CZ200162A3 - Nitrile compound and process for preparing quinoline derivative - Google Patents

Description

Oblast íechnikv

Předkládány wn.dc/ se tyká způsobů vvrobv vhinoiinového vzore cm 3. který se může použit jalo mezipi

Dosavadní stav techniky je uvedena v JP-A-1-279866. EP-AChinolinová sloučenina, představovaná vzorcem 4.

304063 a vUSP 5 011 930. jako prostředek ke snižováni cholesterolu (inhibitor HK1G Co A reduktasy).

Chinolinová sloučenina, představovaná vzorcem 4, se podle zmíněných patentů získá přeměnou aldehydické sloučeniny 2 - viz níže uvedené schéma - na ester a. β - nenasycené φ φ kyseliny 5. dále redukcí na alkoholickou sloučeninu 6 , a oxidací na požadovanou chinolinovou sloučeninu 3. Přímou redukcí esteru α, β - nenasycené kyseliny na požadovanou chinolinovou sloučeninu 3. se zlepšuje efektivnost její výroby, řízení takové výroby j e vš a k ob ti žněj ší.

[2] [5] [6] [3]

Podstata vynálezu

Výsledkem rozsáhlého výzkumu, řešícího zmíněný problém, je dle autora vynálezu, jednostupňová příprava požadované chinolinové sloučeniny 3. probíhající přes nitrilovou sloučeninu 1. která se získá reakcí aldehydu 2 s diethylkyanomethvlfosfonátem.

[2] [1] [3]

Předložený vynález se týká zejména způsobu výroby derivátu chinolinu 3. probíhající přes nitrilovou sloučeninu 1, získanou reakcí aldehvdické sloučeniny 2 s diethylkyanom ethylfosfonátem a jeho meziproduktem 1.

Jednostupňová příprava požadované chinolinové sloučeniny 3, se může provádět přes nitrilovou sloučeninu 1, získanou reakcí aldehydické sloučeniny, představované vzorcem 2, s diethylkyanomethylfosfonátem.

Nejlepší způsob provedení vynálezu

Dále předložený vynález popisuje zmíněný způsob výroby.

* · • · · · • 9

Příprava nitrilové sloučeniny 1

Pro tuto reakci byla použita rozpouštědla : aromatický uhlovodík, jako toluen nebo xylen, ethery jako tetrahvdrofuran nebo dioxan, nebo halogenovaná rozpouštědla, jako dichlorethan nebo o-dichlorbenzen.

Rozpouštědla se použila v množství od 0.5 až 5 molů, s výhodou od 0,9 až 1,5 molů na 1 mol diethylkvanomethylfosfonátu.

Báze, jako hydrid sodný, hydroxid sodný, hydrid draselný, natrium methoxid, natrium elhoxid. kalium t-butoxid nebo uhličitan draselný, mohou se použít v množství od 0.5 až 10 molu na 1 mol dielhylkyanomethyUbsíunám. v islosti na rozpon.šlédk· a druhu použité báze. Katalyzátor přenosu fáze, jako je Aliquat 336 se může volitelně použít v případě, že se rozpouštědlo kombinuje s (vodným) hydroxidem sodným.

Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od -20 do 80 °C, s výhodou od 20 do 40 °C .

Příprava derivátu chino linu 3

Dobré výsledky poskytuje použití diisobutylaluminiumhydrídu jako redukčního činidla a jako rozpouštědlo aromatický uhlovodík, jako toluen nebo xylen.

Diisobutvlaluminiumhydrid se používá v množství od 0.5 do 5 molů, s výhodou od 0.9 do

1.5 molů, a reakční teplota se pohybuje v rozmezí od ->0 do 50 °C. s výhodou od -30 do 5 °C. Redukci lze též provádět Ranevovým niklem, a s kyselinou mravenčí, jako rozpouštědlem.

Příklady provedení vynálezu

V další části je předložený vynález popsán podrobněji a doložen příklady. Uvedené příklady však rozsah tohoto vynálezu nikterak neomezují.

Příklad 1

Příprava nitrilové sloučeniny 1

[2] • k *·«· · * ♦ * * **.

K roztoku 199 g (683 mmol) 2-cyklopropyl-4-(4-fluorofenyl) chinolín- 3-karboaldehydu v 960 g toluenu, bylo přidáno 136 g (765 mmol, 1,1 ekvivalentu) diethylkyanomethylfosfonátu a 5,5 g (13,6 mmol, 0,02 ekvivalentu) Aliquatu 336.

K reakční směsi se po kapkách za míchání, během 0,5 až 1 hodiny, přidávalo 400 g 20 % vodného hydroxidu sodného, přičemž teplota byla udržována na 25 až 35 °C, a reakční roztok byl při této teplotě míchán 1 hodinu.

Po dokončení reakce se přidalo do směsi 200 g vody a směs se dále míchala 30 minut.. Pak byla reakční směs ponechána v klidu, aby se fáze oddělily. Výsledná organická vrstva sc promyla 400 ml 10 °o vodného hydroxidu sodného, píI se nastavilo IN vodnou kyselinou chlorovodíkovou na 7, a reakční směs se opět ponechala v klidu, aby se fáze oddělily. Po přidání 50 g síranu sodného se výsledná organická vrstva míchala 1 hodinu, pak ještě dalších 30 minut s 5 g aktivního uhlí a 20 g silikagelu, načež se přefiltrovala přes nálevku s vrstvou celitu.

Z filtrátu se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestilovalo. až do hmotnosti zbytku 400 g, a vyloučené krystaly byly in šitu roztaveny a spolu s 580 g hexanu zahřívány pod refluxem 30 minut , načež byla směs ochlazena na 5 °C a míchána při této teplotě 2 hodinu.. Vyloučené krystaly byly odfiltrovány, prornvty směsí toluen-hexan (1:5. hmotn.) a hexanem, a po sušení poskvtly 189 g 3-{2-cyklopropyl-4- (4-fIuorofenyl)-3-chinolyl)piOp-2-en nitritu s 88 % výtěžkem.

Teplota tání produktu byla 176 až 178 °C.

Příklad 2

Příprava derivátu chinolinu 3

[1] [3]

Roztok 181 g (576 mmol) 3-{2-cyklopropyl-4- (4-fluorofenyl)-3-chinolyl)prop-2-en nitritu v 1812 ml toluenu byl ochlazen na teplotu -10 °C. K tomuto roztoku bylo po kapkách během 1 hodiny přidáváno 650 ml 1.02 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu ♦ 4 · 4 • 4 v toluenu (663 mmol, 1,15 ekvivalentu), přičemž teplota byla udržována v rozmezí od -10 do -5 °C. Při této teplotě se směs míchala 1 hodinu.

Po ukončení reakce bylo ke směsi po kapkách přidáváno 30,5 g ethanolu, přitom byla teplota udržována v rozmezí od -10 do -5 °C, a za této teploty byla směs míchána 30 minut. Pak se přidávalo po kapkách 155 ml 1 N ky seliny chlorovodíkové, teplota byla udržována na -10 °C nebo pod ní, a směs byla při této teplotě dále míchána 1 hodinu. Pak se ke směsi přidávalo po kapkách 9,06 ml 35 % kyseliny chlorovodíkové, za stejné teploty, načež se směs míchala za teploty 25 až 30 °C. Výsledná reakční směs se /filtrovala nálevkou, s vrstvou celitu.

Po přidání 725 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové, se filtrát míchal 30 minut a pak se ponechal stát, aby se fáze oddělily. Organická vrstva se promyla 360 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Vodná vrstva se extrahovala opětovně 725 ml ethylacetátu, extrakt byl promyt 360 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, načež vodná vrstva se smíchala s vrstvou organickou.. Po přidání 1090 ml vody se upravilo pH směsi na 7 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, a směs se promyla 1090 ml vody a 1090 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Z výsledného roztoku se oddestilovalo za sníženého tlaku rozpouštědlo, přidalo se 360 g cvklohexanu a 720 g n-hexanu. Směs byla zahřívána pod refluxcm 30 minut, pak se ochladila na 0 až -5 °C a při této teplotě se míchala 2 hodiny. Vyloučené krystaly se odfiltrovaly, promyly směsí cyklohexan-n-hexan (1 : 2, hmotn.) a n—hexanem, a po sušení poskytla 170 g 3-(2-cyklopropyl-4-(4-fluorofenyl)-3- chinolyl) prop-2-enal v 93 % výtěžku.

Teplota tání produktu byla 146 až 147 °C.

Claims (2)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Nitrilová sloučenina, představovaná vzorcem 1:

2. Způsob výroby derivátu chinolinu 3, probíhající přes nitrilovou sloučeninu 1, získanou reakcí aldehydické sloučeniny 2 s diethylkyanomethvlfosfonátem.