CS407991A3 - Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use - Google Patents
Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use Download PDFInfo
- Publication number
- CS407991A3 CS407991A3 CS914079A CS407991A CS407991A3 CS 407991 A3 CS407991 A3 CS 407991A3 CS 914079 A CS914079 A CS 914079A CS 407991 A CS407991 A CS 407991A CS 407991 A3 CS407991 A3 CS 407991A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pyridyl
- ethoxy
- ethyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
TJ
XJ · 5 30 deriváty, jejich výroba a~použit^
Thiazolidindionové Πί ι_í m j>·
>-· I ' 7 l;~~c I ί -< ι-π LJ. *5 -< >ιο Μ ^4 Μ ^4
X 43 Ο ν* ε CT5
Oblast techniky
Tento vynález se týká nových thiazolidindionových deri-vátů, způsobu jejich přípravy a antidiabetických činidel(obsahujících tyto deriváty), které jsou použitelné v lé-kařství.
Dosavadní stav techniky
Jako antidiabetická činidla se klinicky používají růže-né biguanidové a sulfonylmoč o vino vé deriváty. Biguanidovéderiváty se však nyní používají zřídka, protože mají tendencizpůsobovat laktiekou acidosu· Peužívání sulfonylmočovin, ikdyž mají silnou hypoglycemickou aktivitu, vyžaduje přiměře-nou obezřetnost, protože často způsobuji vážnou hypoglykemii.Vzhledem k těmto nevýhodám jsou tedy žádoucí nové typy anti-diabetických činidel· *
Na druhé straně jsou v evropské patentové přihlášceO 008 203, v japonských patentových spisech č· 22 636/1980 a64 586/1980 a v Chem Pham. Bull· jJO, 3563 (1982), 2θ» 3580(1982) a 32, 2267 (1987) uvedeny odkazy na různé thiazoli-diondiony, které máji účinky spočívající ve snižování glu-kosy v krvi a ve snižováni hladiny tuků· Antidiabetická ak-tivita eiglitazonu byla popsána také v Diabetes 32, 804(1983)· Tyto sloučeniny však ještě nejsou zavedeny do prak-tického používání· Jako důvody lze uvést: 1) nedostatečnéaktivity a/nebo 2) vážnou toxicitu.
Autoři tohoto vynálezu syntetizovali různé sloučeniny,které nejsou konkrétně popsány ve shora uvedených patentovýchpřihláškách, a studovali tyto sloučeniny tak, aby nalezlisloučeniny, které vykazují silné farmakologické aktivitypři nižší toxicitě. - 2 -
Podstata vynálezu
Podle tohoto vynálezu se získávají sloučeniny, kterése mohou prakticky používat jako antidiabetická činidla seširokým bezpečnostním rozmezím mezi farmakologickým účinkema toxicitou nebo nepříznivými vedlejšími reakcemi.
Tento vynález se týkáš1. sloučeniny obecného vzorce I
O nebo její farmakologicky přijatelné soli, 2. antidiabetického činidla, které jako účinnou složkuobsahuje sloučeninu obecného vzorce 1 nebo její farmakolo-gicky přijatelnou sůl a
3. způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I nebojejí farmakologicky přijatelné soli, vyznačující se tím, žese hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II
Mezi sloučeniny shora uvedeného obecného vzorce I pa-tří následující sloučeniny: 5- Í4-Í2-(3-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thiazolidindion, 5- Í4- Í2-(4-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thiazolidindion, 5- (4-12-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJ benzyl-2,4-thiazolidindion a 5- Í4- Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy J benzyl-2,4-thia zolidindion.
Sloučeninahuje v molekuleku· Jestliže jepřijatelné soli obecného vzorce I podle tohoto vynálezu obsa-jak bazický atom dusíku tak kyselý atom dusí-to žádoucí, lze tedy připravit farmakologickypůsobením vhodným kyselin nebo bází. - 3 - Příklady takových, solí s kyselinami jsou soli s mine-rálními kyselinami (např. chlorid, bromid, síran atd.), solis organickými kyselinami (např. jantaran, maleinan, fumarát,jableónan, vínan atd») a sulfonáty (např. methansulfonát,benzensulfonát, toluensulfonát atd.). Příklady takových solís bázemi jsou soli alkalických kovů (například sodná sůl,draselná sůl), soli s kovy alkalických zemin (například vá-penatá sůl) atd. Všechny tyto soli se připravují způsoby zná-mými odborníkům.
Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vy-kazuje aktivitu spočívající ve snižováni hladiny glukosya tuků v krvi s nižší toxicitou, při čemž se mohou používatjako takové nebo ve směsi s obecně známými farmakologickypřijatelnými nosiči, excipienty nebo filtry jako antidiabe—tická činidla pro savce včetně člověka.
Antidiabetická činidla se obvykle podávají orálně jakotablety, tobolky (včetně měkkých tobolek a mikrotobolek),prášky, granule atd., a podle okolností parenterálně jakoinjekce, čípky, pelety atd. Při orálním podávání je žádoucípodávat dávku 0,05 až 10 mg/kg tělesné hmotnosti denně dospě-lému pacientovi, parenterálně pak dávku 0,01 až 10 mg/kg tě-lesné hmotnosti jednou denně nebo rozděleně do dvou až čtyřdávek za týden.
Sloučenina shora uvedeného obecného vzorce I a její far—makologicky přijatelné soli (dále zde souhrnně uváděné jako"sloučenina obecného vzorce I") se mohou připravovat hydro—lýzou sloučeniny obecného vzorce II. Tato reakce probíhá svýhodou v příslušném rozpouštědle působením minerální kyse-liny. Příklady rozpouštědel jsou alkoholy (např. methanol,ethanol, propanol, butanol, isobutanol, 2-methoxyethanolatd.), dimethylsulfoxid, sulfolan, dioxan, tetrahydrofuran,dimethoxy ethan atd. Příklady minerálních kyselin jsou kyse-lina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina síro-vá atd. Tato reakce probíhá v rozmezí teplot od 20 do 150 °C.Reakční doba je 0,5 až 20 hodin. 4
Sloučenina obecného vzorce I nebo její farmakologicky přijatelná sůl připravená jak shora uvedeno se může isolovat a čistit konvenčními způsoby, jako je například koncentrace, extrakce, rekrystalizace, chromátografie atd.
Sloučenina obecného vzorce II se může připravovat ná-sledujícími reakcemi:
(lil) (IV)
(Vlil) Br (kde R znamená atom vodíku nebo nižší alkylovou skupinu). Příklady nižší alkylové skupiny R jsou alkylové skupinys jedním až čtyřmi atomy uhlíku, jako je například methylová,ethylová, propylová, isopropylová a butylová skupina.
Reakce, při níž se připravuje sloučenina V ze slouče-niny vzorce III a sloučeniny vzorce IV, se provádí v příto-mnosti například hydridu sodného. Tato reakce se může prová-dět v rozpouštědle, například v dimethylformamidu a tetra-hydrofuranu, za teploty v rozmezí od - 10 °C do °C· Re-akce sloučeniny vzorce V na sloučeninu vzorce VI se může snadno provést konvenční katalytickou redukcí, například s použi- tím paladia na uhlí jako katalyzátoru. Sloučenina vzorce VIse může isolovat jako čistý produkt nebo se může použít pronásledující reakci bez isolace a bez čištění· Sloučenina ob.vzorce VIII se může připravit tak, že se sloučenina vzorceVI diazotuje za přítomnosti vodného roztoku kyseliny bromo-vodíkové a získaný produkt se nechá zreagovat s kyselinouakrylovou nebo s nižším alkylesterem kyseliny akrylové obec-ného vzorce VII v přítomnosti měděného katalyzátoru, např.oxidu měňneho, oxidu měňnatého, chloridu měrného, chloriduměňnatého, bromidu měňného, bromidu měňnatého atd. (Meer-weineova aryláce). Sloučenina obecného vzorce VIII se pakmůže vyčistit a použít se pro následující reakci bez isola-ce nebo čištěni.
Sloučenina obecného vzorce VIII se pak nechá zreagovats thiomočovinou za vzniku sloučeniny obecného vzorce II.
Tato reakce se provádí obvykle v alkoholech (např. v metha-nolu, ethanolu, propanolu, butanolu, isobutanolu, 2-methoxy-ethanolu atd.), v dimethylsulf oxidu, sulfolanu atd. Éeakčníteplota je obvykle v rozmezí od 20 °C do 180 °C, s výhodouod 60 °C do 150 °0. Při reakci se používá thiomočovina vmnožství 1 až dvou molů na jeden mol sloučeniny obecnéhovzorce VIII. Při této reakci se v jejím průběhu jako vedlejší pro-dukt uvolňuje bromovodík. Pro zachycení tohoto vedlejšíhoproduktu se reakce může provádět v přítomnosti octanu sod-ného, octanu draselného atd. v množství obvykle jednoho až 1,5 molu na 1 mol sloučeniny obecného vzorce VIII. Výslednásloučenina obecného vzorce II se může isolovat, může se všaktaké použít přímo pro hydrolyzačni stupeň bez jakékoliv iso-lace ·
Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu má vynikající aktivitu spočívající ve snižování obsahu glukosy a tuků v krvi a má pozoruhodně nízkou toxicitu. Obě tyto vlastnosti jsou podpořeny následujícími experimentálními daty. - 6 - Příklady provedeni vynálezu Příklady 1 až J se týkají farmakologických účinků slou- čenin podle tohoto vynálezu. Příklad 1 Účinnost spočívající ve snižování hladiny glukosy a tuků vkrvi u myší
Myším samcům KKA^ (stáří 8 až 10 týdnů, 5 myší ve sku-pině) byly podávány testované sloučeniny (ve třech různýchdávkách) jako dietní směs (v práškové dietě CE-2} GLSA, Ja-ponsko) s volným přístupem k vodě po dobu 4 dnů. Vzorky kr-ve byly odebrány pátý den z orbitální cévy.
Krevní glukosa a plasmový triglycerid (TG) byly stano-vovány glukoso-oxidasovou metodou komerčně dostupnou testova-cí soupravou TG-S (Iatron, Japonsko). Na základě křivek udá-vajících aktivitu spočívající ve snížení krevní glukosy aplasmového TG v závislosti na dávce byla zjištěna hodnota (mg/kg/den), což je efektivní dávka testované slouče-niny způsobující 25% snížení hodnot vzhledem ke kontrole.Výsledky jsou uvedeny v tabulce I» Příklad 2 Účinnost spočívající ve snižování tuků u krys
Krysí samci Sprague-Dawley (stáří 7 týdnů, 5 krys veskupině) byly ponechány na laboratorní stravě (CE-2, CLEA,Japonsko) s volným přístupem k vodě. Všechny testované slou-čeniny (ve třech různých dávkách) suspendované v 5% roztokuarabské gumy byly násilně podávány zvířatům orálně po dobučtyř dnů. Vzorky krve byly odebírány pátý den z ocasní cévy·Plasmový TG byl stanovován komerčně dostupnou testovací se-stavou Cleantech TG—S (Iatron). Na základě křivek udávajícíchaktivitu spočívající ve snižování tuku v závislosti na dávcebyla vypočtena hodnota ED2^ (mg/kg/den), což je efektivnídávka každé testované sloučeniny způsobující 25% snížení hodnot vzhledem ke kontrole. Výsledky jsou uvedeny v tabul-ce 1· Příklad 5
Studium dvoutýdenní toxicity u krys
Krysí samci Sprague-Dawley (stáří 5 týdnů, 5 krys ve skupině) byly ponechány na laboratorní stravě (CE-2, OLEA,Japonsko) s volným přístupem k vodě. Všechny testované slouceniny suspendované v roztoku 5 % arabské gumy byly násilněpodávány orálně zvířatům po dobu dvou týdnů jednou denně.Dávka každé testované sloučeniny byla 100 mg/kg/den. Zví-řata byla usmrcena asi 20 hodin po půstu na konci dvoutý-denního podávání odebráním vzorků krve z abdominální a ortyheparinizovanými injekčními stříkačkami při anestesii ethe-rem. Krysám byla odebrána játra a srdce a byla zjištěna je-jich hmotnost. Automatickým počítačem buněk byla také proveděna hematologická analýza. Data, která jsou uvedena v ta-bulce I, znamenají % zvýšení nebo snížení proti laboratorníkontrole (tj. bez podávání léčiva). - 8 -
Tabulka I x~\ « co CO T>> 5 CO P •rl O •H M o P '3 a φ xl '>» P § s •a P p£ Φ o>O A O PΛ »>> A Φ o+ -0.7 « ® o in o eo tě ei 1 1 1 1 b -3.4 ® oj cm r· 7 7 d . + 1 1 1 hmotnost srdce o -3.9 • « - « * 2 r* ® cn 7 T M d + + + + b 6Ό+ • • « m m ai η n 7 7 d d + + + . + P co o Aα φP pO CO 5” o+ -3.S « • * Λ oo «μ xr 7 Τ ’" ® + + i + b -0.7 ® ca η ά + + T í e N O LU O H cn ° " 1 | ΧΠ . ř <o 2 n o o CM cm krevní gluko- sa (myši) ED25 co ° ”· s s L δ M X a • X N o i i L χ x X u υ a i 1 5 s δ ‘ytíSi-tí o X o < slou- čenina Ξ <2 £ 2
*
(Q © © 5 o č o
IU
O
H
•d 4»PsΨ» O Φ O>O RO 43A P> Φ o « * o f< 1 b • P* co 1 M 43 ca O Φtí o o+ • 00 d + 4> Ό2 3” b • +10.9 hmotnost jater 0+ « « to <0 + b cn ci 1 BS&Dt 1 XO g o CM
Tabulka I (pokračování)
Tf 1 _ W O ·Η Lf\
> Λ4 mo <N
Φ d « P?OH ca SWbO S' Φi ad-Ho ar-i Φca xí o
CM
t-test: *P<0.05; ·*Ρ<0.01 10 - ¥ tabulce I sloučenina obecného vzorce I znamená slou-čeninu, která spadá do patentových nároků tohoto vynálezu,sloučeniny (a) a (b) jsou známé sloučeniny, které jsou kon-krétně popsány v japonském patentovém spisu č. 22 636/1980· I když sloučeniny (c), (d) a (e) nejsou konkrétněpopsány ve shora uvedeném patentovém spisu, jsou citoványpro hrovnáni, nebo£ jsou podobné svojí strukturou slouče-nině obecného vzorce I podle tohoto vynálezu. Jak je zřejméz experimentálních výsledků uvedených v tabulce I, slouče-nina obecného vzorce I podle tohoto -vynálezu je lepší nežsloučeniny (a), (c), (d) a (e) a je srovnatelná se slouče-ninou (b) v hypoglycemických a hypolipidemických aktivitách,při čemž vykazuje extrémně nízkou toxicitu ve srovnání sesloučeninami (a), (b), (d) a (e). Takový shora uvedený efekt,který je způsoben zavedením ethylové skupiny, je zcela neo-čekávaný. Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynále-zu tedy vykazuje vynikající hypoglycemické a hypolipidemickéaktivity a malou toxicitu na vnitrní orgány i když je konti-nuálně podávána po dlouhou dobu. Sloučenina obecného vzorceI je tedy terapeutickým činidlem pro diabetes typu II dopro-vázenou obesitou nebo hyperlipemii u savců včetně člověka. Příklad 4 a) K roztoku 2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethanolu (53»O g) a4—fluornitrobenzenu (47,0 g) v dimethylformamidu (500 ml)se po částech za chlazení ledem přidá 60% hydrid sodný voleji (16,0 g). Tato směs se míchá za chlazení ledem jednuhodinu, za teploty místnosti třicet minut, vlije se do vodya extrahuje se etherem. Etherová vrstva se promyje vodou avysuší (síranem hořečnatým). Rozpouštědlo se odpaří. Získáse tak 4-l2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]nitrobenzen jako kry-staly (62,0 g, 62,9 %)· Sekrystalizací ze směsi etheru shexanem se získají bezbarvé hranolky, t.t. 53 až 54 °G. b) Roztok4— í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJnitrobenzenu(60,0 g) v methanolu (500 ml) se hydrogenuje za atmosferického 11 - tlaku v přítomnosti 10% Pčl na uhlí (50% vlhký, 6,0 g). Kata-lyzátor se odstraní odfiltrováním. Filtrát se zahustí za sní-ženého tlaku. Zbylý olej se rozpustí v acetonu (500 ml) s me-thanolem (200 ml)· K tomuto roztoku se přidá 47% vodná kyse-lina bromovodíková (152 g). Směs se ochladí· Ke směsi se při-kape roztok dusitanu sodného (17>5 g) ve vodě (30 ml) zateploty ne vyšší než 5 °C. Celá směs se míchá dvacet minutpři 5 °C, potom se k ní přidá methylester kyseliny akrylové(112 g) a teplota se zvýší na 38 °C. Ke směsi se po malýchdávkách za intensivního míchání přidá oxid měčíný (2,0 g).Heakce se míchá dokud se neukončí uvolňování dusíku, potomse směs za sníženého tlaku zahusti, koncentrát se zalkalizujepřidáním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a extrahujese ethylacetátem. Bthylacetátová vrstva se promyje vodou avysuší nad síranem horečnatým. Odpařením rozpouštědla se zís-ká methylester 2-brom-3-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy3-fenylJpropionové kyseliny jako surový olej (74,09 g, 85,7 %)·IČ spektrum (čistá látka, cm“^): 1 735· NlflR spektrum( Γ, ppm, CDClj): 1,21 (3 H, triplet, J = 7Hz), 2,60 (2 H,kvartet, J = 7 Hz), 3»θ až 3>θ (4 H, multiplet), 3»θ8 (3 H,singlet), 4,30 (2 H, t, J = 7 Hz), 4,3 (1 H, m), 6,7 až 7»5(6 fl, m), 8,35 (1 H, dublet, J = 2 Hz). c) Směs surového oleje 2-brom-3-Í4-L2-(5—ethyl~2-pyri-dyl)ethoxy3fenylJpropionátu (73»θ g) získaného podle před-chozího odstavce b), thiomočovina (14,2 g), octan sodný(15,3 g) a ethanol (500 ml) se míchá tři hodiny pod zpětnýmchladičem. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku, kon-centrát se zneutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogen-uhličitanu sodného, přidá se voda (200 ml) a ether (100 ml)·Veškerá směs se míchá deset minut· Získá se tak 5-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy3 benzylJ-2-imino-4-thiazolidinon jakokrystaly (0,3 g, 523»0 %). Rekrystalizačí z methanolu sezískají bezbarvé hranolky, t.t. 187 až 188 °C (za rozkladu).Pro σχ9Η211ί3Ο23 vypočteno: 64,20 % C, 5»95 % H, 11,82 % N,nalezeno: 64,20 % C, 5,84 % H, 11,73 % N. d) Roztok 5-Í4-Í2-(5-ethyl-2-pyridyi)ethoxy3benzyl3-2-imino-4-thiazolidinonu (23»5 g) ve 2N kyselině chlorovodí- - 12 - kové (200 ml) se vaří šest hodin pod zpětným chladičem. Roz-pouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se zneutra-lizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného.Krystaly, které se vysrázejí (23,5 g, 97,5 %), se odfiltrujía překrystalují ze směsi dimethylformamid — voda. Získá setak 5-Í4-í2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]'oenzylJ-2,4-thiazoli-dindion jako bezbarvé jehličky (20,5 g, 86,9 %), t.t. 185až 184 °C. Pro 0χ9Η2Ο^2θ3δ vypočteno: 64,02 % C, 5,66 % H,7,36 % N, nalezeno: 63,70 % 0, 5,88 % H, 8,01 % N. e) K suspensi 5-Í4-[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzylJ-2,4-thiazolidindionu (356 mg) v methanolu (10 ml) se přidá28% methanolický roztok methoxidu sodného (0,2 g). Získá setak roztok, který se zahustí. Zředěním etherem se získajíkrystaly. Tyto krystaly se odfiltrují a překrystalují zesměsi methanolu s ethanolem. Získá sé tak sodná sůl 5-^-^2-(5*ethyl-2-pyridyl)ethoxy]benzyl3-2,4-thiazolidindionu jakobezbarvé krystaly (298 mg, 78,8 %), t.t. 262 až 26-3 °C (zarozkladu). Pro vypočteno: 60,31 % C, 5,θ6 % H, 7,40 % N, nalezeno: 60,20 % C, 5,07 % H, 7,52 % H. Příklad 5
Tablety (1) 5-[4-.[2-(5-ethyl-2-pyridyl)ethoxyJbenzylJ- 2,4-thiazolidindibn 100 g (2) laktosa 50 g (3) kukuřičný škrob 15 g (4) vápenatá sůl karboxymethylcelulosy 44 g (5) stearan hořečnatý 1 g 210 g
Veškerá množství položek (1), (2) a (3) a 30 g položky(4) se rozmíchá s vodou a vysuší se ve vakuu. Směs se pakgranuluje. Výsldné granule se smíchají s 15 g položky (4)a 1 g položky (5) a celá směs tabletováním na tabletovacímstroji poskytne 1000 tablet o průměru 8 mm. Každá tableta ob-sahuje 100 mg položky (1). - 13 - Příklad 6
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce II, byly při-praveny postupem podle příkladu 4a).
Tabulka II
R 1.1. (° 0) krystalizační rozpouštědlo výtěžek 3-CH^ 116 až 117 ethylacetát s hexanem 62,9 % 4-CH5 73 až 74 ethylácetát s hexanem 57,3 % 5-OH3 97 až 98 ethylacetát s hexanem 72,3 % Příklad 7
Postupem podle přikladu 4b byly připraveny následujícísloučeniny: methylester 2-brom-3- Í4- t2-(3-methy 1-2-pyridyl)ethoxy 3 -fenylJpropionové kyseliny, iS spektrum (čistá látka, cm*"l): 1 735. ΧΗ NMR spektrum ( <T , ppm, CDCl^) ·· 2,34 (3 H, s), 3,10 (1 H, dublet dubletů, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,25 (2 H,t, J = 6 Hz), 3,38 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,67 (3 H,s), 4,29 (1 H, t, J = 7 Hz), 4,37 (2 H, t, J = 6 Hz), 6,3 až 7,5 (6 H, m), 8,35 (1 H, dd, J = 5 Hz, J'= 2 Hz), methylester 2-brom-3-L4-L2-(4-methy1-2-pyridy1)e thoxy3-fenylJpropionové kyseliny, IČ spektrum (čistá látka, cm”1): 1 735. NMR spektrum ( <T , ppm, CDCl^): 2,30 (3 H, s), 3,10(1 H, dd, J = 14 Hz, J' = 7 Hz), 3,26 (3 H, t, J = 7 Hz), 3,37 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,67 (3 H, s), 4,30(3 H, t, J = 7 Hz), 6,7 až 7,36 (6 fí, m), 8,37 (1 D, d, J = 6 Hz). Příklad 8
Soztok 4- Í2-(5-methy 1-2-pyridyl)ethoxy 3 nitrobenzenu 14 - (15,0 g) v methanolu (150) se katalyticky hydrogenuje přitlaku 0,1 MPa v přítomnosti 10% Pd na uhlí (50% mokrý, 2,0 g).Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Získá se tak4—Í2—(5—methyl—2—pyridyl)ethoxyJanilin jako krystalky (12,5 S,výtěžek 92,5 %). Krystalizací těchto krystalů ze směsi ethyl-acetátu s hexanem se získají bezbarvé hranolky s t.t. 74 až75 °C. Pro Ο^Η^θΙί^Ο vypočteno: 75,66 % C, 7,06 % H, 12,27 % N, nalezeno: 73,84 % C, 7,17 % H, 12,06 % N. Příklad 9
Ke směsi 4— (2-(5—methyl-2-pyridyl)ethoxyJanilinu (12,0 g),47% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové (36,5 g) a metha-nolu (40 ml) s acetonem (80 ml) se přikape roztok dusitanusodného (4,0 g) ve vodě (10 ml) při teplotě 5 °C nebo přinižší teplotě. Celá směs se míchá dvacet minut při 5 °C, po-tom se ke směsi přidá methyl-ester kyseliny akrylové (27,0 g)a teplota se zvýší na 38 °C. Ke směsi se po malých množstvíchza intensivního míchání přidává oxid měďný (1,0 g). Jakmilese ukončí uvolňování dusíku, reakční směs se zahustí za sní-ženého tlaku. Koncentrát se zalkalizuje koncentrovaným vod-ným amoniakem, extrahuje se koncentrovaným vodným amoniakema extrahuje se ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se pro—myje vodou a vysuší síranem hořečnatým. Toto rozpouštdlo seodpaří. Získá se tak methylester 2-brom-3*-(4-Í2-(5-methyl-2—pyridyl)ethoxy]fenyl)-propionové kyseliny jako surový olej(17,5 g, výtěžek 87,5 %)· iC spektrum (čistá látka, cm"^): 1 735? a NMR spektrum ( , ppm, CDCl^): 2,27 (3 H, s), 3,10 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,22 (2 H, t, J = 6 Hz), 3,38 (1 H, dd, J = 14 Hz, J'= 7 Hz), 3,66 (3 H, s), 4,29(2H, t, J = 6 Hz), 4,32 (1 H, t, J = 7 Hz), 6,7 až 7,5(6 H, m), 8,34 (1 H, d, J = 2 Hz). Příklad 10
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce III, se při-pravují postupem podle příkladu 4c). - 15 -
R t.t. (rozkl.) rozpouštědlo pro krystalizaci výtěžek 5-CH5 4-CH3 250 až 251 °C190 až 191 °C chloroform s methanolem methanol 75,5 %48,0 % 5-CH3 205 až 204 °G chloroform s methanolem 58,2 % Příklad 11
Sloučeniny, které jsou uvedeny v tabulce IV, byly při-praveny podle příkladu 4d).
Tabulka IV
R t.t· (° 0) rozpouštědlo pro rekrystalizaci výtěžek 3- CH3 4- CH, _ 210 až 211 178 až 179 dimethylformamid s vodouchloroform s methanolem 65,7 %75,3 % Příklad 12
Směs 2-imino-5-[4-Í2-(5-methyl-2-pyridyl)ethoxy J benzy lJ-4-thiazolidinonu (8,0 g), 2N kyseliny chlorovodíkové (80 ml)a ethanolu (80 ml) se vaří 16 hodin pod zpětným chladičem·Seakční roztok se zneutralizuje nasyceným vodným roztokemhydrogenuhlióitanu sodného. Získají se tak krystaly, které - 16 - se odfiltrují a překrystalují z ethanolu. Připraví se tak5- [4*- Í2-(5«.methy l~2-pyridyl)ethoxy 3 benzylJ-2,4-thia zolidin-dion jako bezbarvé hranolky (7,0 g, výtěžk 87,5 %), t.t. 192až 193 °G. Pro ^g^gN^ vypočteno: 65,14 % C, 5,30 % H,8,18 % N, nalezeno: 63,22 % C, 5,40 % H, 8,11 % Ν»
Claims (5)
- Ϊ π /' - 17 - PATENTOVÉ Ν Á R O El1. Sloučenina obecného vzorce I Z?1 AA3raO v “I áZ3iv,,..m ;hddvůr CHjCHj—O (I) 1 t 6 iix / ζ 9 0 S 0 9 0 !•f~> nebo její farmakologicky přijatelné soK
- 2. Sloučenina podle bodu 1, kterou je 5-í4-[2-(5-ethyl-2-py-ridyl)ethoxyJ benzylJ-2,4-thiazolidindion.
- 3· Sloučenina podle bodu 1, kterou je sodná sůl 5-[4-Í2-(5-me thy 1-2-py ridy 1) e thoxy J benzy 1J -2,4-thia z ol idindi onu.
- 4. Antidiabetické činidlo, které jako účinnou složku obsahujesloučeninu obecného vzorce 1o nebo její farmakologicky přijatelnou sůl.
- 5. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce IO nebo její farmakologicky přijatelné soli, vy z n a č u- jící se tím , že se hydrolyzuje sloučenina obec- ného vzorce II
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP808585 | 1985-01-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS407991A3 true CS407991A3 (en) | 1992-04-15 |
Family
ID=11683488
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS914079A CS407991A3 (en) | 1985-01-19 | 1991-12-27 | Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4687777A (cs) |
EP (1) | EP0193256B1 (cs) |
JP (1) | JPS61267580A (cs) |
KR (1) | KR920010046B1 (cs) |
CN (1) | CN1003934B (cs) |
AR (1) | AR240698A1 (cs) |
AT (1) | ATE41931T1 (cs) |
AU (1) | AU572719B2 (cs) |
BR (1) | BR1100325A (cs) |
CA (1) | CA1277323C (cs) |
CS (1) | CS407991A3 (cs) |
DE (2) | DE3662689D1 (cs) |
DK (2) | DK171614B1 (cs) |
ES (1) | ES8705886A1 (cs) |
FI (1) | FI81098C (cs) |
GR (1) | GR860124B (cs) |
HK (1) | HK3692A (cs) |
HU (1) | HU196795B (cs) |
IE (1) | IE58928B1 (cs) |
LU (1) | LU90719I2 (cs) |
LV (1) | LV5779B4 (cs) |
MX (1) | MX9202933A (cs) |
MY (1) | MY102016A (cs) |
NL (1) | NL300038I2 (cs) |
NO (1) | NO163857C (cs) |
PT (1) | PT81859B (cs) |
SG (1) | SG105691G (cs) |
ZA (1) | ZA86203B (cs) |
Families Citing this family (273)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ES533668A0 (es) * | 1983-06-24 | 1985-10-01 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Un compuesto fenoxi |
CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物,其制备方法和用途 |
US4812570A (en) * | 1986-07-24 | 1989-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method for producing thiazolidinedione derivatives |
FI91869C (fi) * | 1987-03-18 | 1994-08-25 | Tanabe Seiyaku Co | Menetelmä antidiabeettisena aineena käytettävien bensoksatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
HU203330B (en) * | 1987-06-10 | 1991-07-29 | Pfizer | Process for producing oxazolidin-2-one derivatives and hypoglychemic pharmaceutical compositions containing them |
EP0295828A1 (en) * | 1987-06-13 | 1988-12-21 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB8713861D0 (en) * | 1987-06-13 | 1987-07-15 | Beecham Group Plc | Compounds |
US4798835A (en) * | 1987-12-02 | 1989-01-17 | Pfizer Inc. | dl-5-[(2-benzyl-3,4-dihydro-2H-benzopyran-6-yl)methyl]thiazolidine-2,4-dione as an anti-atherosclerosis agent |
US4791125A (en) * | 1987-12-02 | 1988-12-13 | Pfizer Inc. | Thiazolidinediones as hypoglycemic and anti-atherosclerosis agents |
GB8820389D0 (en) * | 1988-08-26 | 1988-09-28 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
GB8919417D0 (en) | 1989-08-25 | 1989-10-11 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US4997948A (en) * | 1989-10-27 | 1991-03-05 | American Home Products | 5-[(1- and 2-naphthalenyl) sulfonyl]-2,4-thiazolidinediones and derivatives thereof |
US5356913A (en) * | 1990-02-09 | 1994-10-18 | The Upjohn Company | Use of insulin sensitizing agents to treat hypertension |
ATE93138T1 (de) * | 1990-02-09 | 1993-09-15 | Upjohn Co | Verwendung insulin-sensiblisierender wirkstoffe zur behandlung von hypertonie. |
DE69132713D1 (de) * | 1990-04-27 | 2001-10-11 | Sankyo Co | Benzylidenthiazolidinderivate, ihre Herstellung und ihre Anwendung als Lipidperoxid-Inhibitoren |
GB9023584D0 (en) * | 1990-10-30 | 1990-12-12 | Beecham Group Plc | Novel compounds |
US5158966A (en) * | 1991-02-22 | 1992-10-27 | The University Of Colorado Foundation, Inc. | Method of treating type i diabetes |
US5441971A (en) * | 1991-04-11 | 1995-08-15 | The Upjohn Company | Thiazolidinedione derivatives, production and use thereof |
HUT68370A (en) * | 1991-04-11 | 1995-06-28 | Takeda Chemical Industries Ltd | Thiazolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their production |
US5183823A (en) * | 1991-04-11 | 1993-02-02 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents |
FR2680512B1 (fr) * | 1991-08-20 | 1995-01-20 | Adir | Nouveaux derives de 2,4-thiazolidinedione, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
GB9124513D0 (en) * | 1991-11-19 | 1992-01-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
US5741803A (en) * | 1992-09-05 | 1998-04-21 | Smithkline Beecham Plc | Substituted thiazolidinedionle derivatives |
GB9218830D0 (en) * | 1992-09-05 | 1992-10-21 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
CZ181493A3 (en) * | 1992-09-10 | 1994-03-16 | Lilly Co Eli | The use of rhodanine derivative for the preparation of a pharmaceutical composition reducing level of sugar in blood and for treating alzheimer's disease |
US5594016A (en) * | 1992-12-28 | 1997-01-14 | Mitsubishi Chemical Corporation | Naphthalene derivatives |
JP2845743B2 (ja) * | 1992-12-28 | 1999-01-13 | 三菱化学株式会社 | 新規なナフタレン誘導体 |
USRE39384E1 (en) | 1993-09-01 | 2006-11-07 | Smithkline Beecham P.L.C. | Substituted thiazolidinedione derivatives |
US6046222A (en) * | 1993-09-15 | 2000-04-04 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
US5478852C1 (en) * | 1993-09-15 | 2001-03-13 | Sankyo Co | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of impaired glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent diabetes mellitus |
CN1103590C (zh) * | 1993-09-15 | 2003-03-26 | 三共株式会社 | 使用噻唑烷二酮防止或延缓非胰岛素依赖性糖尿病(niddm)的发作 |
US5874454A (en) * | 1993-09-15 | 1999-02-23 | Warner-Lambert Company | Use of thiazolidinedione derivatives in the treatment of polycystic ovary syndrome, gestational diabetes and disease states at risk for progressing to noninsulin-dependent diabetes mellitus |
RU2126395C1 (ru) * | 1994-03-08 | 1999-02-20 | Американ Хоум Продактс Корпорейшн | Производные тиазолидиндиона или их фармацевтически приемлемые соли, способ лечения гипергликемии у млекопитающего, фармацевтическая композиция |
US6251928B1 (en) * | 1994-03-16 | 2001-06-26 | Eli Lilly And Company | Treatment of alzheimer's disease employing inhibitors of cathepsin D |
CA2201113A1 (en) * | 1994-10-20 | 1996-05-02 | Yutaka Nomura | Quinoline derivatives |
US5708012A (en) * | 1995-04-28 | 1998-01-13 | Sankyo Company, Limited | Use of thiazolidinedione derivatives and related antihyperglycemic agents in the treatment of insulin resistant subjects with normal glucose tolerance in order to prevent or delay the onset of noninsulin-dependent mellitus |
WO1996035688A1 (fr) * | 1995-05-08 | 1996-11-14 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Derives de 2,4-thiazolidinedione ou d'oxazolidinedione et agent hypoglycemique |
TWI238064B (en) * | 1995-06-20 | 2005-08-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes |
NO318765B1 (no) * | 1995-07-03 | 2005-05-02 | Sankyo Co | Anvendelse av en HMG-CoA reduktaseinhibitor og en insulinsensibilisator til fremstilling av et medikament for forebyggelse eller behandling av arteriosklerose eller xantom, samt pakket farmasoytisk preparat som omfatter de to midlene i separate porsjoner. |
EP0783888A1 (en) | 1995-12-26 | 1997-07-16 | Sankyo Company Limited | Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis |
NZ314406A (en) * | 1996-03-18 | 2000-12-22 | Sankyo Co | Treatment or prophylaxis of pancreatitis with a medicament containing an insulin sensitiser including oxazoles and thiazoles |
WO1997040017A2 (en) * | 1996-04-19 | 1997-10-30 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
US5958957A (en) * | 1996-04-19 | 1999-09-28 | Novo Nordisk A/S | Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units |
CA2257284C (en) * | 1996-05-31 | 2005-10-04 | Sankyo Company Limited | Remedy for autoimmune diseases |
US5952509A (en) * | 1996-06-27 | 1999-09-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Production of benzaldehyde compounds |
US6121288A (en) * | 1996-11-08 | 2000-09-19 | Nippon Chemiphar Co., Ltd. | Visceral fat lowering agent |
EP1006794B1 (en) * | 1997-03-12 | 2007-11-28 | Robert W. Esmond | A method for treating or preventing alzheimer's disease |
US5908859A (en) * | 1997-08-11 | 1999-06-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes for inhibiting hyperlipidemia |
HUP9902721A2 (hu) | 1997-11-25 | 1999-12-28 | The Procter & Gamble Co. | Tömény textillágyító készítmény és ehhez alkalmazható magas telítetlenségű textillágyító vegyület |
GB9726568D0 (en) * | 1997-12-16 | 1998-02-11 | Smithkline Beecham Plc | Novel pharmaceutical |
AU1507799A (en) * | 1997-12-16 | 1999-07-05 | Sankyo Company Limited | Leukemia remedy |
US20040058873A1 (en) * | 1998-03-12 | 2004-03-25 | Esmond Robert W. | Method for treating or preventing Alzheimer's disease |
CA2350599A1 (en) * | 1998-11-20 | 2000-06-02 | Genentech, Inc. | Method of inhibiting angiogenesis |
US6191154B1 (en) | 1998-11-27 | 2001-02-20 | Case Western Reserve University | Compositions and methods for the treatment of Alzheimer's disease, central nervous system injury, and inflammatory diseases |
TWI249401B (en) * | 1999-04-14 | 2006-02-21 | Takeda Chemical Industries Ltd | Agent for improving ketosis |
JP4693247B2 (ja) | 1999-04-28 | 2011-06-01 | 有限会社ケムフィズ | 複素環カルボン酸誘導体 |
ID29875A (id) * | 1999-07-01 | 2001-10-18 | Geron Corp Cs | Penghambat-penghambat telomerase dan metode penggunaannya |
JP2001072592A (ja) | 1999-07-01 | 2001-03-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | テロメラーゼ阻害剤 |
US7390824B1 (en) * | 1999-09-07 | 2008-06-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for treating diabetes employing an aP2 inhibitor and combination |
US6559188B1 (en) | 1999-09-17 | 2003-05-06 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
CO5200844A1 (es) | 1999-09-17 | 2002-09-27 | Novartis Ag | Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes |
US6878749B2 (en) | 1999-09-17 | 2005-04-12 | Novartis Ag | Method of treating metabolic disorders, especially diabetes, or a disease or condition associated with diabetes |
ES2156574B1 (es) * | 1999-11-18 | 2002-02-01 | Vita Invest Sa | Nuevos derivados de tiazolidindiona como agentes antidiabeticos |
MXPA02005528A (es) | 1999-12-03 | 2002-09-02 | Kyoto Pharma Ind | Compuestos heterociclicos sus sales y uso medicinal. |
DK1741445T3 (da) | 2000-01-21 | 2013-11-04 | Novartis Ag | Kombinationer omfattende dipeptidylpeptidase-IV-inhibitorer og antidiabetiske midler |
US6784199B2 (en) * | 2000-09-21 | 2004-08-31 | Aryx Therapeutics | Isoxazolidine compounds useful in the treatment of diabetes, hyperlipidemia, and atherosclerosis in mammals |
US6958355B2 (en) * | 2000-04-24 | 2005-10-25 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
US6680387B2 (en) * | 2000-04-24 | 2004-01-20 | Aryx Therapeutics | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
EA004244B1 (ru) * | 2000-04-25 | 2004-02-26 | Киорин Фармасьютикал Ко., Лтд. | Новый стабильный кристалл производного тиазолидиндиона и способ его получения |
US6982251B2 (en) * | 2000-12-20 | 2006-01-03 | Schering Corporation | Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents |
US6452014B1 (en) | 2000-12-22 | 2002-09-17 | Geron Corporation | Telomerase inhibitors and methods of their use |
EP1354602B1 (en) * | 2000-12-26 | 2006-10-04 | Sankyo Company, Limited | Medicinal compositions containing diuretic and insulin resistance-improving agent |
US7071181B2 (en) * | 2001-01-26 | 2006-07-04 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors |
ES2290562T3 (es) * | 2001-01-26 | 2008-02-16 | Schering Corporation | Combinaciones del activador del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) fenofibrato con el inhibidor de la absorcion de esteroles ezetimiba para indicaciones vasculares. |
DE60221798T2 (de) * | 2001-01-26 | 2008-06-05 | Schering Corp. | Kombinationen von gallensäure sequestriermitteln und hemmern der sterol absorption zur behandlung von kardiovaskulären indikationen |
PL205343B1 (pl) * | 2001-01-26 | 2010-04-30 | Schering Corp | Zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu |
WO2002058734A2 (en) * | 2001-01-26 | 2002-08-01 | Schering Corporation | Combinations of sterol absorption inhibitor(s) with blood modifier(s) for treating vascular conditions |
US20020183305A1 (en) * | 2001-01-26 | 2002-12-05 | Schering Corporation | Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications |
CZ20032031A3 (cs) * | 2001-01-26 | 2003-12-17 | Schering Corporation | Farmaceutický prostředek |
EP1953162B9 (de) * | 2001-02-24 | 2012-10-31 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG | Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
KR200249057Y1 (ko) * | 2001-03-22 | 2001-10-19 | 김진환 | 뚜껑, 받침대에 합체된 하수역류. 악취방지 장치 |
ATE423559T1 (de) * | 2001-04-04 | 2009-03-15 | Ortho Mcneil Janssen Pharm | Kombinationstherapie durch glukoseresorptionshemmer und ppar modulatoren |
US20060047000A1 (en) * | 2001-04-24 | 2006-03-02 | Aryx Therapeutics, Inc. | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis |
CA2445322C (en) * | 2001-04-25 | 2011-06-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Use of the abc expression promoting agent pioglitazone for the treatment of arteriosclerosis obliterans |
US7009057B2 (en) | 2001-04-26 | 2006-03-07 | Zentiva A.S. | Method for obtaining pioglitazone as an antidiabetic agent |
JP4279137B2 (ja) * | 2001-05-29 | 2009-06-17 | 京都薬品工業株式会社 | 新規複素環誘導体およびその医薬用途 |
CN1242994C (zh) * | 2001-05-29 | 2006-02-22 | 京都药品工业株式会社 | 杂环化合物及其医疗用途 |
EP1413315A4 (en) * | 2001-08-03 | 2006-08-16 | Takeda Pharmaceutical | DRUGS WITH CONTINUOUS RELEASE |
US7053080B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-05-30 | Schering Corporation | Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors |
EP1429756B1 (en) * | 2001-09-21 | 2006-11-22 | Schering Corporation | Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors |
US20030119808A1 (en) * | 2001-09-21 | 2003-06-26 | Schering Corporation | Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects |
EP1427409B1 (en) * | 2001-09-21 | 2008-10-15 | Schering Corporation | Methods for treating or preventing vascular inflammation using sterol absorption inhibitor(s) |
US7056906B2 (en) * | 2001-09-21 | 2006-06-06 | Schering Corporation | Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women |
US7135485B2 (en) * | 2001-09-28 | 2006-11-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Pioglitazone hydrochloride |
US20050101638A1 (en) * | 2002-11-08 | 2005-05-12 | Webb Randy L. | Combination of organic compounds |
US20050187258A1 (en) * | 2001-12-20 | 2005-08-25 | Ben-Zion Dolitzky | Hydrogenation of precursors to thiazolidinedione antihyperglycemics |
EP1465881A4 (en) * | 2001-12-20 | 2005-04-13 | Teva Pharma | HYDROGENATION OF PRECURSORS OF ANTI-HYPERGLYCEMIATING THIAZOLIDINEDIONE SUBSTANCES |
ITRM20020016A1 (it) * | 2002-01-15 | 2003-07-15 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati di acidi fenil(alchil)carbossilici e derivati fenilalchileterociclici dionici, loro uso come medicamenti ad attivita' ipoglicemizza |
CA2474353A1 (en) * | 2002-01-23 | 2003-07-31 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Method for screening a drug ameliorating insulin resistance |
US7015345B2 (en) * | 2002-02-21 | 2006-03-21 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Propionic acid derivatives |
KR100450700B1 (ko) * | 2002-03-22 | 2004-10-01 | 주식회사종근당 | 티아졸리딘디온 유도체 화합물 및 이를 함유하는 약제학적조성물 |
US20050119314A1 (en) * | 2002-04-05 | 2005-06-02 | Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition comprising an ACAT inhibitor and an insulin resistance reducing agent |
KR100897890B1 (ko) | 2002-06-17 | 2009-05-18 | 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. | 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법 |
US8993773B2 (en) | 2002-07-16 | 2015-03-31 | Cadila Healthcare Limited | Process to prepare pioglitazone via several novel intermediates |
ATE372336T1 (de) | 2002-07-16 | 2007-09-15 | Cadila Healthcare Ltd | Prozess zur herstellung von pioglitazon via verschiedene zwischenstufen |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
WO2004024059A2 (en) * | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Themis Laboratories Private Limited, | Improved process for preparation of thiazolidinedione derivatives |
US9060941B2 (en) * | 2002-09-20 | 2015-06-23 | Actavis, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US8084058B2 (en) | 2002-09-20 | 2011-12-27 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7959946B2 (en) * | 2002-09-20 | 2011-06-14 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
US7785627B2 (en) | 2002-09-20 | 2010-08-31 | Watson Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulation containing a biguanide and a thiazolidinedione derivative |
ES2529180T3 (es) | 2002-09-20 | 2015-02-17 | Andrx Labs Llc | Formulación multietapa que contiene una biguanida y un derivado de tiazolidinodiona |
WO2004043456A1 (en) * | 2002-11-06 | 2004-05-27 | Schering Corporation | Cholesterol absorption inhibitors for the treatment of demyelination |
US7208486B2 (en) | 2003-03-07 | 2007-04-24 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
WO2004081002A1 (en) | 2003-03-07 | 2004-09-23 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
CA2517573C (en) | 2003-03-07 | 2011-12-06 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia |
US7459442B2 (en) | 2003-03-07 | 2008-12-02 | Schering Corporation | Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof |
US20040242568A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-12-02 | Syrrx, Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2004108721A1 (en) * | 2003-04-01 | 2004-12-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl)ethoxy]phenyl] methyl]-2,4-thiazolidinedione |
ES2219180B1 (es) * | 2003-05-09 | 2006-03-01 | Medichem, S.A. | Compuesto intermedio util para la preparacion de pioglitazona. |
EP1640374A1 (en) * | 2003-05-13 | 2006-03-29 | Synthon B.V. | Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same |
EP1622898A1 (en) * | 2003-05-13 | 2006-02-08 | Synthon B.V. | Processes for making thiazolidinedione derivatives and compounds thereof |
US7230016B2 (en) * | 2003-05-13 | 2007-06-12 | Synthon Ip Inc. | Pioglitazone salts, such as pioglitazone sulfate, and pharmaceutical compositions and processes using the same |
US20050004179A1 (en) * | 2003-05-22 | 2005-01-06 | Pedersen Ward A. | Methods and materials for treating, detecting, and reducing the risk of developing Alzheimer's Disease |
JPWO2004106542A1 (ja) * | 2003-05-29 | 2006-07-20 | 三共株式会社 | インスリン抵抗性改善剤及びそのスクリーニング方法 |
WO2004106299A2 (en) | 2003-05-30 | 2004-12-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Substituted pyrrole derivatives and their use as hmg-co inhibitors |
US7790736B2 (en) | 2003-08-13 | 2010-09-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
WO2005021542A2 (en) * | 2003-08-28 | 2005-03-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of pioglitazone |
WO2005021543A1 (en) * | 2003-09-03 | 2005-03-10 | Biocon Limited | Phosphoric acid salt of 5-[[4-[2-(5-ethyl-2-pyridinyl) ethoxy] phenyl] methyl]-2, 4-thiazolidinedione |
US7790734B2 (en) | 2003-09-08 | 2010-09-07 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
JP5140881B2 (ja) * | 2003-09-17 | 2013-02-13 | 要 川杉 | 医薬組成物 |
WO2005046797A2 (en) * | 2003-11-05 | 2005-05-26 | Schering Corporation | Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions |
US7501426B2 (en) * | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
WO2005080387A2 (en) * | 2004-02-20 | 2005-09-01 | Synthon B.V. | Processes for making pioglitazone and compounds of the processes |
CN102134229B (zh) | 2004-03-15 | 2020-08-04 | 武田药品工业株式会社 | 二肽基肽酶抑制剂 |
KR20070011329A (ko) * | 2004-03-29 | 2007-01-24 | 상꾜 가부시키가이샤 | 인슐린 저항성 개선제를 함유하는 당뇨병 치료제 |
US7161756B2 (en) * | 2004-05-10 | 2007-01-09 | Tandberg Data Storage Asa | Method and system for communication between a tape drive and an external device |
US20060025478A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Keisuke Inoue | Medicine for prevention or treatment of diabetes |
TW200608967A (en) * | 2004-07-29 | 2006-03-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical compositions containing with diabetic agent |
JP4854511B2 (ja) * | 2004-08-26 | 2012-01-18 | 武田薬品工業株式会社 | 糖尿病治療剤 |
WO2006035459A1 (en) * | 2004-09-28 | 2006-04-06 | Morepen Laboratories Limited | An improved process for the production of derivatives of thiozolidinediones and their precursors |
US20060089387A1 (en) * | 2004-10-26 | 2006-04-27 | Le Huang | Stabilized pharmaceutical composition comprising antidiabetic agent |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
US7833513B2 (en) | 2004-12-03 | 2010-11-16 | Rhode Island Hospital | Treatment of Alzheimer's Disease |
WO2006068978A2 (en) | 2004-12-21 | 2006-06-29 | Takeda Pharmaceutial Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
EA015382B1 (ru) * | 2005-03-08 | 2011-08-30 | Никомед Гмбх | Применение рофлумиласта для лечения сахарного диабета типа 2 |
US20070269486A1 (en) * | 2005-03-14 | 2007-11-22 | Conor Medsystems, Llc. | Methods and Devices for Reducing Tissue Damage After Ischemic Injury |
KR20080025662A (ko) * | 2005-03-18 | 2008-03-21 | 오키드 케미칼즈 앤드 파마수티컬즈 리미티드 | 신규 티로신 유도체 |
WO2006117654A1 (en) * | 2005-05-03 | 2006-11-09 | Ranbaxy Laboratories Limited | Processes for the preparation of pioglitazone or salts thereof |
CA2615118A1 (en) * | 2005-07-12 | 2007-01-18 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition containing ppar.gamma. agonist |
US20090203744A1 (en) * | 2005-07-29 | 2009-08-13 | Pande Y Surendrakumar Satyanarayan | Novel pyridine derivatives |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
PL1942898T5 (pl) * | 2005-09-14 | 2014-10-31 | Takeda Pharmaceuticals Co | Inhibitory peptydazy dipeptydylowej do leczenia cukrzycy |
CN102675221A (zh) | 2005-09-16 | 2012-09-19 | 武田药品工业株式会社 | 用于制备嘧啶二酮衍生物的方法中的中间体 |
TW200738266A (en) * | 2005-09-29 | 2007-10-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical agent containing insulin resistance improving agent |
KR101329112B1 (ko) | 2005-11-08 | 2013-11-14 | 랜박시 래보러터리스 리미티드 | (3r,5r)-7-〔2-(4-플루오로페닐)-5-이소프로필-3-페닐-4-〔(4-히드록시 메틸 페닐 아미노)카르보닐〕-피롤-1-일〕-3,5-디히드록시 헵탄산 헤미 칼슘염의 제조 방법 |
TW200730173A (en) * | 2005-12-16 | 2007-08-16 | Sankyo Co | Pharmaceutical composition enhancing production of adiponectin |
MX356584B (es) | 2006-03-16 | 2018-06-05 | Metabolic Solutions Dev Co | Analogos de tiazolidindiona para el tratamiento de enfermedad mediada por inflamacion metabolica. |
NZ571872A (en) * | 2006-03-16 | 2011-05-27 | Metabolic Solutions Dev Co | Combination therapies of thiazolidinedione analogues and glucocorticoid agonists |
CA2646149A1 (en) * | 2006-03-16 | 2007-09-27 | Metabolic Solutions Development Company | Thiazolidinedione analogues for the treatment of hypertension and for lowering lipids |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
EP2452683A3 (en) | 2006-06-26 | 2012-08-22 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
KR100791399B1 (ko) | 2006-09-06 | 2008-01-07 | 동우신테크 주식회사 | 염산 피오글리타존의 제조방법 |
BRPI0716134A2 (pt) | 2006-09-07 | 2013-09-17 | Nycomed Gmbh | tratamento de combinaÇço para diabetes mellitus |
US8324383B2 (en) | 2006-09-13 | 2012-12-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of making polymorphs of benzoate salt of 2-[[6-[(3R)-3-amino-1-piperidinyl]-3,4-dihydro-3-methyl-2,4-dioxo-1(2H)-pyrimidinyl]methyl]-benzonitrile |
US20080182880A1 (en) * | 2006-09-28 | 2008-07-31 | Mailatur Sivaraman Mohan | Pioglitazone composition |
TW200838536A (en) | 2006-11-29 | 2008-10-01 | Takeda Pharmaceutical | Polymorphs of succinate salt of 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-methyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmethy]-4-fluor-benzonitrile and methods of use therefor |
JP2010513276A (ja) * | 2006-12-13 | 2010-04-30 | ギリード・サイエンシズ・インコーポレーテッド | 肺炎症および気管支収縮の治療のための抗炎症シグナル伝達モジュレーター(AISTM)およびβ−アゴニストの相互プロドラッグとしてのモノホスフェート |
WO2008075380A2 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Ind-Swift Laboratories Limited | Process for the preparation of thiazolidine derivatives |
US20080176905A1 (en) * | 2007-01-22 | 2008-07-24 | Santiago Ini | Polymorphic forms of rosiglitazone hydrobromide and processes for preparation thereof |
UA95828C2 (ru) * | 2007-02-01 | 2011-09-12 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Твердая рецептура, которая содержит алоглиптин и пиоглитазон |
EP1988091B1 (en) | 2007-02-07 | 2015-06-10 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Tricyclic compounds |
WO2008105326A1 (ja) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Ohara Chemical Industries, Ltd. | 2-イミノ-4-チアゾリジノン誘導体及び2,4-チアゾリジンジオン誘導体の製造方法 |
CL2008000684A1 (es) | 2007-03-09 | 2008-08-01 | Indigene Pharmaceuticals Inc | Composicion farmaceutica que comprende metformina r-(+) lipoato y un inhibidor de reductasa hmg-coa; formulacion de dosis unitaria; y uso en el tratamiento de una complicacion diabetica. |
US8093236B2 (en) * | 2007-03-13 | 2012-01-10 | Takeda Pharmaceuticals Company Limited | Weekly administration of dipeptidyl peptidase inhibitors |
KR20140012199A (ko) | 2007-03-30 | 2014-01-29 | 암브룩스, 인코포레이티드 | 변형된 fgf-21 폴리펩티드 및 그 용도 |
WO2008124122A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
US11241420B2 (en) | 2007-04-11 | 2022-02-08 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
ES2830073T3 (es) | 2007-04-11 | 2021-06-02 | Omeros Corp | Composiciones y métodos para la profilaxis y el tratamiento de adicciones |
US20160331729A9 (en) * | 2007-04-11 | 2016-11-17 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
ES2393885T7 (es) | 2007-06-04 | 2014-01-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
KR101560844B1 (ko) | 2007-06-04 | 2015-10-15 | 벤-구리온 유니버시티 오브 더 네게브 리서치 앤드 디벨럽먼트 어쏘러티 | 트라이-아릴계 화합물 및 이를 포함하는 조성물 |
EA201070187A1 (ru) | 2007-07-26 | 2010-08-30 | Эмджен Инк. | Модифицированные ферменты лецитин-холестерин ацилтрансферазы |
EP3542801A1 (en) * | 2007-08-17 | 2019-09-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Purin derivatives for use in the treatment of fap-related diseases |
US7960376B2 (en) * | 2007-09-14 | 2011-06-14 | Cara Therapeutics, Inc. | Benzo-fused heterocycles |
EP2203433B1 (en) | 2007-09-14 | 2012-10-31 | Metabolic Solutions Development Company LLC | 5-(4-(2-(3-methoxyphenyl)-2-oxoethoxy)benzyl)thiazolidine-2,4-dione for use in treating diabetes |
US8304441B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-11-06 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Thiazolidinedione analogues for the treatment of metabolic diseases |
US8722710B2 (en) | 2007-09-26 | 2014-05-13 | Deuterx, Llc | Deuterium-enriched pioglitazone |
US20090118514A1 (en) * | 2007-11-06 | 2009-05-07 | Raghupathi Reddy Anumula | Processes for preparing pioglitazone and its pharmaceutically acceptable salts |
JP5334422B2 (ja) * | 2008-02-13 | 2013-11-06 | 株式会社トクヤマ | 5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノンの製造方法 |
JP5197063B2 (ja) * | 2008-02-21 | 2013-05-15 | 株式会社トクヤマ | 2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルの製造方法 |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
JP2011518877A (ja) * | 2008-04-28 | 2011-06-30 | エレジーレ ソシエタ ペル アチオニ | 4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ニトロベンゼン及びピオグリタゾンの調製方法 |
PE20100156A1 (es) * | 2008-06-03 | 2010-02-23 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de nafld |
ES2522968T3 (es) | 2008-06-04 | 2014-11-19 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
AU2009270833B2 (en) | 2008-07-16 | 2015-02-19 | Bausch Health Ireland Limited | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
WO2010016549A1 (ja) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | 協和発酵キリン株式会社 | 3環系化合物 |
US8846315B2 (en) | 2008-08-12 | 2014-09-30 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Disease risk factors and methods of use |
US8815508B2 (en) * | 2008-08-12 | 2014-08-26 | Zinfandel Pharmaceuticals, Inc. | Method of identifying disease risk factors |
PE20110297A1 (es) * | 2008-08-15 | 2011-05-26 | Boehringer Ingelheim Int | Inhibidores de dpp-4 para la cicatrizacion de heridas |
JP5553759B2 (ja) * | 2008-09-02 | 2014-07-16 | 株式会社トクヤマ | 脱臭化水素化抑制剤 |
KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
KR20110068979A (ko) * | 2008-10-10 | 2011-06-22 | 가부시끼가이샤 도꾸야마 | 카르보닐옥시 화합물의 제조 방법 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
JP5473303B2 (ja) * | 2008-12-01 | 2014-04-16 | 株式会社トクヤマ | 2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルの製造方法 |
US20100144140A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-10 | Novellus Systems, Inc. | Methods for depositing tungsten films having low resistivity for gapfill applications |
JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
JP5511690B2 (ja) * | 2009-01-20 | 2014-06-04 | 株式会社トクヤマ | 2−ブロモ−3−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]フェニル}プロピオン酸メチルの脱臭化水素化を抑制する方法 |
JP2010208957A (ja) * | 2009-03-06 | 2010-09-24 | Tokuyama Corp | 結晶構造を有する5−{4−[2−(5−エチル−2−ピリジル)エトキシ]ベンジル}−2−イミノ−4−チアゾリジノン及びその製造方法 |
WO2010105103A1 (en) | 2009-03-11 | 2010-09-16 | Omeros Corporation | Compositions and methods for prophylaxis and treatment of addictions |
EP3309151A1 (en) | 2009-06-25 | 2018-04-18 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Heterocyclic compounds for the treatment of neurological and psychological disorders |
CA2766033C (en) | 2009-06-25 | 2016-09-20 | Alkermes, Inc. | Prodrugs of nh-acidic compounds |
US20110065756A1 (en) * | 2009-09-17 | 2011-03-17 | De Taeye Bart M | Methods and compositions for treatment of obesity-related diseases |
WO2011059053A1 (ja) | 2009-11-13 | 2011-05-19 | 東レ株式会社 | 糖尿病の治療または予防薬 |
BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
ES2658168T3 (es) * | 2009-12-15 | 2018-03-08 | Cirius Therapeutics, Inc. | Sales de tiazolidinadiona ahorradoras de PPAR para el tratamiento de enfermedades metabólicas |
AU2011207210A1 (en) | 2010-01-22 | 2012-08-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions,kits, and methods for identification, assessment, prevention, and therapy of metabolic disorders |
WO2011120923A1 (en) | 2010-03-30 | 2011-10-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition comprising an sglt2 inhibitor and a ppar- gamma agonist and uses thereof |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
EP3366304B1 (en) | 2010-06-24 | 2020-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
EP2611434A1 (en) | 2010-09-01 | 2013-07-10 | Lupin Limited | Pharmaceutical composition comprising metformin and pioglitazone |
US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
EA201691399A1 (ru) | 2011-01-10 | 2016-10-31 | Зинфандел Фармасьютикалз, Инк. | Способы и готовые лекарственные формы для лечения болезни альцгеймера |
WO2012153312A1 (en) | 2011-05-11 | 2012-11-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the purification of pioglitazone |
WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
WO2013018899A1 (ja) | 2011-08-03 | 2013-02-07 | 協和発酵キリン株式会社 | ジベンゾオキセピン誘導体 |
WO2013068486A1 (en) | 2011-11-08 | 2013-05-16 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the diagnosis and treatment of male infertility |
CN104220460A (zh) | 2011-12-08 | 2014-12-17 | 安姆根有限公司 | 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途 |
CA2858787C (en) | 2011-12-15 | 2017-11-21 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Prodrugs of tertiary amine compounds |
US9504679B2 (en) | 2011-12-19 | 2016-11-29 | Bjoern Colin Kahrs | Pharmaceutical compositions comprising glitazones and Nrf2 activators |
US20130158077A1 (en) | 2011-12-19 | 2013-06-20 | Ares Trading S.A. | Pharmaceutical compositions |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
EP2638898A1 (en) | 2012-03-16 | 2013-09-18 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Metformin and Pioglitazone Formulation with Different Release Profiles |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
ES2668310T3 (es) | 2012-11-05 | 2018-05-17 | Commissariat à l'énergie atomique et aux énergies alternatives | Combinación de un agente anticanceroso tal como un inhibidor de la tirosina cinasa y un antagonista STAT5, preferiblemente una tiazolidindiona, para eliminar las células madre de cáncer hematológico in vivo y para prevenir la recidiva de cáncer hematológico |
US8969581B2 (en) | 2013-03-14 | 2015-03-03 | Deuterx, Llc | 5-deutero-2,4-thiazolidinedione derivatives and compositions comprising and methods of using the same |
JP2016514671A (ja) | 2013-03-15 | 2016-05-23 | シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用 |
US20140275138A1 (en) * | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Cba Pharma, Inc. | Method and products for treating diabetes |
CA2905435A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders |
US10011637B2 (en) | 2013-06-05 | 2018-07-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same |
US9815777B2 (en) | 2013-09-22 | 2017-11-14 | Jiva Pharma, Inc. | Metformin salts to treat Type2 diabetes |
EP3065757A4 (en) | 2013-10-09 | 2017-08-23 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for downregulation of pro-inflammatory cytokines |
EA201690938A1 (ru) | 2013-11-05 | 2016-11-30 | Бен-Гурион Юниверсити Оф Дзе Негев Рисерч Энд Дивелопмент Оторити | Соединения для лечения диабета и осложнений, возникающих из-за этого заболевания |
US10188639B2 (en) | 2014-01-15 | 2019-01-29 | Deuterx, Llc | Methods of treating neurological, metabolic, and other disorders using enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
KR101606547B1 (ko) * | 2014-06-02 | 2016-03-28 | 김동연 | 공항 탑승객 위치조회시스템 |
KR20240024362A (ko) | 2014-10-24 | 2024-02-23 | 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 | 변형된 fgf-21 폴리펩티드 및 그의 용도 |
WO2016071727A1 (en) | 2014-11-04 | 2016-05-12 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the prevention and the treatment of rapidly progressive glomerulonephritis |
MA39929A (fr) | 2014-11-27 | 2016-06-01 | Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret As | Comprimé multicouche comprenant de la metformine et du pioglitazone |
HUE053648T2 (hu) | 2016-06-08 | 2021-07-28 | Support Venture Gmbh | Gyógyászati kombinációk rák kezelésére |
EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
EP3500258A1 (en) | 2016-08-17 | 2019-06-26 | Support-Venture GmbH | Method of preventing or treating hearing loss |
TR201620309A2 (tr) | 2016-12-30 | 2018-07-23 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Metformi̇n hi̇droklori̇t ve pi̇ogli̇tazon hi̇droklori̇ti̇n farmasöti̇k bi̇leşi̇mleri̇ |
SG10202110804WA (en) | 2017-04-04 | 2021-11-29 | Kinarus Ag | Methods of preventing or treating ophthalmic diseases |
WO2019154893A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Strekin Ag | Oral extended release pharmaceutical compositions for preventing or treating hearing loss |
WO2019154895A1 (en) | 2018-02-08 | 2019-08-15 | Strekin Ag | Gel formulation for preventing or treating hearing loss |
CA3092335A1 (en) | 2018-03-05 | 2019-09-12 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
MA53114A (fr) | 2018-07-13 | 2021-05-19 | Kinarus Ag | Combinaisons d'agonistes de ppar et d'inhibiteurs de kinase p38 pour prévenir ou traiter des maladies fibrotiques |
CN111875598B (zh) * | 2020-05-23 | 2023-10-10 | 白银京宇新药业有限公司 | 一种吡格亚胺的制备方法 |
US11767317B1 (en) | 2020-06-30 | 2023-09-26 | Poxel Sa | Methods of synthesizing enantiopure deuterium-enriched pioglitazone |
US11319313B2 (en) | 2020-06-30 | 2022-05-03 | Poxel Sa | Crystalline forms of deuterium-enriched pioglitazone |
US20230263803A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-08-24 | Kinarus Ag | Methods of preventing or treating covid-19 and related viral diseases or disorders |
CN116239601B (zh) | 2020-09-30 | 2023-10-13 | 映恩生物制药(苏州)有限公司 | 一种抗肿瘤化合物及其制备方法和应用 |
EP4385501A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-19 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A pharmaceutical formulation comprising linagliptin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor |
EP4385502A1 (en) | 2022-12-15 | 2024-06-19 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. | A pharmaceutical formulation comprising metformin, pioglitazone and a sglt-2 inhibitor |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5522636A (en) * | 1978-08-04 | 1980-02-18 | Takeda Chem Ind Ltd | Thiazoliding derivative |
US4582839A (en) * | 1984-03-21 | 1986-04-15 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 2,4-thiazolidinediones |
CN1003445B (zh) * | 1984-10-03 | 1989-03-01 | 武田药品工业株式会社 | 噻唑烷二酮衍生物,其制备方法和用途 |
-
1986
- 1986-01-08 AR AR30280186A patent/AR240698A1/es active
- 1986-01-09 JP JP61003243A patent/JPS61267580A/ja active Granted
- 1986-01-10 ZA ZA86203A patent/ZA86203B/xx unknown
- 1986-01-14 IE IE10786A patent/IE58928B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-01-15 EP EP86300220A patent/EP0193256B1/en not_active Expired
- 1986-01-15 AT AT86300220T patent/ATE41931T1/de active
- 1986-01-15 DE DE8686300220T patent/DE3662689D1/de not_active Expired
- 1986-01-15 DE DE2001199018 patent/DE10199018I2/de active Active
- 1986-01-16 NO NO86860141A patent/NO163857C/no unknown
- 1986-01-17 FI FI860232A patent/FI81098C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-17 CA CA000499769A patent/CA1277323C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-17 DK DK021986D patent/DK171614B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-17 PT PT81859A patent/PT81859B/pt unknown
- 1986-01-17 GR GR860124A patent/GR860124B/el active IP Right Revival
- 1986-01-17 HU HU86251A patent/HU196795B/hu unknown
- 1986-01-17 DK DK21986A patent/DK21986A/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-17 US US06/820,390 patent/US4687777A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-01-17 ES ES550986A patent/ES8705886A1/es not_active Expired
- 1986-01-17 AU AU52467/86A patent/AU572719B2/en not_active Expired
- 1986-01-18 KR KR1019860000283A patent/KR920010046B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-01-18 CN CN86100411.6A patent/CN1003934B/zh not_active Expired
-
1987
- 1987-09-19 MY MYPI87001769A patent/MY102016A/en unknown
-
1991
- 1991-12-12 SG SG1056/91A patent/SG105691G/en unknown
- 1991-12-27 CS CS914079A patent/CS407991A3/cs unknown
-
1992
- 1992-01-09 HK HK36/92A patent/HK3692A/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-06-17 MX MX9202933A patent/MX9202933A/es unknown
-
1996
- 1996-07-03 LV LV960211A patent/LV5779B4/xx unknown
-
1997
- 1997-04-22 BR BR1100325-1A patent/BR1100325A/pt active IP Right Grant
-
2001
- 2001-01-01 NL NL300038C patent/NL300038I2/nl unknown
- 2001-01-24 LU LU90719C patent/LU90719I2/fr unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS407991A3 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their preparation and use | |
EP0783496B1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
EP0605228B1 (en) | Thiazolidinedione derivatives, their production and use | |
WO1992009279A1 (en) | 2-arylthiazole derivative and pharmaceutical composition containing the same | |
AU2015313829B2 (en) | Fused heterocyclic compounds as GPR120 agonists | |
JPH0283384A (ja) | 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 | |
US5183823A (en) | Pyridine n-oxide compounds which are useful as hypoglycemic and hypolipidemic agents | |
JPH04210683A (ja) | チアゾリジン−2,4−ジオン誘導体およびこれを含有する糖尿病合併症治療薬 | |
US20030064972A1 (en) | Materials and methods for the treatment of diabetes, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis | |
US4542143A (en) | Pyridyl carbonyl ascochlorin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same | |
EP1276730A2 (en) | Thiazolidinedione analogues and their use for the treatment of diabetes | |
CN108558851B (zh) | 一种香豆素-噁唑-乙烯型α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
JP3712529B2 (ja) | 3,3−ジピリジルアクリル酸アミド誘導体又はその薬学的に許容される塩 | |
JPH0971534A (ja) | 医薬組成物 | |
FR2576900A1 (fr) | Derives de cyclohepto-imidazole 2-substitue, agents anti-ulcereux et procede pour leur preparation | |
JP3836521B2 (ja) | 2,4−チアゾリジンジオン誘導体、その製造法およびそれを含んでなる医薬組成物 | |
JPH01230560A (ja) | ベンズイミダゾール誘導体およびその製造法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 | |
CA2077238A1 (en) | N-phenyl-n'-alkyl-n'-pyridylmethyl- bis-diamino-5-methylene-1,3-dioxane- 4,6-dione inhibitors of acyl-coa: cholesterol-acyl transferase | |
JPH0725766A (ja) | 抗菌剤 | |
WO2004089945A1 (en) | Rosiglitazone derivatives as antidiabetic agents |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic |