CZ283693A3 - Antiallergic preparations for use in ophthalmology and otorhinology - Google Patents

Description

93 1

r>< rc

Antialergické přípravky pro a otorhinologii použití v ophtalmologii

Oblast techniky Předkládaný vynález se týká antialergických přípravků pro použití v ophtalmologii a otorhinologii, zejména přípravků obsahujících cetirizin, použitelný při léčbě alergických onemocnění v oblasti ophtalmologie a otorhinologie.

Dosavadní stav techniky

Cetirizin, chemickým názvem kyselina [2-[4-[(4-chlor-fenyl)fenylmethyl]-l-piperazinyl]-ethoxy]octová, je sloučenina s antialergickými účinky, strukturního vzorce I:

Cl

/“i V

λ N-CHaCHjs OCHj COOH (I)

Cetirizin je dobře znám pro své antialergické účinky, například při orálním podávání, a zejména je vhodný jako antialergikum vysoce specifické k histaminu (viz např. JP-B 63-11353). U alergických onemocnění očí nebo nosu, např. u onemocnění očí, jsou celkové příznaky běžně doprovázeny příznaky ophtalmologickými. V takovém případě je při léčbě efektivní orální podávání antialergika. Jsou ovšem případy, kde se žádné celkové příznaky neprojevují, ačkoli jsou patrné oční změny. Zejména oční léze nejsou vždy doprovázeny celkovými příznaky. Pro tyto případy je vhodnější lokální terapie než celková, vzhledem k bezpečnosti a účinnosti. Tento

2 vztah mezi celkovými a lokálními příznaky platí rovněž v oblasti otorhinologie.

Dokument JP-A 4-9339 popisuje oční roztok s cetirizinem, přípravek s antialergickými a antihistaminovými účinky. Tento přípravek obsahuje antialergikum a antihistaminikum, vykazující vysoké antihistaminové účinky pokud je použito právě v kombinaci s antialergikem. Cetirizin je příkladem takovéhoto antihistaminika, které tvoří základní složku přípravku.

Dosud však nebyla popsána účinnost antialergického přípravku při oční aplikaci, který by obsahoval cetirizin jako jedinou účinnou složku. Ačkoliv je cetirizin snadno rozpustný ve vodě, jeho roztok při nízké koncentraci (méně než 1% w/v, hmotnost/objem) vytváří po určité době depozity nerozpustného materiálu a je málo stabilní. Tento jev je působen sklonem cetirizinu, jako derivátu difenylmethanu, vytvářet molekulové shluky (viz např. Masayuki Nakagaki (vyd.), "Bussei-Butsuri (Materiál Science)", Nankodo, Tokyo, 1986, str. 238-239). Na druhé straně, roztok cetirizinu o vysoké koncentraci, kde žádné nerozpustné depozity nevznikají, je při oční nebo nosní aplikaci silně dráždivý a jako oční a nosní roztok nepoužitelný. Z tohoto důvodu dosud nebyl vyvinut antialergický přípravek pro praktické použití jako oční a nosní roztok, který by jako hlavní účinnou složku obsahoval cetirizin . Připravit dostatečně bezpečný a stabilní oční nebo nosní roztok na základě léčiva s dráždivými účinky nebo se sklonem k tvorbě molekulových shluků, je často velmi obtížné, i když to záleží i na druhu léčiva.

Je dobře známo, že cyklodextrinové sloučeniny, jako jsou cyklické cukry, vytvářejí s mnoha léčivy klatráty. Proto jsou cyklodextriny používány při přípravě roztoků různých málo rozpustných léčiv, nebo pro zvýšení jejich stability. Při smísení cyklodextrinu s léčivem je často obtížné udržet jeho účinnost, zejména v případě přípravků pro vnější použití. 3

Podstata vynálezu

Uvedené okolnosti vedly vynálezce k intenzivnímu studiu vývoje očních nebo nosních roztoků s obsahem cetirizinu, které by byly dostatečně bezpečné a stabilní, které by překonaly výše uvedené nevýhody cetirizinu a které by nedráždily oči a nosní sliznice. Výsledkem tohoto úsilí bylo zjištění, že přidání cyklodextrinu do vodného roztoku cetirizinu snižuje tvorbu nerozpustného depozitu i při nízkých koncentracích, v nichž se obvykle molekulové shluky cetirizinu objevují. Dále bylo zjištěno, že smísení vodného roztoku cetirizinu s cyklodextrinem snižuje dráždivě účinky cetirizinu na oči a nosní sliznici i při vyšších koncentracích, při nichž se obvykle dráždivě účinky projevují a že takto upravené vodné roztoky jsou stále dostatečně účinné v dávkách proti alergickým onemocněním očí a nosu. Dále bylo zjištěno, že přidání povrchově aktivní látky a/nebo polymeru rozpustného ve vodě do vodného roztoku cetirizinu s cyklodextrinem, může zabránit tvorbě depozitů po dlouhou dobu. Uvedené výsledky vedly k předkládanému vynálezu. Předkládaný vynález poskytuje antialergický přípravek pro použití v ophtalmologii nebo otorhinologii, který jako účinnou složku obsahuje cetirizin nebo jeho sůl. Přípravek dále obsahuje cyklodextrin, povrchově aktivní látku a/nebo polymer rozpustný ve vodě.

Antialergický přípravek předkládaného vynálezu nemá téměř žádné dráždivě účinky na oči a nosní sliznici a může být efektivně použit jako profylaktikum a terapeutikum při léčbě alergických onemocnění v oblasti ophtalmologie a otorhino-logie, např. alergické konjunktivitidy (např. spojivkové senné rýmy), jarního spojivkového kataru, uveitidy a alergické rýmy.

Antialergický přípravek předkládaného vynálezu obsahuje jako účinnou složku cetirizin nebo jeho sůl. Příkladem solí cetirizinu jsou soli anorganických kyselin např. hydrochlorid, sulfát, nitrát a fosfát; soli organických kyselin acetát, citrát, tartarát a maleinát.

Antialergický přípravek předkládaného vynálezu dále 4 obsahuje cyklodextrin, povrchově aktivní látku a/nebo polymer rozpustný ve vodě.

Typickými příklady cyklodextrinových sloučenin jsou; a-cyklodextrin, B-cyklodextrin, ^.-cyklodextrin, hydroxypropyl--β-cyklodextrin, dimethyl-B-cyklodextrin, maltosyl-B-cyklo-dextrin, β-cyklodextrin sulfát. Zejména výhodné jsou a-cyklodextrin, β-cyklodextrin a ^-cyklodextrin. Tyto cyklodextrinové sloučeniny lze použít samostatně nebo v kombinaci.

Použité množství cyklodextrinu závisí na rozpustnosti cyklodextrinu a na koncentraci cetirizinu. Vhodné množství cyklodextrinu tvoří 0,5 až 3,0 molární násobek cetirizinu, výhodně 1,0 až 2,0 molární násobek.

Povrchově aktivní látky jsou výhodně neiontového charakteru. Typickými příklady jsou polysorbát 80, polyoxy-ethylenový hydrogenovaný ricinový olej 50 a polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový olej 60. Tyto povrchově aktivní látky lze použít samostatně nebo v kombinaci.

Polymery rozpustné ve vodě zahrnují deriváty celulózy, vinylové polymery a polyoly. Příkladem celulózových derivátů jsou alkylcelulózy např. methylcelulóza a karboxymethylcelu-lóza; a hydroxyalkylcelulózy např. hydroxypropylcelulóza a hydroxyethylcelulóza. Typickými příklady vinylových polymerů jsou polivinylpyrrolidon a polyvinylalkohol. Typickým příkladem polyolů je řada macrogol 200 až 6000. Tyto polymery rozpustné ve vodě lze použít samostatně nebo v kombinaci.

Použité množství povrchově aktivní látky nebo polymeru rozpustného ve vodě závisí na druhu těchto sloučenin a na koncentraci cetirizinu. Vhodné množství povrchově aktivní látky tvoří 0,01 až 1,0 hmotnostní násobek cetirizinu, výhodně 0,05 až 0,5 hmotnostní násobek, a množství polymeru rozpustného ve vodě tvoří 0,01 až 10,0 hmotnostní násobek cetirizinu, výhodně 0,02 až 5,0 hmotnostní násobek. PH antialergického přípravku předkládaného vynálezu je vhodné upravit podle běžných očních nebo nosních roztoků, obvyklé je rozmezí 4,0 až 9,0, výhodně 5,0 až 8,0.

Antialergický přípravek předkládaného vynálezu případně 5 dále obsahuje vhodná množství obvyklých přísad běžně používaných v očních a nosních roztocích, jako jsou konzervační přísady např. p-hydroxybenzoáty, benzalkonium chlorid a chlorbutanol; chelatační činidla např. edetát disodný a citrát sodný; činidla vytvářející isotonické roztoky např. chlorid sodný, sorbit a glycerin; pufry např. fosfátové, citrátové a na bázi kyseliny borité; a činidla ovlivňující pH např. kyselina chlorovodíková, octová a hydroxid sodný. Vhodná množství přísad určují osoby zkušené v tomto oboru v rozmezí běžně používaných množství pro oční a nosní roztoky.

Antialergický přípravek předkládaného vynálezu dále případně obsahuje vedle cetirizinu vhodná množství dalších přísad s terapeutickým účinkem, pokud nenarušují přednosti předkládaného vynálezu.

Antialergický přípravek předkládaného vynálezu lze připravit v různých lékových formách, které jsou farmaceuticky přijatelné pro ophtalmologické nebo otorhinologické použití, např. kapky, suspense, emulse, gely a masti. Přípravky lze též lyofilizovat například z vodného roztoku na prášek a vodný roztok obnovit s použitím destilované vody až před použitím.

Koncentrace cetirizinu v antialergickém přípravku předkládaného vynálezu závisí na způsobu podávání a alergických příznacích. Doporučená koncentrace je v rozmezí 0,01 až 4,0¾ w/v (hmotnost/objem), výhodně 0,05 až 2,0¾ w/v. Například dospělým pacientům je přípravek ve formě očního roztoku podáván 3x až 6x denně po jedné až několika kapkách. Jako roztok na nosní použití je antialergický přípravek předkládaného vynálezu výhodně rozprašován sprejem a inhalován 3x až 6x denně v množství 1 až 2 střiky do nosní dutiny. Následující příklady testů a příprav popisují vynález podrobněji, žádným způsobem jej však nemají omezit. 6 Příklady provedení vynálezu Příklad 1 testu

Test podráždění oka na králících (Postup)

Byli použiti samci japonských bílých králíků bez jakýchkoliv abnormalit ve vnějších částech očí (4 skupiny po 3 králících). Roztoky přípravků C, D, E a F připravené podle předpisů v tabulce 1 byly zakapány do pravého oka každého králíka odpovídající skupiny, do levého oka byl zakapán samotný nosič, osmkrát denně v hodinových intervalech po jedné kapce, po dobu 5 dní. Hodnocení bylo prováděno makroskopickým sledováním vnějších částí oka a fluorescenčním barvením rohovky před prvním zakapáním a 30 minut po posledním zakapání, i., 3. a 5. den aplikace a 6. den. 7

Tabulka 1

Složka (w/v*) Přípravky Ά B C D E F G H J K Účinná složka Cetirizin hydro- chlorid 0,25 0,4 0,5 1/0 1/0 1/0 1/0 1/0 1/0 2,0 Přísady a-Cyklodextrin - - - - 2,1 - - - - - β-Cyklodextrin - - - - - 2,45 - - - 4,9 J^-Cyklodextr in - - - - - - 2,81 - - Polyvinylpyrrolidon - - - - - - - 2,05 - Chlorobutanol 0,3 - Nosič Conc.glycerin 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Kys. boritá 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Hydroxid sodný q.S q.S q. s q.s q.S q.S q.s q.S q.S q.s PH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 (Výsledky) U skupin králíků, kterým byly lokálně podávány roztoky C nebo D, bylo pozorováno zarudnutí spojivky víčka a mžurky po posledním zakapání prvního dne. Zejména u skupiny králíků, kterým byl aplikován roztok D, byla reakce tak výrazná, že krevní cévky, na normální spojivce víčka obvykle jasně zřetelné, byly naprosto nerozeznatelné. Navíc byla pozorována vazodilatace bulbární spojivky a edém spojivky víčka. Zmiňované zarudnutí bylo patrné ještě 16 hodin po poslední aplikaci prvního dne a až do prvního zakapání druhého dne. 3. dne aplikace bylo opět pozorováno zarudnutí spojivky jako po poslední aplikaci prvního dne, ale příznaky u obou skupin se 8 ještě zvýraznily. Tento výsledek naznačil, že cetirizin má silně dráždivý účinek na spojivky. Při fluorescenčním barvení rohovky, provedeném po ukončeném zakapávání, byly u obou skupin pozorovány v celé oblasti rohovky barevné skvrny, naznačující, že cetirizin působí dráždivě i na epitel rohovky. Vzhledem k tomu, že by králičí oko už nesneslo další zakapávání, byla aplikace roztoků C a D třetího dne přerušena. U skupiny králíků, kterým byl aplikován roztok E obsahující cyklodextrin bylo pozorováno slabé zarudnutí na víčkové a bulbární spojivce po posledním zakapání prvního dne, a jen nepatrné změny byly pozorovány u některých králíků při aplikaci roztoku F. Zarudnutí ani uvedené změny však již později pozorovány nebyly, ani po uplynutí 3. dne. Dokonce ani při fluorescenčním barvení rohovky, provedeném po ukončeném zakapávání, nebyly zjištěny žádné odchylky od stavu před zahájením aplikace, nález byl normální. Tento výsledek naznačil, že přidání cyklodextrinu do přípravku obsahujícího citirizin hydrochlorid snižuje jeho dráždivě účinky na oko. Při aplikaci samotného nosiče do očí nebyly patrné žádné známky dráždění. Příklad 2 testu

Test toxicity aplikací do králičího oka (Postup)

Byli použiti zdraví samci japonských bílých králíků s normálním ophtalmologickým nálezem (2 skupiny po 5 králících). Roztoky přípravků F nebo K, přiravené podle předpisů v tabulce 1, byly zakapávány do obou očí každého králíka odpovídající skupiny osmkrát denně po jedné kapce po dobu 28 dní. U králíků byl sledován celkový stav, spotřeba potravy, tělesná hmotnost a ophtalmologické ukazatele (makroskopické pozorování vnější části očí, pozorování barevných skvrn rohovky a očního pozadí, měření intraokulárního tlaku). Po uplynutí 28 dní byla analyzována moč, proveden hematologický test, chemický krevní test, autopsie, stanovena hmotnost orgánů, histopatologický test 9 oční bulvy a elektronmikroskopické vyšetření rohovky. (Výsledky) Při aplikaci roztoků F nebo K nebyla nalezena žádná abnormalita v ophtalmologickém nálezu, v celkovém stavu ani v ostatních testech. Příklad 3 testu Účinek na konjunktivitidu u krys indukovanou histaminem (Postup)

Krysím samcům Wistar o hmotnosti 100 g bylo subkonjunktiválně vstříknuto do horního víčka 50 pl 0,1¾ (w/v) histaminu. Roztoky všech testovaných ophtalmologických přípravků byly zakapány do obou očí krys odpovídajících skupin, v dávkách 3 ,ul do každého oka 40 a 20 minut před injekcí histaminu. Jednu hodinu po injekci histaminu byly krysy usmrceny. Byla stanovena hmotnost edému víčkové spojivky a vypočtena rychlost inhibice edému. Jako maximální odpověď byla použita hmotnost edému skupiny léčené fyziologickým roztokem. Testované ophtalmologické roztoky byly připraveny rozpuštěním cetirizin hydrochloridu v nosiči (2,0¾ w/v konc. glycerin, 0,4¾ w/v vodného roztoku kyseliny borité a hydroxid sodný (q.s.);. pH 7,0) na danou konečnou koncentraci (dále ophtalmologický roztok CE), rozpuštěním ekvimolárního množství cetirizin hydrochloridu a a- nebo β-cyklodextrinu v nosiči na danou konečnou koncentraci (dále ophtalmologické roztoky CE+a-CD respektive ophtalmologické roztoky CE+B-CD) a rozpuštěním difenylhydramin hydrochloridu v nosiči (dále ophtalmologický roztok DPH). (Výsledky)

Na modelu histaminem indukované konjunktivitidy krys, vykázal cetirizin hydrochlorid 88,8¾ inhibici při koncentraci 0,5¾ w/v, což znamená, že cetirizin hydrochlorid má v oblasti ophtalmologie dostatečné antihistaminové účinky i při lokální aplikaci.

Pro srovnání účinku směsí cetirizin hydrochloridu s a-nebo β-cyklodextrinem proti konjunktivitidě indukované 10 histaminem, byla stanovována koncentrace cetirizin hydrochloridu (mM) každého ophtalmologického roztoku vykazujícího 50¾ inhibici edému (ICso). Jako kontrola byla použita hodnota edému skupiny krys, jimž byl aplikován fyziologický roztok. Hodnoty IC50 pro testované ophtalmologické roztoky jsou uvedeny v tabulce 2.

Tabulka 2

Inhibiční účinek cetirizinu na konjunktivitidu indukovanou histaminem

Testovaný ophtalmologický IC50* roztok CE 2,05 mH CE+a-CD 1,97 CE+B-CD 2,76 DPH 120,0 *: koncentrace cetirizin hydrochloridu při 50¾ inhibici konjunktivitidy indukované histaminem u krys.

Jak vyplývá z tabulky 2, hodnota IC50 pro ophtalmologický roztok CE je 2,05 mH (0,1¾ w/v), což naznačuje, že cetirizin hydrochlorid má určitý antihistaminový účinek i při koncentraci pod hranicí dráždivých účinků. U skupin krys, jimž byly aplikovány ophtalmologické roztoky CE nebo CE+a-CD, byly v podstatě stejné hodnoty IC50, naznačující, že v těchto experimentálních podmínkách α-cyklodextrin neovlivňuje účinnost cetirizin hydrochloridu. Hodnota IC50 u skupiny krys, jimž byl aplikován ophtalmologický roztok CE+B-CD, poněkud převyšovala hodnotu IC50 pro skupinu s aplikací ophtalmologického roztoku CE (obsahujího samotný cetirizin hydrochlorid). Z tohoto faktu vyplývá, že přidání 11 β-cyklodextrinu do přípravku s cetirizin hydrochloridem za těchto experimentálních podmínek mírně snižuje účinnost cetirizin hydrochloridu, ale snížení je tak malé, že účinnost cetirizin hydrochloridu je v podstatě zachována. Příklad 4 testu

Test dráždivých účinků při oční aplikaci u lidí (Postup) Při aplikaci ophtalmologických roztoků do lidského a králičího oka jsou určité rozdíly v reakci na podráždění. Při aplikaci u lidí lze navíc uvažovat i další faktory, např. pocit po použití. Je zřejmé, že výhodnější pro lidské oko jsou ophtalmologické roztoky bez dráždivých účinků a silně dráždivě přípravky jsou v praxi nepoužitelné. Z tohoto důvodu byly roztoky přípravků A, B, D, E, F, G, H, J a K uvedené v tabulce 1 hodnoceny na základě pocitů vyvolaných po zakapání do lidského oka čtyřmi pokusnými osobami (I, II, III, IV). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 3. 12

Tabulka 3

Drášdivý účinek na lidské oko

Ophtalmologický Pokusná . osoba přípravek I II III IV A - + - + B + + ++ ++ D E +++ +++ +++ +++ F G H +++ ++ +++ +++ J +++ +++ +++ +++ K — — — Žádné dráždění nebo nepohodlí +: Slabé dráždění ++: Mírné dráždění (bolest) +++: Silné dráždění (Výsledky)

Po aplikaci ophtalmologických přípravků neobsahujících cyklodextrin, tj. přípravků A, B, a D ve formě roztoků, pociťovaly při aplikaci roztoku A obsahujícího 0,25¾ w/v cetirizin hydrochloridu lehké podráždění pouze dvě ze čtyř osob. Z toho vyplývá, že dráždivě účinky cetirizin hydrochloridu na lidské oko se významně snižují při relativně nízké koncentraci. Naproti tomu roztoky B a D o koncentraci cetirizinu 0,4¾ w/v a vyšší, způsobovaly větší podráždění u všech osob, zejména dráždivě účinky roztoku D byly tak značné, že jej vylučují z praktického použití.

Na druhé' straně roztoky E, F, G a K obsahující α-, β-nebo ^-cyklodextrin nepůsobily dráždivě na oko, ačkoliv koncentrace cetirizin hydrochloridu byla až 1¾ w/v. Je tedy 13 2řejmé, že přidání cyklodextrinových sloučenin do přípravku snižuje dráždivě účinky cetirizin hydrochloridu na oko a výsledný přípravek ve formě roztoku lze bezpečně použít jako ophtalmologický roztok. U roztoku H obsahujícího polyvinylpyrrolidon se neprojevily dráždivě účinky, ale byla pozorována tendence vytvářet s mnoha různými sloučeninami komplexy. Roztok J obsahující chlorbutanol, který působí jako lokální anestetikum a je obvykle používán pro snížení lokální bolesti při injekci, působil v očích silně dráždivě. Z uvedeného plyne, že ani polyvinylpyrrolidon ani chlorbutanol nejsou vhodnými přísadami pro přípravek předkládaného vynálezu, z hlediska snížení dráždivých účinků cetirizinu a jeho solí na oko. Příklad 5 testu

Test dráždivých účinků při aplikaci na nosní sliznici u lidí (Postup)

Podobně jako u ophtalmologických roztoků platí i pro nosní roztoky, že výhodnější jsou ty, které nemají dráždivě účinky a silně dráždivě přípravky jsou v praxi nepoužitelné. Z tohoto důvodu byly roztoky C, D, a F hodnoceny na základě pocitů vyvolaných po vstříknutí do nosu třemi pokusnými osobami (I, II, III). Výsledky jsou uvedeny v tabulce 4. 14

Tabulka 4

Dráždivý účinek při aplikaci do nosu u lidí

Ophtalmologický přípravek Pokusná I II osoba III C — + — D ++ +++ +++ F — - + Žádné dráždění nebo nepohodlí +: Slabé dráždění ++: Mírné dráždění (bolest) +++: Silné dráždění (Výsledky)

Po vstříknutí roztoku C do nosu pociťovala jedna ze tří pokusných osob podráždění. Při aplikaci roztoku D pociťovaly všechny osoby přetrvávající silné dráždivě účinky. Z toho vyplývá, že přípravky obsahující pouze cetirizin hydrochlorid a nosič působí na nosní sliznici dráždivě. Na druhé straně roztok F obsahující 13-cyklodextrin působil jen slabé podráždění u jedné ze tří osob, ačkoliv koncentrace cetirizin hydrochloridu byla obdobná jako u silně dráždivého roztoku D. Navíc slabé podráždění roztokem F rychle vymizelo. Je tedy zřejmé, že přidání cyklodextrinových sloučenin do přípravku obsahujícího cetirizin nebo jeho soli snižuje dráždivě účinky na nosní sliznici a roztok přípravku lze bezpečně použít jako nosní roztok. Příklad 6 testu

Test stability (Postup)

Byly připraveny roztoky přípravků A a K uvedených v 15 tabulce 1 a přípravků L až N a P až R uvedených v tabulce 5. Každý roztok byl přefiltrován přes membránový filtr (0,45 ;um mesh) a nalit do skleněné ampule. Ampule byly skladovány 6 měsíců při laboratorní teplotě a během této doby byl makroskopicky sledován vznik nerozpustných depozitů.

Tabulka 5

Složka (w/v*) Přípravky L M N P Q R Účinná složka Cetirizin hydro-chlorid 0,25 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Přísady β-Cyklodextrin 0,61 4,9 4,9 4,9 4,9 4,9 Hydroxypropyl-methylcelulóza 0,2 Pólyvinylalkohol - - 0,2 - - - Polysorbát 80 - - - 0,2 - - Polyvinylpyrrolidon - - - - 2,0 - Macrogol 4000 - - - - - 1,0 Nosič Conc.glycerin 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 2,0 Kys. boritá 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 0,4 Hydroxid sodný q.s g. s q.s q.s q.S q.s PH 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 7,0 (Výsledky)

Vznik nerozpustných depozitů byl pozorován v ampuli s roztokem A po prvním dni skladování·při laboratorní teplotě. V ampulích s roztoky K a L se objevily slabé depozity po šesti 16 měsících skladování. V ampulích s roztoky Μ, N, a P až R se žádné depozity nevytvořily ani po šesti měsících. Z těchto výsledků plyne, že přidání cyklodextrinu do přípravku s cetirizin hydrochloridem snižuje shlukování cetirizinu. Přidání povrchově aktivní látky nebo polymeru rozpustného ve vodě do přípravku obsahujícího cetirizin hydrochlorid a cyklodextrin, zabraňuje shlukování cetirizinu a umožňuje přípravu antialergického přípravku ve formě stabilního roztoku. Dále bylo zjištěno, že kombinace cetirizin hydrochloridu pouze s povrchově aktivní látkou nebo polymerem rozpustným ve vodě tvorbě nerozpustných depozitů nezabrání. Příklad 1 Předpis pro ophtalmologický přípravek ve formě práškového lyofilizátu:

Složka

Množství 0,5 g 5,0 g q.s. do 100 ml

Cetirizin hydrochlorid Kys. boritá Hydroxid sodný Deštilovavá voda

Cetirizin hydrochlorid a kyselina boritá byly rozpuštěny v 80 ml destilované vody, roztok upraven vodným hydroxidem sodným na pH 7,0 a doplněn destilovanou vodou na celkový objem 100 ml. Získaný roztok byl sterilizován filtrací, rozdělen na 2 ml frakce a lyofilizován za vzniku ophtalmologického přípravku. Ophtalmologický přípravek se před použitím rozpustí v 5 ml destilované vody určené pro injekce. 17 Příklad 2 Předpis pro ophtalmologický přípravek ve formě roztoku:

Složka

Množství

Cetirizin hydrochlorid a-cyklodextrin Kys. boritá Hydroxid sodný Destilovavá voda 1.0 g 2.1 g 2,0 g q. s. do 100 ml

Cetirizin hydrochlorid, α-cyklodextrin a kyselina boritá byly rozpuštěny v 80 ml destilované vody, roztok upraven vodným hydroxidem sodným na pH 7,0 a doplněn destilovanou vodou na celkový objem 100 ml, za vzniku ophtalmologického přípravku. Příklad 3 Předpis pro ophtalmologický přípravek ve formě roztoku:

Složka

Množství

Cetirizin hydrochlorid a-cyklodextrin Hydroxypropylmethylcelulóza Kys. boritá Hydroxid sodný Destilovavá voda 1.0 g 2.1 g 0,1 g 2,0 g q.s. do 100 ml

Hydroxypropylmethylcelulóza byla dispergována v 80 ml destilované vody ohřáté na 90°c. Disperse byla míchána v ledové lázni až do rozpuštění hydroxypropylmethylcelulózy. Po dosažení laboratorní teploty byly v roztoku dále rozpuštěny cetirizin hydrochlorid, α-cyklodextrin a kyselina boritá. Roztok byl upraven vodným hyroxidem sodným na pH 7,0 a doplněn 18 destilovanou vodou na celkový objem 100 ml, za vzniku ophtalmologického přípravku. Příklad 4 Předpis pro přípravek na nosní použití ve formě roztoku: Složka Množství 2,0 g 4,93 g 0,2 g 2,5 g 0,02 g q. s. do 100 ml

Cetirizin hydrochlorld β-cyklodextrin

Hydroxypropylmethylcelulóza

Kys. boritá

Edetát disodný

Hydroxid sodný

Deštilovavá voda

Hydroxypropylmethylcelulóza byla dispergována v 80 ml destilované vody ohřáté na 90°C. Disperse byla míchána v ledové lázni až do rozpuštění hydroxypropylmethylcelulózy. Po dosažení laboratorní teploty byly v roztoku dále rozpuštěny cetirizin hydrochlorid, β-cyklodextrin, kyselina boritá a edetát disodný. Roztok byl upraven vodným hyroxidem sodným na pH 7,0 a doplněn destilovanou vodou na celkový objem 100 ml, za vzniku přípravku na nosní použití. 19 Příklad 5 Předpis pro ophtalmologický přípravek ve formě roztoku: Složka Množství

Cetirizin hydrochlorid 0,3 g a-cyklodextrin 0,8 g Polyvinylalkohol 0,2 g Octan sodný 0,1 g Propylenglykol 2,0 g Methylparaben 0,2 g Propylparaben 0,1 g Hydroxid sodný q.s » Destilovavá voda do 100 ml

Polyvinylalkohol, methylparaben a propylparaben byly rozpuštěny v 80 ml destilované vody ohřáté na 90°C. Po ochlazení na laboratorní teplotu byly v roztoku rozpuštěny cetirizin hydrochlorid, α-cyklodextrin, octan sodný a propylenglykol. Roztok byl upraven vodným hyroxidem sodným na pH 7,0 a doplněn destilovanou vodou na celkový objem 100 ml, za vzniku ophtalmologického přípravku. Příklad 6 Předpis pro přípravek na nosní použití ve formě roztoku: 20 Složka

Množství

Cetirizin hydrochlorid β-cyklodextrin Hydroxypropylmethylcelulóza Kys. boritá Edetát disodný Hydroxid sodný Deštilovavá voda 1,0 g 2,47 g 0,1 g 1,25 g 0,01 g q.S. do 100 ml

Hydroxypropylmethylcelulóza byla dispergována v 80 ml destilované vody ohřáté na 90°C. Disperse byla míchána v ledové lázni až do rozpuštění hydroxypropylmethylcelulózy. Po dosažení laboratorní teploty byly v roztoku rozpuštěny cetirizin hydrochlorid, β-cyklodextrin, kyselina boritá a edetát disodný. Roztok byl upraven vodným hyroxidem sodným na pH 7,0 a doplněn destilovanou vodou na celkový objem 100 ml, za vzniku přípravku na nosní použití. Příklad 7 Předpis pro přípravek na nosní použití ve formě roztoku:

Složka

Množství

Cetirizin hydrochlorid Hydroxypropyl-fl-cyklodextrin Po1yv i ny1pyrro1i don Macrogol 4000 Dihydrogenfosforečnan dras. Mannit 0,5 g 1,6 g 1.0 g 1.0 g 0,1 g 5.1 g

Benzalkonium chlorid Hydroxid draselný Destilovavá voda 0,005 g q.s. do 100 ml

Cetirizin hydrochlorid, polyvinylpyrrolidon, macrogol hydroxypropyl-β-cyklodextrin, 4000, dihydrogenfosforečnan 21 draselný, mannit a benzalkonium chlorid byly rozpuštěny v 80 ml destilované vody. Roztok byl upraven vodným hyroxidera draselným na pH 7,0 a doplněn destilovanou vodou na celkový objem 100 ml, za vzniku přípravku na nosní použití. Příklad 8 Předpis pro přípravek na nosní použití ve formě roztoku:

Složka

Množství 1.0 g 1.0 g 1,5 g 0,05 g 0,9 g q. S. do 100 ml

Cetirizin hydrochlorid a-cyklodextrin B-cyklodextrin Citrát sodný Chlorid sodný Hydroxid draselný Destilovavá voda

Cetirizin hydrochlorid, α-cyklodextrin, B-cyklodextrin, citrát sodný a chlorid sodný byly rozpuštěny v 80 ml destilované vody. Roztok byl upraven vodným hyroxidem draselným na pH 7,0 a doplněn destilovanou vodou na celkový objem 100 ml, za vzniku přípravku na nosní použiti.

Průmyslové využití Předkládaný vynález poskytuje antialergický přípravek pro použití v ophtalmologii nebo otorhinologii, který jako účinnou složku obsahuje cetirizin nebo jeho sůl. Přípravek dále obsahuje cyklodextrin, povrchově aktivní látku a/nebo polymer rozpustný ve vodě.

Claims (1)

1. " 22 - PATENTOVÉ NARO Ί£1

   1. Antialergický přípravek pro ophtalmologické nebo nosní použití, vyznačující se tím, že obsahuje jako účinnou složku sloučeninu strukturního vzorce I:

   N-CHaCHgOCHaCOOH (I) 2. 3. 4. 5. 6. nebo její sůl. Antialergický přípravek podle vyznačující se tím, sloučeninu cyklodextrinu. Antialergický přípravek podle vyznačující se tím sloučenina cyklodextrinu pochází α-cyklodextrin, β-cyklodextrin a -cyklodextrin. Antialergický přípravek podle nároku 2, vyznačující se tím, že dále obsahuje povrchově aktivní látku. Antialergický přípravek podle nároku 2 nebo 4, vyznačující se tím, že dále obsahuje polymer rozpustný ve vodě. Antialergický přípravek podle nároku 4, vyznačující se tím, že uvedená povrchově aktivní látka má neiontový charakter. Antialergický přípravek podle nároku 6, vyznačující se tím, že uvedená neiontová povrchově aktivní látka pochází ze skupiny polysorbát 80 a polyoxyethylenový hydrogenovaný ricinový nároku 1, že dále obsahuje nároku 2, , že uvedená ze skupiny 7. 23 olej . Antialergický přípravek podle nároku 5, vyznačující se tím, že uvedený polymer rozpustný ve vodě pochází ze skupiny derivátů celulózy, vinylpolymerů a polyolů. nároku 8, m , že uvedené alkylcelulózy a Antialergický přípravek podle vyznačující se tí deriváty celulózy zahrnují hydroxyalkylcelulózy. 10 11 Antialergický v y z n a č u alkylcelulózy celulózu. Antialergický v y z n a č u přípravek podle jící se tí zahrnují methylcelulózu nároku 9, m , že uvedené a karboxymethyl- nároku 9, že uvedené 12 přípravek podle jící se tím. hydroxyalkylcelulózy zahrnují hydroxypropylmethylcelulózu a hydroxyethylcelulózu. Antialergický přípravek podle vyznačující se tím, vinylpolymery zahrnují polyvinylalkohol pyrrolidon. Antialergický přípravek podle vyznačující se tím, polyoly zahrnují macrogol 4000. nároku 8, že uvedené a polyvinyl- nároku 8, že uvedené 13