CZ229497A3 - Valacyclovirus hydrochloride in anhydrous crystalline form and process for preparing thereof - Google Patents
Valacyclovirus hydrochloride in anhydrous crystalline form and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CZ229497A3 CZ229497A3 CZ972294A CZ229497A CZ229497A3 CZ 229497 A3 CZ229497 A3 CZ 229497A3 CZ 972294 A CZ972294 A CZ 972294A CZ 229497 A CZ229497 A CZ 229497A CZ 229497 A3 CZ229497 A3 CZ 229497A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- valaciclovir
- valaciclovir hydrochloride
- hydrochloride
- crystalline form
- anhydrous crystalline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
Description
Hydrochlorid valacykloviru v bezvodé krystalické formě a způsob jeho výroby
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká specifické krystalické formy antivirové sloučeniny hydrochloridu valacykloviru a způsobu jeho výroby.
» i ,í
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 9-[(2-hydroxyethoxy)methyl]guanin, známý pod názvem acyklovir, má silnou antivirovou účinnost a je široce používán při léčení a prevenci virových infekcí u člověka, zvláště infekcí způsobených herpetickou skupinou virů {viz např. Schaeffer a další, Nátuře, 272, 583 - 585 (1978), UK patent No. 1,523,865 a US patent No. 4,199,574). Acyklovir se však špatně absorbuje po orálním podání is z gastrointestinálního traktu a kvůli této nízké biologické dostupnosti je nutno podávat několikanásobně vyšší orální dávky léčiva, zvláště pro léčení méně citlivých virů nebo infekcí, aby byly dosaženy a zachovány účinné antivirové hladiny v plazmě.
| Ukázalo se, že L-vaiinový ester acykloviru, totiž (2-[2-amino-1,6r- 20 dÍhydro-6-oxo-purin-9-yl)methoxy]ethy! L-valinát, jinak známý jako valacyklovir, má značně zlepšenou biologickou dostupnost a zachovává si přitom antivirové vlastnosti acykloviru. Výhodnou formou této sloučeniny je její hydrochloridová sůl, jinak známá jako valacyklovir hydrochlorid. L-valínový ester acykloviru a jeho soli včetně hydrochloridu se popisují v US patentu No. 4,957,924 (viz zvláště příklad IB), evropském patentu No, 0308,065 (viz zvláště příklad IB) a publikaci Beauchámp a další, Antiviral Chemistry and Chemotherapy, 3(3), 157 - 164 (1992) (viz zvláště str. 162, sloupec 1).
» · * · * ·
-2♦ ·· · *·
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu nyní zjistili, že hydrochlorid valacykloviru může existovat v různých formách a zvláště byla nalezena forma hydrochloridu valacykloviru, která je bezvodá a krystalická, a která má s překvapivě zvláště dobré farmaceutické vlastnosti. Je zvláště stabilní a v podstatě nehygroskopická. Šarže této krystalické formy je možno převést opakovaně a spolehlivě na vysokou čistotu krystalické formy, tj. s velmi omezeným podílem jiných amorfních a krystalických forem valacykloviru. Navíc má tato bezvodá krystalická forma dobré vlastnosti při skladování a může být snadno součástí farmaceutických prostředků, jako jsou tablety a kapsle.
Podle prvního hlediska vynálezu se poskytuje hydrochlorid valacykloviru v podstatě v bezvodé krystalické formě včetně v podstatě následujícího rozložení hodnot d mezirovinných vzdáleností (v Angstromech, 1Á = 0,1 nm):
10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 + 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 + 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± 0,02.
Termín „bezvodá krystalická forma“ podle vynálezu znamená 2o krystalickou formu, která má v podstatě stejný rentgenový difrakční obrazec prášku, jak je ukázáno v obrázcích 1 - 3 nebo má v podstatě stejné rozložení hodnot mezirovinných vzdáleností d, jak je definováno výše.
Určitá krystalická forma molekuly bude mít svoje jedinečné 25 rozložení mezirovinných vzdáleností d, které je možno určit z rentgenového práškového difrakčního diagramu pomocí Braggovy rovnice ηλ = 2 d sin9 kde: n je difrakční řád (obvykle 1);
• · ·
-3λ je vlnová délka záření;
d je mezirovinná vzdálenost (Angstrómy, 1A = 0,1 nm); a
Θ je úhel odklonu paprsku.
Je zřejmé, že měřené vzdálenosti d se mohou mírně lišit, například v závislosti na stupni stlačení prášku.
Vynález se týká bezvodé krystalické formy jak v čisté formě, tak i s příměsí jiných forem hydrochloridu valacykloviru, jako jsou hydratované krystalické formy. Například v každé šarži bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru mohou být také hydratované io krystalické formy sloučeniny.
S výhodou je čistota krystalické formy v jakékoliv šarži hydrochloridu valacykloviru alespoň 70 % hmotnostních, lépe 80 % hmotnostních, ještě lépe alespoň 90 % hmotnostních a nejlépe alespoň 95 % hmotnostních bezvodého krystalického hydrochloridu is valacykloviru, jak je definováno výše.
Protože bezvodá krystalická forma hydrochloridu valacykloviru v podstatě neobsahuje hydrátovou vodu, alternativním způsobem určení čistoty krystalické formy je měření podílu hydrátových forem v hydrochloridu valacykloviru v šarži sloučeniny.
2o Podle druhého aspektu vynálezu se poskytuje hydrochlorid valacykloviru s obsahem hydrátové vody ne více než 3 % hmotnostní, který má rentgenový práškový difrakční diagram podle obrázků 1 - 3 nebo v podstatě stejné rozložení hodnot mezirovinné vzdálenosti d, které je uvedeno výše.
Výhodněji není obsah hydrátové vody větší než 2 % hmotnostní, ještě výhodněji není větší než 1,5 % hmotnostních, ještě výhodněji není větší než 1 % hmotnostní a nejvýhodněji není větší než 0,5 % hmotnostního.
III ·
-4Obsah hydrátové vody se měří v oboru dobře známou Karl Fischerovou metodou, která se popisuje v US lékopisu 1990 na str. 1619 - 1621 a v evropském lékopisu, 2. vydání (1992), část 2, sv. 16 v Části 3.5.6-1.
s Podle dalšího aspektu poskytuje předkládaný vynález způsob výroby hydrochloridu valacykloviru v bezvodé krystalické formě, který zahrnuje přivedení hydrochloridu valacykloviru do styku se solubilizačním rozpouštědlem, které slouží pro přeměnu hydrochloridu valacykloviru na uvedenou krystalickou formu, která má výše v prvním io aspektu vynálezu uvedené rozložení hodnot mezirovinné vzdálenosti d; a poté izolaci bezvodé krystalické formy.
Vynález také poskytuje způsob výroby hydrochloridu valacykloviru v bezvodé krystalické formě s výše uvedenými hodnotami mezirovinných vzdáleností d, který zahrnuje kroky:
is a) vytvoření valacykloviru jako roztoku bud ve formě volné báze nebo ve formě soli;
b) přeměnu uvedené volné báze nebo soli valacykloviru (pokud nejde o hydrochlorid) na hydrochlorid valacykloviru;
c) izolaci hydrochloridu valacykloviru z roztoku a popřípadě
2o odstranění nenavázaného rozpouštědla(ve formě vlhkosti, nikoliv solvátu), čímž se získá hydrochlorid valacykloviru v podstatě v suché formě;
Λ
d) uvedení hydrochloridu valacykloviru do styku se solubilizačním rozpouštědlem, které slouží pro přeměnu popřípadě suchého hydrochloridu valacykloviru z kroku c) na uvedenou bezvodou krystalickou formu;
e) izolaci uvedené bezvodé krystalické formy.
Valacyklovir je možno připravit jakýmkoliv v oboru známým způsobem, ale s výhodou způsoby, popsanými v referenčních
3o pramenech uvedených výše (US patent No. 4,975,924, evropský « · · · · · * • ··· · · · ··♦ ·' ··* · · · · · · · ««·*·· ·· 11 ·* ·
- 5 patent No. 0308,065 a Beauchamp a další, Antiviral Chemistry and
Chemotherapy 303, 157 - 164 (1992), US patent No. 4,957,924 (je zde uváděn jako referenční)). Způsob s výhodou vychází z acykloviru, jehož syntéza je popsána v Schaeffer a další, Nátuře, 272. 583 - 585 s (1978), UK patentu No. 1,523,865 a US patentu No. 4,199,574.
Acyklovir se nejprve esterifikuje na svůj L-valinový ester (valacyklovir) s použitím popřípadě chráněného L-valinu, například karbobenzoylOxy-L-valinu (CBZ-L-valin) v rozpouštědle, jako je pyridin nebo DMF v přítomnosti pomocného činidla, jako je N,N’io dicyklohexylkarbodiimidu, popřípadě v přítomnosti báze, jako je 4dímethylaminopyridin jako katalyzátoru. Ochranné skupiny mohou být po skončení esterifikační reakce známým způsobem odstraněny (například působením kyseliny mravenčí v přítomnosti 5 % paladia na uhlí). Valacyklovir ve formě volné báze nebo soli jiné kyseliny is (například mravenčanu) může být přeměněn na hydrochlorid obvyklým způsobem, například působením kyseliny chlorovodíkové v rozpouštědle.
Syntéza hydrochloridu valacykloviru obecně vede k vytvoření sloučeniny v roztoku v reakční směsi, ze které může být hydrochlorid oddělen a vyčištěn jako pevný produkt. Hydrochlorid valacykloviru pak může být popřípadě sušen, například vytvořením kaše v acetonu a jejím usušením. Krystalickou formu pevného produktu ovlivňuje řada faktorů a podle předkládaného vynálezu jsou zvoleny podmínky separace a/nebo následného zpracování tak, aby vznikl hydrochlorid:
valacykloviru v bezvodé krystalické formě. Například hydrátová forma hydrochloridu valacykloviru může být přeměněna na bezvodou krystalickou formu s použitím vhodného rozpouštědla za vhodných podmínek.
Takové vhodné rozpouštědlo, kterým je s výhodou ve vodě rozpustné organické rozpouštědlo, by mělo mít dostatečnou rozpouštěcí schopnost a mělo by být použito v dostatečném množství, ·· ···· ·· «· ·· *· « β · · ··«· · • «·»»» · ··· · ··· · « * · · · · · ··«· ·· ♦* ·· ·· *
-6aby bylo dosaženo částečného rozpuštění pro dosažení přeměny a srážení například z hydratované krystalické formy na požadovanou bezvodou krystalickou formu hydrochloridu valacykloviru. S výhodou může být nakonec rozpouštědlo odstraněno sušením pod vakuem.
S výhodou je organickým rozpouštědlem alkohol, s výhodou nižší alkohol obsahující 1 - 4 atomy uhlíku nebo nižší keton (obsahující 3 - 6 atomů uhlíku). Nejvýhodněji je nižším alkoholem ethanol nebo rozpouštědlo, které je složeno převážně z ethanolu, například ve formě denaturovaného alkoholu jako SVM nebo průmyslových io methylovaných alkoholů. Nejvýhodněji obsahuje nižší keton vodu, s výhodou vodný aceton například s obsahem vody od přibližně 6 % do přibližně 12 % hmotnostních. S výhodou se vytvoří kaše léčiva v nižším ketonu. Dřívější výzkumy rovněž potvrzují, že vhodnými nižšími alkoholy by také mohly být methanol a izopropylalkohol.
is Podle výhodného provedení vynálezu se hydrochlorid valacykloviru vytváří v roztoku, například v roztoku ethanol/voda, například některým výše uvedeným způsobem a hydrochlorid valacykloviru se izoluje částečným odstraněním rozpouštědla destilací a poté srážením, například přídavkem acetonu. Hydrochlorid valacykloviru (například izolovaný výše uvedeným krokem c) může být v tomto stupni oddělen jako nestabilní solvát filtrací. Tento nežádoucí produkt pak může být popřípadě sušen a zpracován na požadovanou bezvodou krystalickou formu, jak se popisuje níže.
Vlhký hydrochlorid valacykloviru se po první izolaci Qako je výše uvedený krok c) s výhodou suší; například vytvořením kaše v acetonu, filtrací a usušením vlhké pevné látky při například přibližně 30 °C 70 ’C za poskytnutí v podstatě suchého hydrochloridu valacykloviru. V této fázi může obsahovat hydrochlorid valacykloviru vysoký podíl dihydrátové formy, která má teoretický obsah hydrátové vody přibližně
9,8 %.
•4 4444 • 4 44 «· 44
4 4 · 4 ♦ 4 4 44 • ·«« 4 · * 444 4 444 4
4 4 4 4 4 4
4444 4« 44 44 44 4
-Ί Podle způsobu přípravy bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru se v podstatě suchý hydrochlorid valacykloviru (jak byl získán výše) smísí s nižším alkoholem, jako je ethanol nebo denaturovaný alkohol, s výhodou v množství přibližně 15-40 % hmotnostních, výhodněji přibližně 17 - 30 % hmotnostních. Směs se potom zahřívá několik hodin například při 50 - 70 °C. Nakonec se produkt suší pod vakuem, aby bylo dosaženo odstranění zbylého rozpouštědla, například při přibližně 50 - 70 °C.
Předkládaný vynález také poskytuje bezvodou krystalickou io formu hydrochloridu valacykloviru (dále označovanou jako „aktivní sloučenina“) pro použití v medicíně, například při léčení virového onemocnění zvířat, například savce jako člověk. Sloučenina je zvláště použitelná pro léčení onemocnění, způsobených různými DNA-viry, jako jsou herpetické infekce, například herpes simplex 1 a 2, is varicella zoster, cytomegalovirus, viry Epstein-Barrové nebo lidský herpetický virus 6 (HHV-6), stejně jako onemocnění hepatitidou B. Aktivní sloučenina může být také použita pro léčení papilomu nebo virových infekcí způsobujících bradavice a může být dále podávána v kombinaci s jinými terapeutickými prostředky, například se
2o zidovudinem, při léčení infekcí spojených s retroviry, zvláště infekcí HIV.
Navíc k použití v humánní medicíně může být aktivní sloučenina podávána pro léčení virových onemocnění zvířatům, například jiným savcům.
Předkládaný vynález také poskytuje způsob léčení virové infekce, zvláště herpetického virového onemocnění u zvířat, například u savců i u člověka, které zahrnuje podávání antivirově účinného množství sloučeniny pacientovi.
Předkládaný vynález také poskytuje použití aktivní sloučeniny χ pro přípravu farmaceutického prostředku pro léčení virové infekce.
-8 *9 · ·
99 » 9 9 « •9 9999 • 999 · 9 9 999
9 9 · Β
9999 99 99 99
9 9
9
9
Aktivní sloučeninu je možno podávat jakoukoliv cestou, která je vhodná pro léčené onemocnění, ale výhodným způsobem podání je podání orální. Je však zřejmé, že výhodný způsob podávání se může lišit například podle stavu pacienta.
Pro každé z výše uvedených využití a indikací budou požadovaná množství aktivní složky (jak je definováno výše) záviset na řadě faktorů včetně vážnosti onemocnění a stavu pacienta a konečné rozhodnutí bude vždy záviset na ošetřujícím lékaři nebo veterinárním lékaři.. Obecně však bude pro každé toto použití a io indikaci vhodná účinná dávka v rozmezí 1 - 150 mg na kg tělesné hmotnosti pacienta za den, s výhodou v rozmezí 5 - 120 mg na kg tělesné hmotnosti za den (pokud není uvedeno jinak, všechny hmotnosti aktivní složky jsou vztaženy na volnou bázi valacykloviru). Požadovaná dávka se s výhodou skládá z jedné, dvou, tří nebo čtyř ís nebo více rozdělených dávek, podávaných ve vhodných intervalech během dne. Tyto rozdělené dávky mohou být podávány v jednotlivých dávkovačích formách, obsahujících například přibližně 50 - 2000 mg, s výhodou přibližně 250, 500, 1000 nebo 2000 mg aktivní složky na jednotlivou dávkovači formu. Jako příklad jsou uvedeny následující
2o dávkovači režimy:
léčení infekce viru herpes simplex typu 1 a 2: - celková denní dávka přibližně 1 nebo 2 g podávaná dvakrát denně v dávkách 500 mg nebo 1 g po dobu 5 až 10 dnů; potlačení infekce virem herpes simplex typu 1 a 2: - celková denní dávka přibližně 250 mg až 1 g
2s přibližně 1 až 10 let (v závislosti na pacientovi);
léčení infekce virem varicella zoster (například pásového oparu); - celková denní dávka přibližně 3 g podávaná třikrát denně v dávkách 1 g po dobu 7 dnů; potlačení infekce cytomegalovirem: celková denní dávka přibližně 8 g podávaná po 2 g čtyřikrát za den;
3o u pacientů po transplantaci se tato denní dávka podává 3 až 6 měsíců v období rizika; u pacientů HIV pozitivních se denní dávka, jak se φφ >··· • ··* · · φ φφφ φ φφφ · • · · · · φ · φφφ» ·Φ φφ φφ φ» · obvykle předepisuje pro zlepšení zdravotního stavu, podává například 2 roky a více.
Počáteční výsledky nyní naznačují, že valacykioviru je možno použít při účinném potlačení opakujícího se genitálního oparu v dávkách přibližně 200 mg až přibližně 1000 mg za den po dobu účinného léčení. Nejběžnější denní dávky jsou 250 mg, 500 mg nebo 1000 mg.
I když je možné, aby byla aktivní složka podávána samostatně, s výhodou se podává ve farmaceutickém prostředku. Prostředek io obsahuje aktivní složku jak je definována výše spolu s jednou nebo více farmaceuticky přijatelnými pomocnými látkami a popřípadě jinými účinnými složkami. Pomocná látka (látky) musí být „přijatelné“ v tom smyslu, že jsou kompatibilní s jinými složkami v prostředku a nejsou škodlivé pro příjemce.
is Farmaceutické prostředky zahrnují formy vhodné pro orální podávání a mohou být s výhodou v jednotlivé dávkovači formě, připravené některým ze způsobů dobře známých v oboru farmacie. Takové způsoby zahrnují krok smísení aktivní složky s nosičem, který obsahuje jednu nebo více dalších složek. Obecně se prostředky
2o připravují-’”stějnbměfn'ým”á 'důkladným ' smísením—aktivní -složky — s kapalnými nosiči nebo jemně práškovými pevnými nosiči nebo oběma a potom v případě nutnosti tvarováním produktu.
Farmaceutické prostředky podle předkládaného vynálezu vhodné pro orální podávání mohou být ve formě oddělených jednotek,
2s jako jsou kapsle, pastilky, sáčky s granulemi nebo tablety (k polykání, k dispergování nebo ke žvýkání), kde každá jednotka obsahuje stanovené množství aktivní složky; jako prášky nebo granule; jako roztok nebo suspenze ve vodné tekutině nebo nevodné tekutině; nebo jako tekutá emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Aktivní složka může
3o být také ve formě sousta, lektvaru nebo pasty.
• * *·99
99 99
9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 • ·«· 99 9 999 9 999 9 • · · · · * · «·«· ·« ·· ·· ·· ·
- 10 Tablety je možno vyrábět stlačováním nebo tvarováním, popřípadě s jednou nebo více pomocných složek. Stlačované tablety je možno připravovat stlačováním ve vhodném stroji volně sypké aktivní složky, jako je prášek nebo granule, popřípadě smísené s vaznou látkou, kluznou látkou, inertní ředicí látkou, ochrannou látkou, povrchově aktivní látkou nebo dispergujícím prostředkem. Tvarované tablety je možno tvarovat ve vhodném stroji s použitím práškové směsi, navlhčené inertním kapalným diluentem. Tablety mohou být popřípadě potahované nebo rýhované a mohou mít takové io složení, aby došlo k pomalému nebo řízenému uvolňování přítomné aktivní složky.
Výhodné jednotlivé dávkovači formy jsou ty, které obsahují denní dávku nebo rozdělenou denní dávku (jak je uvedeno výše) nebo její část, aktivní složky.
is Je samozřejmé, že navíc k výše uvedeným složkám prostředků podle vynálezu mohou tyto prostředky obsahovat další v oboru běžné látky podle typu uvažovaného prostředku, například pro orální prostředky je možno přidat barviva nebo látky maskující chuť.
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
A, 2-f(2-amino-1,6-dihydrQ-6-oxo-9H-purin-9-vl)methoxy1ethyl-N[(benzovloxv)karbonyll-L-valinát
CBZ-L-valin (170 g) byl rozpuštěn v dimethylformamidu (DMF) 25 (750 ml) a ochlazen. Byl přidán ochlazený roztok N,Ndicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (156,7 g) v DMF (266 ml) a směs byla za stálého chlazení míchána. V jedné dávce byl přidán acyklovir (10,1 g) a potom za stálého chlazení 4-(dimethylamino)pyridin (9,4 g). Směs byla za chlazení míchána přes noc. Bílá sraženina vedlejšího produktu
3o byla potom odstraněna filtrací. Objem filtrátu byl snížen vakuovou ·» '·» *♦ «· ·· ♦»·« · · · · · • ··« · · · ·· · ·»· · • · · « * · ·*»»«» ·· ·· ·· ·
- 11 destilací, ke koncentrátu byla přidána voda (663 ml) a směs byla zahřáta na 70 ’C. Suspenze byla ochlazena na 20 °C, zfiltrována a pevná látka promyta vodou.
Vlhký surový materiál byl potom čištěn rekrystalizací z 5 denaturovaného alkoholu (1,2 i) za získání v názvu uvedené sloučeniny jako vlhké bílé krystalické pevné látky (281,5 g).
El·_2-í(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-pur;n-9-vl)methoxv1ethyl-NlYbenzovloxylkarbonyll-L-valinát hydrochlorid io 2-[(2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N[(benzoyloxy)karbůnyl]-L-valinát (175 g) byl přidán do vodného denaturovaného alkoholu (335 ml/795 ml) a zahříván pod zpětným chladičem. Roztok byl potom ochlazen na 40 °C. K suspenzi byl přidán katalyzátor 5 % paladia na uhlí (35 g mokré hmotnosti, 50 % is vody) a potom kyselina mravenčí (30,6 ml 90 % hmotnostních) v průběhu jedné hodiny. Reakční směs byla míchána další hodinu, byla přidána druhá dávka kyseliny mravenčí (19,5 ml) a směs zfiltrována pro odstranění katalyzátoru. Filtrační koláč byl promyt denaturovaným alkoholem · a spojené filtráty byly smíseny
2o s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (33,7 ml) a výsledná směs byla koncentrována vakuovou destilací.
Potom byl přidán v průběhu 15 minut aceton (1295 ml) a suspenze byla míchána 1 hodinu a produkt byl potom odfiltrován. Potom byla vytvořena kaše pevné látky v acetonu (přibližně 530 ml), která byla znovu zfiltrována a usušena při 60 °C ve vakuu za poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (1123 g, 81,6 %).
g vzorku tohoto materiálu bylo navlhčeno přibližně 7 ml denaturovaného alkoholu á za míchání zahříváno při 60 °C přes noc v uzavřené baňce, aby se zabránilo ztrátě alkoholu a zachovala se ♦♦ ♦··· • ·
- 12 ·· ·» • ···· · · « • ··* ♦ · · »·· · 999 * • 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 99 9 vlhkost směsi. Směs byla potom zahřívána při 60 získání produktu ve formě s požadovanou morfologií.
°C ve vakuu za
Fyzikální údaje:
Vlhkost metodou Karl Fischer: 0,9 % hmotnostních vody.
Rentgenové práškové difrakční diagramy produktu z příkladu 1B jsou uvedeny v obrázku. 1 výkresů. Hodnoty mezirovinné vzdálenosti d a další rentgenová difrakční data jsou uvedeny v tabulce 1.
Tabulka 1
Vrchol | Uhel (stupně) | Vrchol (impulzy) | Hodnoty d (A)' | Chyba d (±A) | l/l max (%) |
1 | 3,56 | 680 | 24,8 | 0,5 | 24 |
2 | 8,62 | 1151 | 10,25 | 0,08 | 39 |
3 | 9,42 | 87 | 9,38 | 0,07 | 3 |
4 | 10,86 | 1438 | 8,14 | 0,06 | 49 |
5 | 12,10 | 835 | 7,31 | 0,06 | 28 |
6 | 13,22 | 198 | 6,69 | 0,05 | 6 |
7 | 14,49 | 2172 | 6,11 | 0,05 | 75 |
3 | 15,12 | 455 | 5,85 | 0,03 | 15 |
9 | 15,90 | 352 | 5,57 | 0,02 | 12 |
10 | 16,45 | 1969 | 5,38 | 0,02 | 68 |
11 | 16,90 | 744 | 5,24 | 0,02 | 25 |
12 | 17,33 | 119 | 5,11 | 0,02 | 4 |
13 | 18,12 | 1013 | 4,89 | 0,02 | 35 |
14 | 22,71 | 1429 | 4,43 | 0,02 | 49 |
15 | 20,55 | 256 | 4,32 | 0,02 | 8 |
16 | 21,21 | 370 | 4,19 | 0,02 | 12 |
17 | 21,83 | 753 | 4,07 | 0,02 | 26 |
18 | 22,71 | 95 | 3,91 | 0,02 | 3 |
19 | 23,95 | 2893 | 3,71 | 0,02 | 100 |
20 | 25,10 | 171 | 3,54 | 0,02 | 5 |
21 | 26,21 | 1784 | 3,40 | 0,02 | 61 |
22 | 26,89 | 428 | 3,31 | 0,02 | 14 |
23 | 27,08 | 373 | 3,29 | 0,02 | 12 |
φφ φφφφ • Φ φφ φφ φφ φφφφ φ φ · φ φφ φ φφφ φφφφ φφ φ φ φφφ φ φ φ φφφ φ φφφ φ φ φφφφ φ φ φφφφ φφ φφ «φ φφ φ
24 | 28,02 | 158 | 3,18 | 0,02 | 5 |
25 | 28,27 | 161 | 3,15 | 0,02 | 5 |
26 | 28,91 | 39Ι | 3,09 | 0,02 | 13 |
27 | 29,68 | 191 | 3,01 | 0,02 | 6 |
28 | 30,55 | 502 | 2,92 | 0,02 | 17 |
29 | 31,34 | 110 | 2,85 | 0,02 | 3 |
30 | 31,58 | 98 | 2,83 | 0,02 | 3 |
31 | 32,13 | 597 | 2,78 | 0,02 | 20 |
32 | 32,96 | 260 | 2,72 | 0,02 | 8 |
33 | 33,99 | 344 | 2,64 | 0,02 | 11 |
• · · **· * ··
Tabulka 1 - pokračování
Vrchol | Úhel (stupně) | Vrchol (impulzy) | Hodnoty d (A) | Chyba d (±A) | l/l max (%) |
34 | 34,38 | 374 | 2,61 | 0,02 | 12 |
35 | 35,12 | 141 | 2,55 | 0,02 | 4 |
36 | 36,78 | 408 | 2,44 | 0,02 | 14 |
37 | 38,71 | 101 | 2,32 | 0,02 | 3 ’ |
l/l max = (výška vrcholu/maximální výška vrcholu) x 100
1A = 0,1 nm
Práškový vzorek pro určení výše uvedených rentgenových 5 difrakčních dat byl připraven stejným způsobem jako práškový vzorek použitý pro rentgenová difrakční data v tabulce 2 (popisované dále) s tím rozdílem, že pro výše uvedená data byl použit pro přípravu práškového vzorku následující postup.
Vzorek byl připraven mletím 1 g vzorku v plastickém kalíšku io s použitím dvou akrylových kuliček po dobu 5 minut v přístroji Chemplex Spectromill. Vzorky pak byly stlačeny proti skleněné destičce na hloubku 2 mm.
Rentgenový difrakční diagram byl získán s použitím difraktometru Scíntag PADV v krokovacím skanovacím módu při 0,02 is stupni na krok a počítání impulzů 10 s na 1 krok. V průběhu skanování byl držák vzorku otáčen rychlostí 1 ot/s. Další nastavení je uvedeno dále.
Rentgenový generátor:
Záření:
Pevná divergentní štěrbina kV, 40 mA záření K alfa měď mm
Štěrbina rozptylu dopadu 2 mm
Štěrbina rozptylu difrakt. paprsku 0,5 mm
Přijímací štěrbina
0,3 mm
9* 0999
000 0 · · 000 0 090 0 0 0 0 0 0 0 0 000000 00 00 09 9
-15 Průměr goniometru: 235 mm
Detektor: scintiiační s grafitovým monochromátorem s Intenzity vrcholů se udávají jako absolutní počet impulzů nejvyšší části vrcholu. Jednotky intenzity na ose rentgenové difrakce jsou impulzy/s. Absolutní počet impulzů = impulzy/s x doba čítání = impulzy/s x 10 s. Intenzity vrcholů v tabulce byly opraveny na pozadí a příspěvek rentgenového záření α II K mědi.
io Je možno očekávat mírnou variaci ve vzdálenostech d v závislosti na konkrétním použitém difraktometru a technice přípravy vzorku. Vetší rozdíly lze očekávat pro relativní intenzity vrcholů. Identifikace přesné krystalové formy léčiva by měla být založena primárně na pozorovaných mezirovinných vzdálenostech d s menším is důrazem na relativní intenzity vrcholů. Pro identifikaci bezvodé krystalické formy hydrochloridu valacykloviru je zvláště důležitých patnáct nejintenzívnějších difrakčních vrcholů. Vrcholy se vyskytují při vlnových délkách 10,25 ± 0,08, 8,14 + 0,06, 7,31 ± 0,06, 6,11 ± 0,05, 5,85 ± 0,03, 5,38 ± 0,02, 5,24 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,43 ± 0,02, 4,07 ±
0,02, 3,71 ± 0,02, 3,40 ± 0,02, 3,31 ± 0,02, 2,92 + 0,02, a 2,78 ± 0,02
Angstrómu (1A = 0,1 nm). Chyba v určení vzdáleností d klesá se stoupajícím dtfrakčním skanovacím úhlem nebo klesající vzdáleností d. Chyba vrcholu 10,25 Angstrómu by byla přibližně ± 0,08 Angstrómu a chyba vrcholu 2,78 Angstrómu by byla přibližně ± 0,01 Angstrómu pro správně seřízený difraktometr a správně připravený vzorek.
První vrchol ve výpisu čar při 3,56 0 je způsoben hydratovanou krystalickou fází hydrochloridu valacykloviru a nikoliv bezvodou krystalickou formou.
V dalším vzorku bezvodého krystalického hydrochloridu 3o valacykloviru byly získány následující vzdálenosti d:
·* <**<
·· * 9
-16 • · · • · · »· 99
9 · ♦ · 9 * ·
9 ·
10,20, 8,10, 7,27, 6,68, 6,08, 5,83, 5,56, 5,37, 5,23, 5,10, 4,89, 4,42, 4,31, 4,18, 4,06, 3,91, 3,71, 3,64, 3,54, 3,39, 3,35, 3,32, 3,28, 3,22, 3,18, 3,14, 3,08, 3,00, 2,97, 2,91, 2,85, 2,77, 2,70, 2,63, 2,60, 2,55,2,44,2,42,2,37,2,32,
Nejvíce charakteristických je následujících patnáct vrcholů:
10,20 ±0,08, 8,10 ± 0,05, 7,27 ± 0,04, 6,08 ± 0,03, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 + 0,02, 4,06 ± 0,01, 3,71 ±0,01, 3,39 ± 0,01, 3,32 ± 0,01, 2,9 ± 0,01, a 2,77 ± 0,01.
Příklad 2
A;_2-IY2-amino-1,6-dihvdro-6-oxo-9l-l-purin-9-yl)methoxv1ethyl-Ní(benzoyloxv)karbonvn-L-valínát
CBZ-L-valin (167 g) byl rozpuštěn v dimethyiformamidu (DMF) (750 ml) a ochlazen. Byl přidán ochlazený roztok N,Ndicyklohexylkarbodiimidu (DCC) (153,5 g) v DMF (266 ml). V jedné dávce byl přidán acyklovir (111,7 g) a potom za stálého chlazení 4(dimethylamino)pyridin (9,4 g). Směs byla za chlazení míchána přes noc. Bílá sraženina vedlejšího produktu byla potom odstraněna filtrací. Filtrát byl zahuštěn vakuovou destilací jak bylo uvedeno výše za získání v názvu uvedené sloučeniny jako vlhké bílé krystalické pevné látky (215,3 g).
B. 2-f(2-amino-1,6-dihydro-6-oxQ-9H-purin-9-yl)methoxy1ethyl- Lvalinát hydrochlorid
2-[{2-amino-1,6-dihydro-6-oxo-9H-purin-9-yl)methoxy]ethyl-N[(benzoyloxy)karbonyl]-L-valinát (200 g) byl přidán do vodného denaturovaného alkoholu (382 ml/908 ml) a zahříván pod zpětným chladičem pro rozpuštění pevných látek. Roztok byl potom ochlazen na 40 °C. K suspenzi byl přidán katalyzátor 50 % hmotnostních pasty 5 % paladia na uhlí (40 g) a potom kyselina mravenčí (32,8 ml 96 % ·· ···· ·· «· ·« ·· • · ♦ ♦ · · · • ··· · · · ··· · ··· · • · · · · · . 17 -........ ·· ·· · hmotnostních) v průběhu jedné hodiny. Reakční směs byla míchána další hodinu, byla přidána druhá dávka kyseliny mravenčí (20,88 ml) a směs zfiltrována pro odstranění katalyzátoru. K filtračnímu koláči byla přidána koncentrovaná kyselina chlorovodíková (38,56 ml) a výsledná směs byla koncentrována vakuovou destilací.
Potom byl přidán v průběhu 15 minut aceton (1480 ml) a suspenze byla míchána 1 hodinu a produkt byl potom odfiltrován. Potom byla vytvořena kaše pevné látky v acetonu (přibližně 500 ml), která byla znovu zfiltrována a usušena při 60 °C ve vakuu za io poskytnutí v názvu uvedené sloučeniny (137,75 g, 87,6 %), g vzorku tohoto materiálu bylo navlhčeno přibližně 3,5 ml denaturovaného alkoholu a zahříváno při 60 °C několik hodin a potom bylo ve vakuu rozpouštědlo odstraněno za získání produktu s požadovanou morfologií.
is Výsledek; Hydrochlorid valacykloviru v bezvodé krystalické formě byl získán v podstatě prostý jiných forem hydrochloridu valacykloviru (tj. čistota více než přibližně 90 % hmotnostních bezvodé krystalické formy).
Fyzikální údaje:
Rentgenové práškové difrakční hodnoty produktu z příkladu 1B jsou ukázány v obrázcích 2 a 3 na výkresech, ve kterých:
obr. 2 ukazuje lineární rentgenový difraktogram; a obr. 3 ukazuje kvadratické vynesení rentgenového difraktogramu.
Mezirovinné vzdálenosti d a další rentgenová difrakční data jsou uvedena v tabulce 2.
• * ♦·♦ ·
- | • · · · » » · • · · · ···· ·· 18 - | ··· · · · · · • · · * ·« · | ||
Tabulka 2 | ||||
Vrchol | Úhel (stupně) | Vrchol (impulzy) | Vzdálenosti d (A) | l/l max (%) |
1 | 3,62 | 2673 | 24,40 | 35 |
2 | 7,21 | 119 | 12,26 | 2 |
3 | 8,64 | 1910 | 10,22 | 25 |
4 | 9,43 | 180 | 9,37 | 2 |
' 5 | 10,86 | 2652 | 8,14 | 35 |
6 | 12,12 | 734 | 7,30 | 10 |
7 | 13,24 | 615 | 6,68 | 1 |
8 | 13,77 | 106 | 6,42 | 1 |
9 | 14,50 | 2333 | 6,11 | 31 |
10 | 15,14 | 635 | 5,85 | 8 |
11 | 15,89 | 511 | 5,57 | 7 |
12 | 16,44 | 2652 | .5,39 | 35 |
13 | 16,90 | 1267 | 5,24 | 17 |
14 | 17,33 | 475 | 5,11 | 6 |
15 | 18,13 | 1648 | 4,89 | 22 |
16 | 20,05 | 2172 | 4,43 | 28 |
17 | 20,56 | 640 | 4,32 | 8 |
18 | 21,20 | 1096 | 4,19 | 14 |
19 | 21,78 | 2034 | 4,08 | 27 |
20 | 21,90 | 1384 | 4,06 | 18 |
21 | 22,66 | 729 | 3,92 | 10 — --- |
22 | 23,94 | 7621 | 3,71 | 100 |
23 | 24,39 | 1624 | 3,65 | 21 |
24 | 25,11 | 967 | 3,54 | 13 |
25 | 25,86 | 2460 | 3,44 | 32 |
26 | 26,21 | 5127 | 3,40 | 67 |
27 | 26,82 | 1892 | 3,32 | 25 |
Tabulka 2 - pokračování • ··· Β · ♦ ·*« · ··· β • Β Β Β Β * · ·»*» ΒΒ ΒΒ ΒΒ ΒΒ «
Vrchol | Úhel (stupně) | Vrchol (impulzy) | Vzdálenosti d (A) | l/l max (%) |
28 | 26,89 | 1927 | 3,31 | 25 |
29 | 27,19 | 1429 | 3,28 | 19 |
30 | 27,99 | 1156 | 3,18 | 15 |
31 | 28,35 | 1076 | 3,15 | 14 |
32 | 28,87 | 1722 | 3,09 | 23 |
33 | 28,94 | 1529 | 3,08 | 20 |
34 | 29,62 | 1274 | 3,01 | 17 |
' 35 | 30,56 | 1673 | 2,92 | 22 |
36 | 31,30 | 999 | 2,86 | 13 |
37 | 32,25 | 2570 | - 2,77 | 34 |
38 | 33,04 | 1376 | 2,71 | 18 |
39 | 34,00 | 1806 | 2,63 | 24 |
40 | 34,45 | 1225 | 2,60 | 16 |
41 | 35,13 | 1149 | 2,55 | 15 |
42 | 36,77 | 1600 | 2,44 | 21 |
43 | 38,01 | 576 | 2,37 | 8 |
44 | 38,76 | 729 | 2,32 | 10 |
45 | 39,52 | 524 | 2,28 | 7 |
46 | 40,70 | 751 | 2,22 | 10 |
47 | 41,28 | 870 | 2,19 | 11 |
48 | 41,88 | 686 | 2,16 | 9 |
49 | 42,47 | 718 | 2,13 | 9 |
50 | 43,40 | 548 | 2,08 | 7 |
51 | 44,53 | 729 | 2,03 | 10 |
(1 A = 0,1 nm)
Difrakční diagramy produktu z příkladu 2B byly generovány na 5 přístroji Philips PW1800 Automatic X-ray Powder Diffractometer « 4• 444 4 v 4 444 4 ··· · • 4 4 4 4 4 4
I**» 4» 4444 44 4
-20s použitím skenu 2Θ 2 - 45 s intervalem kroku 0,02° a integrační dobou 4 s na krok.
Nastavení generátoru: 40 kV, 45 mA, Cu alfa vlnové délky 1,2: 1,54060, 1,54439 A; velikost kroku, doba vzorkování: 0,020 deg, 4,00 s, 0,005 deg/s; použit monochromátor: ano; divergenční štěrbina: automatická (ozařovaná délka vzorku: 10,0 mm); rozsah úhlu vrcholů: 2,000 - 45,000 deg; rozsah vzdáleností D: 44,1372 - 2,01289 A; kritérium polohy vrcholu: vrchol vyhlazených dat; rozsah šířky vrcholu krystalu; 0,00 - 2,00 deg; minimální významný vrchol: 0,75 maxima io intenzity: 7621 pulsů, 1905,3 pulsů/s.
Práškový vzorek byl připraven následujícím způsobem: 1 g hydrochloridu valacykloviru byl převeden do polystyrénové nádobky Retsch 10 ml ref 31-762 , obsahující dvě akrylové kuličky ref 26-253 a potom byl rozemlet na velmi jemný prášek použitím přístroje Retsch is MM2 miser míli set nastaveným na 100 % výkonu po dobu 5 minut. Rozemletý prášek byl potom naplněn do držáku vzorku Philips PW1811/10, který byl umístěn v převrácené poloze s ideálně hladkým povrchem (tj. uskutečněným skleněnou destičkou nebo vysoce leštěnou kovovou vrstvou). Prášek byl potom přidáván do držáku,
2o dokud držák nebyl plný. K držáku byla potom připojena spodní destička Philips PW 1811 00 a celá sestava byla pak před odstraněním skleněné/kovové destičky převrácena, aby se odkryl hladký povrch vzorku v rovině s držákem.
Jak je ukázáno výše, krystalické formy hydrochloridu valacykloviru je možno charakterizovat jejich práškovým rentgenovým difrakčním obrazcem. Obrázky 1-3 ukazují difraktogramy bezvodé krystalické formy hydrochloridu valacykloviru v lineárním vynesení (obrázky 1 a 2) a kvadratickém vynesení (obrázek 3). V každém případě zobrazuje difraktogram četnost pulsů (intenzita difraktovaného vrcholu) v závislosti na difrakčním úhlu 2 Θ. Lineární vynesení dovoluje snadné vytvoření poměrů intenzit vrcholů zatímco ·· ·· »· ft* • taft · · ft · ft * · *«« ft · ft v ftft · • ftftft · · · ··»· ft·· · ft ft»·· · · . 21 ..............
• ft ···· kvadratické vynesení zeslabí malé vrcholy a tím dojde ke zvýraznění hlavních vrcholů v difrakčním diagramu.
Příklad 3
Měření hygroskopičnosti a stability bezvodého krystalického hydrochloridu valacykloviru
HygroskopiČnost: Pro měření rovnovážných sorpčních profilů vody byl použit integrovaný mikrovážkový systém (Model MB300G, firma VTI) s navážkou přibližně 20 mg hydrochloridu valacykloviru a s ιό použitím následujících podmínek:
Parametry sušení:
Teplota: 65 °C; rychlost zahřívání; 10 °C/min; kritérium rovnováhy: 5 pg; vzorkovací interval: 5 min; interval pro sběr dat: 2 min.
is Sorpcí/desorpci vody ukazují izotermy v obrázku 4.
Izotermy ukazují, že se absorbuje pouze malé množství vody. Tato absorpce je ve skutečnosti způsobena hydratovanou krystalickou formou ve vzorku, která odpovídá 0,9 % hmotnostním vody, změřené titrací metodou Karl Fischer.
2o Vliv malého množství tohoto hydrátu je možno jasněji vidět porovnáním s izotermami na obrázku 5, které byly vytvořeny pro v podstatě 100 % bezvodou krystalickou formu.
Rentgenová prášková difrakce: nebyla pozorována žádná změna v difrakčním obrazci materiálu na počátku a po skladování po as dobu čtyř týdnů při 40 ’C, při teplotě okolí/60 % relativní vlhkosti a při °C/75 % relativní vlhkosti.
····
9999 «99
9
9
999 9 9
9 9
999 9
9
9
Procenta vody; | |
Na počátku: | 0,9 |
40 °C, 2 týdny: | 0,8 |
40 °C, 4 týdny: | 0,8 |
Pokojová teplota/60 % rel. vlhkost, 2 týdny | 1,0 |
Pokojová teplota/60 % rel. vlhkost, 4 týdny | 0,9 |
40 °C/75 % rel. vlhkost, 2 týdny | U |
40 °C/75 % rel. vlhkost, 4 týdny | 1,1 |
io Chemická stabilita látky v průběhu 4 týdnů: % hmotnostní vztaženo na bezvodou bázi
Na počátku | 40 “C | Pokoj.teplota/ 60% rel.vlhk. | 40 °C/75 % rel.vlhk. | |
L-valin: | ND(<0,1%) | ND | ND | ND |
2-hydroxyethylvali- nát hydrochlorid | ND(<0,1%) | ND | ND | ND |
Acyklovir: | 0,9 | 0,9 | 0,9 | 0,9 |
Guanin | ND(<0,1%) | ND | ND | ND |
D-izomer | 1,1 | * 1,2 | 1,1 | 1,2* |
valacykloviru | ||||
Valacyklovir. HCI | 97,3 | 97,8 | 98,2 | 97,5 |
ND = nebylo detekováno
Data zaokrouhlena na nejbližší 1,1 % hmotnostní ís ' Nebyl pozorován žádný signifikantní vzrůst obsahu 2hydroxyethylvalinát hydrochloridu; skutečné rozdíly hodnot mezi počátkem a po čtyřech týdnech experimentu jsou menší než 0,03 % (což je v mezích experimentální chyby).
• ·· • ·
23···
φ ·
Příklad 4
Další studie hygroskopičnosti a stability byly prováděny na v
J podstatě 100 % bezvp’dé krystalické formě při 30 °C/75 % relativní s vlhkosti (12 měsíců) a 40 ’C/75 % relativní vlhkosti (6 měsíců).
Vzorky skladované pří 30 °C/75 % rel. vlhkosti a 40 °C/75 % rel. vlhkosti po dobu 12 měsíců, popřípadě 6 měsíců nevykázaly žádnou signifikantní změnu v obsahu vlhkosti (Karl Fischer) nebo v krystalické formě (měřeno rentgenovou práškovou difrakcí). Při 25 °C a relativní io vlhkosti až do 90 % se při stanovení integrovaným mikrovážkovým systémem neabsorbuje více než 0,5 % hmotnostních vody. Navíc další vzorky, skladované 2,5 měsíce při 25 eC a 75 % relativní vlhkosti potvrdily obsah vlhkosti, změřený integrovaným mikrovážkovým systémem, tj. přibližně 0,3 % vlhkosti při 75 % relativní vlhkosti.
is Výsledky ukazují, že bezvodá krystalická forma hydrochloridu valacykloviru je chemicky a fyzikálně stabilní.
Tyto vlastnosti bezvodé krystalické formy jsou výhodné pro tvorbu lékových forem a skladování a pro získávání šarží látky vysoce reprodukovatelným způsobem s vysokou krystalickou čistotou.
-24Příklad 5: Složení tablet
S použitím bezvodého krystalického valacykloviru byly připraveny prostředky s následujícím složením.
Příklad | 5 | Na šarži | |
Složky | mg/tableta | % hmotn. | kg |
Hydrochlorid valacykloviru* | 615 | 65,74 | 5,289 |
Laktóza | 205 | 21,91 | 1,763 |
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH101, intragranulární) | 75 | 8,02 | 0,6450 |
Povidon K30 | 18 | 1,92 | 0,1548 |
Krospovidon (intragranulární) | 18 | 1,92 | 0,1548 |
Koloidní oxid křemičitý (Aerosil200) | 0,9 | 0,10 | 0,002598 |
Stearan hořečnatý | 3,6 | 0,38 | 0,03096 |
Celková hmotnost . I — . I „ | 935,5 | 100 |
Sypná hmotnost 0,45 g/ml po 50 poklepech pro setřesení (bezvodá s krystalická forma)
Příklad 6: Složen? tablet
S použitím bezvodého krystalického valacykloviru byly připraveny prostředky s následujícím složením.
Příklad | 6 | Na šarži | |
Složky | mg/ta Pleta | % hmotn. | kg |
Hydrochlorid valacykloviru* | 576,5 | 82,3 | 0,9973 |
Krospovidon (intragranulární) | 14,0 | 2,0 | 0,02422 |
Povidon K90 (intragranulární) | 14,0 | 3,1 | 0,03806 |
Krospovidon (extragranulární) | 14,0 | 2,0 | 0,11200 |
Mikrokrystalická celulóza (Avicel PH101, extragranulární) | 70,0 | 10,0 | 0,05600 |
Koloidní oxid křemičitý (CAB-O- SIL N-5®, extragranulární) | 2,0 | 0,3 | 0,00160 |
Stearan hořečnatý (extragranulární) | 3,0 | 0,6 | 0,00320 |
Celková hmotnost | 702,5 | 100,0 | 1,13158 |
Sypná hmotnost 0,60 g/ml po 50 poklepech pro setřesení (bezvodá krystalická forma); obsah vody podle Karl Fischera = 0,4.
• φ • Φ • ΦΦΦ
-26 • * · ··· · • · · ·· φφ
Příprava tablet pro příklad 5:
Krok 1. Následující složky byly prosáty ručním sítem.
Mesh hydrochlorid valacykloviru 5 laktóza mikrokrystalícká celulóza povidon K30 krospovidon
Mesh io stearan hořečnatý koloidní oxid křemičitý
Krok 2. Složky 30 Mesh z kroku 1 byly 10 min míšeny kromě ' povidonu v mísiči o objemu 28,3 l s pláštěm V.
Krok 3. 1,540 kg alkoholu SD3A (ethanol denaturovaný 5 % is methanolu) bylo potom smíseno s 0,6600 kg čištěné vody a prosátý povidon (0,1548 kg) byl ručně rozmíchán v 0,6192 kg směsi rozpouštědel.
Krok 4. Smíšené prášky z kroku 2 byly potom granulovány v mixéru Littleford Lodige o objemu 28,3 I s přídavkem rozpuštěného povidonu v průběhu míchání. Bylo navíc přidáno 1,315 kg směsi rozpouštědel a směs byla míšena celkem 7 minut, jak je ukázáno níže.
Shrnování 7 min Sekání 6,5 min
Krok 5. Granule z kroku 4 byly sušeny v přístroji Fluid Bed Dryer (Glatt GPCG5) s teplotou vstupního vzduchu 50 °C na přijatelný obsah vlhkosti přibližně 1,0 - 3,0 % L.O.D,
Krok 6. Materiál z kroku 5 byl prosát na přístroji Fitz Milí Model M se sítem 30 Mesh s břítovým posunem a při střední rychlostí.
• · . ... . . ........ · . » * · · _2χ:..........
Krok 7. K materiálu z kroku 6 byl přidán prosátý stearan hořečnatý z kroku 1 a směs byla míšena 5 minut v mísiči z kroku 2.
Krok 8. Granule s kluznou látkou na povrchu (2,650 kg) z kroku 5 7 byly zváženy, byl přidán prosátý koloidní oxid křemičitý z kroku 1, směs byla ručně promíchána a dále 5 minut míchána v mísiči z kroku 2. Směs byla stlačována do formy tablet na přístroji Manesty Beta Press s oválnou raznicí 19,1 mm x 10,2 mm při kompresní hmotnosti io přibližně 935,5 mg.
Příprava tablet pro příklad 6:
Krok 1. Součásti jádra tablety byly prosátý ručním sítem 20 Mesh a míšeny v mísiči s pláštěm V o vhodné velikosti
10 minut.
Krok 2. Smíšené prášky z kroku 1 pak byly granulovány s přídavkem Čisté vody při míšení v mixéru s vysokými střižnými silami (model SP1) o objemu 10 I. Potom bylo přidáno přibližně 11-14 % hmotnostních vody vztaženo na složky jádra a směs zpracovávána 3 - 4,5 minuty.
Krok 3. Granule z kroku 2 byly sušeny na tácu (příklady 5, 6 a 7) nebo ve vakuu (příklady 3 a 4, vakuová sušárna model SP1) při teplotě 50 °C na přijatelný obsah vlhkosti přibližně 1,0-2,0 % L.O.D.
Krok 4. Zbylé složky byly prosátý sítem 20 Mesh a přidány ke složkám jádra z kroku 3; směs byla potom prosáta na přístroji Comil Model 197 AS se sítem 1,57 mm.
Krok 5. Směs byla potom míšena v mísiči s pláštěm V o vhodné velikosti po dobu 5 minut.
·· · ί
·· ·· ·· * · · · ····
-28 • fl · 9 fl ·
Krok 6. Směs granulí z kroku 5 byla stlačována v přístroji
Manesty Beta Press s raznicí ve tvaru kapsle 18,25 mm x 7,14 mm s kompresní hmotností přibližně 700 mg a kompresní silou přibližně 14^5-18 kN.
Krok 7. Tabletu je možno popřípadě potáhnout filmem s použitím standardních způsobů, například s použitím koncentrátu bílé barvy, methylhydroxypropyfcelulózy, oxidu titaničitého, polyethylenglykolu a polysorbátu.
Claims (13)
1. Hydrochlorid valacykloviru v podstatě v bezvodé krystalické
5 formě v postatě s následujícím rozložením hodnot mezirovinných vzdáleností d v Angstrómech, 1 A = 0,1 nm:
10,20 ± 0,08, 8,10 ± 0,06, 7,27 ± 0,06, 6,08 ± 0,05, 5,83 ± 0,03, 5,37 ± 0,02, 5,23 ± 0,02, 4,89 ± 0,02, 4,42 ± 0,02, 4,06 ± 0,02, 3,71 ± 0,02, 3,39 ± 0,02, 3,32 ± 0,02, 2,91 ± 0,02, 2,77 ± io 0,02.
2. Krystalický hydrochlorid valacykloviru podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje ne více než 3 % hmotnostní hydrátové vody.
3. Krystalický hydrochlorid valacykloviru podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje ne více než 2 % hmotnostní hydrátové vody.
2o
4. Krystalický hydrochlorid valacykloviru podle nároku 3, vyznačující se tím, že obsahuje ne více než 1 % hmotnostní hydrátové vody.
5. Krystalický hydrochlorid valacykloviru, který má v podstatě
2s stejný rentgenový difrakční diagram jako diagram na obrázcích
1 až 3.
• · některého z
99 *· • · 9 9 • · * 9 999 « 9 ·»·ι ·
-30• · * • 99 • 9« ·
9 9
Krystalický hydrochlorid valacykloviru podle předcházejících nároků pro použití v lékařství.
7. Použití hydrochloridu valacykloviru podle některého z nároků 1 γ
5 - 5 pro výrobu farmaceutického prostředku pro léčení herpetícké virové infekce.
8. Způsob léčení herpetičké virové infekce u člověka, který zahrnuje podávání proti herpetickému viru účinného množství io krystalického hydrochloridu valacykloviru podle některého z nároků 1 až 5.
9. Způsob výroby hydrochloridu valacykloviru v bezvodé krystalické formě s rozložením mezirovinných vzdáleností d is podle nároku 1, vyznačující se tím, ž e zahrnuje působení solubilizačního rozpouštědla na hydrochlorid valacykloviru, které slouží pro přeměnu uvedeného hydrochloridu valacykloviru na uvedenou bezvodou krystalickou formu; a izolaci uvedené bezvodé krystalické
2o formy.
10. Způsob výroby hydrochloridu valacykloviru v podstatě v bezvodé krystalické formě v podstatě s rozložením mezirovinných vzdáleností d podle nároku 1,
25 vyznačující se tím, že zahrnuje kroky:
a) vytvoření valacykloviru v roztoku ve formě volné báze nebo soli;
b) přeměnu uvedené volné báze valacykloviru nebo jeho soli na hydrochlorid valacykloviru;
Φ φφ ·· φ φ · φ φ φ* • · φφφφ ··
-31 «φ
Φ ·
Φ 9
99 Φ
c) izolaci hydrochloridu valacykloviru z roztoku a popřípadě odstranění nenavázaného rozpouštědla za poskytnutí hydrochloridu valacykloviru v podstatě v suché formě;
d) působení solubilizačního rozpouštědla na hydrochlorid
5 valacykloviru, kde uvedené rozpouštědlo slouží pro přeměnu uvedeného v podstatě suchého hydrochloridu valacykloviru na uvedenou bezvodou krystalickou formu; a
e) izolaci uvedené bezvodé krystalické formy.
io
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že solubilizačním rozpouštědlem je nižší alkohol s 1 až 4 atomy uhlíku.
12. Způsob podle nároku 11, vyznačující se tím, is že nižším alkoholem je ethanol nebo rozpouštědlo v podstatě složené z ethanolu.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, ž e nižším alkoholem je ethanol nebo rozpouštědlo v podstatě
2o složené z ethanolu, které se přidá v množství v rozmezí od přibližně 17 % do přibližně 40 % hmotnostních k v podstatě suchému hydrochloridu valacykloviru.
14. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím,
25 že solubilizujícím rozpouštědlem je nižší keton s 3 - 6 atomy uhlíku.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9501178.9A GB9501178D0 (en) | 1995-01-20 | 1995-01-20 | Guanine derivative |
PCT/GB1996/000117 WO1996022291A1 (en) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | Guanine derivative |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ229497A3 true CZ229497A3 (en) | 1997-12-17 |
CZ297065B6 CZ297065B6 (cs) | 2006-08-16 |
Family
ID=10768347
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0229497A CZ297065B6 (cs) | 1995-01-20 | 1996-01-19 | Hydrochlorid valacykloviru v bezvodé krystalické forme a zpusob jeho výroby |
Country Status (40)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6107302A (cs) |
EP (1) | EP0804436B1 (cs) |
JP (1) | JP3176633B2 (cs) |
KR (1) | KR100376074B1 (cs) |
CN (1) | CN1049893C (cs) |
AP (1) | AP662A (cs) |
AR (1) | AR002270A1 (cs) |
AT (1) | ATE302777T1 (cs) |
AU (1) | AU702794B2 (cs) |
BG (1) | BG63393B1 (cs) |
BR (1) | BR9606768A (cs) |
CA (1) | CA2210799C (cs) |
CY (1) | CY2531B1 (cs) |
CZ (1) | CZ297065B6 (cs) |
DE (1) | DE69635106T2 (cs) |
DK (1) | DK0804436T3 (cs) |
EA (1) | EA000364B1 (cs) |
EE (1) | EE03528B1 (cs) |
ES (1) | ES2248806T3 (cs) |
FI (1) | FI973063A (cs) |
GB (1) | GB9501178D0 (cs) |
GE (1) | GEP20001940B (cs) |
HR (1) | HRP960024B1 (cs) |
HU (1) | HU222993B1 (cs) |
IL (1) | IL116831A (cs) |
IN (1) | IN182468B (cs) |
IS (1) | IS2268B (cs) |
NO (1) | NO315558B1 (cs) |
NZ (1) | NZ298851A (cs) |
OA (1) | OA10499A (cs) |
PL (1) | PL182175B1 (cs) |
RO (1) | RO118693B1 (cs) |
RS (1) | RS49518B (cs) |
SI (1) | SI0804436T1 (cs) |
SK (1) | SK285329B6 (cs) |
TR (1) | TR199700656T1 (cs) |
UA (1) | UA46001C2 (cs) |
UY (1) | UY25779A1 (cs) |
WO (1) | WO1996022291A1 (cs) |
ZA (1) | ZA96449B (cs) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
WO1997025989A1 (en) * | 1996-01-19 | 1997-07-24 | Glaxo Group Limited | Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application |
IT1283447B1 (it) * | 1996-07-18 | 1998-04-21 | Ind Chimica Srl | Processo di preparazione del valaciclovir e relativi intermedi |
KR20000070223A (ko) * | 1997-01-17 | 2000-11-25 | 에가시라 구니오 | 신규한 z-발라사이클로비르 결정 |
GB0010446D0 (en) * | 2000-04-28 | 2000-06-14 | Glaxo Wellcome Kk | Pharmaceutical formulation |
NZ528216A (en) * | 2001-02-24 | 2006-12-22 | Boehringer Ingelheim Pharma | Xanthine derivatives, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US6849736B2 (en) * | 2001-09-07 | 2005-02-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
US20040197396A1 (en) * | 2001-11-05 | 2004-10-07 | Fain Helen S | Anhydrous crystal form of valaciclovir hydrochloride |
KR20070020149A (ko) * | 2001-11-14 | 2007-02-16 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 발라시클로비르의 합성 및 정제 방법 |
EP1517678A2 (en) * | 2002-06-24 | 2005-03-30 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of robust formulations of valacyclovir hydrochloride tablets |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US20050043329A1 (en) * | 2002-09-06 | 2005-02-24 | Shlomit Wizel | Crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
US20050059684A1 (en) * | 2002-10-16 | 2005-03-17 | Ben-Zion Dolitzky | Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride |
EP1551838B1 (en) * | 2002-10-16 | 2006-08-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride |
EP1575953A1 (en) * | 2002-12-09 | 2005-09-21 | Texcontor Etablissement | Anhydrous crystalline form of valacyclovir hydrochloride |
WO2004106338A1 (en) * | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Eos Eczacibasi Ozgun Kimyasal Urunler Sanayi Ve Ticaret A.S. | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
EP1638972A2 (en) * | 2003-06-02 | 2006-03-29 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Novel crystalline forms of valacyclovir hydrochloride |
WO2005073233A1 (en) * | 2004-01-21 | 2005-08-11 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
WO2006011874A1 (en) * | 2004-06-30 | 2006-02-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Method for reducing residual alcohols in crystalline valacyclovir hydrochloride |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
US20060178512A1 (en) * | 2005-02-04 | 2006-08-10 | Cheruthur Govindan | Method for preparing amino acid esters of nucleoside analogues |
ATE546451T1 (de) * | 2005-05-25 | 2012-03-15 | Lilly Co Eli | Cyclopropancarbonsäureester von acyclovir |
EP1746098A1 (en) * | 2005-07-21 | 2007-01-24 | SOLMAG S.p.A. | Valacyclovir polymorphs and a process for the preparation thereof |
DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US20070112193A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-17 | Khunt Mayur D | Valacyclovir process |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
CN1903854B (zh) * | 2006-08-09 | 2012-05-23 | 丽珠医药集团股份有限公司 | 一种合成盐酸伐昔洛韦的方法 |
US20080167325A1 (en) * | 2006-12-27 | 2008-07-10 | Bs Praveen Kumar | Valacyclovir compositions |
US20080281099A1 (en) * | 2007-05-07 | 2008-11-13 | Mayur Devjibhai Khunt | Process for purifying valacyclovir hydrochloride and intermediates thereof |
GB0710277D0 (en) * | 2007-05-30 | 2007-07-11 | Univ Birmingham | Use of antivirals in the treatment of medical disorders |
KR101610005B1 (ko) * | 2007-08-17 | 2016-04-08 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | Fab 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 푸린 유도체 |
JPWO2009031576A1 (ja) * | 2007-09-03 | 2010-12-16 | 味の素株式会社 | バラシクロビル塩酸塩結晶の製造方法 |
US20090076039A1 (en) * | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Protia, Llc | Deuterium-enriched valacyclovir |
PE20140960A1 (es) | 2008-04-03 | 2014-08-15 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
BRPI0916997A2 (pt) | 2008-08-06 | 2020-12-15 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Inibidor de dpp-4 e seu uso |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
EA031225B1 (ru) * | 2008-08-15 | 2018-12-28 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Ингибиторы дпп-4 для заживления ран |
EP2344195A2 (en) | 2008-09-10 | 2011-07-20 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
BRPI0923121A2 (pt) | 2008-12-23 | 2015-08-11 | Boehringer Ingelheim Int | Formas salinas de compostos orgânico |
TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
ES2760917T3 (es) | 2009-11-27 | 2020-05-18 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de pacientes diabéticos genotipificados con inhibidores DPP-IV como la linagliptina |
JP6034781B2 (ja) | 2010-05-05 | 2016-11-30 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 併用療法 |
WO2011158252A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-22 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of valacyclovir hydrochloride polymorphic form ii |
EA201991014A1 (ru) | 2010-06-24 | 2019-09-30 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Лечение диабета |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
CN102584825B (zh) * | 2011-01-17 | 2014-04-02 | 四川科伦药物研究有限公司 | 一种合成盐酸伐昔洛韦的方法 |
MX366629B (es) | 2011-07-15 | 2019-07-17 | Boehringer Ingelheim Int | Quinazolinas sustituidas, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas. |
EP2852592A4 (en) * | 2011-11-25 | 2015-12-23 | Piramal Entpr Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF VALACYCLOVIR CHLORHYDRATE |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP3685839A1 (en) | 2012-05-14 | 2020-07-29 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin for use in the treatment of albuminuria and kidney related diseases |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
US9526728B2 (en) | 2014-02-28 | 2016-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a DPP-4 inhibitor |
JP2019517542A (ja) | 2016-06-10 | 2019-06-24 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | リナグリプチンおよびメトホルミンの組合せ |
CN110437231B (zh) * | 2019-09-04 | 2022-04-29 | 上药康丽(常州)药业有限公司 | 一种盐酸伐昔洛韦无水晶型ⅰ的制备方法 |
US20230218644A1 (en) | 2020-04-16 | 2023-07-13 | Som Innovation Biotech, S.A. | Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AP55A (en) * | 1987-08-15 | 1989-09-26 | The Wellcome Foundation Ltd | Therapeutic Acyclic Nucleosides |
EP0702682B1 (en) * | 1993-06-10 | 2001-03-14 | Rolabo Sl | Process for the preparation of amino acid esters of nucleoside analogues |
GB9501178D0 (en) * | 1995-01-20 | 1995-03-08 | Wellcome Found | Guanine derivative |
-
1995
- 1995-01-20 GB GBGB9501178.9A patent/GB9501178D0/en active Pending
-
1996
- 1996-01-19 AP APAP/P/1997/001058A patent/AP662A/en active
- 1996-01-19 WO PCT/GB1996/000117 patent/WO1996022291A1/en active IP Right Grant
- 1996-01-19 NZ NZ298851A patent/NZ298851A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 CZ CZ0229497A patent/CZ297065B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 EP EP96900631A patent/EP0804436B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 SI SI9630717T patent/SI0804436T1/sl unknown
- 1996-01-19 ZA ZA96449A patent/ZA96449B/xx unknown
- 1996-01-19 DK DK96900631T patent/DK0804436T3/da active
- 1996-01-19 ES ES96900631T patent/ES2248806T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 US US08/875,173 patent/US6107302A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 IN IN102MA1996 patent/IN182468B/en unknown
- 1996-01-19 KR KR1019970704916A patent/KR100376074B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 AU AU44539/96A patent/AU702794B2/en not_active Ceased
- 1996-01-19 EE EE9700175A patent/EE03528B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 GE GEAP19963845A patent/GEP20001940B/en unknown
- 1996-01-19 UA UA97084268A patent/UA46001C2/uk unknown
- 1996-01-19 RS YU3396A patent/RS49518B/sr unknown
- 1996-01-19 SK SK965-97A patent/SK285329B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 HR HR960024A patent/HRP960024B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 TR TR97/00656T patent/TR199700656T1/xx unknown
- 1996-01-19 JP JP52213196A patent/JP3176633B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 DE DE69635106T patent/DE69635106T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-01-19 CA CA002210799A patent/CA2210799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 IL IL11683196A patent/IL116831A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 RO RO97-01334A patent/RO118693B1/ro unknown
- 1996-01-19 EA EA199700124A patent/EA000364B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 BR BR9606768A patent/BR9606768A/pt active IP Right Grant
- 1996-01-19 PL PL96321326A patent/PL182175B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 CN CN96192662A patent/CN1049893C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-01-19 AR ARP960101082A patent/AR002270A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-01-19 HU HU9801836A patent/HU222993B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1996-01-19 AT AT96900631T patent/ATE302777T1/de not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-07-15 IS IS4527A patent/IS2268B/is unknown
- 1997-07-16 OA OA70051A patent/OA10499A/en unknown
- 1997-07-18 NO NO19973326A patent/NO315558B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-07-18 FI FI973063A patent/FI973063A/fi not_active Application Discontinuation
- 1997-08-14 BG BG101833A patent/BG63393B1/bg unknown
-
1999
- 1999-10-29 UY UY25779A patent/UY25779A1/es not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-11-16 CY CY0500061A patent/CY2531B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ229497A3 (en) | Valacyclovirus hydrochloride in anhydrous crystalline form and process for preparing thereof | |
KR100412298B1 (ko) | 콜로이드이산화규소를함유하는발라시클로비르정제 | |
AU722304B2 (en) | Use of valaciclovir for the manufacture of a medicament for the treatment of genital herpes by a single daily application | |
MXPA97005462A (en) | Derived from guan | |
HRP980321A2 (en) | Antiviral compound | |
MXPA97005459A (en) | Valaciclovir tablets containing silicon dioxide color |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20110119 |