ES2545876T3 - Vacuna contra Streptococcus pneumoniae - Google Patents
Vacuna contra Streptococcus pneumoniae Download PDFInfo
- Publication number
- ES2545876T3 ES2545876T3 ES01984627.8T ES01984627T ES2545876T3 ES 2545876 T3 ES2545876 T3 ES 2545876T3 ES 01984627 T ES01984627 T ES 01984627T ES 2545876 T3 ES2545876 T3 ES 2545876T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- proteins
- vaccine
- immunogenic composition
- protein
- phtd
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 title claims description 76
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 title description 7
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 title description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 100
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 claims abstract description 25
- 101710183389 Pneumolysin Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 37
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 37
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 32
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 14
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 14
- 206010033078 Otitis media Diseases 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 claims description 8
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 claims description 5
- 102100037840 Dehydrogenase/reductase SDR family member 2, mitochondrial Human genes 0.000 claims description 4
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 claims description 4
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 claims description 4
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 claims description 4
- 101710188053 Protein D Proteins 0.000 claims description 4
- 101710132893 Resolvase Proteins 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 239000000411 inducer Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 241000588655 Moraxella catarrhalis Species 0.000 claims description 3
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 claims description 2
- 241000606790 Haemophilus Species 0.000 claims 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 86
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 29
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 29
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 29
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 15
- 101710099976 Photosystem I P700 chlorophyll a apoprotein A1 Proteins 0.000 description 14
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 14
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 14
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 12
- 210000004207 dermis Anatomy 0.000 description 10
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 10
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 9
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 9
- 229920002704 polyhistidine Polymers 0.000 description 9
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 8
- 108091016312 choline binding proteins Proteins 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 7
- 101100420868 Anuroctonus phaiodactylus phtx gene Proteins 0.000 description 6
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 6
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 6
- 101710164918 Choline-binding protein Proteins 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 5
- 229940001442 combination vaccine Drugs 0.000 description 5
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 229940035032 monophosphoryl lipid a Drugs 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 5
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 4
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 208000035109 Pneumococcal Infections Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 3
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 101710154643 Filamentous hemagglutinin Proteins 0.000 description 3
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 3
- 230000005875 antibody response Effects 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 3
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 3
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 3
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 3
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 3
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 108010021711 pertactin Proteins 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 229920000936 Agarose Polymers 0.000 description 2
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710154606 Hemagglutinin Proteins 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 101710093908 Outer capsid protein VP4 Proteins 0.000 description 2
- 101710135467 Outer capsid protein sigma-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 2
- 201000005702 Pertussis Diseases 0.000 description 2
- 208000009362 Pneumococcal Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010035728 Pneumonia pneumococcal Diseases 0.000 description 2
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710176177 Protein A56 Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 108010006785 Taq Polymerase Proteins 0.000 description 2
- 108010031133 Transferrin-Binding Protein A Proteins 0.000 description 2
- 108010031127 Transferrin-Binding Protein B Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 2
- 239000000185 hemagglutinin Substances 0.000 description 2
- 210000004201 immune sera Anatomy 0.000 description 2
- 229940042743 immune sera Drugs 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 229940070741 purified protein derivative of tuberculin Drugs 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 2
- 208000022218 streptococcal pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N tributyl phosphate Chemical compound CCCCOP(=O)(OCCCC)OCCCC STCOOQWBFONSKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 2
- NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl-dimethyl-[(oxo-$l^{5}-phosphanylidyne)methyl]azanium Chemical group OCC[N+](C)(C)C#P=O NJNWCIAPVGRBHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010068327 4-hydroxyphenylpyruvate dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 208000008190 Agammaglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 101710105077 Agglutinin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000710929 Alphavirus Species 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 101100453077 Botryococcus braunii HDR gene Proteins 0.000 description 1
- 108010071134 CRM197 (non-toxic variant of diphtheria toxin) Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 201000006082 Chickenpox Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000011537 Coomassie blue staining Methods 0.000 description 1
- 101150036540 Copb1 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 101000874355 Escherichia coli (strain K12) Outer membrane protein assembly factor BamA Proteins 0.000 description 1
- 108060002716 Exonuclease Proteins 0.000 description 1
- 101000597577 Gluconacetobacter diazotrophicus (strain ATCC 49037 / DSM 5601 / CCUG 37298 / CIP 103539 / LMG 7603 / PAl5) Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101100406392 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) omp26 gene Proteins 0.000 description 1
- 101710133291 Hemagglutinin-neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000873843 Homo sapiens Sorting and assembly machinery component 50 homolog Proteins 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 206010020983 Hypogammaglobulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000186781 Listeria Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 201000005505 Measles Diseases 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000005647 Mumps Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102000005348 Neuraminidase Human genes 0.000 description 1
- 108010006232 Neuraminidase Proteins 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 241000710961 Semliki Forest virus Species 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 241000710960 Sindbis virus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100035853 Sorting and assembly machinery component 50 homolog Human genes 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 206010061372 Streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- 241000906446 Theraps Species 0.000 description 1
- 101710117021 Tyrosine-protein phosphatase YopH Proteins 0.000 description 1
- 206010046865 Vaccinia virus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010046980 Varicella Diseases 0.000 description 1
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 1
- 241000710959 Venezuelan equine encephalitis virus Species 0.000 description 1
- 101710204001 Zinc metalloprotease Proteins 0.000 description 1
- FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N [2-[3-[6-[3-[(5R,6aS,6bR,12aR)-10-[6-[2-[2-[4,5-dihydroxy-3-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]ethoxy]ethyl]-3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl]oxy-5-hydroxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carbonyl]peroxypropyl]-5-[[5-[8-[3,5-dihydroxy-4-(3,4,5-trihydroxyoxan-2-yl)oxyoxan-2-yl]octoxy]-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]methoxy]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]propoxymethyl]-5-hydroxy-3-[(6S)-6-hydroxy-2,6-dimethylocta-2,7-dienoyl]oxy-6-methyloxan-4-yl] (2E,6S)-6-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-methylocta-2,7-dienoate Chemical compound C=C[C@@](C)(O)CCC=C(C)C(=O)OC1C(OC(=O)C(\CO)=C\CC[C@](C)(O)C=C)C(O)C(C)OC1COCCCC1C(O)C(O)C(OCC2C(C(O)C(OCCCCCCCCC3C(C(OC4C(C(O)C(O)CO4)O)C(O)CO3)O)C(C)O2)O)C(CCCOOC(=O)C23C(CC(C)(C)CC2)C=2[C@@]([C@]4(C)CCC5C(C)(C)C(OC6C(C(O)C(O)C(CCOCCC7C(C(O)C(O)CO7)OC7C(C(O)C(O)CO7)O)O6)O)CC[C@]5(C)C4CC=2)(C)C[C@H]3O)O1 FHICGHSMIPIAPL-HDYAAECPSA-N 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M aluminum;oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Al+3] VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 229940009976 deoxycholate Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001784 detoxification Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009088 enzymatic function Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- 102000013165 exonuclease Human genes 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 230000002949 hemolytic effect Effects 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028996 humoral immune response Effects 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 208000033447 immunodeficiency 67 Diseases 0.000 description 1
- 230000006054 immunological memory Effects 0.000 description 1
- 230000002480 immunoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000022760 infectious otitis media Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000008774 maternal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000020166 milkshake Nutrition 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940031346 monovalent vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000010805 mumps infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004897 n-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229940124733 pneumococcal vaccine Drugs 0.000 description 1
- 229960001973 pneumococcal vaccines Drugs 0.000 description 1
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940031937 polysaccharide vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000001533 respiratory mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000005404 rubella Diseases 0.000 description 1
- 239000012723 sample buffer Substances 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010911 splenectomy Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical class [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 208000007089 vaccinia Diseases 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/09—Lactobacillales, e.g. aerococcus, enterococcus, lactobacillus, lactococcus, streptococcus
- A61K39/092—Streptococcus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/0208—Specific bacteria not otherwise provided for
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/095—Neisseria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/02—Bacterial antigens
- A61K39/102—Pasteurellales, e.g. Actinobacillus, Pasteurella; Haemophilus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/125—Picornaviridae, e.g. calicivirus
- A61K39/13—Poliovirus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/12—Viral antigens
- A61K39/29—Hepatitis virus
- A61K39/292—Serum hepatitis virus, hepatitis B virus, e.g. Australia antigen
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/39—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the immunostimulating additives, e.g. chemical adjuvants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/55—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by the host/recipient, e.g. newborn with maternal antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/555—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characterised by a specific combination antigen/adjuvant
- A61K2039/55511—Organic adjuvants
- A61K2039/55572—Lipopolysaccharides; Lipid A; Monophosphoryl lipid A
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/60—Medicinal preparations containing antigens or antibodies characteristics by the carrier linked to the antigen
- A61K2039/6031—Proteins
- A61K2039/6068—Other bacterial proteins, e.g. OMP
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Virology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
Una composición inmunógena que comprende al menos 2 proteínas de S. pneumoniae en la que una de las proteínas es PhtD y la otra proteína es neumolisina destoxificada (Ply).
Description
DESCRIPCIÓN
Vacuna contra Streptococcus pneumoniae
Campo de la invención
La presente invención se refiere a una combinación de 2 o más proteínas de S. pneumoniae, a su fabricación y a su 5 uso en medicina como una vacuna. Dichas combinaciones son particularmente útiles para la protección de los infantes y personas de edad avanzada contra infección por estreptococos.
Antecedentes de la invención
Streptococcus pneumoniae es una bacteria Gram-positiva responsable de considerable morbilidad y la mortalidad (en particular en las personas jóvenes y mayores), que provocan enfermedades invasivas tales como neumonía,
10 bacteriemia y meningitis y las enfermedades asociadas con la colonización, tales como otitis media aguda. La tasa de neumonía neumocócica en los EE.UU. para personas mayores de 60 años de edad es de 3 a 8 por cada 100.000. En el 20 % de los casos esto da lugar a bacteriemia y a otras manifestaciones tales como meningitis, con un índice de mortalidad próximo al 30 % incluso con un tratamiento de antibióticos.
El neumococo se encapsula con un polisacárido unido químicamente que confiere especificidad de serotipo. Existen
15 90 serotipos conocidos de neumococos y la cápsula es el principal determinante de virulencia para neumococos, ya que la cápsula no solo protege del complemento a la superficie interna de las bacterias, sino que por sí misma es poco inmunógena. Los polisacáridos son antígenos T-independientes y no pueden procesarse o presentarse en moléculas MHC para interaccionar con células T. Pueden sin embargo, estimular el sistema inmunitario a través de un mecanismo alternativo que implica reticulación de los receptores de la superficie en linfocitos B.
20 Se mostró en varios experimentos que la protección frente a enfermedad neumocócica invasiva se correlaciona lo más fuertemente con anticuerpo específico para la cápsula y la protección es específica de serotipo.
Streptococcus pneumoniae es la causa más común de enfermedad bacteriana invasiva y otitis media en infantes y niños pequeños. Asimismo, los pacientes de edad avanzada producen respuestas débiles a vacunas neumocócicas [Roghmann et al., (1987), J. Gerontol. 42:265-270], de ello la incidencia incrementada de neumonía bacteriana en esta
25 población [Verghese y Berk, (1983) Medicine (Baltimore) 62:271-285].
Una vacuna neumocócica no conjugada 23-valente ha mostrado una amplia variación en eficacia clínica, desde el 0 % hasta el 81 % (Fedson et al. (1994) Arch Intern Med. 154: 2531-2535). La eficacia parece estar relacionada con el grupo de riesgo que está inmunizándose, tal como las personas de edad avanzada, las personas con enfermedad de Hodgkin, esplenectomía, anemia falciforme y agammaglobulinemia (Fine et al. (1994) Arch Intern Med.
30 154:2666-2677) y también con la manifestación de la enfermedad. La vacuna 23-valente no demuestra protección frente a las enfermedades de neumonía neumocócica (en determinados grupos de alto riesgo tales como las personas de edad avanzada) ni de otitis media.
Se conoce la inmunización de ratones con combinaciones de proteínas de virulencia neumocócicas proteínas (Ogunniyi et al., (2000), Infección y Immunity 68; 3028-3033). Las vacunas que comprenden proteínas de tríada de
35 polihistidina se divulgan (documento WO00/37105).
Estrategias que se han diseñado para superar esta falta de inmunogenicidad en infantes, incluyen el enlace del polisacárido a proteínas inmunógenas grandes, que proporciona linfocitos T coadyuvantes presenciales y que induce memoria inmunológica contra el antígeno polisacarídico al que se conjugan.
Sin embargo, aún existe la necesidad de una mejora en las composiciones de vacunas antineumocócicas, en
40 particular en las que será más eficaz en la prevención o mejora de enfermedad neumocócica (particularmente neumonía) en personas de edad avanzada y en niños pequeños.
La presente invención proporciona una vacuna tal mejorada.
Sumario de la invención
En un aspecto, la presente invención es una composición inmunógena que comprende al menos 2 proteínas de S. 45 pneumoniae según se definen en la reivindicación 1.
En un aspecto relacionado, la presente invención proporciona una vacuna para tratar o mejorar otitis medios en infantes o neumonía en personas de edad avanzada. Opcionalmente, la vacuna comprende adicionalmente un coadyuvante, que es preferentemente un inductor de una respuesta TH1.
En otro aspecto relacionado más, es un procedimiento para fabricar la vacuna de la invención seleccionando y
50 aislando 2 proteínas diferentes de S. pneumoniae y mezclando ambas proteínas con un vehículo farmacéuticamente aceptable según se define en las reivindicaciones adjuntas.
Descripción de la invención
La presente invención proporciona una vacuna mejorada para la prevención o mejora de infección neumocócica de los pacientes de edad avanzada (p. ej., neumonía) y/o en infantes (p. ej., otitis media), dependiendo de un enfoque basado en proteínas neumocócicas. En un modo de realización preferente, la vacuna es adecuada para la prevención o
5 mejora de infección neumocócica de las personas de edad avanzada. Como la mayoría de los adultos han estado expuestos a Streptococcus pneumoniae, la presente vacuna es para reforzar la respuesta inmunitaria subyacente en adultos y pacientes de edad avanzada a niveles protectores por la administración de al menos 2 proteínas neumocócicas identificadas en la presente invención. Las proteínas neumocócicas se administran en ausencia de polisacáridos de S. pneumoniae.
10 En el contexto de la presente invención se considera persona de edad avanzada a un paciente si tiene 55 o más años de edad, típicamente si tiene más de 60 años y más generalmente si tiene más de 65 años. Por tanto en un modo de realización la invención proporciona una composición de vacuna que comprende proteínas neumocócicas para la prevención de la neumonía en pacientes de edad avanzada.
En otro modo de realización, la presente invención proporciona una composición de vacuna, adecuada para su uso en
15 infantes (típicamente de 0 a 2 años), que comprende dos o más proteínas neumocócicas identificadas en la presente invención.
Proteínas neumocócicas de la divulgación
Las proteínas de Streptococcus pneumoniae de la divulgación bien están expuestas en superficie, al menos durante parte del ciclo de vida del neumococo, o bien son proteínas que se secretan o se liberan por el neumococo. 20 Preferentemente la combinación de proteínas de la divulgación se seleccionan de entre 2 categorías diferentes tales como las proteínas que tienen un motivo de secuencia señal de tipo II de LXXC (donde X es cualquier aminoácido, por ejemplo, la familia tríada de polihistidina (PhtX)), las proteínas de unión a colina (CbpX), las proteínas que tienen un motivo de secuencia señal de tipo I (por ejemplo, Sp101), las proteínas que tienen un motivo LPXTG (donde X es cualquier aminoácido, por ejemplo, Sp128, Sp130), toxinas (por ejemplo, Ply), etc. Los ejemplos preferidos dentro de
25 estas categorías (o motivos) son las siguientes proteínas, o equivalentes inmunológicamente funcionales de las mismas.
La composición inmunógena de la divulgación comprende al menos 2 proteínas seleccionadas del grupo que consiste en la familia tríada de polihistidina (PhtX), familia de proteínas de unión a colina (CbpX), truncados de CbpX, familia de proteínas LytX, truncados de LytX, proteínas quiméricas (o fusiones) de truncados de CbpX-truncados de LytX, 30 pneumolisina (Ply), PspA, PsaA, Sp128, Sp101, Sp130, Sp125 y Sp133. Sin embargo, si CbpX es PspC, entonces la segunda proteína no es PspA o PsaA. Preferentemente, la composición inmunógena comprende 2 o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en la familia tríada de polihistidina (PhtX), familia de proteínas de unión a colina (CbpX), truncados de CbpX, familia de proteínas LytX, truncados de LytX, proteínas quiméricas (o fusiones) de truncados de CbpX-truncados de LytX, pneumolisina (Ply), PspA, PsaA y Sp128. Más preferentemente, la
35 composición inmunógena comprende 2 o más proteínas seleccionadas del grupo que consiste en la familia tríada de polihistidina (PhtX), familia de proteínas de unión a colina (CbpX), truncados de CbpX, familia de proteínas LytX, truncados de LytX, proteínas quiméricas (o fusiones) de truncados de CbpX-truncados de LytX, pneumolisina (Ply) y Sp128.
La familia Pht (tríada de polihistidina) comprende proteínas PhtA, PhtB, PhtD y PhtE. La familia se caracteriza por una
40 secuencia de lipidación, dos dominios separados por una región rica en prolina y varias tríadas de histidina, posiblemente implicadas en unión de metal o nucleósido o en actividad enzimática, regiones superhelicoidales (3-5), un extremo N-terminal conservado y un extremo C-terminal heterogéneo. Está presente en todas las cepas de neumococos sometidas a prueba. También se han descubierto proteínas homólogas en otros estreptococos y en Neisseria. Los miembros preferidos de la familia comprenden PhtA, PhtB y PhtD. Más preferentemente, ello
45 comprende PhtA o PhtD. Se entenderá, sin embargo, que los términos Pht A, B, D y E, se refieren a las proteínas que tienen secuencias divulgadas en las citas a continuación así como a variantes que se dan en la naturaleza (y artificiales) de las mismas que tienen una homología de secuencia que es al menos un 90 %, idéntica a las proteínas a las que se hace referencia. Preferentemente es al menos idéntica al 95 % y lo más preferentemente es idéntica al 97 %.
50 En lo que respecta a las proteínas PhtX, PhtA se divulga en el documento WO 98/18930 y también se denomina Sp36. Como se destaca anteriormente, es una proteína de la familia tríada de polihistidina y tiene el motivo señal de tipo II de LXXC.
PhtD se divulga en el documento WO 00/37105 y también se denomina Sp036D. Como se destaca anteriormente, también es una proteína de la familia tríada de polihistidina y tiene el motivo señal de tipo II de LXXC.
55 PhtB se divulga en el documento WO 00/37105 y también se denomina Sp036B. Otro miembro de la familia PhtB es el polipéptido que degrada C3, como se divulga en el documento WO 00/17370. Esta proteína también es de la familia tríada de polihistidina y tiene el motivo señal de tipo II de LXXC. Un equivalente inmunológicamente funcional preferido es la proteína Sp42 divulgada en el documento WO 98/18930. Un truncado de PhtB (aproximadamente 79 kD) se divulga en el documento WO99/15675 que también se considera un miembro de la familia PhtX.
PhtE se divulga en el documento WO00/30299 y se denomina BVH-3.
En cuanto a la familia de proteínas de unión a colina (CbpX), miembros de esa familia se identificaron originalmente como proteínas neumocócicas que se podrían purificar por cromatografía de afinidad con colina. Todas las proteínas 5 de unión a colina está unidas no covalentemente a restos de fosforilcolina de ácido teicoico de pared celular y ácido lipoteicoico asociado a membrana. Estructuralmente, hay varias regiones en común a lo largo de toda la familia, aunque la naturaleza exacta de las proteínas (secuencia de aminoácidos, longitud, etc.), puede variar. En general, las proteínas de unión a colina comprenden una región N-terminal (N), regiones de repetición conservadas (R1 y/o R2), una región rica en prolina (P) y una región de unión a colina conservada (C), compuesta de múltiples repeticiones, que 10 comprende aproximadamente la mitad de la proteína. Como se usa en esta solicitud, el término "familia de proteínas de unión a colina (CbpX)" se selecciona del grupo que consiste en proteínas de unión a colina como se identifican en los documentos WO97/41151, PbcA, SpsA, PspC, CbpA, CbpD y CBpG. CbpA se divulga en el documento WO97/41151. CbpD y CbpG se divulgan en el documento WO00/29434. PspC se divulga en el documento WO97/09994. PbcA se divulga en el documento WO98/21337. SpsA es una proteína de unión a colina divulgada en el
15 documento WO 98/39450. Preferentemente las proteínas de unión a colina se seleccionan del grupo que consiste en CbpA, PbcA, SpsA y PspC.
Otro modo de realización preferente es truncados de CbpX en el que "CbpX" se define como anteriormente y "truncados" se refiere a proteínas de CbpX que carecen del 50 % o más de la región de unión a colina (C). Preferentemente tales proteínas carecen de toda la región de unión a colina. Más preferentemente, los tales truncados 20 de proteínas carecen de (i) la región de unión a colina y de (ii) una porción de la mitad N terminal de la proteína también, pero retienen al menos una región de repetición (R1 o R2). Más preferentemente aún, el truncado tiene 2 regiones de repetición (R1 y R2). Los ejemplos de dichos modos de realización preferentes son NR1xR2 y R1xR2 como se ilustra en el documento WO99/51266 o en el documento WO99/51188, sin embargo, otras proteínas de unión a colina que carecen de una región de unión a colina similar también están contempladas dentro del alcance de esta
25 divulgación.
La familia LytX son proteínas asociadas a membrana asociadas con la lisis celular. El dominio N-terminal comprende dominio(s) de unión a colina, sin embargo la familia LytX no tiene todas las características que se encuentran en la familia CbpA destacada anteriormente y por tanto por la presente invención, la familia LytX se considera distinta de la familia CbpX. En contraste con la familia CbpX, el dominio C terminal contiene el dominio catalítico de la familia de
30 proteínas LytX. La familia comprende LytA, B y C. En lo que respecta a la familia LytX, LytA se divulga en Ronda et al., Eur J Biochem, 164: 621-624 (1987). LytB se divulga en el documento WO 98/18930 y también se denomina Sp46. LytC también se divulga en el documento WO 98/18930 y también se denomina Sp91. Un miembro preferido de esa familia es LytC.
Otro modo de realización preferido son truncados de LytX en los que "LytX" es según se define anteriormente y
35 "truncados" se refiere a proteínas de LytX que carecen del 50 % o más de la región de unión a colina. Preferentemente tales proteínas carecen de toda la región de unión a colina. Un ejemplo de tales truncados se puede encontrar en la sección de Ejemplos de esta divulgación.
Aún otro modo de realización preferente de esta divulgación son proteínas quiméricas (o fusiones) de truncados de CbpX-truncados de LytX. Preferentemente esto comprende NR1xR2 (o R1xR2) de CbpX y la porción C-terminal
40 (extremo C, es decir, que carece de los dominios de unión a colina) de LytX (por ejemplo, extremo C de LytC o extremo C de Sp91). Más preferentemente CbpX se selecciona del grupo que consiste en CbpA, PbcA, SpsA y PspC. Más preferentemente aún, es CbpA. Preferentemente, LytX es LytC (también denominado Sp91).
Otro modo de realización de la presente divulgación es una PspA o truncados de PsaA que carecen del dominio de unión de colina (C) y se expresan como una proteína de fusión con LytX. Preferentemente, LytX es LytC.
45 Neumolisina es una toxina multifuncional con una actividad citolítica (hemolítica) marcada y con actividad de activación del complemento (Rubins et al., Am. Respi. Cit Care Med, 153: 1339 -1346 (1996)). La toxina no se secretó por neumococos, pero se libera tras la lisis de neumococos sometidos a la influencia de autolisina. Sus efectos incluyen por ejemplo, la estimulación de la producción de citocinas inflamatorias por monocitos humanos, la inhibición del batido de los cilios en el epitelio respiratorio humano y el decrecimiento de la actividad bactericida y la migración de
50 neutrófilos. El efecto más obvio de neumolisina está en la lisis de glóbulos rojos, que implica unión a colesterol. Debido a que es una toxina, necesita detoxificarse (es decir, ser no tóxica para un ser humano cuando se proporciona en una dosificación adecuada para protección) antes de que se pueda administrar in vivo. La expresión y la clonación de neumolisina de tipo silvestre o natural se conocen en la técnica. Véanse, por ejemplo, Gilman et al. (Infect Immun, 55:1184-1189 (1987)), Mitchell et al. (Biochim Biophys Acta, 1007:67-72 (1989) y Mitchell et al. (NAR, 18:4010 (1990)).
55 La detoxificación de ply se puede llevar a cabo por medios químicos, por ejemplo, someter a tratamiento con formalina
o con glutaraldehído o con una combinación de ambos. Dichos procedimientos son bien conocidos en la técnica para diversas toxinas. De forma alternativa, ply se puede detoxificar genéticamente. Por tanto, la invención abarca derivados de proteínas neumocócicas que pueden ser, por ejemplo, proteínas mutadas. El término "mutada" se usa en el presente documento para referirse a una molécula que ha sufrido deleción, adición o sustitución de uno o más aminoácidos usando técnicas bien conocidas por mutagénesis dirigida a sitio o cualquier otro procedimiento convencional. Por ejemplo, como se describe anteriormente, una proteína ply puede alterarse de forma que sea biológicamente inactiva mientras que aún mantiene sus epítopos inmunógenos, véanse, por ejemplo, WO90/06951, Berry et al. (Infect Immun, 67:981-985 (1999) ) y el documento WO99/03884.
5 Como se usa en el presente documento, se entiende que el término "Ply" se refiere a una neumolisina mutada o destoxificada adecuada para uso médico (es decir, no tóxica).
En lo que respecta a PsaA y PspA, ambos se conocen en la técnica. Por ejemplo, PsaA y variantes de deleción trasmembrana de la misma se han descrito por Berry & Paton, Infect Immun 1996 Dic.; 64(12):5255-62. PspA y variantes de deleción trasmembrana de la misma se han divulgado en, por ejemplo, los documentos US 5804193, WO
10 92/14488 y WO 99/53940.
Sp128 y Sp130 se divulgan en el documento WO00/76540.
Sp125 es un ejemplo de una proteína de superficie neumocócica con el motivo de LPXTG unido a la pared celular (en el que X es cualquier aminoácido). Se ha encontrado que cualquier proteína dentro de esta clase de proteína de superficie neumocócica con este motivo es útil dentro del contexto de esta divulgación y se considera por lo tanto una
15 proteína adicional de la invención. Sp125 en sí misma se divulga en el documento WO 98/18930 y también se conoce como ZmpB -una metaloproteasa de cinc.
Sp101 se divulga en el documento WO 98/06734 (donde tiene la referencia número y85993). Se caracteriza por una secuencia señal de tipo I.
Sp133 se divulga en el documento WO 98/06734 (donde tiene la referencia número y85992). También se caracterizan 20 por una secuencia señal de tipo I.
Las proteínas de la divulgación también se pueden combinar de forma beneficiosa. Combinaciones preferentes incluyen, pero no se limitan a, PhtD + NR1xR2, PhtD + proteínas quiméricas o de fusión NR1xR2-extremo C de Sp91, PhtD + Ply, PhtD + Sp128, PhtD + PsaA, PhtD + PspA, Pht A+ NR1xR2, PhtA + proteínas quiméricas o de fusión NR1xR2-extremo Cl de Sp91, PhtA + Ply, PhtA + Sp128, PhtA + PsaA, PhtA + PspA, NR1xR2 + LytC, NR1xR2 + PspA,
25 NR1xR2 + PsaA, NR1xR2 + Sp128, R1xR2 + LytC, R1xR2 + PspA, R1xR2 + PsaA, R1xR2 + Sp128, R1xR2 + PhtD, R1xR2 + PhtA. Preferentemente, NR1xR2 (o R1xR2) es de CbpA o de PspC. Más preferentemente es de CbpA.
Una combinación particularmente preferida de proteínas neumocócicas comprende Ply (o un truncado o un equivalente inmunológicamente funcional de la misma) + PhtD ( un truncado o un equivalente inmunológicamente funcional de la misma) + NR1xR2 (o R1xR2). Preferentemente, NR1xR2 (o R1xR2) es de CbpA o de PspC. Más
30 preferentemente es de CbpA.
La presente divulgación también abarca "equivalente(s) inmunológicamente funcional(es) a las proteínas de la divulgación". "Equivalente(s) inmunológicamente funcional(es)" se definen como un péptido o proteína que comprende al menos un epítopo protector de las proteínas de la divulgación. Dichos epítopos están característicamente expuestos a la superficie, están altamente conservados y pueden provocar una respuesta de anticuerpos bactericidas en un 35 huésped o evitar efectos tóxicos. Preferentemente, el equivalente funcional tiene al menos 15 y preferentemente 30 o más aminoácidos contiguos de la proteína de la divulgación se pueden usar con la condición de que sean capaces de aumentar sustancialmente la misma respuesta inmune que la proteína natural. La posición de epítopos de linfocitos B potenciales en una secuencia proteica se puede determinar fácilmente identificando péptidos que sean tanto expuestos en superficie como antigénicos usando una combinación de dos procedimientos: predicción de
40 2D-estructura y predicción de índice antigénico. La predicción de 2D-estructura se puede hacer usando el programa PSIPRED (de David Jones, Brunel Bioinformatics Group, Dept. Biological Sciences, Brunel University, Uxbridge UB8 3PH, Reino Unido). El índice antigénico se puede calcular en base al procedimiento descrito por Jameson y Wolf (CABIOS 4:181-186 [1988]).
La presente divulgación tiene ventajas sobre vacunas polisacarídicas de S. pneumoniae porque múltiples
45 composiciones (inmunógenas) de proteínas de S. pneumoniae pueden incluir mayor protección cruzada a través de los numerosos serotipos, pueden inhibir adicionalmente la adherencia y la formulación de colonias y pueden aumentar potencialmente anticuerpos que puedan neutralizar las funciones tóxicas/enzimáticas de un patógeno. Además, antígenos adicionales de superficie proporcionan un medio para estimular adicionalmente la opsonofagocitosis.
La presente divulgación también contempla vacunas de combinación que proporcionan protección frente a una
50 variedad de patógenos diferentes. Muchas vacunas pediátricas ahora se administran como una vacuna de combinación con el fin de reducir el número de inyecciones que tiene que recibir un niño. Por tanto para vacunas pediátricas se pueden formular otros antígenos de otros patógenos con las vacunas de la divulgación. Por ejemplo las vacunas de la invención se pueden formular con (o administrar por separado, pero al mismo tiempo) la bien conocida combinación de vacuna "trivalente" que comprende toxoide diftérico (DT), toxoide tetánico (TT) y componentes
55 pertúsicos [típicamente toxoide pertúsico destoxificado (PT) y hemaglutinina filamentosa (FHA) con pertactina (PRN) y/o aglutinina 1+2 opcionales], por ejemplo la vacuna comercializada INFANRIX-DTPa™ (SmithKlineBeecham Biologicals) que contiene antígenos DT, TT, PT, FHA y PRN, o con un componente de tos ferina de células enteras por ejemplo como se comercializa por SmithKlineBeecham Biologicals s.a., como Tritanrix™. La vacuna combinada también puede comprender otros antígenos, tales como el antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg), antígenos del virus de la polio (por ejemplo virus de la polio inactivado trivalente -IPV), proteínas de la membrana externa de Moraxella catarrhalis, proteínas de Haemophilus influenzae no tipificables, proteínas de la membrana externa de N.
5 meningitidis.
Los ejemplos de antígenos proteicos preferidos de Moraxella catarrhalis que se pueden incluir en un vacuna de combinación (en especial, para la prevención de la otitis media) son: OMP106 [documentos WO97/41731 (Antex) y WO 96/34960 (PMC)]; OMP21; LbpA y/o LbpB [documento WO98/55606 (PMC) ]; TbpA y/o TbpB [documentos WO97/13785 y WO 97/32980 (PMC) ]; CopB [Helminen ME, et al. (1993) Infect. Immun. 61:2003-2010]; UspA1 y/o 10 UspA2 [documento 93/03761 (Universidad de Tejas)]; OmpCD; HasR (documento PCT/EP99/03824); PilQ (documento PCT/EP99/03823); OMP85 (documento PCT/EP00/01468); lipo06 (documento GB 9917977.2); lipo10 (documento GB 9918208,1) ; lipo11 (documento GB 9918302,2) ; lipo18 (documento GB 9918038,2); P6 (documento PCT/EP99/03038); D15 (documento PCT/EP99/03822); Omp1A1 (documento PCT/EP99/06781); Hly3 (documento PCT/EP99/03257); y OmpE. Los ejemplos de antígenos proteicos de Haemophilus influenzae no tipificables que se 15 pueden incluir en un vacuna de combinación (en especial para la prevención de la otitis media) incluyen: proteína fimbrina [ (documento US. 5766608 -Ohio State Research Foundation) ] y fusiones que comprenden péptidos de los mismos [por ejemplo fusiones peptídicas de LB 1(f); documento US 5843464 (OSU) o documento WO 99/64067]; OMP26 [documento WO 97/01638 (Cortecs) ]; P6 [documento EP 281673 (State University of New York) ]; TbpA y/o TbpB; Hia; Hsf; Hin47; Hif; Hmw1; Hmw2; Hmw3; Hmw4; Hap; D15 (WO 94/12641) ; proteína D (documento EP
20 594610) ; P2; y P5 (documento WO 94/26304).
En otro modo de realización, diversos antígenos enumerados anteriormente se pueden incluir en la composición inmunógena tales como antígenos presentes sobre la superficie de la membrana externa (ampollas) fabricados a partir de las bacterias de las que se derivan.
Otras combinaciones contempladas son las proteínas de S. pneumoniae en combinación con antígenos víricos, por
25 ejemplo, a partir del virus de la gripe (atenuado, dividido nuevo, o subunidad [por ejemplo, glucoproteínas de superficie neuraminidasa (AN) y hemaglutinina (HA). Véase, por ejemplo, Chaloupka I. Et al, Eur. Journal Clin. Microbiol. Infect. Dis. 1996, 15:121-127], VRS (por ejemplo, antígenos F y G o fusiones F/G, véase, por ejemplo, Schmidt A. C. et al, J Virol, mayo de 2001, p. 4594 -4603), PIV3 (por ejemplo, proteínas HN y F, véase Schmidt et al. supra), varicela (por ejemplo, glucoproteínas I-V atenuadas, etc.) y cualquier/cualesquiera (o todos) el/los componente(s) de MMR
30 (sarampión, parotiditis, rubéola).
Antígenos polisacarídicos de la divulgación
La presente solicitud también contempla vacunas de combinación con 2 o más proteínas de S. pneumoniae combinadas con polisacáridos distinto de S. pneumoniae. Estos polisacáridos se puede aislar a partir de, por ejemplo,
H. influenzae, H. influenzae tipo B (Hib), N. meningitidis grupos A, C, W, Y, estreptococos distintos de S. pneumoniae 35 (por ejemplo, Streptococcus de grupo B, S. pyogenes, etc.), Staphilococcus (por ejemplo, S. aureus, S. epidermidis),
E. coli, Enterococcus (por ejemplo., E. faecalis y E. faecium) ,etc. Preferentemente, los polisacáridos son de H. influenzae tipo B (Hib), y/o de N. meningitidis grupos A, C, W135, y/o Y.
Como se menciona anteriormente, un problema asociado con el enfoque polisacarídico de la vacunación, es el hecho de que los polisacáridos per se son malos inmunógenos. Para superar esto, los polisacáridos se pueden conjugar con 40 vehículos proteicos, que proporcionan linfocitos T coadyuvantes presenciales. Se prefiere, por lo tanto, que los polisacáridos utilizados se unan a una proteína vehículo tal. Los ejemplos de tales vehículos que en la actualidad se usan comúnmente para la producción de inmunógenos polisacarídicos incluyen toxoides diftéricos y tetánicos (DT, DT CRM197, otros mutantes de DT, por ejemplo la posición Glu-148, etc. [véanse, por ejemplo, documentos US 4.709.017, WO93/25210, WO95/33481, etc.] y TT (y fragmento C de TT) respectivamente), hemocianina de lapa
45 californiana (KLH), OMPC de N. meningitidis y el derivado proteico purificado de tuberculina (PPD).
Otro vehículo para las composiciones inmunógenas basadas en polisacáridos (o vacunas) es proteína D de Haemophilus influenzae (documento EP 594610-B), o fragmentos de la misma. Los fragmentos adecuados para usar incluyen fragmentos que comprenden epítopos de T-coadyuvantes. En particular un fragmento de proteína D contiene preferentemente el tercio N-terminal de la proteína.
50 El polisacárido puede enlazarse a la proteína vehículo por cualquier procedimiento conocido (por ejemplo, por Likhite, patente de los EE. UU 4.372.945 y por Armor et al., patente de los EE. UU 4.474.757). Preferentemente, se lleva a cabo la conjugación CDAP (documento WO 95/08348). Para potenciar la inmunogenicidad, los polisacáridos pueden dimensionarse (despolimerizarse), coadyuvarse, liofilizarse, o estar conjugados con diferentes proteínas vehículo.
Coadyuvantes TH1 de la divulgación
55 Las vacunas de la presente divulgación son preferentemente coadyuvadas. Los coadyuvantes adecuados incluyen una sal de aluminio tal como un gel de dióxido de aluminio (alumbre) o fosfato de aluminio, pero pueden ser también una sal de calcio, magnesio, hierro o cinc, o pueden ser una suspensión insoluble de tirosina acilada, o azúcares acilados, polisacáridos catiónicamente o aniónicamente derivatizados, o polifosfacenos.
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
E01984627
24-08-2015
Se prefiere que el coadyuvante esté seleccionado para que sea un inductor preferencial de un tipo de respuesta TH1. Tales niveles altos de citocinas de tipo Th-1 tienden a favorecer la inducción de respuestas inmunes mediadas por células a un antígeno dado, mientras que altos niveles de citocinas de tipo Th2 tienden a favorecer la inducción de respuestas inmunes humorales al antígeno.
Es importante recordar que la distinción de respuesta inmune de tipo Th1 y de tipo Th2 no es absoluta. En realidad un individuo soportará una respuesta inmune que se describe como que es predominantemente Th1 o predominantemente Th2. Sin embargo, es a menudo conveniente considerar las familias de citocinas en términos de aquello descrito en clones de células T CD4 +ve murinas por Mosmann y Coffman (Mosmann, T.R. y Coffman, R.L. (1989) TH1 and TH2 cells: different patterns of lymphokine secretion lead to different functional properties. Annual Review of Immunology, 7, p.: 145-173). Tradicionalmente, las respuestas de tipo Th1 están asociadas con la producción de las citocinas INF-γ e IL-2 por linfocitos T. Otras citocinas a menudo directamente asociadas con la inducción de respuestas inmunes de tipo Th1no se producen por células T, tales como IL-12. En contraste, las respuestas de tipo Th2 están asociadas con la secreción de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10. Los sistemas de coadyuvantes adecuados que promueven una respuesta predominantemente de Th1 incluyen: monofosforil lípido A o un derivado del mismo, en particular monofosforil lípido A 3-des-O-acilado (3D-MPL) (para su preparación véase el documento GB 2220211 A); y una combinación de monofosforil lípido A, preferentemente monofosforil lípido A 3-des-O-acilado, junto con bien una sal de aluminio (por ejemplo, fosfato de aluminio o hidróxido de aluminio) o bien una emulsión de aceite en agua. En tales combinaciones, antígeno y 3D-MPL están contenidos en las mismas estructuras particuladas, permitiendo administración de señales antigénicas y/o inmunoestimuladoras más eficaz. Los estudios han demostrado que 3D-MPL puede potenciar adicionalmente la inmunogenicidad de un antígeno alumbre-adsorbido [Thoelen et al. Vaccine (1998) 16:708-14; documento EP 689454-B1].
Un sistema potenciado implica la combinación de un lípido A monofosforilo y un derivado de saponina, particularmente la combinación de QS21 y 3D-MPL como se divulga en el documento WO 94/00153, o una composición menos reactogénica donde el QS21 se desactiva con colesterol como se divulga en el documento WO 96/33739.
Se describe una formulación de coadyuvante particularmente potente que involucra QS21, 3D-MPL y tocoferol en una emulsión de aceite en agua en el documento WO 95/17210 y es una formulación preferida.
Preferentemente la vacuna comprende adicionalmente una saponina, más preferentemente QS21. La formulación también puede comprender una emulsión de aceite en agua y tocoferol (documento WO 95/17210).
La presente divulgación proporciona también un procedimiento para producir una formulación de vacuna que comprende mezclar una proteína de la presente invención junto con un excipiente farmacéuticamente aceptable, tal como 3D-MPL.
Oligonucleótidos que contienen CpG no metilados (documento WO 96/02555) también son inductores preferenciales de una respuesta TH1 y son adecuados para su uso en la presente invención.
En un aspecto adicional de la presente invención hay proporcionada una vacuna como se describe en el presente documento para usar en medicina. En una realización hay un procedimiento de evitación o mejora de neumonía en un ser humano de edad avanzada que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de una vacuna de la invención y opcionalmente un coadyuvante Th1, a dicho paciente de edad avanzada.
En un modo de realización adicional se proporciona un procedimiento de prevención o de mejora de la otitis media en infantes (de hasta 24 meses) o de niños pequeños (típicamente de 24 meses a 5 años), que comprende administrar una cantidad segura y eficaz de una vacuna que comprende proteínas de Streptococcus pneumoniae de la invención y opcionalmente un coadyuvante Th1, a dicho infante o niño pequeño.
Preparaciones vacunales de la divulgación
Las preparaciones de vacunas de la presente invención se pueden usar para proteger o tratar a un mamífero (preferentemente un paciente humano) susceptible de infección, por medio de administrar dicha vacuna por medio de vía sistémica o mucosal. Estas administraciones pueden incluir inyección por medio de las vías intramuscular, intraperitoneal, intradérmica o subcutánea; o por medio de administración mucosa a los tractos oral/alimentario, respiratorio, genitourinario. Se prefiere la administración intranasal de vacunas para el tratamiento de neumonía u otitis media (ya que el transporte nasofaríngeo de pneumococos puede prevenirse más eficazmente, atenuando así la infección en su fase más temprana). Aunque la vacuna de la invención puede administrarse como una dosis única, los componentes de la misma se pueden coadministrar también conjuntamente al mismo tiempo o a tiempos diferentes (por ejemplo si los polisacáridos están presentes en una vacuna estos podrían administrarse por separado al mismo tiempo o 1-2 semanas después de la administración de la combinación de la proteína bacteriana para coordinación óptima de las respuestas inmunes unas con respecto a otras). Además de una única vía de administración, se pueden usar 2 vías de administración diferentes. Por ejemplo, los antígenos víricos se pueden administrar ID (intradérmicamente), mientras que las proteínas bacterianas se pueden administrar IM (intramuscularmente) o IN (intranasalmente). Si los polisacáridos están presentes, se pueden administrar IM (o ID) y las proteínas bacterianas se pueden administrar IN (o ID). Además, las vacunas de la invención se pueden administrar IM para dosis de sensibilización e IN para dosis de refuerzo.
La cantidad de antígeno conjugado en cada dosis de vacuna se selecciona como una cantidad que induce una respuesta inmunoprotectora sin efectos adversos, significativos, en vacunas típicas. Tal cantidad variará dependiendo de qué inmunógeno específico se emplea y de cómo se presenta. El contenido de antígenos proteicos en la vacuna estará típicamente en el intervalo de 1-100 µg, preferentemente de 5-50 µg, lo más típicamente en el intervalo de 5-25
5 µg. Si los polisacáridos están incluidos, en general se espera que cada dosis comprenda 0,1-100 µg de polisacáridos, preferentemente 0,1-50 µg, más preferentemente 0,1-10 µg, de los que 1 a 5 µg es el intervalo más preferible.
Cantidades óptimas de componentes para una vacuna concreta se pueden determinar mediante estudios convencionales que implican observación de respuestas inmunitarias adecuadas en los sujetos. Después de una vacunación inicial, los sujetos pueden recibir una o varias inmunizaciones de refuerzo adecuadamente espaciadas.
10 Típicamente una vacuna comprenderá antígeno (proteínas), un coadyuvante y excipientes o un vehículo farmacéuticamente aceptable.
En general la preparación de las vacunas se describe en Vaccine Design (“The subunit and adjuvant approach” (eds Powell M.F. & Newman M.J.) (1995) Plenum Press Nueva York). La encapsulación dentro de liposomas se describe por Fullerton, patente de los EE.UU. 4.235.877.
15 Aunque las vacunas de la presente invención se pueden administrar por cualquier vía, la administración de las vacunas descritas en la piel (ID) forma un modo de realización de la presente divulgación. La piel humana comprende una cutícula "de cuerno", llamada el estrato córneo, que reviste la epidermis. Bajo esta epidermis está una capa denominada la dermis, que a su vez reviste el tejido subcutáneo. Los investigadores han demostrado que la inyección de una vacuna dentro de la piel y en particular la dermis, estimula una respuesta inmunitaria, que puede también estar
20 asociada con una cantidad de ventajas adicionales. La vacunación intradérmica con las vacunas descritas en el presente documento forma una característica preferida de la presente divulgación.
La técnica convencional de la inyección intradérmica, el "procedimiento de Mantoux”, comprende las etapas de limpiar la piel y después estirar con una mano y con el bisel de una aguja de calibre estrecho (calibre 26-31) orientada hacia arriba la aguja se inserta en un ángulo de entre 10-15º. Una vez que el bisel de la aguja está insertado, el barril de la
25 aguja se baja y además se hace avanzar proporcionando mientras una ligera presión para elevarla bajo la piel. El líquido se inyecta a continuación muy lentamente formando así una ampolla o bulto sobre la superficie de la piel, seguido por retirada lenta de la aguja.
Más recientemente, se han descrito dispositivos que están específicamente diseñados para administrar agentes líquidos en o a través de la piel, por ejemplo los dispositivos descritos en los documentos WO 99/34850 y EP 1092444, 30 también los dispositivos de inyección a presión descritos por ejemplo en los documentos WO 01/13977; US 5.480.381, US 5.599.302, US 5.334.144, US 5.993.412, US 5.649.912, US 5.569.189, US 5.704.911, US 5.383.851, US 5.893.397, US 5.466.220, US 5.339.163, US 5.312.335, US 5.503.627, US 5.064.413, US 5.520. 639, US 4.596.556, US 4.790.824, US 4.941.880, US 4.940.460, WO 97/37705 y WO 97/13537. Los procedimientos alternativos de administración intradérmica de las preparaciones de vacuna pueden incluir jeringuillas y agujas convencionales, o
35 dispositivos diseñados para la administración balística de vacunas sólidas (documento WO 99/27961), o parches transdérmicos (documentos WO 97/48440; WO 98/28037); o aplicados a la superficie de la piel (administración transdérmica o transcutánea documento WO 98/20734; documento WO 98/28037).
Cuando las vacunas de la presente invención se van a administrar a la piel, o más específicamente dentro de la dermis, la vacuna está en un volumen de líquido bajo, en particular un volumen de entre aproximadamente 0,05 ml y
40 0,2 ml.
El contenido de antígenos en las vacunas cutáneas o intradérmicas puede ser similar a dosis convencionales como se encuentran en vacunas intramusculares. En consecuencia, los antígenos proteicos presentes en las vacunas intradérmicas pueden estar en el intervalo de 1-100 µg, preferentemente 5-50 µg. Asimismo, si están presentes, la cantidad de antígeno conjugado a polisacárido en cada dosis de vacuna se espera que comprenda en general 0,1-100 45 µg de polisacárido, preferentemente 0,1-50 µg de polisacárido, preferentemente de 0,1-10 g de polisacárido y puede estar entre 1 y 5 µg. Sin embargo, es una característica de las vacunas cutáneas o intradérmicas que las formulaciones puedan ser de "dosis baja". En consecuencia los antígenos proteicos en vacunas de "dosis baja" están presentes preferentemente en tan poca cantidad como 0,1 a 10 µg, preferentemente 0,1 a 5 µg por dosis; y si están presentes los antígenos conjugados polisacarídicos pueden estar presentes en el intervalo de 0, µ01-1 g y
50 preferentemente entre 0,01 a 0,5 µg de polisacárido por dosis.
Como se usa en el presente documento, el término "administración intradérmica" quiere decir administración de la vacuna a la región de la dermis en la piel. Sin embargo, la vacuna no estará necesariamente situada exclusivamente en la dermis. La dermis es la capa en la piel situada entre aproximadamente 1,0 y aproximadamente 2,0 mm de la superficie en la piel humana, pero hay una determinada cantidad de variación entre individuos y en diferentes partes
55 del cuerpo. En general, se puede esperar alcanzar la dermis yendo 1,5 mm por debajo de la superficie de la piel. La dermis está situada entre el estrato córneo y la epidermis en la superficie y la capa subcutánea más abajo.. En función del modo de administración, la vacuna puede estar localizada en último término únicamente o principalmente dentro de la dermis, o puede en última instancia distribuirse dentro de la epidermis y la dermis.
15
25
35
45
55
E01984627
24-08-2015
En otro aspecto la presente divulgación puede contener ADN que codifica una o más proteínas de S. pneumoniae, de modo que la proteína se genera in situ. Los polinucleótidos pueden estar presentes en cualquiera de una diversidad de sistemas de administración conocidos por aquellos de habilidad normal en la técnica, incluyendo sistemas de expresión de ácidos nucleicos, sistemas de expresión bacterianos y víricos. Se conocen bien en la técnica numerosas técnicas de administración, tales como aquellas descritas por Rolland, (Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15:143-198, 1998) y referencias citadas en lo mencionado. Sistemas de expresión de ácidos nucleicos apropiados contienen las secuencias de ADN necesarias para expresión en el paciente (tal como un promotor adecuado y una señal de terminación). Cuando el sistema de expresión es un microorganismo vivo recombinante, tal como un virus o bacteria, el gen de interés se puede insertar dentro del genoma de un virus o bacteria vivo/a recombinante. La inoculación y la infección in vivo con este vector vivo conducirá a expresión in vivo del antígeno y a inducción de respuestas in vivo. Los virus y bacterias usados para este propósito son, por ejemplo: poxvirus (por ejemplo; vaccinia, viruela aviar, viruela del canario), alfavirus (virus Sindbis, virus del bosque de Semliki, virus de la encefalitis equina venezolana), adenovirus, virus adenoasociados, picornavirus (poliovirus, rinovirus), herpesvirus (virus varicela zóster, etc.), Listeria, Salmonella, Shigella, Neisseria, BCG. Estos virus y bacterias pueden ser virulentos, o estar atenuados de varias maneras con el fin de obtener vacunas vivas. Dichas vacunas vivas también forman parte de la invención.
En un aspecto adicional de la presente invención se proporciona un procedimiento de fabricación de una formulación de vacuna como se describe en el presente documento, en la que el procedimiento comprende mezclar una combinación de proteínas de acuerdo con la invención.
Preferentemente, las composiciones antigénicas (y vacunas) que contienen polisacáridos descritos anteriormente se liofilizan hasta que se vayan a utilizar, momento en el que se reconstituyen improvisadamente con diluyente. Más preferentemente se liofilizan en presencia de 3D-MPL y se reconstituyen improvisadamente con solución salina.
La liofilización de las vacunas se conoce bien en la técnica. Típicamente la vacuna líquida se seca por congelación en presencia de un agente antiaglomerante por ejemplo azúcares tales como sacarosa o lactosa (presentes a una concentración inicial de 10-200 mg/ml). La liofilización se produce típicamente sobre una serie de etapas, por ejemplo un ciclo de partida a 69 °C, ajustando gradualmente a -24 °C durante 3 horas, manteniendo después esta temperatura durante 18 horas, ajustando a continuación gradualmente a -16 °C durante 1 hora, manteniendo después esta temperatura durante 6 horas, a continuación ajustando gradualmente a+34 °C durante 3 horas y finalmente manteniendo esta temperatura durante 9 horas.
Las composiciones y vacunas inmunógenas se pueden evaluar en diversos modelos animales o con sueros humanos. Como una ilustración, los siguientes modelos animales se pueden usar para evaluar infección neumocócica. Los ratones C3H/HeJ (6 a 8 semanas de edad) puede ser inmunizados por vía subcutánea con 15µ g de proteína coadyuvada con 50 µl de CFA, seguido 3-4 semanas después por refuerzo con 15 µg de proteína con IFA. Para demostrar protección pasiva y activa protección frente a la infección sistémica, los ratones se pueden administrar por vía intraperitoneal con sueros inmunitarios o proteínas inmunitarias antes de la exposición por inyección intraperitoneal con 15 a 90 LD50 de neumococos en la semana 8-10. Adicionalmente, las proteínas se pueden poner a prueba en un modelo de colonización nasofaringea de ratón de (Wu et al. Microbial Patogenesis 1997; 23:127-137).
Además de ratones, las ratas de corta edad son susceptibles a la colonización e infección por S. pneumoniae. En estudios de protección pasiva, la administración de sueros inmunitarios de ratón (100 ul i.p. o 10 ul i.n.) se puede realizar antes de la exposición con administración intranasal de S. pneumoniae (10 ul) en crías de rata de corta edad de 2-5 días. La colonización se puede determinar plaqueando lavados nasales (20-40 ul instilados, 10 ul retirados).
Interacciones favorables entre los componentes proteínicos de la vacuna de combinación se pueden demostrar mediante la administración de una dosis de cada proteína en la vacuna que sería sub-protectora en una vacuna monovalente. La eficacia protectora incrementada de la vacuna de combinación comparada con vacunas monovalentes se puede atribuir a una interacción favorable entre los componentes.
La presente invención se ilustra en los ejemplos adjuntos. Los ejemplos se llevan a cabo usando técnicas estándar, que se conocen bien y son rutinarias para aquellos expertos en la técnica, salvo donde se describa lo contrario en detalle. Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar, pero no limitar la invención.
Ejemplos
Ejemplo 1. Construcción y expresión de antígenos
NR1xR2
CbpA es una proteína expuesta en superficie de 75 kDa que consiste en diversos dominios. El dominio N-terminal comprende 2 repeticiones altamente conservadas (R1 y R2) y el dominio C terminal comprende 10 secuencias repetitivas directas, en tándem, de 20 aminoácidos. Un truncado de CbpA se preparó para producir NR1XR2, es decir, sin el dominio de unión a colina.
El gen NR1XR2 se amplificó, por medio de PCR, a partir de ADN obtenido a partir de una cepa de serotipo 4 de S. pneumoniae (véanse, por ejemplo, los documentos WO97/41157, o WO99/51266). Se llevó a cabo PCR con el
10
15
20
25
30
35
40
45
50
E01984627
24-08-2015
sistema de PCR de alta fidelidad Expandir, o Hi-Fi (Roche). Ello está compuesto de una mezcla que contiene Taq polimerasa y de una polimerasa de corrección de errores. Debido a la inherente actividad de corrección de errores exonucleasa 3'-5', el uso de Hi-Fi da como resultado una fidelidad 3 veces superior de síntesis de ADN en comparación con Taq polimerasa.
Se clonaron fragmentos de PCR en vector pGEM-T a partir de pGEM-T Vector Systems (Promega). Esta etapa es necesaria para facilitar digestión con enzimas de restricción de fragmento de PCR para futura ligación. El vector pGEM-T se proporciona lineal y contiene salientes 3'-T. Estos salientes facilitan la inserción de los productos de la PCR generados por polimerasas termoestables que añaden una única desoxiadenosina, en una forma independiente de la plantilla, a los extremos 3' del fragmento amplificado.
Los fragmentos y vectores se purificaron después de digestiones enzimáticas (digestiones NdeI y XbaI) de acuerdo con el artículo de Benore-Parsons et al. (Nucleic Acids Research, 23, 4926-4927, 1995). La lámina de agarosa se liofilizó completamente durante 3-4 horas. Una solución de etanol-TE 1:1 se añadió al gel liofilizado. La muestra se mezcló suavemente durante 1 h, se comprimió la agarosa y se retiró completamente por centrifugación. ADN se recuperó del eluyente por precipitación con etanol.
El ADN que codifica NR1xR2 se clonó en un vector que contenía promotor L largo de fago X. La proteína de interés podría inducirse por calor cuando está presente en cepa AR 58 de E. coli, o por ácido nalidíxico en cepa AR 120de E. coli.
Un precultivo de bacterias se hizo durante la noche a 30 ºC. Este precultivo se diluye aproximadamente 40 veces en un volumen total de 20 ml y se puso a 30 ºC hasta una D.O. de 0,4-0,6. A continuación, la inducción de calor se realizó a 42 ºC. Se tomaron muestras a diferentes puntos temporales. Un ml de cultivo se centrifugó 5 minutos a 7.000 r.p.m. El sobrenadante del cultivo se conservó a -20 ºC y el sedimento (extracto total) se resuspendió en 500 µl de tampón de muestra (análisis de transferencia de bandas de western o análisis SDS-PAGE), o en 500 µl de tampón de lisis y se incubó durante 30 minutos a 37 ºC (ELISA). La composición de tampón de lisis es: SDS al 0,1 %, desoxicolato al 0,1 %, citrato de Na: 0,015 M.
Se analizaron las muestras en un SDS-PAGE, se cargaron en gel al 4-20 % (Novex, Invitrogen). La migración se realizó a 200 V. Se realizó la tinción de azul de Coomassie. Se cargaron muestras en gel al 4-20 % (Novex, Invitrogen), por realización de prueba de bandas de Western. Se realizó migración a 200 V. El gel se transfirió a nitrocelulosa y las manchas se revelaron con anticuerpos policlonales α-NR1XR2 de conejo (primer anticuerpo) y un α-anticuerpo de conejo acoplado a fosfatasa alcalina (segundo anticuerpo).
Una banda de aproximadamente 55 kDa se observó por análisis SDS-PAGE. Un clon, 28B2, se eligió en base a los análisis por SDS-PAGE y se transfirió para fermentación. Este clon se secuenció y su secuencia se confirmó (aminoácidos 39 (es decir, después de secuencia señal) a 446 = 406 aminoácidos).
La solubilidad de NR1XR2 también se estudió, después de la lisis de bacterias inducidas durante la noche seguida por centrifugación. Un análisis de SDS-PAGE y una prueba de ELISA se llevaron a cabo. NR1XR2 parecía estar principalmente (> 95 %) recuperado en la fracción soluble.
R1xR2, PhtD, Sp91, (N)R1xR2-Sp91[dominio C-terminal] y Ply
Estos genes también se clonaron, se secuenciaron y se expresaron de manera similar a NR1xR2. R1xR2 contiene aminoácidos 177 a 443 de CbpA (de S. pneumoniae serotipo 4N), PhtD contiene 21 aminoácidos (es decir, después de secuencia señal) hasta el final (aminoácido 839 de S. pneumoniae serotipo 4N), Sp91 comienza en el aminoácido 20 (VAA) hasta el final. Para las proteínas de fusión, R1xR2-extremo C Sp91 contiene aminoácidos 177-446 de CbpA y aminoácidos 271 hasta la detención de la traducción; NR1xR2-extremo C de Sp91 contiene aminoácidos 39-446 de CbpA y aminoácidos 271 hasta la detención de la traducción. Para ambas proteínas de fusión, se encuentran 2 aminoácidos adicionales (GS) entre las secuencias (N)R1xR2 y extremo C de Sp91. Para todas las construcciones, un ATG se ha introducido 5' del inicio del gen para permitir la transcripción y traducción, lo que quiere decir que existe un extremo N terminal de metionina adicional en la parte frontal de cada secuencia mencionada anteriormente.
Ejemplo 2. Serología
Usando los sueros a partir de los estudios clínicos, se midieron ELISA para la respuesta de anticuerpos que se desarrolla de forma natural a proteínas de S. pneumoniae.
2.1 Procedimiento experimental
• Muestras de suero
- □
- Los sueros apareados de los infantes se recogieron cuando eran de 2 a 4 meses de edad y cuando eran de 6 a 12 meses de edad, respectivamente (N = 20, estudios DTPa VHB).
- □
- Sueros de adultos de 20 años de edad (N = 50).
5
10
15
20
25
30
35
40
E01984627
24-08-2015
□ Sueros de adultos de > 65 años de edad (N = 140).
• Procedimientos de ELISA
Se revistieron inmuno-placas durante toda una noche a 4 ºC con 1 mg/ml de cada proteína. Se realizaron dos diluciones seriadas de los sueros (comenzando a una dilución 1/10) se incubaron a continuación durante 1 hora a temperatura ambiente (TA) con agitación. Se realizó inmunodetección usando un anticuerpo monoclonal IgG anti-humano acoplado a peroxidasa (Strateck, HP6043) diluido 4000 veces e incubado durante 30 minutos a TA con agitación. Después de revelación, las valoraciones de punto medio se calcularon por SoftmaxPro. Se consideraron los sueros con valoraciones > 10 como positivos. Para el cálculo de media geométrica, un valor de 5 (mitad del valor de corte) se atribuyó de forma arbitraria a los sueros negativos.
Las concentraciones de IgG expresadas como mg/ml se establecieron comparando densidades ópticas de muestra (D.O.) a la curva de D:O. de cromóforo-IgG (Jackson) se atraparon en la placa por anticuerpos de cabra IgG anti-humano y se revelaron por el mismo anticuerpo marcado con peroxidasa que anteriormente.
2.2 Resultados
2.2.1 Serología de proteínas estreptocócicas en infantes
Las valoraciones de anticuerpos más altas y las tasas de seropositividad más altas medidas en sueros de infantes de 2 a 4 meses de edad se obtuvieron con PhtD, PsaA, Sp128, NR1xR2 y en menor medida, con Sp91 y Ply. No se detectó ninguna respuesta o se detectaron respuestas bajas a SplOI y Sp130. Sp46 y PhtA no se sometieron a prueba (cuestión de disponibilidad de material).
Las respuestas de anticuerpos generalmente disminuyeron en sueros de los mismos sujetos recogidos cuando estos eran de 6 a 12 meses de edad, lo que sugiere que las valoraciones altas se deben principalmente a anticuerpos maternos transferidos pasivamente.
Sin embargo, en determinados infantes, la respuesta inmunitaria para algunas proteínas se incrementó con la edad, probablemente como consecuencia de la exposición natural a neumococos. El antígeno al que se refiere principalmente esta seroconversión era claramente PsaA. Dependiendo del sujeto se mostró también aumento de los niveles de anticuerpos para PhtD, NR1xR2, Sp128, Sp91 y Ply. Solo se observó variación marginal en la respuesta humoral a Sp101 y Sp130. (Véanse las figuras 1 y 2).
2.2.2. Serología de proteínas estreptocócicas en adultos jóvenes
De acuerdo con la media geométrica de las valoraciones, PhtD, PhtA y NR1xR2 son las proteínas más inmunógenas en la población adulta joven evaluada, seguidas a continuación por Sp128, Ply y Sp91. Todos los sujetos tuvieron anticuerpos detectables para estas proteínas. Se midieron respuestas inferiores a Sp46 y en especial a Sp130 y Sp101. PsaA no se sometieron a prueba (no están suficientemente disponibles en suero). (Véanse las figuras 3 y 4).
2.2.3. Serología de proteínas estreptocócicas en adultos de edad avanzada
Había una clara disminución de los niveles de anticuerpos a proteínas estreptocócicas en seres humanos de edad avanzada en comparación con adultos jóvenes. En personas de edad, el mejor inmunógeno es PhtD, seguido de Sp128, NR1xR2, Sp91, Ply y PsaA. Solamente se midieron respuestas marginales a Sp101 y Sp130. Sp46 y PhtA no se sometieron a prueba (cuestión de disponibilidad de material). (Véanse las figuras 5 y 6).
Tabla 1, media geométrica de las concentraciones de IgG (GMC), expresada como mg/ml, en personas de edad avanzada
- Proteína
- IgG (GMC, µg/ml)
- PhtD
- 19
- NR1xR2
- 3,5
- Sp91
- 2,5
- Ply
- 2,3
Claims (12)
-
imagen1 REIVINDICACIONES1. Una composición inmunógena que comprende al menos 2 proteínas de S. pneumoniae en la que una de las proteínas es PhtD y la otra proteína es neumolisina destoxificada (Ply). - 2. La composición inmunógena de la reivindicación 1 que comprende adicionalmente NR1xR2 o R1xR2 de CbpA o 5 PspC.
-
- 3.
- La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-2 en la que la neumolilsina está destoxificada químicamente.
-
- 4.
- La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-2 en la que la neumolilsina está destoxificada genéticamente.
10 5. La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-4 que comprende adicionalmente otro antígeno seleccionado del grupo que consiste en el antígeno de superficie de Hepatitis B (HBsAg), antígenos del virus de la polio, proteínas de la membrana externa de Moraxella catarrhalis,proteínas no tipificables de Haemophilus influenzae y proteínas de membrana externa de N. meningitidis B. -
- 6.
- La composición inmunógena de la reivindicación 5 en la que el antígeno adicional es una proteína de Haemophilus 15 influenzae no tipificable.
-
- 7.
- La composición inmunógena de la reivindicación 6 en la que el antígeno adicional es Proteína D de Haemophilus influenzae no tipificable.
-
- 8.
- La composición inmunógena de las reivindicaciones 1-7 que comprende adicionalmente un coadyuvante.
-
- 9.
- La composición inmunógena de la reivindicación 8, en la que el coadyuvante es un inductor preferencial de una 20 respuesta de tipo TH1.
-
- 10.
- Una vacuna que comprende la composición inmunógena de las reivindicaciones 1-9.
-
- 11.
- Uso de la vacuna de la reivindicación 10 en la fabricación de un medicamento para la prevención de la neumonía en pacientes mayores de 55 años de edad.
- 12. Uso de la vacuna de la reivindicación 10 en la fabricación de un medicamento para la prevención de otitis media en 25 infantes.
- 13. Un procedimiento de fabricación de una vacuna según la reivindicación 10 que comprende las etapas de: seleccionar y aislar dos proteínas de S. pneumoniae diferentes que son PhtD y neumolisina destoxificada (Ply); y mezclar dichas proteínas junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.12
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0022742.1A GB0022742D0 (en) | 2000-09-15 | 2000-09-15 | Vaccine |
| GB0022742 | 2000-09-15 | ||
| PCT/EP2001/010570 WO2002022168A2 (en) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Vaccine against streptococcus pneumoniae |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2545876T3 true ES2545876T3 (es) | 2015-09-16 |
Family
ID=9899575
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09173889.8T Expired - Lifetime ES2551097T3 (es) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Vacuna contra Streptococcus pneumoniae |
| ES01984627.8T Expired - Lifetime ES2545876T3 (es) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Vacuna contra Streptococcus pneumoniae |
| ES10178332.2T Expired - Lifetime ES2659400T3 (es) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Vacuna contra Streptococcus pneumoniae |
| ES01984626T Expired - Lifetime ES2368902T3 (es) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Vacuna contra streptococcus pneumoniae. |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES09173889.8T Expired - Lifetime ES2551097T3 (es) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Vacuna contra Streptococcus pneumoniae |
Family Applications After (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES10178332.2T Expired - Lifetime ES2659400T3 (es) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Vacuna contra Streptococcus pneumoniae |
| ES01984626T Expired - Lifetime ES2368902T3 (es) | 2000-09-15 | 2001-09-12 | Vacuna contra streptococcus pneumoniae. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US20040081662A1 (es) |
| EP (6) | EP2314313B1 (es) |
| JP (3) | JP4903975B2 (es) |
| KR (5) | KR20100091241A (es) |
| CN (3) | CN101502648B (es) |
| AT (1) | ATE516815T1 (es) |
| AU (4) | AU2054802A (es) |
| BR (2) | BR0113821A (es) |
| CA (2) | CA2422002C (es) |
| CY (1) | CY1111915T1 (es) |
| CZ (2) | CZ305343B6 (es) |
| DK (1) | DK1317279T3 (es) |
| ES (4) | ES2551097T3 (es) |
| GB (1) | GB0022742D0 (es) |
| HK (1) | HK1057698A1 (es) |
| HU (2) | HUP0301092A3 (es) |
| IL (4) | IL154608A0 (es) |
| MX (2) | MXPA03002265A (es) |
| NO (2) | NO336186B1 (es) |
| NZ (2) | NZ524286A (es) |
| PL (2) | PL210198B1 (es) |
| PT (1) | PT1317279E (es) |
| SI (1) | SI1317279T1 (es) |
| WO (2) | WO2002022167A2 (es) |
| ZA (2) | ZA200301526B (es) |
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7078042B2 (en) * | 1995-09-15 | 2006-07-18 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein C (PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor |
| US6800744B1 (en) | 1997-07-02 | 2004-10-05 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
| US7153952B1 (en) | 1997-07-02 | 2006-12-26 | sanofi pasteur limited/sanofi pasteur limitée | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Streptococcus pneumoniae for diagnostics and therapeutics |
| US7128918B1 (en) * | 1998-12-23 | 2006-10-31 | Id Biomedical Corporation | Streptococcus antigens |
| CZ303653B6 (cs) * | 1999-03-19 | 2013-01-30 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Imunogenní prostredek |
| US7074415B2 (en) * | 2000-06-20 | 2006-07-11 | Id Biomedical Corporation | Streptococcus antigens |
| GB0115176D0 (en) | 2001-06-20 | 2001-08-15 | Chiron Spa | Capular polysaccharide solubilisation and combination vaccines |
| AU2002351623A1 (en) | 2001-12-20 | 2003-07-09 | Shire Biochem Inc. | Streptococcus antigens |
| EP2275125A3 (en) * | 2002-04-02 | 2011-03-09 | Ben Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Protein-based streptococcus pneumoniae vaccines |
| US8691243B2 (en) | 2002-04-02 | 2014-04-08 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Protein-based Streptococcus pneumoniae vaccine |
| WO2004032958A1 (en) | 2002-10-11 | 2004-04-22 | Chiron Srl | Polypeptide-vaccines for broad protection against hypervirulent meningococcal lineages |
| GB0227346D0 (en) | 2002-11-22 | 2002-12-31 | Chiron Spa | 741 |
| US8229903B2 (en) * | 2002-12-19 | 2012-07-24 | International Business Machines Corporation | Suggesting data interpretations and patterns for updating policy documents |
| WO2004067030A2 (en) | 2003-01-30 | 2004-08-12 | Chiron Srl | Injectable vaccines against multiple meningococcal serogroups |
| US8084235B2 (en) | 2003-03-13 | 2011-12-27 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Purification process for bacterial cytolysin |
| EP1477802A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-11-17 | Erasmus Universiteit Rotterdam | Method for selecting and producing vaccine components and vaccines based thereon |
| GB0323103D0 (en) | 2003-10-02 | 2003-11-05 | Chiron Srl | De-acetylated saccharides |
| ATE506963T1 (de) | 2003-10-02 | 2011-05-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Kombinationsimpfstoffe gegen meningitis |
| KR20070095868A (ko) * | 2004-09-21 | 2007-10-01 | 사노피 파스퇴르 인크 | 다가 수막구균 유도체화된 다당류-단백질 접합체 및 백신 |
| AU2011253684B8 (en) * | 2005-04-08 | 2013-07-11 | Wyeth Llc | Multivalent pneumococcal polysaccharide-protein conjugate composition |
| CN102716480B (zh) | 2005-04-08 | 2023-03-21 | 惠氏有限责任公司 | 多价肺炎球菌多糖-蛋白质缀合物组合物 |
| GB0522765D0 (en) | 2005-11-08 | 2005-12-14 | Chiron Srl | Combination vaccine manufacture |
| GB0524066D0 (en) | 2005-11-25 | 2006-01-04 | Chiron Srl | 741 ii |
| TWI457133B (zh) | 2005-12-13 | 2014-10-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | 新穎組合物 |
| CA2808919C (en) | 2005-12-22 | 2016-04-19 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Streptococcus pneumoniae capsular saccharide vaccine |
| AU2006336520B2 (en) * | 2005-12-28 | 2011-09-15 | The Uab Research Foundation | Pneumococcal serotypes |
| US8808707B1 (en) | 2006-05-08 | 2014-08-19 | Wyeth Llc | Pneumococcal dosing regimen |
| WO2008022298A2 (en) * | 2006-08-17 | 2008-02-21 | The Uab Research Foundation | Immunogenic pcpa polypeptides and uses thereof |
| CL2008001491A1 (es) * | 2007-05-24 | 2008-11-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Composicion liofilizada que comprende uno o mas antigenos y un agonista del receptor de tipo toll 9 (tlr9); y procedimiento de preparacion. |
| EP2687228B1 (en) | 2007-06-26 | 2017-07-19 | GlaxoSmithKline Biologicals S.A. | Vaccine comprising streptococcus pneumoniae capsular polysaccharide conjugates |
| GB0713880D0 (en) | 2007-07-17 | 2007-08-29 | Novartis Ag | Conjugate purification |
| US20160228500A9 (en) * | 2007-07-23 | 2016-08-11 | Martina Ochs | Immunogenic Polypeptides and Monoclonal Antibodies |
| AU2008280799B2 (en) * | 2007-07-23 | 2013-07-11 | Sanofi Pasteur Limited | Immunogenic polypeptides and monoclonal antibodies |
| GB0714963D0 (en) | 2007-08-01 | 2007-09-12 | Novartis Ag | Compositions comprising antigens |
| WO2009033742A2 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Katholieke Universiteit Leuven | Streptococcus pneumoniae vaccines |
| EP2235531B1 (en) * | 2008-02-01 | 2015-01-14 | Sanofi Pasteur Limited | Assay for diagnosing streptococcus pneumoniae |
| US8466167B2 (en) | 2008-03-03 | 2013-06-18 | Irm Llc | Compounds and compositions as TLR activity modulators |
| CA2756533A1 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Novartis Ag | Combinations of meningococcal factor h binding protein and pneumococcal saccharide conjugates |
| TR201802380T4 (tr) | 2009-06-10 | 2018-03-21 | Glaxosmithkline Biologicals Sa | Benzonaftiridin içeren aşılar. |
| AU2010290896B2 (en) | 2009-09-02 | 2014-07-03 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Immunogenic compositions including TLR activity modulators |
| TWI445708B (zh) | 2009-09-02 | 2014-07-21 | Irm Llc | 作為ｔｌｒ活性調節劑之化合物及組合物 |
| CN102695523A (zh) | 2009-09-10 | 2012-09-26 | 诺华有限公司 | 针对呼吸道疾病的组合疫苗 |
| CN101690810B (zh) * | 2009-10-21 | 2011-08-17 | 辽宁益康生物股份有限公司 | 一种鸡新城疫、传染性支气管炎、减蛋综合征、禽流感四联灭活疫苗佐剂及其制备方法 |
| WO2011057148A1 (en) | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Irm Llc | Compounds and compositions as tlr-7 activity modulators |
| JP5814933B2 (ja) | 2009-12-15 | 2015-11-17 | ノバルティス アーゲー | 免疫増強化合物の均質な懸濁物およびその使用 |
| KR20120107121A (ko) * | 2009-12-22 | 2012-09-28 | 사노피 파스퇴르 리미티드 | 면역원성 조성물 |
| EP2515940A4 (en) | 2009-12-22 | 2013-10-09 | Sanofi Pasteur Ltd | IMMUNOGENIC COMPOSITIONS AND CORRESPONDING METHODS |
| GB201003920D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Method of treatment |
| GB201003922D0 (en) | 2010-03-09 | 2010-04-21 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Conjugation process |
| EP2549990A1 (en) | 2010-03-23 | 2013-01-30 | Irm Llc | Compounds (cystein based lipopeptides) and compositions as tlr2 agonists used for treating infections, inflammations, respiratory diseases etc. |
| WO2012072769A1 (en) | 2010-12-01 | 2012-06-07 | Novartis Ag | Pneumococcal rrgb epitopes and clade combinations |
| WO2012075428A1 (en) * | 2010-12-03 | 2012-06-07 | Sanofi Pasteur Limited | Composition for immunization against streptococcus pneumoniae |
| US20140072622A1 (en) * | 2011-05-17 | 2014-03-13 | Glaxosmithkline Biologicals S.A. | Vaccine against streptococcus pneumoniae |
| JP2015510872A (ja) | 2012-03-07 | 2015-04-13 | ノバルティス アーゲー | Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ抗原の増強された製剤 |
| JP2014000016A (ja) * | 2012-06-15 | 2014-01-09 | National Agriculture & Food Research Organization | 豚丹毒菌の新規な抗原タンパク質、その遺伝子、及び組換えベクターとその利用 |
| RU2510281C2 (ru) * | 2012-06-22 | 2014-03-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Эпитоп" (ООО "Эпитоп") | ВАКЦИНА ПРОТИВ ПНЕВМОНИИ, ВЫЗЫВАЕМОЙ Streptococcus pneumoniae, НА ОСНОВЕ ГИБРИДНОГО БЕЛКА |
| GB201218660D0 (en) | 2012-10-17 | 2012-11-28 | Glaxosmithkline Biolog Sa | Immunogenic composition |
| KR20150072444A (ko) * | 2012-10-17 | 2015-06-29 | 글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이. | 하나 이상의 스트렙토코커스 뉴모니애 캡슐 사카라이드 컨쥬게이트 및 해모필루스 인플루엔자로부터의 단백질 Ｅ 및／또는 ＰｉｌＡ를 포함하는 단백질 성분을 포함하는 면역원성 조성물 |
| BR112015015795A2 (pt) | 2013-01-01 | 2017-07-11 | Agfa Graphics Nv | copolímeros de etilenovinil acetal e seu uso em precursores de chapas de impressão litográfica |
| CN105188747A (zh) | 2013-02-01 | 2015-12-23 | 葛兰素史密斯克莱生物公司 | 包含toll样受体激动剂的免疫组合物的皮内递送 |
| US11160855B2 (en) | 2014-01-21 | 2021-11-02 | Pfizer Inc. | Immunogenic compositions comprising conjugated capsular saccharide antigens and uses thereof |
| WO2015183676A1 (en) * | 2014-05-29 | 2015-12-03 | Kapre Subhash V | Synthetic peptides as carriers for conjugation with polysaccharides |
| US9815886B2 (en) | 2014-10-28 | 2017-11-14 | Adma Biologics, Inc. | Compositions and methods for the treatment of immunodeficiency |
| CN108780282A (zh) | 2016-03-16 | 2018-11-09 | 爱克发有限公司 | 加工平版印刷版的设备和相应方法 |
| EP3562838A2 (en) | 2016-12-28 | 2019-11-06 | Henriques Normark, Birgitta | Microparticles from streptococcus pneumoniae as vaccine antigens |
| US10259865B2 (en) | 2017-03-15 | 2019-04-16 | Adma Biologics, Inc. | Anti-pneumococcal hyperimmune globulin for the treatment and prevention of pneumococcal infection |
| US10729763B2 (en) | 2017-06-10 | 2020-08-04 | Inventprise, Llc | Mixtures of polysaccharide-protein pegylated compounds |
| BR112019026192B1 (pt) | 2017-06-10 | 2022-05-10 | Inventprise, Llc | Vacinas de conjugado multivalente com polissacarídeos de conjugado bivalente ou multivalente que fornecem imunogenicidade e avidez melhoradas |
| KR20200123436A (ko) | 2018-02-12 | 2020-10-29 | 이니뮨 코퍼레이션 | 톨-유사 수용체 리간드 |
| CN113795306A (zh) * | 2019-03-13 | 2021-12-14 | 圣朱德儿童研究医院 | 用于减少肺炎链球菌传播的疫苗组合物和方法 |
| EP3778253A1 (en) | 2019-08-13 | 2021-02-17 | Agfa Nv | Method for processing a lithographic printing plate |
| IL302449A (en) | 2020-11-04 | 2023-06-01 | Eligo Bioscience | CUTIBACTERIUM ACNES PHAGES RECOMBINANT, the production method and their uses |
Family Cites Families (94)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4235877A (en) | 1979-06-27 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | Liposome particle containing viral or bacterial antigenic subunit |
| US4372945A (en) | 1979-11-13 | 1983-02-08 | Likhite Vilas V | Antigen compounds |
| IL61904A (en) | 1981-01-13 | 1985-07-31 | Yeda Res & Dev | Synthetic vaccine against influenza virus infections comprising a synthetic peptide and process for producing same |
| BE889979A (fr) | 1981-08-14 | 1982-02-15 | Smith Kline Rit | Procede de preparation de polysaccharides bacteriens capsulaires antigeniques purifies, produits obtenus et leur utilisation |
| US5360897A (en) * | 1981-08-31 | 1994-11-01 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates of streptococcus pneumonial capsular polymer and toxin or in toxiad |
| US4761283A (en) * | 1983-07-05 | 1988-08-02 | The University Of Rochester | Immunogenic conjugates |
| US4882317A (en) * | 1984-05-10 | 1989-11-21 | Merck & Co., Inc. | Covalently-modified bacterial polysaccharides, stable covalent conjugates of such polysaccharides and immunogenic proteins with bigeneric spacers and methods of preparing such polysaccharides and conjugataes and of confirming covalency |
| US4596556A (en) | 1985-03-25 | 1986-06-24 | Bioject, Inc. | Hypodermic injection apparatus |
| US4709017A (en) | 1985-06-07 | 1987-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Modified toxic vaccines |
| US5173294A (en) | 1986-11-18 | 1992-12-22 | Research Foundation Of State University Of New York | Dna probe for the identification of haemophilus influenzae |
| US4941880A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-17 | Bioject, Inc. | Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly |
| US4790824A (en) | 1987-06-19 | 1988-12-13 | Bioject, Inc. | Non-invasive hypodermic injection device |
| US4940460A (en) | 1987-06-19 | 1990-07-10 | Bioject, Inc. | Patient-fillable and non-invasive hypodermic injection device assembly |
| US5339163A (en) | 1988-03-16 | 1994-08-16 | Canon Kabushiki Kaisha | Automatic exposure control device using plural image plane detection areas |
| US4912094B1 (en) * | 1988-06-29 | 1994-02-15 | Ribi Immunochem Research Inc. | Modified lipopolysaccharides and process of preparation |
| US5006914A (en) * | 1988-12-02 | 1991-04-09 | Advanced Technology Materials, Inc. | Single crystal semiconductor substrate articles and semiconductor devices comprising same |
| JP3237842B2 (ja) * | 1988-12-16 | 2001-12-10 | オランダ国 | ニューモリシンミュータント及びそれから製造されたニューモコッカルワクチン |
| US5064413A (en) | 1989-11-09 | 1991-11-12 | Bioject, Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| US5312335A (en) | 1989-11-09 | 1994-05-17 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| SE466259B (sv) | 1990-05-31 | 1992-01-20 | Arne Forsgren | Protein d - ett igd-bindande protein fraan haemophilus influenzae, samt anvaendning av detta foer analys, vacciner och uppreningsaendamaal |
| CA2059693C (en) | 1991-01-28 | 2003-08-19 | Peter J. Kniskern | Polysaccharide antigens from streptococcus pneumoniae |
| CA2059692C (en) | 1991-01-28 | 2004-11-16 | Peter J. Kniskern | Pneumoccoccal polysaccharide conjugate vaccine |
| US5980909A (en) * | 1991-02-15 | 1999-11-09 | Uab Research Foundation | Epitopic regions of pneumococcal surface protein A |
| DK0571538T5 (da) | 1991-02-15 | 2002-03-04 | Uab Research Foundation | Strukturgen for pneumokokprotein |
| US5476929A (en) | 1991-02-15 | 1995-12-19 | Uab Research Foundation | Structural gene of pneumococcal protein |
| US6592876B1 (en) | 1993-04-20 | 2003-07-15 | Uab Research Foundation | Pneumococcal genes, portions thereof, expression products therefrom, and uses of such genes, portions and products |
| US5552146A (en) | 1991-08-15 | 1996-09-03 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions relating to useful antigens of Moraxella catarrhalis |
| GB9118204D0 (en) | 1991-08-23 | 1991-10-09 | Weston Terence E | Needle-less injector |
| US5371197A (en) * | 1991-09-24 | 1994-12-06 | Merck & Co., Inc. | Protein-dimeric polysaccharide conjugate vaccine |
| JP3428646B2 (ja) | 1992-06-18 | 2003-07-22 | プレジデント アンド フェローズ オブ ハーバードカレッジ | ジフテリア毒素ワクチン |
| ATE188613T1 (de) | 1992-06-25 | 2000-01-15 | Smithkline Beecham Biolog | Adjuvantien enthaltende impfstoffzusammensetzung |
| US5383851A (en) | 1992-07-24 | 1995-01-24 | Bioject Inc. | Needleless hypodermic injection device |
| DE69331437T2 (de) * | 1992-09-16 | 2002-09-05 | Univ Tennessee Res Corp | Antigene des hybriden m-proteins und träger für gruppe a streptokokkenimpfstoff |
| US5569189A (en) | 1992-09-28 | 1996-10-29 | Equidyne Systems, Inc. | hypodermic jet injector |
| US5334144A (en) | 1992-10-30 | 1994-08-02 | Becton, Dickinson And Company | Single use disposable needleless injector |
| GB9224584D0 (en) | 1992-11-23 | 1993-01-13 | Connaught Lab | Use of outer membrane protein d15 and its peptides as vaccine against haempohilus influenzae diseases |
| HU219056B (hu) | 1993-03-23 | 2001-02-28 | Smithkline Beecham Biologicals Sa | 3-O-Dezacilezett monofoszforil-lipid A-t tartalmazó vakcinakészítmény |
| EP1300156A3 (en) | 1993-05-18 | 2003-05-07 | The Ohio State University Research Foundation | Otitis media vaccine |
| JP3828145B2 (ja) | 1993-09-22 | 2006-10-04 | ヘンリー エム．ジャクソン ファウンデイション フォー ザ アドバンスメント オブ ミリタリー メディスン | 免疫原性構成物の製造のための新規シアン化試薬を使った可溶性炭水化物の活性化方法 |
| GB9326253D0 (en) * | 1993-12-23 | 1994-02-23 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccines |
| WO1995024176A1 (en) | 1994-03-07 | 1995-09-14 | Bioject, Inc. | Ampule filling device |
| US5466220A (en) | 1994-03-08 | 1995-11-14 | Bioject, Inc. | Drug vial mixing and transfer device |
| US5866135A (en) * | 1994-04-21 | 1999-02-02 | North American Vaccine, Inc. | Group A streptococcal polysaccharide immunogenic compositions and methods |
| US5917017A (en) | 1994-06-08 | 1999-06-29 | President And Fellows Of Harvard College | Diphtheria toxin vaccines bearing a mutated R domain |
| ATE420171T1 (de) | 1994-07-15 | 2009-01-15 | Univ Iowa Res Found | Immunomodulatorische oligonukleotide |
| US5565204A (en) | 1994-08-24 | 1996-10-15 | American Cyanamid Company | Pneumococcal polysaccharide-recombinant pneumolysin conjugate vaccines for immunization against pneumococcal infections |
| US5599302A (en) | 1995-01-09 | 1997-02-04 | Medi-Ject Corporation | Medical injection system and method, gas spring thereof and launching device using gas spring |
| UA56132C2 (uk) | 1995-04-25 | 2003-05-15 | Смітклайн Бічем Байолоджікалс С.А. | Композиція вакцини (варіанти), спосіб стабілізації qs21 відносно гідролізу (варіанти), спосіб приготування композиції вакцини |
| US6440425B1 (en) | 1995-05-01 | 2002-08-27 | Aventis Pasteur Limited | High molecular weight major outer membrane protein of moraxella |
| US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
| US5843464A (en) | 1995-06-02 | 1998-12-01 | The Ohio State University | Synthetic chimeric fimbrin peptides |
| JPH11507214A (ja) | 1995-06-07 | 1999-06-29 | バイオケム ヴァシーンズ インク． | Ｈｓｐ７０ファミリーに属する連鎖球菌の熱ショック蛋白質メンバー |
| GB9513074D0 (en) | 1995-06-27 | 1995-08-30 | Cortecs Ltd | Novel anigen |
| US6290970B1 (en) | 1995-10-11 | 2001-09-18 | Aventis Pasteur Limited | Transferrin receptor protein of Moraxella |
| US5893397A (en) | 1996-01-12 | 1999-04-13 | Bioject Inc. | Medication vial/syringe liquid-transfer apparatus |
| US6090576A (en) | 1996-03-08 | 2000-07-18 | Connaught Laboratories Limited | DNA encoding a transferrin receptor of Moraxella |
| GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
| ATE323721T1 (de) | 1996-05-01 | 2006-05-15 | Univ Rockefeller | Cholin-bindendes protein, welches als gegen pneumokokken gerichtetes vakzin verwendet wird |
| US6245335B1 (en) * | 1996-05-01 | 2001-06-12 | The Rockefeller University | Choline binding proteins for anti-pneumococcal vaccines |
| US5744417A (en) | 1996-05-02 | 1998-04-28 | Lyondell Petrochemical Company | Supported catalyst |
| US7341727B1 (en) | 1996-05-03 | 2008-03-11 | Emergent Product Development Gaithersburg Inc. | M. catarrhalis outer membrane protein-106 polypeptide, methods of eliciting an immune response comprising same |
| AR008242A1 (es) | 1996-06-18 | 1999-12-29 | Alza Corp | Dispositivo para atravesar el estrato corneo de una superficie corporal |
| JP2000514308A (ja) | 1996-08-16 | 2000-10-31 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | 新規原核生物ポリヌクレオチド、ポリペプチドおよびそれらの使用 |
| US5882896A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | M protein |
| US5882871A (en) | 1996-09-24 | 1999-03-16 | Smithkline Beecham Corporation | Saliva binding protein |
| EP0941335A2 (en) | 1996-10-31 | 1999-09-15 | Human Genome Sciences | Streptococcus pneumoniae polynucleotides and sequences |
| US6291654B1 (en) | 1996-11-12 | 2001-09-18 | Regents Of The University Of Minnesota | Method for isolating a C3 binding protein of streptococcus pneumoniae |
| US5980898A (en) | 1996-11-14 | 1999-11-09 | The United States Of America As Represented By The U.S. Army Medical Research & Material Command | Adjuvant for transcutaneous immunization |
| AU722574B2 (en) | 1996-12-20 | 2000-08-10 | Alza Corporation | Device and method for enhancing transdermal agent flux |
| DE19708537A1 (de) | 1997-03-03 | 1998-09-10 | Biotechnolog Forschung Gmbh | Neues Oberflächenprotein (SpsA-Protein) von Streptococcus pneumoniae etc. |
| FR2763244B1 (fr) * | 1997-05-14 | 2003-08-01 | Pasteur Merieux Serums Vacc | Composition vaccinale multivalente a porteur mixte |
| US5993412A (en) | 1997-05-19 | 1999-11-30 | Bioject, Inc. | Injection apparatus |
| AU739129B2 (en) | 1997-06-03 | 2001-10-04 | Connaught Laboratories Limited | Lactoferrin receptor genes of moraxella |
| KR100619350B1 (ko) * | 1997-07-21 | 2006-09-05 | 박스터 헬쓰케어 에스.에이. | 변형 면역성 뉴멀리신 백신조성물 |
| US6224880B1 (en) * | 1997-09-24 | 2001-05-01 | Merck & Co., Inc. | Immunization against Streptococcus pneumoniae using conjugated and unconjugated pneumoccocal polysaccharide vaccines |
| EP1017828A1 (en) * | 1997-09-24 | 2000-07-12 | Regents Of The University Of Minnesota | HUMAN COMPLEMENT C3-DEGRADING PROTEINASE FROM $i(STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE) |
| EP0916726A1 (en) * | 1997-11-13 | 1999-05-19 | Rijksuniversiteit te Groningen | Attaching substances to micro-organisms |
| AU756828B2 (en) | 1997-12-02 | 2003-01-23 | Powderject Vaccines, Inc. | Transdermal delivery of particulate vaccine compositions |
| IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
| US6709658B1 (en) * | 1998-02-12 | 2004-03-23 | Wyeth Holdings Corporation | Pneumococcal vaccines formulated with interleukin-12 |
| TR200003498T2 (tr) | 1998-04-07 | 2001-10-22 | St. Jude Children's Research Hospital | Amino asit sekansından oluşan bir polipetit, bunun aşıları ve kullanımları |
| EP1067962B1 (en) | 1998-04-07 | 2010-03-24 | MedImmune, LLC | Derivatives of pneumococcal choline binding proteins for vaccines |
| AU770378B2 (en) | 1998-04-23 | 2004-02-19 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein C(PspC), epitopic regions and strain selection thereof, and uses therefor |
| GB9812613D0 (en) | 1998-06-11 | 1998-08-12 | Smithkline Beecham Biolog | Vaccine |
| IL142017A0 (en) | 1998-09-24 | 2002-03-10 | Univ Minnesota | Human complement c3-degrading polypeptide from streptococcus pneumoniae |
| GB2359228A (en) | 1998-11-17 | 2001-08-15 | Schlumberger Technology Corp | Transmitting information over a communication link |
| AU2027400A (en) | 1998-11-19 | 2000-06-05 | St. Jude Children's Research Hospital | Identification and characterization of novel pneumococcal choline binding proteins, cbpg and cbpd, and diagnostic and therapeutic uses thereof |
| JP4689044B2 (ja) | 1998-12-21 | 2011-05-25 | メディミューン，インコーポレーテッド | ワクチン用の肺炎連鎖球菌タンパク質と免疫原断片 |
| EP1034792A1 (en) * | 1999-03-11 | 2000-09-13 | Pasteur Merieux Serums Et Vaccins | Intranasal delivery of pneumococcal polysaccharide vaccines |
| CZ303653B6 (cs) * | 1999-03-19 | 2013-01-30 | Smithkline Beecham Biologicals S. A. | Imunogenní prostredek |
| JP2003501110A (ja) | 1999-06-10 | 2003-01-14 | メディミューン，インコーポレーテッド | 肺炎連鎖球菌タンパク質とワクチン |
| WO2000076541A1 (en) * | 1999-06-10 | 2000-12-21 | Uab Research Foundation | Pneumococcal surface protein combination vaccine |
| US6319224B1 (en) | 1999-08-20 | 2001-11-20 | Bioject Medical Technologies Inc. | Intradermal injection system for injecting DNA-based injectables into humans |
| US6494865B1 (en) | 1999-10-14 | 2002-12-17 | Becton Dickinson And Company | Intradermal delivery device including a needle assembly |
-
2000
- 2000-09-15 GB GBGB0022742.1A patent/GB0022742D0/en not_active Ceased
-
2001
- 2001-09-12 CN CN2009101285337A patent/CN101502648B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 EP EP10178332.2A patent/EP2314313B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 JP JP2002526416A patent/JP4903975B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 CA CA2422002A patent/CA2422002C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 BR BR0113821-9A patent/BR0113821A/pt active Pending
- 2001-09-12 AT AT01984626T patent/ATE516815T1/de active
- 2001-09-12 IL IL15460801A patent/IL154608A0/xx unknown
- 2001-09-12 NZ NZ524286A patent/NZ524286A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 KR KR1020107014638A patent/KR20100091241A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 CZ CZ2003-757A patent/CZ305343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 ES ES09173889.8T patent/ES2551097T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 MX MXPA03002265A patent/MXPA03002265A/es active IP Right Grant
- 2001-09-12 EP EP10179133A patent/EP2305297A1/en not_active Ceased
- 2001-09-12 IL IL15460701A patent/IL154607A0/xx unknown
- 2001-09-12 HU HU0301092A patent/HUP0301092A3/hu unknown
- 2001-09-12 EP EP10179135A patent/EP2305298A1/en not_active Withdrawn
- 2001-09-12 JP JP2002526417A patent/JP4880184B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 US US10/380,563 patent/US20040081662A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-12 ES ES01984627.8T patent/ES2545876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 EP EP09173889.8A patent/EP2140878B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 KR KR1020037003731A patent/KR100805991B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 AU AU2054802A patent/AU2054802A/xx active Pending
- 2001-09-12 WO PCT/EP2001/010568 patent/WO2002022167A2/en active Search and Examination
- 2001-09-12 ES ES10178332.2T patent/ES2659400T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 WO PCT/EP2001/010570 patent/WO2002022168A2/en active Application Filing
- 2001-09-12 DK DK01984626.0T patent/DK1317279T3/da active
- 2001-09-12 HU HU0301043A patent/HUP0301043A3/hu not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 AU AU3819302A patent/AU3819302A/xx active Pending
- 2001-09-12 US US10/380,575 patent/US20060051361A1/en not_active Abandoned
- 2001-09-12 BR BR0113822-7A patent/BR0113822A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CZ CZ2003-756A patent/CZ305324B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 CA CA2421998A patent/CA2421998C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 KR KR10-2003-7003732A patent/KR20030031188A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-09-12 PT PT01984626T patent/PT1317279E/pt unknown
- 2001-09-12 AU AU2002238193A patent/AU2002238193B2/en not_active Ceased
- 2001-09-12 CN CNB018157467A patent/CN100486642C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 ES ES01984626T patent/ES2368902T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 PL PL361401A patent/PL210198B1/pl unknown
- 2001-09-12 NZ NZ524287A patent/NZ524287A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 EP EP01984627.8A patent/EP1317280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-09-12 SI SI200131001T patent/SI1317279T1/sl unknown
- 2001-09-12 EP EP01984626A patent/EP1317279B1/en not_active Revoked
- 2001-09-12 CN CNB018157483A patent/CN1253205C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-12 KR KR1020117026231A patent/KR101268790B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 PL PL361395A patent/PL209247B1/pl unknown
- 2001-09-12 MX MXPA03002264A patent/MXPA03002264A/es active IP Right Grant
- 2001-09-12 KR KR1020087020661A patent/KR100991916B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-09-12 AU AU2002220548A patent/AU2002220548B2/en not_active Ceased
-
2003
- 2003-02-24 IL IL154608A patent/IL154608A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-24 IL IL154607A patent/IL154607A/en not_active IP Right Cessation
- 2003-02-25 ZA ZA200301526A patent/ZA200301526B/en unknown
- 2003-02-25 ZA ZA200301524A patent/ZA200301524B/en unknown
- 2003-03-14 NO NO20031183A patent/NO336186B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-03-14 NO NO20031184A patent/NO337730B1/no not_active IP Right Cessation
- 2003-11-19 HK HK03108447.9A patent/HK1057698A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-05-07 US US11/745,006 patent/US20080081050A1/en not_active Abandoned
-
2010
- 2010-08-13 US US12/855,734 patent/US20110008419A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-09-12 JP JP2011198277A patent/JP2012006969A/ja active Pending
- 2011-10-06 CY CY20111100958T patent/CY1111915T1/el unknown
-
2013
- 2013-12-10 US US14/101,995 patent/US20140099339A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2545876T3 (es) | Vacuna contra Streptococcus pneumoniae | |
| AU2002238193A1 (en) | Vaccine against streptococcus pneumoniae | |
| AU2002220548A1 (en) | Vaccine against streptococcus penumoniae |