CS407991A3 - Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use - Google Patents
Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CS407991A3 CS407991A3 CS914079A CS407991A CS407991A3 CS 407991 A3 CS407991 A3 CS 407991A3 CS 914079 A CS914079 A CS 914079A CS 407991 A CS407991 A CS 407991A CS 407991 A3 CS407991 A3 CS 407991A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pyridyl
- ethoxy
- ethyl
- Prior art date
Links
- 150000001467 thiazolidinediones Chemical class 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 58
- -1 2-methyl-2-pyridyl Chemical group 0.000 claims description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 229940125708 antidiabetic agent Drugs 0.000 claims description 8
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 claims description 8
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 8
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N Copper oxide Chemical compound [Cu]=O QPLDLSVMHZLSFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 5
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 4
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 3-benzyl-1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 JIMXJAFZPUUCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 3
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KGCCHRPMSPXKJE-UHFFFAOYSA-N 5-ethyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]pyridine Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 KGCCHRPMSPXKJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005751 Copper oxide Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910000431 copper oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N copper(i) oxide Chemical compound [Cu]O[Cu] BERDEBHAJNAUOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 230000010030 glucose lowering effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N sulfolane Chemical compound O=S1(=O)CCCC1 HXJUTPCZVOIRIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUJMXIPHUCDRAS-UHFFFAOYSA-N 2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethanol Chemical compound CCC1=CC=C(CCO)N=C1 OUJMXIPHUCDRAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQSPFDQRUDMGIJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-[[4-[2-(5-methylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,3-thiazol-4-one Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=N)S1 BQSPFDQRUDMGIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRNFKKYGUXBJQH-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-3-[4-[2-(5-ethylpyridin-2-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC1=CC=C(CC(Br)C(O)=O)C=C1 KRNFKKYGUXBJQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyethanolate Chemical compound COCC[O-] ASQUQUOEFDHYGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKYDJTFSWKRANM-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(5-methylpyridin-2-yl)ethoxy]aniline Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CCOC1=CC=C(N)C=C1 OKYDJTFSWKRANM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEKLEGXTLBZDEL-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-2-[2-(4-nitrophenoxy)ethyl]pyridine Chemical compound N1=CC(C)=CC=C1CCOC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 UEKLEGXTLBZDEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010444 Acidosis Diseases 0.000 description 1
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000725101 Clea Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010015776 Glucose oxidase Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N Methyl propionate Chemical compound CCC(=O)OC RJUFJBKOKNCXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 241000795633 Olea <sea slug> Species 0.000 description 1
- 244000086363 Pterocarpus indicus Species 0.000 description 1
- 235000009984 Pterocarpus indicus Nutrition 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007950 acidosis Effects 0.000 description 1
- 208000026545 acidosis disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N chloroform;hydrate Chemical compound O.ClC(Cl)Cl FIMJSWFMQJGVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M copper(i) bromide Chemical compound Br[Cu] NKNDPYCGAZPOFS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N ethanol;methanol Chemical compound OC.CCO ZYBWTEQKHIADDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 201000005577 familial hyperlipidemia Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;hydrate Chemical compound O.CN(C)C=O WHQSYGRFZMUQGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000003871 sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
TJ
XJ · 5 30 deriváty, jejich výroba a~použit^
Thiazolidindionové Πί ι_í m j>·
>-· I ' 7 l;~~c I ί -< ι-π LJ. *5 -< >ιο Μ ^4 Μ ^4
X 43 Ο ν* ε CT5
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových thiazolidindionových deri-vátů, způsobu jejich přípravy a antidiabetických činidel(obsahujících tyto deriváty), které jsou použitelné v lé-kařství.
Dosavadní stav techniky
Jako antidiabetická činidla se klinicky používají růže-né biguanidové a sulfonylmoč o vino vé deriváty. Biguanidovéderiváty se však nyní používají zřídka, protože mají tendencizpůsobovat laktiekou acidosu· Peužívání sulfonylmočovin, ikdyž mají silnou hypoglycemickou aktivitu, vyžaduje přiměře-nou obezřetnost, protože často způsobuji vážnou hypoglykemii.Vzhledem k těmto nevýhodám jsou tedy žádoucí nové typy anti-diabetických činidel· *
Na druhé straně jsou v evropské patentové přihlášceO 008 203, v japonských patentových spisech č· 22 636/1980 a64 586/1980 a v Chem Pham. Bull· jJO, 3563 (1982), 2θ» 3580(1982) a 32, 2267 (1987) uvedeny odkazy na různé thiazoli-diondiony, které máji účinky spočívající ve snižování glu-kosy v krvi a ve snižováni hladiny tuků· Antidiabetická ak-tivita eiglitazonu byla popsána také v Diabetes 32, 804(1983)· Tyto sloučeniny však ještě nejsou zavedeny do prak-tického používání· Jako důvody lze uvést: 1) nedostatečnéaktivity a/nebo 2) vážnou toxicitu.
Autoři tohoto vynálezu syntetizovali různé sloučeniny,které nejsou konkrétně popsány ve shora uvedených patentovýchpřihláškách, a studovali tyto sloučeniny tak, aby nalezlisloučeniny, které vykazují silné farmakologické aktivitypři nižší toxicitě. - 2 -
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se získávají sloučeniny, kterése mohou prakticky používat jako antidiabetická činidla seširokým bezpečnostním rozmezím mezi farmakologickým účinkema toxicitou nebo nepříznivými vedlejšími reakcemi.
Tento vynález se týkáš1. sloučeniny obecného vzorce I
O nebo její farmakologicky přijatelné soli, 2. antidiabetického činidla, které jako účinnou složkuobsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmakolo-gicky přijatelnou sůl a
3. způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebojejí farmakologicky přijatelné soli, vyznačující se tím, žese hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II
Mezi sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I pa-tří následující sloučeniny: 5- Í4-Í2-(3-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thiazolidindion, 5- Í4- Í2-(4-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thiazolidindion, 5- (4-12-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJ benzyl-2,4-thiazolidindion a 5- Í4- Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thia zolidindion.
Sloučeninahuje v molekuleku· Jestliže jepřijatelné soli obecného vzorce I podle tohoto vynálezu obsa-jak bazický atom dusíku tak kyselý atom dusí-to žádoucí, lze tedy připravit farmakologickypůsobením vhodným kyselin nebo bází. - 3 - Příklady takových, solí s kyselinami jsou soli s mine-rálními kyselinami (např. chlorid, bromid, síran atd.), solis organickými kyselinami (např. jantaran, maleinan, fumarát,jableónan, vínan atd») a sulfonáty (např. methansulfonát,benzensulfonát, toluensulfonát atd.). Příklady takových solís bázemi jsou soli alkalických kovů (například sodná sůl,draselná sůl), soli s kovy alkalických zemin (například vá-penatá sůl) atd. Všechny tyto soli se připravují způsoby zná-mými odborníkům.
Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vy-kazuje aktivitu spočívající ve snižováni hladiny glukosya tuků v krvi s nižší toxicitou, při čemž se mohou používatjako takové nebo ve směsi s obecně známými farmakologickypřijatelnými nosiči, excipienty nebo filtry jako antidiabe—tická činidla pro savce včetně člověka.
Antidiabetická činidla se obvykle podávají orálně jakotablety, tobolky (včetně měkkých tobolek a mikrotobolek),prášky, granule atd., a podle okolností parenterálně jakoinjekce, čípky, pelety atd. Při orálním podávání je žádoucípodávat dávku 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně dospě-lému pacientovi, parenterálně pak dávku 0,01 až 10 mg/kg tě-lesné hmotnosti jednou denně nebo rozděleně do dvou až čtyřdávek za týden.
Sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I a její far—makologicky přijatelné soli (dále zde souhrnně uváděné jako"sloučenina obecného vzorce I") se mohou připravovat hydro—lýzou sloučeniny obecného vzorce II. Tato reakce probíhá svýhodou v příslušném rozpouštědle působením minerální kyse-liny. Příklady rozpouštědel jsou alkoholy (např. methanol,ethanol, propanol, butanol, isobutanol, 2-methoxyethanolatd.), dimethylsulfoxid, sulfolan, dioxan, tetrahydrofuran,dimethoxy ethan atd. Příklady minerálních kyselin jsou kyse-lina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina síro-vá atd. Tato reakce probíhá v rozmezí teplot od 20 do 150 °C.Reakční doba je 0,5 až 20 hodin. 4
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl připravená jak shora uvedeno se může isolovat a čistit konvenčními způsoby, jako je například koncentrace, extrakce, rekrystalizace, chromátografie atd.
Sloučenina obecného vzorce II se může připravovat ná-sledujícími reakcemi:
(lil) (IV)
(Vlil) Br (kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu). Příklady nižší alkylové skupiny R jsou alkylové skupinys jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methylová,ethylová, propylová, isopropylová a butylová skupina.
Reakce, při níž se připravuje sloučenina V ze slouče-niny vzorce III a sloučeniny vzorce IV, se provádí v příto-mnosti například hydridu sodného. Tato reakce se může prová-dět v rozpouštědle, například v dimethylformamidu a tetra-hydrofuranu, za teploty v rozmezí od - 10 °C do °C· Re-akce sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce VI se může snadno provést konvenční katalytickou redukcí, například s použi- tím paladia na uhlí jako katalyzátoru. Sloučenina vzorce VIse může isolovat jako čistý produkt nebo se může použít pronásledující reakci bez isolace a bez čištění· Sloučenina ob.vzorce VIII se může připravit tak, že se sloučenina vzorceVI diazotuje za přítomnosti vodného roztoku kyseliny bromo-vodíkové a získaný produkt se nechá zreagovat s kyselinouakrylovou nebo s nižším alkylesterem kyseliny akrylové obec-ného vzorce VII v přítomnosti měděného katalyzátoru, např.oxidu měňneho, oxidu měňnatého, chloridu měrného, chloriduměňnatého, bromidu měňného, bromidu měňnatého atd. (Meer-weineova aryláce). Sloučenina obecného vzorce VIII se pakmůže vyčistit a použít se pro následující reakci bez isola-ce nebo čištěni.
Sloučenina obecného vzorce VIII se pak nechá zreagovats thiomočovinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Tato reakce se provádí obvykle v alkoholech (např. v metha-nolu, ethanolu, propanolu, butanolu, isobutanolu, 2-methoxy-ethanolu atd.), v dimethylsulf oxidu, sulfolanu atd. Éeakčníteplota je obvykle v rozmezí od 20 °C do 180 °C, s výhodouod 60 °C do 150 °0. Při reakci se používá thiomočovina vmnožství 1 až dvou molů na jeden mol sloučeniny obecnéhovzorce VIII. Při této reakci se v jejím průběhu jako vedlejší pro-dukt uvolňuje bromovodík. Pro zachycení tohoto vedlejšíhoproduktu se reakce může provádět v přítomnosti octanu sod-ného, octanu draselného atd. v množství obvykle jednoho až 1,5 molu na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VIII. Výslednásloučenina obecného vzorce II se může isolovat, může se všaktaké použít přímo pro hydrolyzačni stupeň bez jakékoliv iso-lace ·
Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu má vynikající aktivitu spočívající ve snižování obsahu glukosy a tuků v krvi a má pozoruhodně nízkou toxicitu. Obě tyto vlastnosti jsou podpořeny následujícími experimentálními daty. - 6 - Příklady provedeni vynálezu Příklady 1 až J se týkají farmakologických účinků slou- čenin podle tohoto vynálezu. Příklad 1 Účinnost spočívající ve snižování hladiny glukosy a tuků vkrvi u myší
Myším samcům KKA^ (stáří 8 až 10 týdnů, 5 myší ve sku-pině) byly podávány testované sloučeniny (ve třech různýchdávkách) jako dietní směs (v práškové dietě CE-2} GLSA, Ja-ponsko) s volným přístupem k vodě po dobu 4 dnů. Vzorky kr-ve byly odebrány pátý den z orbitální cévy.
Krevní glukosa a plasmový triglycerid (TG) byly stano-vovány glukoso-oxidasovou metodou komerčně dostupnou testova-cí soupravou TG-S (Iatron, Japonsko). Na základě křivek udá-vajících aktivitu spočívající ve snížení krevní glukosy aplasmového TG v závislosti na dávce byla zjištěna hodnota (mg/kg/den), což je efektivní dávka testované slouče-niny způsobující 25% snížení hodnot vzhledem ke kontrole.Výsledky jsou uvedeny v tabulce I» Příklad 2 Účinnost spočívající ve snižování tuků u krys
Krysí samci Sprague-Dawley (stáří 7 týdnů, 5 krys veskupině) byly ponechány na laboratorní stravě (CE-2, CLEA,Japonsko) s volným přístupem k vodě. Všechny testované slou-čeniny (ve třech různých dávkách) suspendované v 5% roztokuarabské gumy byly násilně podávány zvířatům orálně po dobučtyř dnů. Vzorky krve byly odebírány pátý den z ocasní cévy·Plasmový TG byl stanovován komerčně dostupnou testovací se-stavou Cleantech TG—S (Iatron). Na základě křivek udávajícíchaktivitu spočívající ve snižování tuku v závislosti na dávcebyla vypočtena hodnota ED2^ (mg/kg/den), což je efektivnídávka každé testované sloučeniny způsobující 25% snížení hodnot vzhledem ke kontrole. Výsledky jsou uvedeny v tabul-ce 1· Příklad 5
Studium dvoutýdenní toxicity u krys
Krysí samci Sprague-Dawley (stáří 5 týdnů, 5 krys ve skupině) byly ponechány na laboratorní stravě (CE-2, OLEA,Japonsko) s volným přístupem k vodě. Všechny testované slouceniny suspendované v roztoku 5 % arabské gumy byly násilněpodávány orálně zvířatům po dobu dvou týdnů jednou denně.Dávka každé testované sloučeniny byla 100 mg/kg/den. Zví-řata byla usmrcena asi 20 hodin po půstu na konci dvoutý-denního podávání odebráním vzorků krve z abdominální a ortyheparinizovanými injekčními stříkačkami při anestesii ethe-rem. Krysám byla odebrána játra a srdce a byla zjištěna je-jich hmotnost. Automatickým počítačem buněk byla také proveděna hematologická analýza. Data, která jsou uvedena v ta-bulce I, znamenají % zvýšení nebo snížení proti laboratorníkontrole (tj. bez podávání léčiva). - 8 -
Tabulka I x~\ « co CO T>> 5 CO P •rl O •H M o P '3 a φ xl '>» P § s •a P p£ Φ o>O A O PΛ »>> A Φ o+ -0.7 « ® o in o eo tě ei 1 1 1 1 b -3.4 ® oj cm r· 7 7 d . + 1 1 1 hmotnost srdce o -3.9 • « - « * 2 r* ® cn 7 T M d + + + + b 6Ό+ • • « m m ai η n 7 7 d d + + + . + P co o Aα φP pO CO 5” o+ -3.S « • * Λ oo «μ xr 7 Τ ’" ® + + i + b -0.7 ® ca η ά + + T í e N O LU O H cn ° " 1 | ΧΠ . ř <o 2 n o o CM cm krevní gluko- sa (myši) ED25 co ° ”· s s L δ M X a • X N o i i L χ x X u υ a i 1 5 s δ ‘ytíSi-tí o X o < slou- čenina Ξ <2 £ 2
*
(Q © © 5 o č o
IU
O
H
•d 4»PsΨ» O Φ O>O RO 43A P> Φ o « * o f< 1 b • P* co 1 M 43 ca O Φtí o o+ • 00 d + 4> Ό2 3” b • +10.9 hmotnost jater 0+ « « to <0 + b cn ci 1 BS&Dt 1 XO g o CM
Tabulka I (pokračování)
Tf 1 _ W O ·Η Lf\
> Λ4 mo <N
Φ d « P?OH ca SWbO S' Φi ad-Ho ar-i Φca xí o
CM
t-test: *P<0.05; ·*Ρ<0.01 10 - ¥ tabulce I sloučenina obecného vzorce I znamená slou-čeninu, která spadá do patentových nároků tohoto vynálezu,sloučeniny (a) a (b) jsou známé sloučeniny, které jsou kon-krétně popsány v japonském patentovém spisu č. 22 636/1980· I když sloučeniny (c), (d) a (e) nejsou konkrétněpopsány ve shora uvedeném patentovém spisu, jsou citoványpro hrovnáni, nebo£ jsou podobné svojí strukturou slouče-nině obecného vzorce I podle tohoto vynálezu. Jak je zřejméz experimentálních výsledků uvedených v tabulce I, slouče-nina obecného vzorce I podle tohoto -vynálezu je lepší nežsloučeniny (a), (c), (d) a (e) a je srovnatelná se slouče-ninou (b) v hypoglycemických a hypolipidemických aktivitách,při čemž vykazuje extrémně nízkou toxicitu ve srovnání sesloučeninami (a), (b), (d) a (e). Takový shora uvedený efekt,který je způsoben zavedením ethylové skupiny, je zcela neo-čekávaný. Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynále-zu tedy vykazuje vynikající hypoglycemické a hypolipidemickéaktivity a malou toxicitu na vnitrní orgány i když je konti-nuálně podávána po dlouhou dobu. Sloučenina obecného vzorceI je tedy terapeutickým činidlem pro diabetes typu II dopro-vázenou obesitou nebo hyperlipemii u savců včetně člověka. Příklad 4 a) K roztoku 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethanolu (53»O g) a4—fluornitrobenzenu (47,0 g) v dimethylformamidu (500 ml)se po částech za chlazení ledem přidá 60% hydrid sodný voleji (16,0 g). Tato směs se míchá za chlazení ledem jednuhodinu, za teploty místnosti třicet minut, vlije se do vodya extrahuje se etherem. Etherová vrstva se promyje vodou avysuší (síranem hořečnatým). Rozpouštědlo se odpaří. Získáse tak 4-l2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]nitrobenzen jako kry-staly (62,0 g, 62,9 %)· Sekrystalizací ze směsi etheru shexanem se získají bezbarvé hranolky, t.t. 53 až 54 °G. b) Roztok4— í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJnitrobenzenu(60,0 g) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje za atmosferického 11 - tlaku v přítomnosti 10% Pčl na uhlí (50% vlhký, 6,0 g). Kata-lyzátor se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí za sní-ženého tlaku. Zbylý olej se rozpustí v acetonu (500 ml) s me-thanolem (200 ml)· K tomuto roztoku se přidá 47% vodná kyse-lina bromovodíková (152 g). Směs se ochladí· Ke směsi se při-kape roztok dusitanu sodného (17>5 g) ve vodě (30 ml) zateploty ne vyšší než 5 °C. Celá směs se míchá dvacet minutpři 5 °C, potom se k ní přidá methylester kyseliny akrylové(112 g) a teplota se zvýší na 38 °C. Ke směsi se po malýchdávkách za intensivního míchání přidá oxid měčíný (2,0 g).Heakce se míchá dokud se neukončí uvolňování dusíku, potomse směs za sníženého tlaku zahusti, koncentrát se zalkalizujepřidáním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a extrahujese ethylacetátem. Bthylacetátová vrstva se promyje vodou avysuší nad síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla se zís-ká methylester 2-brom-3-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy3-fenylJpropionové kyseliny jako surový olej (74,09 g, 85,7 %)·IČ spektrum (čistá látka, cm“^): 1 735· NlflR spektrum( Γ, ppm, CDClj): 1,21 (3 H, triplet, J = 7Hz), 2,60 (2 H,kvartet, J = 7 Hz), 3»θ až 3>θ (4 H, multiplet), 3»θ8 (3 H,singlet), 4,30 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,3 (1 H, m), 6,7 až 7»5(6 fl, m), 8,35 (1 H, dublet, J = 2 Hz). c) Směs surového oleje 2-brom-3-Í4-L2-(5—ethyl~2-pyri-dyl)ethoxy3fenylJpropionátu (73»θ g) získaného podle před-chozího odstavce b), thiomočovina (14,2 g), octan sodný(15,3 g) a ethanol (500 ml) se míchá tři hodiny pod zpětnýmchladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, kon-centrát se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, přidá se voda (200 ml) a ether (100 ml)·Veškerá směs se míchá deset minut· Získá se tak 5-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy3 benzylJ-2-imino-4-thiazolidinon jakokrystaly (0,3 g, 523»0 %). Rekrystalizačí z methanolu sezískají bezbarvé hranolky, t.t. 187 až 188 °C (za rozkladu).Pro σχ9Η211ί3Ο23 vypočteno: 64,20 % C, 5»95 % H, 11,82 % N,nalezeno: 64,20 % C, 5,84 % H, 11,73 % N. d) Roztok 5-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyi)ethoxy3benzyl3-2-imino-4-thiazolidinonu (23»5 g) ve 2N kyselině chlorovodí- - 12 - kové (200 ml) se vaří šest hodin pod zpětným chladičem. Roz-pouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zneutra-lizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.Krystaly, které se vysrázejí (23,5 g, 97,5 %), se odfiltrujía překrystalují ze směsi dimethylformamid — voda. Získá setak 5-Í4-í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]'oenzylJ-2,4-thiazoli-dindion jako bezbarvé jehličky (20,5 g, 86,9 %), t.t. 185až 184 °C. Pro 0χ9Η2Ο^2θ3δ vypočteno: 64,02 % C, 5,66 % H,7,36 % N, nalezeno: 63,70 % 0, 5,88 % H, 8,01 % N. e) K suspensi 5-Í4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzylJ-2,4-thiazolidindionu (356 mg) v methanolu (10 ml) se přidá28% methanolický roztok methoxidu sodného (0,2 g). Získá setak roztok, který se zahustí. Zředěním etherem se získajíkrystaly. Tyto krystaly se odfiltrují a překrystalují zesměsi methanolu s ethanolem. Získá sé tak sodná sůl 5-^-^2-(5*ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl3-2,4-thiazolidindionu jakobezbarvé krystaly (298 mg, 78,8 %), t.t. 262 až 26-3 °C (zarozkladu). Pro vypočteno: 60,31 % C, 5,θ6 % H, 7,40 % N, nalezeno: 60,20 % C, 5,07 % H, 7,52 % H. Příklad 5
Tablety (1) 5-[4-.[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJbenzylJ- 2,4-thiazolidindibn 100 g (2) laktosa 50 g (3) kukuřičný škrob 15 g (4) vápenatá sůl karboxymethylcelulosy 44 g (5) stearan hořečnatý 1 g 210 g
Veškerá množství položek (1), (2) a (3) a 30 g položky(4) se rozmíchá s vodou a vysuší se ve vakuu. Směs se pakgranuluje. Výsldné granule se smíchají s 15 g položky (4)a 1 g položky (5) a celá směs tabletováním na tabletovacímstroji poskytne 1000 tablet o průměru 8 mm. Každá tableta ob-sahuje 100 mg položky (1). - 13 - Příklad 6
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce II, byly při-praveny postupem podle příkladu 4a).
Tabulka II
R 1.1. (° 0) krystalizační rozpouštědlo výtěžek 3-CH^ 116 až 117 ethylacetát s hexanem 62,9 % 4-CH5 73 až 74 ethylácetát s hexanem 57,3 % 5-OH3 97 až 98 ethylacetát s hexanem 72,3 % Příklad 7
Postupem podle přikladu 4b byly připraveny následujícísloučeniny: methylester 2-brom-3- Í4- t2-(3-methy 1-2-pyridyl)ethoxy 3 -fenylJpropionové kyseliny, iS spektrum (čistá látka, cm*"l): 1 735. ΧΗ NMR spektrum ( <T , ppm, CDCl^) ·· 2,34 (3 H, s), 3,10 (1 H, dublet dubletů, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,25 (2 H,t, J = 6 Hz), 3,38 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,67 (3 H,s), 4,29 (1 H, t, J = 7 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,3 až 7,5 (6 H, m), 8,35 (1 H, dd, J = 5 Hz, J'= 2 Hz), methylester 2-brom-3-L4-L2-(4-methy1-2-pyridy1)e thoxy3-fenylJpropionové kyseliny, IČ spektrum (čistá látka, cm”1): 1 735. NMR spektrum ( <T , ppm, CDCl^): 2,30 (3 H, s), 3,10(1 H, dd, J = 14 Hz, J' = 7 Hz), 3,26 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,37 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,67 (3 H, s), 4,30(3 H, t, J = 7 Hz), 6,7 až 7,36 (6 fí, m), 8,37 (1 D, d, J = 6 Hz). Příklad 8
Soztok 4- Í2-(5-methy 1-2-pyridyl)ethoxy 3 nitrobenzenu 14 - (15,0 g) v methanolu (150) se katalyticky hydrogenuje přitlaku 0,1 MPa v přítomnosti 10% Pd na uhlí (50% mokrý, 2,0 g).Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Získá se tak4—Í2—(5—methyl—2—pyridyl)ethoxyJanilin jako krystalky (12,5 S,výtěžek 92,5 %). Krystalizací těchto krystalů ze směsi ethyl-acetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky s t.t. 74 až75 °C. Pro Ο^Η^θΙί^Ο vypočteno: 75,66 % C, 7,06 % H, 12,27 % N, nalezeno: 73,84 % C, 7,17 % H, 12,06 % N. Příklad 9
Ke směsi 4— (2-(5—methyl-2-pyridyl)ethoxyJanilinu (12,0 g),47% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové (36,5 g) a metha-nolu (40 ml) s acetonem (80 ml) se přikape roztok dusitanusodného (4,0 g) ve vodě (10 ml) při teplotě 5 °C nebo přinižší teplotě. Celá směs se míchá dvacet minut při 5 °C, po-tom se ke směsi přidá methyl-ester kyseliny akrylové (27,0 g)a teplota se zvýší na 38 °C. Ke směsi se po malých množstvíchza intensivního míchání přidává oxid měďný (1,0 g). Jakmilese ukončí uvolňování dusíku, reakční směs se zahustí za sní-ženého tlaku. Koncentrát se zalkalizuje koncentrovaným vod-ným amoniakem, extrahuje se koncentrovaným vodným amoniakema extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se pro—myje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Toto rozpouštdlo seodpaří. Získá se tak methylester 2-brom-3*-(4-Í2-(5-methyl-2—pyridyl)ethoxy]fenyl)-propionové kyseliny jako surový olej(17,5 g, výtěžek 87,5 %)· iC spektrum (čistá látka, cm"^): 1 735? a NMR spektrum ( , ppm, CDCl^): 2,27 (3 H, s), 3,10 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,22 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,38 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,66 (3 H, s), 4,29(2H, t, J = 6 Hz), 4,32 (1 H, t, J = 7 Hz), 6,7 až 7,5(6 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 2 Hz). Příklad 10
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce III, se při-pravují postupem podle příkladu 4c). - 15 -
R t.t. (rozkl.) rozpouštědlo pro krystalizaci výtěžek 5-CH5 4-CH3 250 až 251 °C190 až 191 °C chloroform s methanolem methanol 75,5 %48,0 % 5-CH3 205 až 204 °G chloroform s methanolem 58,2 % Příklad 11
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce IV, byly při-praveny podle příkladu 4d).
Tabulka IV
R t.t· (° 0) rozpouštědlo pro rekrystalizaci výtěžek 3- CH3 4- CH, _ 210 až 211 178 až 179 dimethylformamid s vodouchloroform s methanolem 65,7 %75,3 % Příklad 12
Směs 2-imino-5-[4-Í2-(5-methyl-2-pyridyl)ethoxy J benzy lJ-4-thiazolidinonu (8,0 g), 2N kyseliny chlorovodíkové (80 ml)a ethanolu (80 ml) se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem·Seakční roztok se zneutralizuje nasyceným vodným roztokemhydrogenuhlióitanu sodného. Získají se tak krystaly, které - 16 - se odfiltrují a překrystalují z ethanolu. Připraví se tak5- [4*- Í2-(5«.methy l~2-pyridyl)ethoxy 3 benzylJ-2,4-thia zolidin-dion jako bezbarvé hranolky (7,0 g, výtěžk 87,5 %), t.t. 192až 193 °G. Pro ^g^gN^ vypočteno: 65,14 % C, 5,30 % H,8,18 % N, nalezeno: 63,22 % C, 5,40 % H, 8,11 % Ν»
Claims (5)
- Ϊ π /' - 17 - PATENTOVÉ Ν Á R O El1. Sloučenina obecného vzorce I Z?1 AA3raO v “I áZ3iv,,..m ;hddvůr CHjCHj—O (I) 1 t 6 iix / ζ 9 0 S 0 9 0 !•f~> nebo její farmakologicky přijatelné soK
- 2. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 5-í4-[2-(5-ethyl-2-py-ridyl)ethoxyJ benzylJ-2,4-thiazolidindion.
- 3· Sloučenina podle bodu 1, kterou je sodná sůl 5-[4-Í2-(5-me thy 1-2-py ridy 1) e thoxy J benzy 1J -2,4-thia z ol idindi onu.
- 4. Antidiabetické činidlo, které jako účinnou složku obsahujesloučeninu obecného vzorce 1o nebo její farmakologicky přijatelnou sůl.
- 5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IO nebo její farmakologicky přijatelné soli, vy z n a č u- jící se tím , že se hydrolyzuje sloučenina obec- ného vzorce II
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP808585 | 1985-01-19 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS407991A3 true CS407991A3 (en) | 1992-04-15 |
Family
ID=11683488
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS914079A CS407991A3 (en) | 1985-01-19 | 1991-12-27 | Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4687777A (cs) |
| EP (1) | EP0193256B1 (cs) |
| JP (1) | JPS61267580A (cs) |
| KR (1) | KR920010046B1 (cs) |
| CN (1) | CN1003934B (cs) |
| AR (1) | AR240698A1 (cs) |
| AT (1) | ATE41931T1 (cs) |
| AU (1) | AU572719B2 (cs) |
| BR (1) | BR1100325A (cs) |
| CA (1) | CA1277323C (cs) |
| CS (1) | CS407991A3 (cs) |
| DE (2) | DE3662689D1 (cs) |
| DK (2) | DK21986A (cs) |
| ES (1) | ES8705886A1 (cs) |
| FI (1) | FI81098C (cs) |
| GR (1) | GR860124B (cs) |
| HK (1) | HK3692A (cs) |
| HU (1) | HU196795B (cs) |
| IE (1) | IE58928B1 (cs) |
| LU (1) | LU90719I2 (cs) |
| LV (1) | LV5779B4 (cs) |
| MX (1) | MX9202933A (cs) |
| MY (1) | MY102016A (cs) |
| NL (1) | NL300038I2 (cs) |
| NO (1) | NO163857C (cs) |
| PT (1) | PT81859B (cs) |
| SG (1) | SG105691G (cs) |
| ZA (1) | ZA86203B (cs) |
Families Citing this family (275)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES533668A0 (es) * | 1983-06-24 | 1985-10-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Un compuesto fenoxi |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
| US4812570A (en) * | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
| FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| HU203330B (en) * | 1987-06-10 | 1991-07-29 | Pfizer | Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them |
| GB8713861D0 (en) * | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
| EP0295828A1 (en) * | 1987-06-13 | 1988-12-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US4798835A (en) * | 1987-12-02 | 1989-01-17 | Pfizer Inc. | dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent |
| US4791125A (en) * | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
| GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| GB8919417D0 (en) | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US4997948A (en) * | 1989-10-27 | 1991-03-05 | American Home Products | 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof |
| DE69100282T3 (de) † | 1990-02-09 | 2001-01-11 | Pharmacia & Upjohn Co., Kalamazoo | Verwendung insulin-sensiblisierender wirkstoffe zur behandlung von hypertonie. |
| US5356913A (en) * | 1990-02-09 | 1994-10-18 | The Upjohn Company | Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension |
| EP0454501B1 (en) * | 1990-04-27 | 2001-09-05 | Sankyo Company Limited | Benzylidenethiazolidine derivatives, their preparation and their use for the inhibition of lipid peroxides |
| GB9023584D0 (en) * | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
| US5158966A (en) * | 1991-02-22 | 1992-10-27 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Method of treating type i diabetes |
| US5183823A (en) * | 1991-04-11 | 1993-02-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents |
| US5441971A (en) * | 1991-04-11 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof |
| CA2106967C (en) * | 1991-04-11 | 2003-12-09 | Takashi Sohda | Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof |
| FR2680512B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
| GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| IL106877A (en) * | 1992-09-10 | 1998-03-10 | Lilly Co Eli | Rhodanine derivatives for use as medicaments for the treatment of alzheimer's disease |
| US5594016A (en) * | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
| JP2845743B2 (ja) * | 1992-12-28 | 1999-01-13 | 三菱化学株式会社 | 新規なナフタレン誘導体 |
| USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
| HU228260B1 (en) * | 1993-09-15 | 2013-02-28 | Daiichi Sankyo Company | Pharmaceutical compositions to treat impaired glucose tolerance |
| US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| US6046222A (en) * | 1993-09-15 | 2000-04-04 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
| AU679626B2 (en) * | 1994-03-08 | 1997-07-03 | Wyeth | Thiazolidinedione derivatives as anti-hyperglycemic agents |
| US6251928B1 (en) * | 1994-03-16 | 2001-06-26 | Eli Lilly And Company | Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D |
| AU712802B2 (en) * | 1994-10-20 | 1999-11-18 | Nippon Chemiphar Co. Ltd. | Quinoline derivatives |
| US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
| WO1996035688A1 (en) * | 1995-05-08 | 1996-11-14 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | 2,4-thiazolidinedione or oxazolidinedione derivatives and hypoglycemic agent |
| TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
| NZ286920A (en) * | 1995-07-03 | 1997-06-24 | Sankyo Co | Use of combination of hmg-coa reductase inhibitors and of insulin sensitizers for the prevention/treatment of arteriosclerosis or xanthoma |
| EP0783888A1 (en) * | 1995-12-26 | 1997-07-16 | Sankyo Company Limited | Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis |
| IL120443A (en) * | 1996-03-18 | 2000-07-16 | Sankyo Co | Use of an insulin sensitizer for the manufacture of a medicament for the treatment or prophylaxis of pancreatitis |
| JP2000511883A (ja) * | 1996-04-19 | 2000-09-12 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | ホスホチロシン認識ユニットを有する分子のモジュレーター |
| US5958957A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-28 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
| CA2257284C (en) * | 1996-05-31 | 2005-10-04 | Sankyo Company Limited | Remedy for autoimmune diseases |
| US5952509A (en) * | 1996-06-27 | 1999-09-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of benzaldehyde compounds |
| ATE399545T1 (de) * | 1996-11-08 | 2008-07-15 | Nippon Chemiphar Co | Mittel zur verringerung der eigeweidefette |
| JP2001514663A (ja) * | 1997-03-12 | 2001-09-11 | エスモンド，ロバート ダブリュー． | アルツハイマー病を処置または予防するための方法 |
| US5908859A (en) * | 1997-08-11 | 1999-06-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia |
| HUP9902721A2 (hu) | 1997-11-25 | 1999-12-28 | The Procter & Gamble Co. | Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület |
| AU1507799A (en) * | 1997-12-16 | 1999-07-05 | Sankyo Company Limited | Leukemia remedy |
| GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
| US20040058873A1 (en) * | 1998-03-12 | 2004-03-25 | Esmond Robert W. | Method for treating or preventing Alzheimer's disease |
| AU1740900A (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-13 | Genentech Inc. | Method of inhibiting angiogenesis |
| US6191154B1 (en) | 1998-11-27 | 2001-02-20 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases |
| TWI249401B (en) * | 1999-04-14 | 2006-02-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Agent for improving ketosis |
| US6869959B1 (en) | 1999-04-28 | 2005-03-22 | Institute Of Medicinal Molecular Design Inc. | Heterocyclic carboxylic acid derivatives |
| HK1043113A1 (zh) * | 1999-07-01 | 2002-09-06 | Geron Corporation | 端粒酶抑制劑及其使用方法 |
| JP2001072592A (ja) | 1999-07-01 | 2001-03-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | テロメラーゼ阻害剤 |
| US7390824B1 (en) * | 1999-09-07 | 2008-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination |
| CO5200844A1 (es) | 1999-09-17 | 2002-09-27 | Novartis Ag | Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes |
| US6878749B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-04-12 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| US6559188B1 (en) | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
| ES2156574B1 (es) | 1999-11-18 | 2002-02-01 | Vita Invest Sa | Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos |
| HUP0203431A3 (en) | 1999-12-03 | 2003-11-28 | Kyoto Pharma Ind | Novel heterocyclic compounds and salts thereof and pharmaceutical compositions containing and use of the same |
| ES2487897T3 (es) | 2000-01-21 | 2014-08-25 | Novartis Ag | Combinaciones que consisten de inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos |
| US6680387B2 (en) * | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| US6958355B2 (en) * | 2000-04-24 | 2005-10-25 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| EA004244B1 (ru) * | 2000-04-25 | 2004-02-26 | Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новый стабильный кристалл производного тиазолидиндиона и способ его получения |
| AU2001294673A1 (en) | 2000-09-21 | 2002-04-02 | Aryx Therapeutics | Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, andatherosclerosis |
| US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
| US6452014B1 (en) | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
| WO2002051441A1 (en) * | 2000-12-26 | 2002-07-04 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent |
| CA2434436A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Teddy Kosoglou | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with cardiovascular agent(s) for the treatment of vascular conditions |
| BRPI0206641B8 (pt) * | 2001-01-26 | 2021-05-25 | Merck Sharp & Dohme | uso de um inibidor da absorção de esteróis |
| AR035739A1 (es) * | 2001-01-26 | 2004-07-07 | Schering Corp | Composiciones farmaceuticas y combinaciones terapeuticas que comprenden secuestrante (s) de los acidos biliares y de inhibidor (es) de la absorcion de los esteroles y el uso de dichas composiciones para la manufactura de un medicamento para el tratamiento de indicaciones vasculares |
| EP1353695A2 (en) * | 2001-01-26 | 2003-10-22 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
| CZ20032039A3 (cs) * | 2001-01-26 | 2004-01-14 | Schering Corporation | Farmaceutický prostředek |
| US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
| SK288217B6 (sk) * | 2001-01-26 | 2014-08-05 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Zmes, terapeutická kombinácia, farmaceutický prostriedok a ich použitie |
| SK286975B6 (sk) * | 2001-02-24 | 2009-08-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Xantínové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
| KR200249057Y1 (ko) * | 2001-03-22 | 2001-10-19 | 김진환 | 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치 |
| DE60231295D1 (de) * | 2001-04-04 | 2009-04-09 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | R und ppar modulatoren |
| US20060047000A1 (en) * | 2001-04-24 | 2006-03-02 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
| WO2002087580A1 (en) * | 2001-04-25 | 2002-11-07 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Abc expression promoters |
| US7009057B2 (en) | 2001-04-26 | 2006-03-07 | Zentiva A.S. | Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent |
| KR20040030647A (ko) * | 2001-05-29 | 2004-04-09 | 교토 야쿠힝 고교 가부시키가이샤 | 신규 복소환 화합물 및 그 의약 용도 |
| WO2002096904A1 (en) * | 2001-05-29 | 2002-12-05 | Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. | Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof |
| US20040219208A1 (en) * | 2001-08-03 | 2004-11-04 | Ryu Kawamura | Sustained-release medicines |
| US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
| US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
| US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
| DE60216300T2 (de) * | 2001-09-21 | 2007-06-28 | Schering Corp. | Behandlung von xanthom mittels azetidinon-derivate als hemmer der sterol absorption |
| SI1427409T1 (sl) * | 2001-09-21 | 2009-02-28 | Schering Corp | Postopki za zdravljenje ali preprečevanje vaskularnega vnetja z uporabo zaviralca(-ev) absorpcije sterola |
| US7135485B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-11-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pioglitazone hydrochloride |
| US20050101638A1 (en) * | 2002-11-08 | 2005-05-12 | Webb Randy L. | Combination of organic compounds |
| JP2005514390A (ja) * | 2001-12-20 | 2005-05-19 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | チアゾリジンジオン系糖尿病治療薬前駆体の水素化 |
| US20050187258A1 (en) * | 2001-12-20 | 2005-08-25 | Ben-Zion Dolitzky | Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics |
| ITRM20020016A1 (it) * | 2002-01-15 | 2003-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza |
| WO2003062427A1 (fr) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Methode de criblage de medicaments ameliorant la resistance a l'insuline |
| US7015345B2 (en) * | 2002-02-21 | 2006-03-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Propionic acid derivatives |
| KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
| US20050119314A1 (en) * | 2002-04-05 | 2005-06-02 | Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent |
| US8911781B2 (en) | 2002-06-17 | 2014-12-16 | Inventia Healthcare Private Limited | Process of manufacture of novel drug delivery system: multilayer tablet composition of thiazolidinedione and biguanides |
| US8993773B2 (en) | 2002-07-16 | 2015-03-31 | Cadila Healthcare Limited | Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates |
| WO2004007490A2 (en) * | 2002-07-16 | 2004-01-22 | Cadila Healthcare Limited | A process to prepare pioglitazone via several intermediates. |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2004024059A2 (en) * | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Themis Laboratories Private Limited, | Improved process for preparation of thiazolidinedione derivatives |
| US7959946B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US8084058B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| US7785627B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| KR20100137023A (ko) | 2002-09-20 | 2010-12-29 | 안드렉스 랩스 엘엘씨 | 약제학적 정제 |
| US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
| AU2003291719A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-06-03 | Schering Corporation | Cholesterol absorptions inhibitors for the treatment of autoimmune disorders |
| US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
| CN1756756A (zh) | 2003-03-07 | 2006-04-05 | 先灵公司 | 取代的2－吖丁啶酮化合物、其制剂及其治疗高胆甾醇血症的用途 |
| ES2311806T3 (es) | 2003-03-07 | 2009-02-16 | Schering Corporation | Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia. |
| CA2517573C (en) | 2003-03-07 | 2011-12-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
| US20040242566A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| WO2004108721A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl] methyl]-2,4-thiazolidinedione |
| ES2219180B1 (es) * | 2003-05-09 | 2006-03-01 | Medichem, S.A. | Compuesto intermedio util para la preparacion de pioglitazona. |
| CN1812988A (zh) * | 2003-05-13 | 2006-08-02 | 斯索恩有限公司 | 制备噻唑烷二酮衍生物的方法及其化合物 |
| US7230016B2 (en) * | 2003-05-13 | 2007-06-12 | Synthon Ip Inc. | Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same |
| EP1640374A1 (en) * | 2003-05-13 | 2006-03-29 | Synthon B.V. | Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same |
| US20050004179A1 (en) * | 2003-05-22 | 2005-01-06 | Pedersen Ward A. | Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease |
| WO2004106542A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2004-12-09 | Sankyo Company, Limited | インスリン抵抗性改善剤及びそのスクリーニング方法 |
| BRPI0410840A (pt) | 2003-05-30 | 2006-07-04 | Ranbaxy Lab Ltd | derivados substituìdos de pirrol, composição farmacêutica contendo os mesmos e processo para sua preparação |
| MXPA06001601A (es) | 2003-08-13 | 2006-08-25 | Takeda Pharmaceutical | Derivados de 4-pirimidona y su uso como inhibidores de dipeptidilpeptidasa. |
| US20070078170A1 (en) * | 2003-08-28 | 2007-04-05 | Khanduri Chandra H | Process for the preparation of pioglitazone |
| WO2005021543A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Biocon Limited | Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidinedione |
| WO2005026148A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-24 | Takeda San Diego, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| AU2003266526A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-04-11 | Kaname Kawasugi | Medicinal composition |
| EP1680189A2 (en) * | 2003-11-05 | 2006-07-19 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
| US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| EP1716144A2 (en) * | 2004-02-20 | 2006-11-02 | Synthon B.V. | Processes for making pioglitazone and compounds of the processes |
| CN102127057A (zh) * | 2004-03-15 | 2011-07-20 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
| KR20070011329A (ko) * | 2004-03-29 | 2007-01-24 | 상꾜 가부시키가이샤 | 인슐린 저항성 개선제를 함유하는 당뇨병 치료제 |
| US7161756B2 (en) * | 2004-05-10 | 2007-01-09 | Tandberg Data Storage Asa | Method and system for communication between a tape drive and an external device |
| US20060025478A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Keisuke Inoue | Medicine for prevention or treatment of diabetes |
| TW200608967A (en) * | 2004-07-29 | 2006-03-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent |
| EP1782832A4 (en) * | 2004-08-26 | 2009-08-26 | Takeda Pharmaceutical | MEANS FOR THE TREATMENT OF DIABETES |
| WO2006035459A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors |
| US20060089387A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-04-27 | Le Huang | Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent |
| DE102004054054A1 (de) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
| EP1828192B1 (en) | 2004-12-21 | 2014-12-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| US8017633B2 (en) * | 2005-03-08 | 2011-09-13 | Nycomed Gmbh | Roflumilast for the treatment of diabetes mellitus |
| US20070269486A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-22 | Conor Medsystems, Llc. | Methods and Devices for Reducing Tissue Damage After Ischemic Injury |
| KR20080025662A (ko) * | 2005-03-18 | 2008-03-21 | 오키드 케미칼즈 앤드 파마수티컬즈 리미티드 | 신규 티로신 유도체 |
| WO2006117654A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of pioglitazone or salts thereof |
| US20090137626A1 (en) * | 2005-07-12 | 2009-05-28 | Akira Okuno | Pharmaceutical Composition Containing PPARgamma Agonist |
| WO2007029062A2 (en) * | 2005-07-29 | 2007-03-15 | Orchid Research Laboratories Limited | Novel pyridine derivatives |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| SI1942898T2 (sl) * | 2005-09-14 | 2014-08-29 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidil-peptidazni inhibitorji za zdravljenje diabetesa |
| EP1924567B1 (en) | 2005-09-16 | 2012-08-22 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Process for the preparation of pyrimidinedione derivatives |
| TW200738266A (en) * | 2005-09-29 | 2007-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent |
| JP2009514851A (ja) | 2005-11-08 | 2009-04-09 | ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド | （３ｒ，５ｒ）−７−［２−（４−フルオロフェニル）−５−イソプロピル−３−フェニル−４−［（４−ヒドロキシメチルフェニルアミノ）カルボニル］−ピロール−１−イル］−３，５−ジヒドロキシ−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩の製法 |
| TW200730173A (en) * | 2005-12-16 | 2007-08-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition enhancing production of adiponectin |
| JP5149271B2 (ja) * | 2006-03-16 | 2013-02-20 | メタボリック ソリューションズ ディベロップメント カンパニー， エルエルシー | 高血圧症を処置するためならびに脂質を下げるためのチアゾリジンジオン類似体 |
| RU2445957C2 (ru) | 2006-03-16 | 2012-03-27 | Метаболик Солюшнз Девелопмент Компани | Аналоги тиазолидиндиона |
| CA2646170A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Metabolic Solutions Development Company | Combination therapies of thiazolidinedione analogues and glucocorticoid agonists |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| BRPI0711558A2 (pt) | 2006-05-04 | 2011-11-08 | Boeringer Ingelheim Internat Gmbh | polimorfos |
| EP2452683A3 (en) | 2006-06-26 | 2012-08-22 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
| KR100791399B1 (ko) | 2006-09-06 | 2008-01-07 | 동우신테크 주식회사 | 염산 피오글리타존의 제조방법 |
| BRPI0716134A2 (pt) | 2006-09-07 | 2013-09-17 | Nycomed Gmbh | tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus |
| US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
| US20080182880A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-07-31 | Mailatur Sivaraman Mohan | Pioglitazone composition |
| TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
| CN101657460A (zh) * | 2006-12-13 | 2010-02-24 | 基利得科学公司 | 用于治疗肺炎症和支气管收缩的作为抗炎性信号转导调节剂(AISTM’S)和β-激动剂的相互前药的单磷酸酯 |
| WO2008075380A2 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of thiazolidine derivatives |
| EP2016076A2 (en) * | 2007-01-22 | 2009-01-21 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof |
| ME01239B (me) * | 2007-02-01 | 2013-06-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | Čvrsti preparat koji sadrži alogliptin i pioglitazon |
| WO2008096829A1 (ja) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | ３環系化合物 |
| WO2008105326A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ohara Chemical Industries, Ltd. | ２－イミノ－４－チアゾリジノン誘導体及び２，４－チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 |
| CL2008000684A1 (es) | 2007-03-09 | 2008-08-01 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Composicion farmaceutica que comprende metformina r-(+) lipoato y un inhibidor de reductasa hmg-coa; formulacion de dosis unitaria; y uso en el tratamiento de una complicacion diabetica. |
| US8093236B2 (en) * | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
| JP2010523084A (ja) | 2007-03-30 | 2010-07-15 | アンブルックス，インコーポレイテッド | 修飾ｆｇｆ−２１ポリペプチド |
| US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| US20160331729A9 (en) | 2007-04-11 | 2016-11-17 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
| ES2830073T3 (es) * | 2007-04-11 | 2021-06-02 | Omeros Corp | Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones |
| US11241420B2 (en) | 2007-04-11 | 2022-02-08 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
| US20100120694A1 (en) | 2008-06-04 | 2010-05-13 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of Guanylate Cyclase Useful for the Treatment of Gastrointestinal Disorders, Inflammation, Cancer and Other Disorders |
| EA021544B1 (ru) | 2007-06-04 | 2015-07-30 | Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити | Триарильные соединения и фармацевтические композиции, их содержащие |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| JP5546451B2 (ja) | 2007-06-04 | 2014-07-09 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 胃腸の障害、炎症、癌および他の障害の処置に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト |
| CN101855344B (zh) | 2007-07-26 | 2015-12-09 | 安姆根有限公司 | 修饰的卵磷脂-胆固醇酰基转移酶 |
| CA2696579C (en) * | 2007-08-17 | 2017-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Purine derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
| US7960376B2 (en) * | 2007-09-14 | 2011-06-14 | Cara Therapeutics, Inc. | Benzo-fused heterocycles |
| US8304441B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-11-06 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases |
| AU2008301905B2 (en) | 2007-09-14 | 2013-06-27 | Cirius Therapeutics, Inc. | Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension |
| US8722710B2 (en) | 2007-09-26 | 2014-05-13 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched pioglitazone |
| RU2366421C2 (ru) * | 2007-11-01 | 2009-09-10 | Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") | Фармацевтический состав для лечения диабета |
| US20090118514A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-07 | Raghupathi Reddy Anumula | Processes for preparing pioglitazone and its pharmaceutically acceptable salts |
| JP5334422B2 (ja) * | 2008-02-13 | 2013-11-06 | 株式会社トクヤマ | ５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノンの製造方法 |
| JP5197063B2 (ja) * | 2008-02-21 | 2013-05-15 | 株式会社トクヤマ | ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法 |
| PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
| US20110046382A1 (en) * | 2008-04-28 | 2011-02-24 | Erregierre S.P.A. | Process for the preparation of 4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]nitrobenzene and pioglitazone |
| PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
| EP3241839B1 (en) | 2008-07-16 | 2019-09-04 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
| WO2010016549A1 (ja) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | 協和発酵キリン株式会社 | ３環系化合物 |
| KR20190016601A (ko) | 2008-08-06 | 2019-02-18 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| US8846315B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
| NZ710443A (en) | 2008-08-12 | 2019-03-29 | Zinfandel Pharmaceuticals Inc | Method of identifying disease risk factors |
| NZ604091A (en) * | 2008-08-15 | 2014-08-29 | Boehringer Ingelheim Int | Purin derivatives for use in the treatment of fab-related diseases |
| KR20110049779A (ko) * | 2008-09-02 | 2011-05-12 | 가부시끼가이샤 도꾸야마 | 탈브롬화 수소화 억제제 |
| BRPI0919288A2 (pt) | 2008-09-10 | 2015-12-15 | Boehring Ingelheim Internat Gmbh | teriapia de combinação para tratamento de diabetes e condições relacionadas. |
| JP5441913B2 (ja) * | 2008-10-10 | 2014-03-12 | 株式会社トクヤマ | カルボニルオキシ化合物の製造方法 |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| JP5473303B2 (ja) * | 2008-12-01 | 2014-04-16 | 株式会社トクヤマ | ２−ブロモ−３−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］フェニル｝プロピオン酸メチルの製造方法 |
| US20100144140A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-10 | Novellus Systems, Inc. | Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications |
| AU2009331471B2 (en) | 2008-12-23 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of organic compound |
| AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
| CN102227408A (zh) * | 2009-01-20 | 2011-10-26 | 株式会社德山 | 抑制2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基}丙酸甲酯的脱溴化氢化的方法 |
| JP2010208957A (ja) * | 2009-03-06 | 2010-09-24 | Tokuyama Corp | 結晶構造を有する５−｛４−［２−（５−エチル−２−ピリジル）エトキシ］ベンジル｝−２−イミノ−４−チアゾリジノン及びその製造方法 |
| KR101767273B1 (ko) | 2009-03-11 | 2017-08-10 | 오메로스 코포레이션 | 중독의 예방 및 치료용 조성물 및 방법 |
| AU2010266040B2 (en) | 2009-06-25 | 2015-01-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of NH-acidic compounds |
| ES2639065T5 (es) | 2009-06-25 | 2023-01-30 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de trastornos neurológicos y psicológicos |
| US20110065756A1 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-17 | De Taeye Bart M | Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases |
| CN102655866B (zh) | 2009-11-13 | 2013-11-13 | 东丽株式会社 | 糖尿病的治疗或预防药 |
| PH12012501037A1 (en) | 2009-11-27 | 2013-01-14 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| HUE038042T2 (hu) * | 2009-12-15 | 2018-09-28 | Cirius Therapeutics Inc | PPAR helyettesítõ tiazolidindion sók metabolikus betegségek kezelésére |
| JP2013520162A (ja) | 2010-01-22 | 2013-06-06 | デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド | 代謝障害の同定、査定、予防および治療のための組成物、キットおよび方法 |
| JP2013523681A (ja) | 2010-03-30 | 2013-06-17 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Ｓｇｌｔ２インヒビター及びｐｐａｒ−ガンマアゴニストを含む医薬組成物並びにその使用 |
| CA2797310C (en) | 2010-05-05 | 2020-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy |
| KR20230051307A (ko) | 2010-06-24 | 2023-04-17 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| EP2611434A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Lupin Limited | Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
| AU2012205798B2 (en) | 2011-01-10 | 2016-02-25 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods and drug products for treating Alzheimer's disease |
| WO2012153312A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the purification of pioglitazone |
| ES2713566T3 (es) | 2011-07-15 | 2019-05-22 | Boehringer Ingelheim Int | Derivado de quinazolina dimérico sustituido, su preparación y su uso en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de la diabetes de tipo I y II |
| EP2740730B1 (en) | 2011-08-03 | 2016-11-16 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Dibenzooxepin derivative |
| WO2013068486A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of male infertility |
| AU2012347540A1 (en) | 2011-12-08 | 2014-06-26 | Amgen Inc. | Agonistic human LCAT antigen binding proteins and their use in therapy |
| WO2013088255A1 (en) | 2011-12-15 | 2013-06-20 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of secondary amine compounds |
| US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
| US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2638898A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-18 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Metformin and Pioglitazone Formulation with Different Release Profiles |
| US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| EP4151218A1 (en) | 2012-05-14 | 2023-03-22 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Linagliptin, a xanthine derivative as dpp-4 inhibitor, for use in the treatment of sirs and/or sepsis |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| HK1214760A1 (zh) | 2012-11-05 | 2016-08-05 | Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives | 用於消除体内血癌干细胞以及用於防止血癌复发的抗癌试剂如酪氨酸激酶和stat5拮抗剂优选为噻唑烷二酮的组合 |
| AU2014236510A1 (en) | 2013-03-14 | 2015-09-24 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched 2,4-thiazolidinediones and methods of treatment |
| US20140275138A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cba Pharma, Inc. | Method and products for treating diabetes |
| AU2014235209B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-06-14 | Bausch Health Ireland Limited | Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs |
| HK1220696A1 (zh) | 2013-03-15 | 2017-05-12 | Bausch Health Ireland Limited | 鸟苷酸环化酶激动剂及其用途 |
| EP4424697A3 (en) | 2013-06-05 | 2024-12-25 | Bausch Health Ireland Limited | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase c, method of making and using same |
| WO2015042495A2 (en) * | 2013-09-22 | 2015-03-26 | Jiva Pharma, Inc. | Metformin salts to treat type2 diabetes |
| EP3065757A4 (en) | 2013-10-09 | 2017-08-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines |
| AU2014347668A1 (en) | 2013-11-05 | 2016-05-19 | Ben-Gurion University Of The Negev Research And Development Authority | Compounds for the treatment of diabetes and disease complications arising from same |
| US10188639B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-01-29 | Deuterx, Llc | Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
| EP3110449B1 (en) | 2014-02-28 | 2023-06-28 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| KR101606547B1 (ko) * | 2014-06-02 | 2016-03-28 | 김동연 | 공항 탑승객 위치조회시스템 |
| CN107108710B (zh) | 2014-10-24 | 2022-02-15 | 百时美施贵宝公司 | 修饰的fgf-21多肽及其用途 |
| WO2016071727A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
| MA39929A (fr) | 2014-11-27 | 2016-06-01 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Comprimé multicouche comprenant de la metformine et du pioglitazone |
| AU2017277478B2 (en) | 2016-06-08 | 2023-03-16 | Support-Venture Gmbh | Pharmaceutical combinations for treating cancer |
| WO2017211979A1 (en) | 2016-06-10 | 2017-12-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations of linagliptin and metformin |
| CA3033887A1 (en) | 2016-08-17 | 2018-02-22 | Support-Venture Gmbh | Method of preventing or treating hearing loss |
| TR201620309A2 (tr) | 2016-12-30 | 2018-07-23 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ |
| WO2018185098A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Strekin Ag | Methods of preventing or treating ophthalmic diseases |
| WO2019154893A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Strekin Ag | Oral extended release pharmaceutical compositions for preventing or treating hearing loss |
| WO2019154895A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Strekin Ag | Gel formulation for preventing or treating hearing loss |
| AU2019230014B2 (en) | 2018-03-05 | 2024-11-28 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| EP3820526B1 (en) | 2018-07-13 | 2024-01-24 | Kinarus AG | Combinations of ppar agonists and p38 kinase inhibitors for preventing or treating fibrotic diseases |
| CN111875598B (zh) * | 2020-05-23 | 2023-10-10 | 白银京宇新药业有限公司 | 一种吡格亚胺的制备方法 |
| US11767317B1 (en) | 2020-06-30 | 2023-09-26 | Poxel Sa | Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
| US11319313B2 (en) | 2020-06-30 | 2022-05-03 | Poxel Sa | Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone |
| EP4196120A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Kinarus AG | Methods of preventing or treating covid-19 and related viral diseases or disorders |
| MX2023003778A (es) | 2020-09-30 | 2023-04-26 | Duality Biologics Suzhou Co Ltd | Compuesto antitumoral, metodo de preparacion y uso del mismo. |
| EP4385502A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-19 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A pharmaceutical formulation comprising metformin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor |
| EP4385501A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-19 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A pharmaceutical formulation comprising linagliptin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
| US4582839A (en) * | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,4-thiazolidinediones |
| CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物，其制备方法和用途 |
-
1986
- 1986-01-08 AR AR30280186A patent/AR240698A1/es active
- 1986-01-09 JP JP61003243A patent/JPS61267580A/ja active Granted
- 1986-01-10 ZA ZA86203A patent/ZA86203B/xx unknown
- 1986-01-14 IE IE10786A patent/IE58928B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 EP EP86300220A patent/EP0193256B1/en not_active Expired
- 1986-01-15 DE DE8686300220T patent/DE3662689D1/de not_active Expired
- 1986-01-15 DE DE2001199018 patent/DE10199018I2/de active Active
- 1986-01-15 AT AT86300220T patent/ATE41931T1/de active
- 1986-01-16 NO NO86860141A patent/NO163857C/no unknown
- 1986-01-17 GR GR860124A patent/GR860124B/el active IP Right Revival
- 1986-01-17 AU AU52467/86A patent/AU572719B2/en not_active Expired
- 1986-01-17 DK DK21986A patent/DK21986A/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-17 DK DK021986D patent/DK171614B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-17 CA CA000499769A patent/CA1277323C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-17 US US06/820,390 patent/US4687777A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-17 FI FI860232A patent/FI81098C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-17 PT PT81859A patent/PT81859B/pt unknown
- 1986-01-17 ES ES550986A patent/ES8705886A1/es not_active Expired
- 1986-01-17 HU HU86251A patent/HU196795B/hu unknown
- 1986-01-18 KR KR1019860000283A patent/KR920010046B1/ko not_active Expired
- 1986-01-18 CN CN86100411.6A patent/CN1003934B/zh not_active Expired
-
1987
- 1987-09-19 MY MYPI87001769A patent/MY102016A/en unknown
-
1991
- 1991-12-12 SG SG1056/91A patent/SG105691G/en unknown
- 1991-12-27 CS CS914079A patent/CS407991A3/cs unknown
-
1992
- 1992-01-09 HK HK36/92A patent/HK3692A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 MX MX9202933A patent/MX9202933A/es unknown
-
1996
- 1996-07-03 LV LV960211A patent/LV5779B4/xx unknown
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100325-1A patent/BR1100325A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-01-01 NL NL300038C patent/NL300038I2/nl unknown
- 2001-01-24 LU LU90719C patent/LU90719I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS407991A3 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use | |
| EP0783496B9 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| EP0605228B1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
| WO1992009279A1 (fr) | Derive de 2-arylthiazole et composition pharmaceutique contenant ce derive | |
| AU2015313829B2 (en) | Fused heterocyclic compounds as GPR120 agonists | |
| JPH0283384A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
| US5183823A (en) | Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents | |
| JPH04210683A (ja) | チアゾリジン−２，４−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 | |
| EP1142885A1 (en) | Novel 2-(n-cyanoimino)thiazolidin-4-one derivatives | |
| US20030064972A1 (en) | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis | |
| US4542143A (en) | Pyridyl carbonyl ascochlorin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
| WO2001081328A2 (en) | Thiazolidinedione analogues and their use for the treatment of diabetes | |
| JPH0971534A (ja) | 医薬組成物 | |
| FR2576900A1 (fr) | Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation | |
| JP3836521B2 (ja) | ２，４−チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
| JP2724778B2 (ja) | 二環性含硫黄化合物 | |
| JPH02129181A (ja) | １−アリール−４−（１ｈ−イミダゾール−１−イル）フタラジン誘導体 | |
| CA2077238A1 (en) | N-phenyl-n'-alkyl-n'-pyridylmethyl- bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane- 4,6-dione inhibitors of acyl-coa: cholesterol-acyl transferase | |
| JPS62167726A (ja) | ベンズイミダゾ−ル誘導体を含む医薬組成物 | |
| JPH0725766A (ja) | 抗菌剤 | |
| WO2004089945A1 (en) | Rosiglitazone derivatives as antidiabetic agents |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |