.
6.
Immunogen sammensetning ifølge krav 5, hvor det ytterligere antigenet er et ikke-typbart Haemophilus influenzae protein.
7.
Immunogen sammesetning ifølge krav 6, hvor det ytterligere antigenet er Protein D fra ikke-typbart Haemophilus influenzae.
8.
Immunogen sammensetning ifølge krav 1-7, som ytterligere omfatter en adjuvant.
9.
Immunogen sammensetning ifølge krav 8, hvor adjuvanten er en preferensiell induser av en THl type respons.
10.
Vaksine,karakterisert vedat den omfatter den immunogene sammensetningen ifølge krav 1-9.
11.
Anvendelse av vaksine ifølge krav 10, for fremstilling av et medikament for forebyggelse av pneumonia i pasienter over 55 år.
12.
Anvendelse av vaksine ifølge krav 10, for fremstilling av et medikament for forebyggelse av Otitis media hos spedbarn.
13.
Fremgangsmåte for fremstilling av en vaksine ifølge krav 10,karakterisert vedat den omfatter trinnene av: å velge og å isolere to ulike S. pneumoniae proteiner; og å blande nevnte proteiner sammen med en farmasøytisk aksepterbar bærer.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0022742.1A GB0022742D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Vaccine |
| PCT/EP2001/010570 WO2002022168A2 (en) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Vaccine against streptococcus pneumoniae |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO20031183D0 NO20031183D0 (no) | 2003-03-14 |
| NO20031183L NO20031183L (no) | 2003-05-13 |
| NO336186B1 true NO336186B1 (no) | 2015-06-08 |
Family
ID=9899575
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031183A NO336186B1 (no) | 2000-09-15 | 2003-03-14 | Kombinasjon av to Streptococcus pneumoniae proteiner, deres fremstilling og anvendelse i medisin som en vaksine. |
| NO20031184A NO337730B1 (no) | 2000-09-15 | 2003-03-14 | Immunogen sammensetning, vaksine inneholdende denne samt anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling. |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO20031184A NO337730B1 (no) | 2000-09-15 | 2003-03-14 | Immunogen sammensetning, vaksine inneholdende denne samt anvendelse og fremgangsmåte for fremstilling. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20040081662A1 (no) |
| EP (6) | EP2314313B1 (no) |
| JP (3) | JP4903975B2 (no) |
| KR (5) | KR20100091241A (no) |
| CN (3) | CN101502648B (no) |
| AT (1) | ATE516815T1 (no) |
| AU (4) | AU2054802A (no) |
| BR (2) | BR0113821A (no) |
| CA (2) | CA2422002C (no) |
| CY (1) | CY1111915T1 (no) |
| CZ (2) | CZ305343B6 (no) |
| DK (1) | DK1317279T3 (no) |
| ES (4) | ES2551097T3 (no) |
| GB (1) | GB0022742D0 (no) |
| HK (1) | HK1057698A1 (no) |
| HU (2) | HUP0301092A3 (no) |
| IL (4) | IL154608A0 (no) |
| MX (2) | MXPA03002265A (no) |
| NO (2) | NO336186B1 (no) |
| NZ (2) | NZ524286A (no) |
| PL (2) | PL210198B1 (no) |
| PT (1) | PT1317279E (no) |
| SI (1) | SI1317279T1 (no) |
| WO (2) | WO2002022167A2 (no) |
| ZA (2) | ZA200301526B (no) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7078042B2 (en) * | 1995-09-15 | 2006-07-18 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein C (PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor |
| US6800744B1 (en) | 1997-07-02 | 2004-10-05 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
| US7153952B1 (en) | 1997-07-02 | 2006-12-26 | sanofi pasteur limited/sanofi pasteur limitée | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
| US7128918B1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-10-31 | Id Biomedical Corporation | Streptococcus antigens |
| CZ303653B6 (cs) * | 1999-03-19 | 2013-01-30 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Imunogenní prostredek |
| US7074415B2 (en) * | 2000-06-20 | 2006-07-11 | Id Biomedical Corporation | Streptococcus antigens |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| AU2002351623A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Shire Biochem Inc. | Streptococcus antigens |
| EP2275125A3 (en) * | 2002-04-02 | 2011-03-09 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines |
| US8691243B2 (en) | 2002-04-02 | 2014-04-08 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Protein-based Streptococcus pneumoniae vaccine |
| WO2004032958A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Chiron Srl | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| US8229903B2 (en) * | 2002-12-19 | 2012-07-24 | International Business Machines Corporation | Suggesting data interpretations and patterns for updating policy documents |
| WO2004067030A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Chiron Srl | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
| US8084235B2 (en) | 2003-03-13 | 2011-12-27 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Purification process for bacterial cytolysin |
| EP1477802A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-17 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Method for selecting and producing vaccine components and vaccines based thereon |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| ATE506963T1 (de) | 2003-10-02 | 2011-05-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis |
| KR20070095868A (ko) * | 2004-09-21 | 2007-10-01 | 사노피 파스퇴르 인크 | 다가 수막구균 유도체화된 다당류-단백질 접합체 및 백신 |
| AU2011253684B8 (en) * | 2005-04-08 | 2013-07-11 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| CN102716480B (zh) | 2005-04-08 | 2023-03-21 | 惠氏有限责任公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
| GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| TWI457133B (zh) | 2005-12-13 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 新穎組合物 |
| CA2808919C (en) | 2005-12-22 | 2016-04-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine |
| AU2006336520B2 (en) * | 2005-12-28 | 2011-09-15 | The Uab Research Foundation | Pneumococcal serotypes |
| US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
| WO2008022298A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | The Uab Research Foundation | Immunogenic pcpa polypeptides and uses thereof |
| CL2008001491A1 (es) * | 2007-05-24 | 2008-11-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion liofilizada que comprende uno o mas antigenos y un agonista del receptor de tipo toll 9 (tlr9); y procedimiento de preparacion. |
| EP2687228B1 (en) | 2007-06-26 | 2017-07-19 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates |
| GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
| US20160228500A9 (en) * | 2007-07-23 | 2016-08-11 | Martina Ochs | Immunogenic Polypeptides and Monoclonal Antibodies |
| AU2008280799B2 (en) * | 2007-07-23 | 2013-07-11 | Sanofi Pasteur Limited | Immunogenic polypeptides and monoclonal antibodies |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| WO2009033742A2 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Katholieke Universiteit Leuven | Streptococcus pneumoniae vaccines |
| EP2235531B1 (en) * | 2008-02-01 | 2015-01-14 | Sanofi Pasteur Limited | Assay for diagnosing streptococcus pneumoniae |
| US8466167B2 (en) | 2008-03-03 | 2013-06-18 | Irm Llc | Compounds and compositions as TLR activity modulators |
| CA2756533A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Novartis Ag | Combinations of meningococcal factor h binding protein and pneumococcal saccharide conjugates |
| TR201802380T4 (tr) | 2009-06-10 | 2018-03-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Benzonaftiridin içeren aşılar. |
| AU2010290896B2 (en) | 2009-09-02 | 2014-07-03 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic compositions including TLR activity modulators |
| TWI445708B (zh) | 2009-09-02 | 2014-07-21 | Irm Llc | 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物 |
| CN102695523A (zh) | 2009-09-10 | 2012-09-26 | 诺华有限公司 | 针对呼吸道疾病的组合疫苗 |
| CN101690810B (zh) * | 2009-10-21 | 2011-08-17 | 辽宁益康生物股份有限公司 | 一种鸡新城疫、传染性支气管炎、减蛋综合征、禽流感四联灭活疫苗佐剂及其制备方法 |
| WO2011057148A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators |
| JP5814933B2 (ja) | 2009-12-15 | 2015-11-17 | ノバルティス アーゲー | 免疫増強化合物の均質な懸濁物およびその使用 |
| KR20120107121A (ko) * | 2009-12-22 | 2012-09-28 | 사노피 파스퇴르 리미티드 | 면역원성 조성물 |
| EP2515940A4 (en) | 2009-12-22 | 2013-10-09 | Sanofi Pasteur Ltd | IMMUNOGENIC COMPOSITIONS AND CORRESPONDING METHODS |
| GB201003920D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method of treatment |
| GB201003922D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugation process |
| EP2549990A1 (en) | 2010-03-23 | 2013-01-30 | Irm Llc | Compounds (cystein based lipopeptides) and compositions as tlr2 agonists used for treating infections, inflammations, respiratory diseases etc. |
| WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
| WO2012075428A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Sanofi Pasteur Limited | Composition for immunization against streptococcus pneumoniae |
| US20140072622A1 (en) * | 2011-05-17 | 2014-03-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine against streptococcus pneumoniae |
| JP2015510872A (ja) | 2012-03-07 | 2015-04-13 | ノバルティス アーゲー | Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の増強された製剤 |
| JP2014000016A (ja) * | 2012-06-15 | 2014-01-09 | National Agriculture & Food Research Organization | 豚丹毒菌の新規な抗原タンパク質、その遺伝子、及び組換えベクターとその利用 |
| RU2510281C2 (ru) * | 2012-06-22 | 2014-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Эпитоп" (ООО "Эпитоп") | ВАКЦИНА ПРОТИВ ПНЕВМОНИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ Streptococcus pneumoniae, НА ОСНОВЕ ГИБРИДНОГО БЕЛКА |
| GB201218660D0 (en) | 2012-10-17 | 2012-11-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| KR20150072444A (ko) * | 2012-10-17 | 2015-06-29 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 하나 이상의 스트렙토코커스 뉴모니애 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 및 해모필루스 인플루엔자로부터의 단백질 Ｅ 및／또는 ＰｉｌＡ를 포함하는 단백질 성분을 포함하는 면역원성 조성물 |
| BR112015015795A2 (pt) | 2013-01-01 | 2017-07-11 | Agfa Graphics Nv | copolímeros de etilenovinil acetal e seu uso em precursores de chapas de impressão litográfica |
| CN105188747A (zh) | 2013-02-01 | 2015-12-23 | 葛兰素史密斯克莱生物公司 | 包含toll样受体激动剂的免疫组合物的皮内递送 |
| US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| WO2015183676A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Kapre Subhash V | Synthetic peptides as carriers for conjugation with polysaccharides |
| US9815886B2 (en) | 2014-10-28 | 2017-11-14 | Adma Biologics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency |
| CN108780282A (zh) | 2016-03-16 | 2018-11-09 | 爱克发有限公司 | 加工平版印刷版的设备和相应方法 |
| EP3562838A2 (en) | 2016-12-28 | 2019-11-06 | Henriques Normark, Birgitta | Microparticles from streptococcus pneumoniae as vaccine antigens |
| US10259865B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-16 | Adma Biologics, Inc. | Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection |
| US10729763B2 (en) | 2017-06-10 | 2020-08-04 | Inventprise, Llc | Mixtures of polysaccharide-protein pegylated compounds |
| BR112019026192B1 (pt) | 2017-06-10 | 2022-05-10 | Inventprise, Llc | Vacinas de conjugado multivalente com polissacarídeos de conjugado bivalente ou multivalente que fornecem imunogenicidade e avidez melhoradas |
| KR20200123436A (ko) | 2018-02-12 | 2020-10-29 | 이니뮨 코퍼레이션 | 톨-유사 수용체 리간드 |
| CN113795306A (zh) * | 2019-03-13 | 2021-12-14 | 圣朱德儿童研究医院 | 用于减少肺炎链球菌传播的疫苗组合物和方法 |
| EP3778253A1 (en) | 2019-08-13 | 2021-02-17 | Agfa Nv | Method for processing a lithographic printing plate |
| IL302449A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Eligo Bioscience | CUTIBACTERIUM ACNES PHAGES RECOMBINANT, the production method and their uses |
Family Cites Families (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
| US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
| IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
| BE889979A (fr) | 1981-08-14 | 1982-02-15 | Smith Kline Rit | Procede de preparation de polysaccharides bacteriens capsulaires antigeniques purifies, produits obtenus et leur utilisation |
| US5360897A (en) * | 1981-08-31 | 1994-11-01 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates of streptococcus pneumonial capsular polymer and toxin or in toxiad |
| US4761283A (en) * | 1983-07-05 | 1988-08-02 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates |
| US4882317A (en) * | 1984-05-10 | 1989-11-21 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers and methods of preparing such polysaccharides and conjugataes and of confirming covalency |
| US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
| US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
| US5173294A (en) | 1986-11-18 | 1992-12-22 | Research Foundation Of State University Of New York | Dna probe for the identification of haemophilus influenzae |
| US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
| US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
| US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
| US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| US5006914A (en) * | 1988-12-02 | 1991-04-09 | Advanced Technology Materials, Inc. | Single crystal semiconductor substrate articles and semiconductor devices comprising same |
| JP3237842B2 (ja) * | 1988-12-16 | 2001-12-10 | オランダ国 | ニューモリシンミュータント及びそれから製造されたニューモコッカルワクチン |
| US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
| CA2059693C (en) | 1991-01-28 | 2003-08-19 | Peter J. Kniskern | Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae |
| CA2059692C (en) | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
| US5980909A (en) * | 1991-02-15 | 1999-11-09 | Uab Research Foundation | Epitopic regions of pneumococcal surface protein A |
| DK0571538T5 (da) | 1991-02-15 | 2002-03-04 | Uab Research Foundation | Strukturgen for pneumokokprotein |
| US5476929A (en) | 1991-02-15 | 1995-12-19 | Uab Research Foundation | Structural gene of pneumococcal protein |
| US6592876B1 (en) | 1993-04-20 | 2003-07-15 | Uab Research Foundation | Pneumococcal genes, portions thereof, expression products therefrom, and uses of such genes, portions and products |
| US5552146A (en) | 1991-08-15 | 1996-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions relating to useful antigens of Moraxella catarrhalis |
| GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
| US5371197A (en) * | 1991-09-24 | 1994-12-06 | Merck & Co., Inc. | Protein-dimeric polysaccharide conjugate vaccine |
| JP3428646B2 (ja) | 1992-06-18 | 2003-07-22 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバードカレッジ | ジフテリア毒素ワクチン |
| ATE188613T1 (de) | 1992-06-25 | 2000-01-15 | Smithkline Beecham Biolog | Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung |
| US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| DE69331437T2 (de) * | 1992-09-16 | 2002-09-05 | Univ Tennessee Res Corp | Antigene des hybriden m-proteins und träger für gruppe a streptokokkenimpfstoff |
| US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
| US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
| GB9224584D0 (en) | 1992-11-23 | 1993-01-13 | Connaught Lab | Use of outer membrane protein d15 and its peptides as vaccine against haempohilus influenzae diseases |
| HU219056B (hu) | 1993-03-23 | 2001-02-28 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | 3-O-Dezacilezett monofoszforil-lipid A-t tartalmazó vakcinakészítmény |
| EP1300156A3 (en) | 1993-05-18 | 2003-05-07 | The Ohio State University Research Foundation | Otitis media vaccine |
| JP3828145B2 (ja) | 1993-09-22 | 2006-10-04 | ヘンリー エム．ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン | 免疫原性構成物の製造のための新規シアン化試薬を使った可溶性炭水化物の活性化方法 |
| GB9326253D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
| US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
| US5866135A (en) * | 1994-04-21 | 1999-02-02 | North American Vaccine, Inc. | Group A streptococcal polysaccharide immunogenic compositions and methods |
| US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
| ATE420171T1 (de) | 1994-07-15 | 2009-01-15 | Univ Iowa Res Found | Immunomodulatorische oligonukleotide |
| US5565204A (en) | 1994-08-24 | 1996-10-15 | American Cyanamid Company | Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections |
| US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
| UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| US6440425B1 (en) | 1995-05-01 | 2002-08-27 | Aventis Pasteur Limited | High molecular weight major outer membrane protein of moraxella |
| US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
| US5843464A (en) | 1995-06-02 | 1998-12-01 | The Ohio State University | Synthetic chimeric fimbrin peptides |
| JPH11507214A (ja) | 1995-06-07 | 1999-06-29 | バイオケム ヴァシーンズ インク． | Ｈｓｐ７０ファミリーに属する連鎖球菌の熱ショック蛋白質メンバー |
| GB9513074D0 (en) | 1995-06-27 | 1995-08-30 | Cortecs Ltd | Novel anigen |
| US6290970B1 (en) | 1995-10-11 | 2001-09-18 | Aventis Pasteur Limited | Transferrin receptor protein of Moraxella |
| US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
| US6090576A (en) | 1996-03-08 | 2000-07-18 | Connaught Laboratories Limited | DNA encoding a transferrin receptor of Moraxella |
| GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
| ATE323721T1 (de) | 1996-05-01 | 2006-05-15 | Univ Rockefeller | Cholin-bindendes protein, welches als gegen pneumokokken gerichtetes vakzin verwendet wird |
| US6245335B1 (en) * | 1996-05-01 | 2001-06-12 | The Rockefeller University | Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines |
| US5744417A (en) | 1996-05-02 | 1998-04-28 | Lyondell Petrochemical Company | Supported catalyst |
| US7341727B1 (en) | 1996-05-03 | 2008-03-11 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | M. catarrhalis outer membrane protein-106 polypeptide, methods of eliciting an immune response comprising same |
| AR008242A1 (es) | 1996-06-18 | 1999-12-29 | Alza Corp | Dispositivo para atravesar el estrato corneo de una superficie corporal |
| JP2000514308A (ja) | 1996-08-16 | 2000-10-31 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規原核生物ポリヌクレオチド、ポリペプチドおよびそれらの使用 |
| US5882896A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | M protein |
| US5882871A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Saliva binding protein |
| EP0941335A2 (en) | 1996-10-31 | 1999-09-15 | Human Genome Sciences | Streptococcus pneumoniae polynucleotides and sequences |
| US6291654B1 (en) | 1996-11-12 | 2001-09-18 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for isolating a C3 binding protein of streptococcus pneumoniae |
| US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
| AU722574B2 (en) | 1996-12-20 | 2000-08-10 | Alza Corporation | Device and method for enhancing transdermal agent flux |
| DE19708537A1 (de) | 1997-03-03 | 1998-09-10 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Neues Oberflächenprotein (SpsA-Protein) von Streptococcus pneumoniae etc. |
| FR2763244B1 (fr) * | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
| US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
| AU739129B2 (en) | 1997-06-03 | 2001-10-04 | Connaught Laboratories Limited | Lactoferrin receptor genes of moraxella |
| KR100619350B1 (ko) * | 1997-07-21 | 2006-09-05 | 박스터 헬쓰케어 에스.에이. | 변형 면역성 뉴멀리신 백신조성물 |
| US6224880B1 (en) * | 1997-09-24 | 2001-05-01 | Merck & Co., Inc. | Immunization against Streptococcus pneumoniae using conjugated and unconjugated pneumoccocal polysaccharide vaccines |
| EP1017828A1 (en) * | 1997-09-24 | 2000-07-12 | Regents Of The University Of Minnesota | HUMAN COMPLEMENT C3-DEGRADING PROTEINASE FROM $i(STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE) |
| EP0916726A1 (en) * | 1997-11-13 | 1999-05-19 | Rijksuniversiteit te Groningen | Attaching substances to micro-organisms |
| AU756828B2 (en) | 1997-12-02 | 2003-01-23 | Powderject Vaccines, Inc. | Transdermal delivery of particulate vaccine compositions |
| IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
| US6709658B1 (en) * | 1998-02-12 | 2004-03-23 | Wyeth Holdings Corporation | Pneumococcal vaccines formulated with interleukin-12 |
| TR200003498T2 (tr) | 1998-04-07 | 2001-10-22 | St. Jude Children's Research Hospital | Amino asit sekansından oluşan bir polipetit, bunun aşıları ve kullanımları |
| EP1067962B1 (en) | 1998-04-07 | 2010-03-24 | MedImmune, LLC | Derivatives of pneumococcal choline binding proteins for vaccines |
| AU770378B2 (en) | 1998-04-23 | 2004-02-19 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein C(PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor |
| GB9812613D0 (en) | 1998-06-11 | 1998-08-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| IL142017A0 (en) | 1998-09-24 | 2002-03-10 | Univ Minnesota | Human complement c3-degrading polypeptide from streptococcus pneumoniae |
| GB2359228A (en) | 1998-11-17 | 2001-08-15 | Schlumberger Technology Corp | Transmitting information over a communication link |
| AU2027400A (en) | 1998-11-19 | 2000-06-05 | St. Jude Children's Research Hospital | Identification and characterization of novel pneumococcal choline binding proteins, cbpg and cbpd, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| JP4689044B2 (ja) | 1998-12-21 | 2011-05-25 | メディミューン，インコーポレーテッド | ワクチン用の肺炎連鎖球菌タンパク質と免疫原断片 |
| EP1034792A1 (en) * | 1999-03-11 | 2000-09-13 | Pasteur Merieux Serums Et Vaccins | Intranasal delivery of pneumococcal polysaccharide vaccines |
| CZ303653B6 (cs) * | 1999-03-19 | 2013-01-30 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Imunogenní prostredek |
| JP2003501110A (ja) | 1999-06-10 | 2003-01-14 | メディミューン，インコーポレーテッド | 肺炎連鎖球菌タンパク質とワクチン |
| WO2000076541A1 (en) * | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein combination vaccine |
| US6319224B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-20 | Bioject Medical Technologies Inc. | Intradermal injection system for injecting DNA-based injectables into humans |
| US6494865B1 (en) | 1999-10-14 | 2002-12-17 | Becton Dickinson And Company | Intradermal delivery device including a needle assembly |
-
2000
- 2000-09-15 GB GBGB0022742.1A patent/GB0022742D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-12 CN CN2009101285337A patent/CN101502648B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 EP EP10178332.2A patent/EP2314313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 JP JP2002526416A patent/JP4903975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 CA CA2422002A patent/CA2422002C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 BR BR0113821-9A patent/BR0113821A/pt active Pending
- 2001-09-12 AT AT01984626T patent/ATE516815T1/de active
- 2001-09-12 IL IL15460801A patent/IL154608A0/xx unknown
- 2001-09-12 NZ NZ524286A patent/NZ524286A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 KR KR1020107014638A patent/KR20100091241A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 CZ CZ2003-757A patent/CZ305343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 ES ES09173889.8T patent/ES2551097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 MX MXPA03002265A patent/MXPA03002265A/es active IP Right Grant
- 2001-09-12 EP EP10179133A patent/EP2305297A1/en not_active Ceased
- 2001-09-12 IL IL15460701A patent/IL154607A0/xx unknown
- 2001-09-12 HU HU0301092A patent/HUP0301092A3/hu unknown
- 2001-09-12 EP EP10179135A patent/EP2305298A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-12 JP JP2002526417A patent/JP4880184B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 US US10/380,563 patent/US20040081662A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-12 ES ES01984627.8T patent/ES2545876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 EP EP09173889.8A patent/EP2140878B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 KR KR1020037003731A patent/KR100805991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 AU AU2054802A patent/AU2054802A/xx active Pending
- 2001-09-12 WO PCT/EP2001/010568 patent/WO2002022167A2/en active Search and Examination
- 2001-09-12 ES ES10178332.2T patent/ES2659400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 WO PCT/EP2001/010570 patent/WO2002022168A2/en active Application Filing
- 2001-09-12 DK DK01984626.0T patent/DK1317279T3/da active
- 2001-09-12 HU HU0301043A patent/HUP0301043A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 AU AU3819302A patent/AU3819302A/xx active Pending
- 2001-09-12 US US10/380,575 patent/US20060051361A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-12 BR BR0113822-7A patent/BR0113822A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CZ CZ2003-756A patent/CZ305324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CA CA2421998A patent/CA2421998C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 KR KR10-2003-7003732A patent/KR20030031188A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 PT PT01984626T patent/PT1317279E/pt unknown
- 2001-09-12 AU AU2002238193A patent/AU2002238193B2/en not_active Ceased
- 2001-09-12 CN CNB018157467A patent/CN100486642C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 ES ES01984626T patent/ES2368902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 PL PL361401A patent/PL210198B1/pl unknown
- 2001-09-12 NZ NZ524287A patent/NZ524287A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 EP EP01984627.8A patent/EP1317280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 SI SI200131001T patent/SI1317279T1/sl unknown
- 2001-09-12 EP EP01984626A patent/EP1317279B1/en not_active Revoked
- 2001-09-12 CN CNB018157483A patent/CN1253205C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 KR KR1020117026231A patent/KR101268790B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 PL PL361395A patent/PL209247B1/pl unknown
- 2001-09-12 MX MXPA03002264A patent/MXPA03002264A/es active IP Right Grant
- 2001-09-12 KR KR1020087020661A patent/KR100991916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 AU AU2002220548A patent/AU2002220548B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-02-24 IL IL154608A patent/IL154608A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-24 IL IL154607A patent/IL154607A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 ZA ZA200301526A patent/ZA200301526B/en unknown
- 2003-02-25 ZA ZA200301524A patent/ZA200301524B/en unknown
- 2003-03-14 NO NO20031183A patent/NO336186B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-14 NO NO20031184A patent/NO337730B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 HK HK03108447.9A patent/HK1057698A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-07 US US11/745,006 patent/US20080081050A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-13 US US12/855,734 patent/US20110008419A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-09-12 JP JP2011198277A patent/JP2012006969A/ja active Pending
- 2011-10-06 CY CY20111100958T patent/CY1111915T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-10 US US14/101,995 patent/US20140099339A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO336186B1 (no) | Kombinasjon av to Streptococcus pneumoniae proteiner, deres fremstilling og anvendelse i medisin som en vaksine. | |
| AU2002238193A1 (en) | Vaccine against streptococcus pneumoniae | |
| AU2002220548A1 (en) | Vaccine against streptococcus penumoniae |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |