CS344191A3 - Novel isoquinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them - Google Patents
Novel isoquinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them Download PDFInfo
- Publication number
- CS344191A3 CS344191A3 CS913441A CS344191A CS344191A3 CS 344191 A3 CS344191 A3 CS 344191A3 CS 913441 A CS913441 A CS 913441A CS 344191 A CS344191 A CS 344191A CS 344191 A3 CS344191 A3 CS 344191A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrochloride
- tetrahydro
- straight
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 51
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 33
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 title description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 69
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- -1 hexamethyleneimino Chemical group 0.000 claims description 46
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 31
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 14
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- SUBFDLZTGLXJHJ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfanylacetonitrile Chemical compound SCC#N SUBFDLZTGLXJHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 3
- LARNQUAWIRVQPK-UHFFFAOYSA-N 2-methyloxiran-2-amine Chemical class NC1(CO1)C LARNQUAWIRVQPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 claims 6
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 4
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 2
- FLTVDZVWIZHSLA-UHFFFAOYSA-N CC(CC(C#N)(N)S)O Chemical compound CC(CC(C#N)(N)S)O FLTVDZVWIZHSLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CDAXZEVLBCCYEY-UHFFFAOYSA-N [1-[cyano-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-ylidene)methyl]sulfanyl-3-morpholin-4-ylpropan-2-yl] benzoate Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCNC1=C(C#N)SCC(OC(=O)C=1C=CC=CC=1)CN1CCOCC1 CDAXZEVLBCCYEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 26
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 26
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 20
- YHPFSSDMRBEYRJ-UHFFFAOYSA-N hydron;thiourea;bromide Chemical compound Br.NC(N)=S YHPFSSDMRBEYRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 18
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 17
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 15
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 13
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 13
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 13
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 7
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 5
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 5
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 5
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 5
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 4
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 4
- XJKLLHKPNKOHHO-UHFFFAOYSA-N 2-(6,7-diethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinolin-1-ylidene)-2-(2-hydroxy-3-morpholin-4-ylpropyl)sulfanylacetonitrile Chemical compound C1=2C=C(OCC)C(OCC)=CC=2CCNC1=C(C#N)SCC(O)CN1CCOCC1 XJKLLHKPNKOHHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 3
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- INWIZUCMCGANRE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(diethylamino)propan-2-ol Chemical compound CCN(CC)CC(O)CCl INWIZUCMCGANRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KUZSBCQPKKEDJX-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-morpholin-4-ylpropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC(O)CN1CCOCC1 KUZSBCQPKKEDJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-3,4-dihydropyrazol-5-amine Chemical compound C1CC(N)=NN1C1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 CPXGGWXJNQSFEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LIEMBEWXEZJEEZ-UHFFFAOYSA-N D-threo-Leutysin Natural products NC1=NC=NC2=C1N=CN2CC(O)C(O)C(O)=O LIEMBEWXEZJEEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 2
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- PCAFNJDUSMKKHJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CN1CCN(C)CC1 PCAFNJDUSMKKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNMOCQQUFVNZJH-UHFFFAOYSA-N 1-(azepan-1-yl)-3-chloropropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CN1CCCCCC1 SNMOCQQUFVNZJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFHPBMVMXFZJNO-UHFFFAOYSA-N 1-(cyclohexylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(O)CNC1CCCCC1 HFHPBMVMXFZJNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 1-(oxiran-2-ylmethyl)piperidine Chemical compound C1CCCCN1CC1CO1 JWYRPOYJRRHHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNFDZDMIFOFNMC-UHFFFAOYSA-N 1-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(C)O RNFDZDMIFOFNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USVCRBGYQRVTNK-UHFFFAOYSA-N 1-Mercapto-2-propanone Chemical compound CC(=O)CS USVCRBGYQRVTNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYWWBJSOAMAYPH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-2-ol Chemical compound CN1CCN(CC(O)CCl)CC1 MYWWBJSOAMAYPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRBLAFWOGCBZPV-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-(propan-2-ylamino)propan-2-ol Chemical compound CC(C)NCC(O)CCl ZRBLAFWOGCBZPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-3-piperidin-1-ylpropan-2-ol Chemical compound ClCC(O)CN1CCCCC1 IGMZDGBNMCELOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 1-propanol Substances CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588832 Bordetella pertussis Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- PRARGHJHFOKEFK-UHFFFAOYSA-N Cl.SCC#N Chemical compound Cl.SCC#N PRARGHJHFOKEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010049816 Muscle tightness Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NPIZZJDHYMGJGC-UHFFFAOYSA-N O.O.Cl.SCC#N Chemical compound O.O.Cl.SCC#N NPIZZJDHYMGJGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKNWJTRUFRABKE-UHFFFAOYSA-N [amino(sulfanyl)methylidene]-methylazanium;bromide Chemical compound [Br-].C[NH+]=C(N)S CKNWJTRUFRABKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 210000005091 airway smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940024546 aluminum hydroxide gel Drugs 0.000 description 1
- SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K aluminum;trihydroxide;hydrate Chemical compound O.[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] SMYKVLBUSSNXMV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 208000023819 chronic asthma Diseases 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002517 constrictor effect Effects 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 229940124642 endogenous agent Drugs 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004836 hexamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000003707 hexyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N levotartaric acid Chemical class OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000002636 symptomatic treatment Methods 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
- C07D217/16—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i 1 - í “*- 1 to ; c/i o ;· o 33« X O ri ,ť> > i w o i
Nové isochinolinové derivátyfarmaceutické prostředky s j , způsob jejich Vyrolíy aejich obsahem
Oblast techniky mi mul * w* ** -H* *™-· — hW ·*»·- - ««. --.Ιί.ιι.Ί* ‘i» —T 1'
Vynález se týká nových isochinolinových derivátů,které jsou cennými farmaceuticky účinnými látkami, způsobujejich výroby a farmaceutických prostředků, které tyto no-vé látky obsahují.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří nové isochinolinové derivátyobecného vzorce I
kde
R znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s přímým neborozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětve-ným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, 2 znamená atom vodíku, alkyl s přímým, nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituo-vaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebojednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvět-veným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo znamená . .i. .. . -tl- _..r-i..JTT'l τ —Vři., - a * *""*«"I—n - cykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, 4 R znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětve-ným řetězcem, popřípadě substituovaný jednou nebodvěma hydroxylovými skupinami a/nebo jednou nebo dvěmaalkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1až 4 atomech uhlíku nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7atomech uhlíku nebo 3 4 „ R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,čtyřčlenný až osmičlenný cyklický zbytek obecnéhovzorce
popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupi-nami s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 4 atomech .uhlíku a/nebo dvěma alkylovými skupinami ,s přímým neborozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemžpopřípadě je atom uhlíku v kruhu nahrazen atomem kyslí-ku, atomem síry nebo skupinou N-R5, v níž znamenáatom vodíku nebo alifatický alkyl s přímým nebo roz-větveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku a současněje čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě kondenzováns benzenovým kruhem, R^ znamená atom vodíku nebo acylový zbytek o 1 až 10atomech uhlíku, jakož i soli těchto látek a farmaceutické prostředky, kterétyto látky obsahují. 3
Vynález se týká také způsobu výroby svrchu uvedenýchnových isochinolinových derivátů a prostředků s jejichobsahem. Nóvé isochinolinové deriváty obecného vzorce .1 nebylyaž dosud v literatuře popsány. ...... ................... R ve významu alkoxyskupiny znamená například methoxy-skupinu·;· ethoxyskupinup-r opy loxyskupinu.,, is.op.rop.ylpxysku-pinu, butoxyskupinu, pentoxyskupinu nebo hexyloxyskupinu. 12' R a R znamenají například methyl, ethyl, propyl, íso-propyl, butyl, isobutyl, terc.butyl, sek.butyl, pentyl neboisopentyl. R^ a R4 mohou znamenat skupiny, uvedené v rámci symbolůR ,R a mimoto například. 2-hydroxyethyl nebo cyklohexyl.. může znamenat například piperidinyl,piperazinyl, 4-methyl-l-~pipěfazTríýΓ,morfolinyl, hexamethylenskupinu nebo1-pyrolidinyl. r6 může znamenat například acetylovou skupinu nebobenzoylovou skupinu.
Frekvence výskytu alergických onemocnění, zejména prů-duškového asthmatu stále stoupá. V pozadí tohoto stoupáníje zejména sociálně ekonomické prostředí; podmínky životní-ho prostředí, zlepšená diagnosa a současně nedostatek pří-slušné , skutečně účinné- léčby! Nav z do r ý~neb'o—možná-čás-t-eě-ně—přes zvýšenou spotřebu léčivých látek má úmrtnost na tutochorobu rovněž stoupající tendenci.
Průduškové asthma-je charakterizováno zvýšenou citlivostí hladkých svalů dýchacího systému na různé podněty, po- τ dráždění těchto svalů pak vede k reversibilní konstrikci nebo uzávěru dýchacích cest. Chronické asthma může vést i 4 k nevratnému uzávěru dýchacích cest. V tomto případě obvykle stojí v pozadí nepotlačený''zánětlivý^postup" v ” d ý c h a číč hTčes ťá c h’.^ L’é č ba 7* k t éFa^j F"zalo-žena pouze na rozšiřování průdušek a neovlivňuje a někdy imaskuje zánětlivý proces, představuje čistě symptomatickéléčení, které je v zásadě škodlivé a velice pravděpodobněpřispívá ke vzestupu úmrtnosti na tuto chorobu.
Naproti^tomu protizanětlívá léčba potlačuje zánětlivézměny a alespoň zpomaluje škodlivý základní pochod a sou-časně snižuje častost nutného použití bronchodilatačních'sloučenin. •«í
Pokud jde o látky, které jsou v současné době dostupné, ϊϊ je dalším problémem výskyt nežádoucích účinků, který doznačné míry snižuje použitelnost těchto látek.
"V
Je zřejmé, že nejvýhodnější léčení by bylo možno za- = ~ jistit použitím látek, které by byly účinné proti mediáto- i rům, působícím křeč hladkých svalů dýchacích cest a současně------- ·.------- - by měly protizánětlivé a antialergické účinky bez nežádoucíchpostranních účinků.
Vzhledem k pathologické povaze bronchiálního asthmatuje velmi důležitý účinek proti co možná nejvyššímu počtumediátorových látek, které vyvolávají křeč svalů nebo do-konce zánětlivé změny, protože v tomto případě je současněvykonáván účinek na různé druhy endogenních látek. Nenítotiž dosud možné přesně předpokládat výjimečnou úlohuněkterého mediátoru. Z tohoto důvodu je důležitý současnýúčinek na řadu mediátorů současně v případě účinných látek,určených pro léčbu prúduškového asthmatu. 5 V průběhu farmakologických zkoušek, prováděných připoužití sloučenin obecného vzorce I bylo prokázáno, žetyto látky antagonizují účinek řady mediátorů, které způ-sobují stahy svalů, jako je histamin, acetylcholin, sero-toniň, současně mají tyto látky antialergický účinek aprotizánětlivý účinek. Sloučeniny obecného vzorce I jšóutedy současně bronchodilatační látky podobně jako látky,antagonizující beta2~receptory nebo theofilin a současně majíantialergi-cký nebo protizáně-t-livý -účinek- podobně- jako~gluko=..kortikoidy, cromolyn nebo nedocromyl.
Je tedy zřejmé, že nové isochinolinové deriváty obecné-ho vzorce I splňují svrchu uvedené požadavky na látky proléčbu průduškového asthmatu vzhledem k tomu, že spojujíbronchodilatační, antialer.gický a protizánětlivý účinek asoučasně· mají malou toxicitu a nemají škodlivé vedlejšíúčinky.
Vynález se; rovněž týká způsobu výroby nových isochinoli-nových deri.vátů obecného, vzorce I,. v němž R znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s přímým neborozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, r! znameňá atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětve-ným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituo-vaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebo _jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo roz- větveným řetězcem nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 ato-mech uhlíku, 6 4 R znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituo-vaným jednou nebo dvěma hyďroxylovými skupinami a/nebojedno nebo dvěfpa alkoxyskupinami s přímým nebo roz-větveným řetězcem nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7 ................ϋίί>»·Ι|»»ί·ΙΙ< ...WK· ............................... , atomech uhlíku, nebo 3 4 R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,čtyřčlenný až osmičlenný cyklický zbytek obecnéhovzorce
popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupi_námi s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomechuhlíku a/nebo jednou nebo dvěma přímými nebo rozvětve-nými alkylovým-i zbytky o 1- až 4 atomech uhlíku,' přičemž'je atom uhlíku v kruhu popřípadě nahrazen atomem kyslí-ku, síry nebo skupinou N-R^, v níž R^ znamená atom vo-díku. nebo alifatický alkylový zbytek s přímým ^neborozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku a současně :______ j e .č ty ř č 1 e π n ý a ž o smi č 1 e n ný k r uh, · p o p ř í p a d ě kon d e nz o v á n s benzenovým kruhem, R6 znamená atom vodíku nebo acylový zbytek o 1 až 10 ato-mech uhlíku ,
jakož i solí těchto sloučenin, tento postup spočívá v tom,že se hydrolyzuje sloučenina obecného vzorce II 7
1 ? kde R, R a R mají svrchu uvedeny vyznám aX znamená, halogenidový ion,
načež se takto získaný derivát obecného vzorce III
kde R, R1 a R2 mají svrchu uvedený význam aMe znamená atom kovu,
a) uvede do reakce a rácemickým nebo opticky aktivním den-vátém aminoalkoholu obecného vzorce IV 8 Y - CK2 - CH - CH?l
OH
(IV) J. , -nfr frfc-- ·» 7^- Λ · mm·IM " .m I ^1^··«··"· -™· ? r—· - z '
kde -N. Z má svrchu uvedený význam aXR Y znamená atom halogenu nebo arylsulfonylovou skupinu,nebo
b) se uvede do reakce s epoxypropylaminovým derivátemobecného vzorce V kde
má. svrchu uvedený význam, (V) načež se popřípadě acyluje takto získaná sloučenina obecného vzorce I, v němž R a (Ó až R^ majísvrchu uvedený význam________ a R6 znamená atom vodíku obvyklým způsobem, čímž se získásloučenina obecného vzorce I, v němž R^ má svrchu uvedenývýznam s výjimkou atomu vodíku, nebo se dělí racemickásloučenina obecného vzorce I známým způsobem, nebo se pře-vede racemická nebo opticky aktivní sloučenina obecnéhovzorce I na svou sůl nebo se uvolní ze soli volná látkaobecného vzorce I. Při provádění způsobu podle vynálezu je možno hydro- ,lyžovat sloučeniny obecného vzorce II ve vodném organickémrozpouštědle, s výhodou ve vodném alifatickém alkoholu při-dáním baze, s výhodou hydroxidu alkalického kovu. Podle vý-hodného provedení způsobu podle vynálezu se postupuje tak,že se k reakční směsi přidá hydroxid alkalického kovu nebo 9 jeho vodný roztok a pak se reakce provádí při teplotě varupoužitých rozpouštědel. Hydrolýzu je však možno prováděttaké za míchání při teplotě místnosti vzhledem k tomu, žesloučeniny obecného vzorce II je možno hydrolyzovat i přinižších -teplotách.. Přestože hydrolýza sloučeniny obecného vzorce II za-číná již po přidání- jednoho molárního ekvivalentu zásady. probíhá .tato. hydrolýza poměrně pomalu a je proto vhodnéužít zásadu v přebytku. V případě, že se sloučeniny obec-ného vzorce III uvedou do reakce se sloučeninami obecnéhovzorce IV nebo s jejich solemi nebo se solemi sloučeninobecného vzorce V, je možno požadované množství zásady,nutné k uvolnění baze ze soli přidat již v průběhu hydro_lýzy sloučenin obecného vzorce II k reakční směsi. Přireakci thiolů obecného vzorce III se solemi sloučeninobecného vzorce IV je vhodné - reakci provádět za přítomnostidvou až šesti molů zásady, množství použité zásady je možnoproporcionálně snížit v případě, že se sloučeniny, obecnéhovzorce IV nebo V přidávají do reakční směsi ve volné formě.
Je vhodné uvádět do reakce thioly obecného vzorce IIIkteré jsou v roztoku jako soli, až po hydrolýze bez izola-ce, takže se reakční směs přímo uvede do reakce se slouče-ninami obecného vzorce IV nebo V. Sloučeniny obecného vzorceIV nebo V je možno přidat do reakční směsi ve formě pevnýchsolí, je však také možno nejprve rozpustit soli sloučeninobecného vzorce IV nebo V ve vodě nebo ve směsi vody a svodou mísitelného organického rozpouštědla, s výhodou alko-holu a pak přidávat získaný roztok do reakční směsi pokapkách. Roztok je možno přidávat při teplotě varu reakční ^ěs'i—ρΌ'ΰ-ζρβΙηγΜ-οΗΙ’^-ϊ^θΝ-Γ^ε—však—mo-ž-no-u-ž-í-t—také-ni.ž.š.í_ teplotu. Sloučeniny obecného vzorce IV nebo V je možno užíttaké ve formě volných baží, přidávání -je možno uskutečnitpři použití rozpouštědla nebo bez rozpouštědla. 10
Po přidání sloučenin obecného vzorce IV nebo V sereakční směs dále zahřívá na teplotu varu pod zpětnýmchladičem nebo se popřípadě míchá při nižší teplotě,v případě potřeby i za současného chlazení. Sloučeninyobecného vzorce I, vzniklé z reakční směsi zůstávají vroztoku ve formě volné baze. Po ukončení reakce je možnovýsledné produkty obecného vzorce I izolovat obvyklýmzpracováním reakční směsi. Organické rozpouštědlo se s vý-hodou odpaří za sníženého tlaku, čímž dojde k vyloučenívýsledného produktu obecného vzorce I v olejové nebokrystalické formě ze zbývajícího vodného prostředí. Ja-kákoliv krystalická volná látka obecného vzorce I se od-dělí od matečného louhu filtrací, surové olejové produktyje nutno z vodné fáze extrahovat. Tuto extrakci je možnoprovést při použití rozpouštědla, němísitelného s vodou, ·«& jako jsou ethery, uhlovodíky, halogenované uhlovodíky a ν' podobně, jde o rozpouštědla, která jsou běžně užívána ktomuto účelu. Po extrakci se roztoky vysuší a rozpouštědlose odpaří za sníženého tlaku. Odparkem je obvykle olejovitýprodukt, který v některých případech krystalizuje stánímnebo třením, mezi bázemi obecného vzorce I jsou jak krysta-lické látky, tak látky olejovité povahy.
Surové výsledné produkty obecného vzorce I je možnodále čistit jako volné baze nebo je možno surové baze pře-vést na soli s anorganickými nebo organickými kyselinami apopřípadě je možno takto získané soli podrobit dalšímučištění. K čištění se užívá metod, běžně užívaných v syn-tetické organické chemii, jako je překrystalování, chroma-tografické emtody a podobně. Výhodné a farmaceuticky při-jatelné soli je možno získat například při použití kyseli-ny chlorovodíkové, kyseliny bromovodíkové, kyseliny jodovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny dusičné nebo kyseliny fosfo-rečné z anorganických kyselin nebo kyseliny citrónové, kyse-liny octové, kyseliny mravenčí, kyseliny jantarové, kyseliny 11 mléčné, kyseliny malonové, kyseliny maleinové, kyselinypropionové, kyseliny filmařové a kyseliny askorbové z or-ganických kyselin. Je však možno užít také jiné organickénebo anorganické kyseliny.
Možnost dělení opticky aktivních antipodů zahrnujetvorbu solí sloučenin obecného vzorce I s opticky aktivní-mi kyselinami s následnou krystalizací takto získaných solíTento'postup je možno uskutečnit za podmínek,··obvyklých prototo dělení. Při použití běžně užívaných opticky aktivníchkyselin, jako jsou kyseliny d-vinná a její deriváty, kyse-lina d-kafrosulfonová, kyselina d-kafrová a podobně. Tvorbusolí je možno uskutečnit v organických rozpouštědlech nebojejích směsích. Vysrážené krystalické soli je možno čistitprekrystalováním z organických rozpouštědel, s výhodou zalkoholů, jako. ethanolu .nebo isopropanolu. Po oddělení jemožno opticky aktivní baze uvolnit přidáním zásady. Soliantipodů s anorganickými kyselinami je možno získat přidá-ním anorganických kyselin bez uvolnění baží. Tyto soli jetakémožno vytvořit reakcí opticky aktivní baze s anorga-nickou kyselinou.
Sloučeniny obecného vzorce I, které obsahují ve vý-znamu acylový zbytek o 1 až 10 atomech uhlíku, se při-pravují acylací sloučenin obecného vzorce I, v němž R6 znamená atom vodíku. Acylaci je možno uskutečnit při po-užití acyl^jialogenidů nebo acylanhydridů, s výhodou zapřítomnosti organické nebo anorganické baze známým způso-bem. Reakci je možno provádět v rozpouštědle nebo připoužití přebytku acylačního činidla, například anhydridu-k-v-sel-i-n-v—oc-to.v-é-j.ak.o rozpouštědla, K tomuto účelu je možnoužít všechna rozpouštědla, která jsou inertní k acylačnímčinidlům, například uhlovodíky, halogenované uhlovodíkynebo pyridin. Produkty reakce se izolují obvyklým způsobem,například odpařením a prekrystalováním. - 12 - Výchozí látky obecného vzorce II jsou popsány včetnězpůsobu své výroby v SRN patentovém spisu č. 2 426 267.
Sloučeniny obecného vzorce IV jsou známé látky a jemožno je připravit podle publikace 3. Org. Chem. 25,1424, 1960. Sloučeniny obecného vzorce V jsou rovněž známé a jemožno je získat způsobem podle publikace 3. Am. Chem. Soc., 80, 1257, 1958.
Farmakologické účinky isochinolinových derivátů podlevynálezu byly zkoumány při použití metod, které budou dálepodrobněji popsány. I. Studium účinků proti mediátorům, vyvolávajícím spasmy
Jde o modifikovanou metodu podle publikace 3. C. Castilloa další,: Exp. Ther. 90, 104, 1947.
Sledování na izolovaných orgánech bylo prováděno násle-dujícím způsobem:
Morčata OHF Lt/R9 obojího pohlaví s hmotností 300 až400-g-byla· anestetizována pentobarbitalem. Po vynětí prů-dušnice byla průdušnice rozříznu-ta na straně, opačné vzhle-dem k uložení hladkých svalů, v podélném směru. Pak byly při-praveny preparáty tvaru proužků rozřezáním průdušnice.
Pak byly preparáty zavěšeny do orgánové lázně s obsahem35 ml Krebs.ova roztoku s teplotou 37 °C, lázní byl probublá-ván plyn s obsahem 95 % kyslíku a 5 % oxidu uhličitého.
Každý preparát byl zatížen klidovým závažím 0,5 g. V průběhu inkubace 30 minut byl preparát v lázni několikrátpromyt. 13
Změna napětí průduškového hladkého svalu byla zaznamená-vána při použití isometrického tensiometru typu Grass FT-O3.Po kumulativní dávce daného mediátoru, například histaminubyl preparát promyt. Po dosažení základní hodnoty byla 15minut, .po podání dané koncentrace antiašthmatické inhibičnízkoumané látky podána další kumulativní dávka mediátoru. Vpřípadě inhibičního účinku došlo po druhé dávce mediátoruk zesílení účinku ve srovnání s první kontrolní řadou pokusů.
Pro charakterizaci kompetitivniho antagonistickéhoúčinku byla stanovena hodnota pA^ podle publikace Schield,
Br. 0. Pgarmacol., 4, 277, 1949. Hodnota pd'2 byla vypočítánapodle publikace 3. M., Van Rossum, Arch. Int. Pharmacodyn, 143, 317, 1963, aby bylo možno charakterizovat nekompeti-tivní antagonistický účinek. Čím vyšší je hodnota pA2 nebopd'2 , tím vyšší je také antagonistický účinek.
Jako referenční látka byl užit theofyllin, jemuž odpoví-dají následující hodnoty Pd"2: proti histaminu-proti acetylch^olinuproti serotoninu 5-,80- 6,43 6,49. Výsledky, získané při svrchu uvedených pokusech s iso-chinolinovými sloučeninami obecného vzorce I jsou shrnutyv následující tabulce I. V levém sloupci tabulky je uvedeno číslo příkladu, vněmž je sloučenina vyrobena, v pravém sloupci je uvedena _hodnota pď? pro inhibici konstrikce izolovaného hladkého svalu morčecí průdušnice, vyvolané histaminem. 14
Tabulka č. pd'2 5,04 4,91 4,57 4,30 4,34 6,69 4,76 4,87 4,38 3,98 4.454,B1 4.90 4,58 4.464,495,74 6.914,01 5,54 5,14 4,76 5,93 6,38 15
Tabulka I - pokračování příklad č. pd £ 26 5,06 27 £. ΊΊ U ) l. < 28------------ ' - ..... --6-, 36 theofyllin 5,80 II. Studium antialergického účinku 1) Účinek na místní anafylaktickou reakci byl měřenzpůsobem podle publikace M. Koltay, Arch. Allergy App.
Immun. 71, 181, 1983.
Krysí, samice OFA s hmotností. 160 až 180 g byly sen-sitizovány sérovým albuminem skotu BSA, adsorbovaným ná50 mikrogramú gelu hydroxidu hlinitého, současně byla po-dávána vakcina proti Bordetella pertussis.
Anafylaktická reakce byla vyvolána čtrnáctého dne in-jekcí 100 mikrogramú BSA do pravé zadní tlapky. Měření bylo prováděno před vyvoláním reakce a 30 minutpo jejím vyvolání. Zvířatům byla perorálně podávána zkoumanálátka 1 hodinu před injekcí BSA. Výsledky byly vyjádřeny vprocentech inhibice ve srovnání s kontrolní skupinou, udanáhodnota je průměrem v procentech + standaftJní~ctiyba"; 2) Akutní protizánětlivý účinek byl stanoven na edemukrysí tlapky, vyvolané karageninem podle publikace C. A.Winker a další, Proč. Soc. Exp. Med., 111, 544, 1962. 16
Krysí samice CFY s hmotností 100 až 120 g byly užityk pokusu po 24 hodinovém hladovění. Zánět byl vyvolán injekcí 0,1 ml karageninu v 0,1¾roztoku dů pravé zadní tlapky. Závažnost zánětu byla stanovena při použití plethysmometruUgo-Basile. Měření bylo prováděno před pokusem a 1,5, 5 a 4,5hodin po vyvolání zánětu.
Zkoumaná látka byla zvířatům podávána perorálně 1 hodi-nu před aplikací karageninu. Účinek zkoumané látky byl vyjá-dřen jako procentuální inhibice zánětu ve srovnání s kontrol-ní skupinou zvířat. 3) Edem tlapky u krysy, vyvolaný podáním dextranu bylvyvolán podle publikace S. Gourvaisier a R. Ducrot, Arch. Int.Pharmacodyn. Ther. 102, 33, 1955.
Pokus byl prováděn stejně jako pokus na edem po podáníkarageninu s tím rozdílem, že měření bylo prováděno 30, 60, 90, 120 a 180 minut po vyvolání zánětu·.---------- --------------------------
Pro použití jako léčiva je možno zpracovat isochinolino-vé deriváty obecného vzorce I a jejich soli na farmaceuticképrostředky jako tablety, dražé, čípky, kapsle, roztoky, práš-kové směsi nebo prostředky pro injekční nebo inhalační podánípo přidání různých běžných přísad. Farmaceutické prostředkyje možno vyrobit známým způsobem. Vzhledem k tomu, že soliisochinolinových derivátů obecného vzorce I jsou snadno roz-pustné ve vodných prostředích, je možno tyto soli dobře využítpro přípravu roztoků, které je možno využít k léčebným účelůmjednak jako roztoky pro injekční podáni, jednak, jako pro-středky pro inhalaci. •'T# 17 Dále jsou uvedeny referenční látky, které byly užitypři svrchujzmíněných zkouškách spolu se svým farmakologickýmhodnocením. 1. Zkouška" ná'_rnhi'b'i'cí_konstrikce-išol-ovanéhO“ hladkého - - svalu průdušnice u morčete, vyvolané podáním spasmo- 1 g e η n í n o meui á t o r u ........................ -..... - hi-st-am-in serotonin acetylc.hol.in theofyllin pd 2 5,80 6>16 6,43. 2. Účinek na místní anafylaktickou reakci u krysy sloučenina perorální dávkamq/kq ochranný účinek% po 30 minutách Naproxen 30 2,2 BW 755C 50 5.2,9 Dexamethason 0,5 45,5 Edem krysí tlapky, vyvolaný karageninem sloučenina perorální dávka .mg/kg ochranný účinek %1,5 h5 3 hA 4,5h Naproxen 20 ' 33,2 44,3 40,4 4. Edem krysí tlapky, vyvolaný dextrenem 18
Sloučenina perorální ochranný účinek v % po dávka mg/kg 30 60 1 90 minut 120 180 Naproxen 20 16,9 20,1 18,9 23,3 21,6 BW-755C 50 15,4 12,3 17,2 7,9 11,3 dexamethazon 0,5 42,7 36,8 51,1 52,1 45,5
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno v následují-cích příkladech, které však nemají sloužit k omezení rozsahuvynálezu. Příklady provedení vynálezu Příklad 1
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden )-2-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)merkapto-acetoni trilhy drochlor id 14 ------3,85 g S—/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra- hydro-l-isachinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu , při-,praveného podle patentového spisu č. 2 426 267 se rozpustíza zahřátí ve směsi 80 ml ethanolu a 20 ml vody, přidá se16,0 ml 10¾ roztoku hydroxidu sodného a reakční směs se zahří-vá PO minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se kesměsi po kapkách přidá ještě roztok 1,7 g l-chlor-3-diethyl-amino-2-propanolu v 10 ml methanolu, připravený reakcí di-ethylaminu s epichlorhydrinem v methanolu způsobem podle pu-blikace 0. Org. Chem. 25, 1424,.1960. Reakční směs se 6 hodinzahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se organic-ké rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a ke zbývajícímuodparku, který je směsí vody a olejovité látky^se po kapkáchpřidává koncentrovaná kyselina chlorovodíková až do pH 5 až 6. 19
Roztok se vyčeří aktivawwyffl- uhlím, zfiltruje a filtrát sealkalizuje přidáním 10¾ roztoku hydroxidu sodného. Vysrážíse žlutý olej, který rozetřením tuhne. Po filtraci a usuše-ní se produkt rozpustí've 20 ml isopropanolu a „okyselí při-dáním roztoku chlorovodíku v"a'bsolu'tním"'ethanolu','čímž sezíská 1,8 g výsledného produktu s teplotou tání 179 °C.Analýza pro C2gH-jgClN^0-jS (427,99) vypočteno N 9,82, Cl 8,28, S 7,49 % nalezeno N 9,91, Cl 8,40, S 7,50 %. Příklad 2
Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochino-1inyliden)-2-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoaceto-nitrilhydrochloridu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem,ž^^e^jako^rjakdjní^^složky^ užijí 4,15 g 5-/alfa-kyano-alfa--96,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinylíden)-methyi/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-diethylamino-2--propanol, čímž se získá 2,1 g produktu s teplotou tání149 °C.
Analýza pro ¢456,04) vypočteno N 9,22, Cl 7,77, S 7,03 % nalezeno N 9,08, Cl 7,93, S 7,31 %. Výsledky testu s edemem krysí tlapky po podání karageninua výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně 1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek v % -22,9 -Π,3 -20,6 20 Výsledky testu s edemem krysí tlapky po podání dextrahua výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně 30 60 - 90 120 180 minut inhibice % -24 -21 -25 -23 -17 Příklad 3
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochino-linyliden)-2-/3-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-hydroxy-propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro--l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a 1-chlor--3-(N-methyl-N-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolu jako výchozíchlátek, čímž se získá 2,6 mg výsledného produktu s teplotoutání 136 °C.po překrystalování z absolutního ethanolu.
Analýza pro C^H^ClNjO^S (429,96) vypočteno C 53,07, H 6,56, N 9,77, Cl 8,25, S 7,46 % ______nalezeno. ~ C 52,82, H 6,62, N 9,40, Cl 8,13, S 7,50 %. ....... Příklad 4
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-/3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)amino-2-^hydroxypropyl/merkaptoacetonitrilbýdrochlorid-dihydrátu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-teťra-hydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu al-chlor-3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)aminopropanolu jako výchozíchlátek, čímž se získá 2,3 g výsledného produktu s teplotoutání 135 °C po překrystalování z 96¾ ethanolu. - 21 -
Analýza pro ^20^4^^3^75 (456,02) vypočteno C 48,43, H 6,91, N 8,47, Cl 7,15, S 6,46 % nalezeno C 48,66, H 6,77, N 8,25, Cl 7,45, S 6,31 Výsledky’testu s~edeměm_krysi_TIapký~po"podá πΓ karageninu-------- a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně 1,5 3 4,5 hodin inhibice % -25,0 -26,0 -24,0 Příklad 5
Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochino-linyliden)-2-/3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)amino-2-hydroxypro-pyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa^(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetra-hydro -1-isoch iTToTin y Γϊ den) - m e*ť hy I7i s o t h i u f o n i um b r om i d ua l-chlor-3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)amino-2-propanolujako výchozích látek, čímž se získá 3,1 g výsledného pro-duktu s teplotou tání 165 °C po prekrystalování z absolut-ního ethanolu.
Analýza pro C^H^CIN^O^S (488,04) vypočteno C 54,14, K 7,02, N 8,61, Cl 7,27, S 6,57 %nalezeno C 54,14, H 7,00, N 8,61, Cl 7,31, S 6,30 %. Výsledky testu s edemem krysí tlapky po podání karageninu-a—v-ý-s-l-Rhnehn—p.r-nduk-t-U_v_dá-V-Ce 50 mg/kg perorálně_ 1,5 3 4,5 hodin -21,0 -16,5 -10,0 ochranný účinek % 22 Příklad 6 . .,
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropyl)met-kaptoacetonitrilhydrochloridhemihydrátu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa)-6,7.dimethoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-l-isochinolinyliden)-methy1/isothiuroniumbromidua l-chlor-3-isopropylamino~2-propanolu jako výchozích lá-tek, čímž se získá 2,6 g výsledného produktu s teplotoutání 176 °C po překrystalování z isopropanolu.
Analýza pra C19H28C1N3°3S . 0,5 H20 (422,97) vypočteno C 53,95, H 6,91, N 9,94, Cl 8,38, S 7,58 % nalezeno C 53,60, N 6,69, N 10,24, Cl 8,47, S 7,60 %. Výsledky testu na edem tlapky u krysy po podání karageninua výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně 1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek % 0 -17,0 0 Příklad 7
Způsob výooby 2-(6,7-dim'ethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinoliny1iden)-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropyl)mer-kaptoacetonitrilhydrochloridu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 4,15 g 5-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro- isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3- -isopropylamino-2-propanolu jako výchozích látek, čímž se získá 2,8 g výsledného produktu s teplotou tání 185 °C p0jr prekrystalování z iso^pjapanolu. 23
Analýza pro C21 H-^CIN-jG^S (542,01) vypočteno C 57,06, H 7,30, N 9,51, Cl 8,02, S 7,25 % nalezeno C 56,78, H 7,35, N 9,70, Cl 8,31, S 7,05 Příklad 8
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-(3-terc.butyíamino-2-hydroxyprópyl)-merkaptoacetonitrilhydrochloridu 80 ml ethanolu a .20 ml vody se přidá ke 3,85 gS-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l--isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a vzniklásměs se zahřívá až do rozpuštění pevného podílu, což trvápřibližně 1 až 2 minuty. Pak se přidá ještě 16,0 ml 10¾roztoku hydroxidu sodného, načež se směs zahřívá 90 minutna teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se přidá ještě2,02 g 3-terc.butylamino-l-chlor-2-propanolhydrochloridu, k t er ý”byT~ p r ip r a v en reakc-í -1erc. b u t y1 am i n u.s.e p i c.hl.o r-______ hydrinem v methanolu podle svrchu uvedené literární cita-ce. Pak se vysráží z isopropanolového roztoku sůl surovéhoproduktu přidáním ethanolového roztoku chlorovodíku, teplo-ta tání hydrochloridu je 160 °C. Produkt této reakce se te-dy po Částech přidá k reakční směsi, která se pak zahřívá5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem, načež seethanol odpaří za sníženého tlaku. Jako odparek se získážlutý olejovitý surový produkt, který stáním krystalizuje,teplota tání tohoto produktu je 112^°C. Získá se celkem 3,6 g tohoto surového produktu. K isopropanolovému roztoku surového produktu se při-dá ethanolový roztok chlorovodíku, .čímž se získá výslednýhydrochlorid s teplotou tání 177 °c. 24
Analýza pro C2gH3QC1N303S (427,99) vypočteno C 56,12, H 7,07, N 9,82, Cl 8,28, S 7,49 %nalezeno C 56,40, H 6,87, N 9,32, Cl 8,33, 5 7,72 %. Příklad 9
Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-(3-terč.butylamino-2-hydroxypropyl)- 'merkaptoacetonitrilhydrochloridhemihydrátu
Postupuje se způsobem podle.příkladu 8 při použití 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a3-terč.butylafTiino-l-chlor-2-propanolhydrochloridu jakovýchozích látek, čímž se získá 2,4 g výsledného produktus teplotou tání 160°C po překrystalování z isopropanolu.Analýza pro C^H^CIN^S . 0,5 K20 (465,05) vypočteno C 56,82, H 7,59, N 9,04, Cl 7,62, S .6,90 % nalezeno C 56,70, H 7,76, N 9,00, Cl 7,95, S 6,82 Příklad 10
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso- chinolinyliden)-2-(3-cyklohexylamino-2-hydroxypropyl)- merkaptoacetonitrilhydrochloridu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa^kyano-alfd-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu al-chlor-3-cyklohexylamino-2-propanolu jako výchozích látek,čímž se získá 2,7 g výsledného produktu s teplotou tání190 °C po překrystalování z isopropanolu. 25
Analýza pro C^H^CiN-jO^S (454,02) vypočteno C 50,20, H 7,10, N 9,26, Cl 7,31, 5 7,06 %nalezeno C 58,00, H 7,40, N 9,02, Cl 7,81, S 6,86 %. Výsíeďky_tés’tu ná éderi 'tTapký" ú krysy-po-podánTkaragéninua výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně 1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek % -14,8 -13,0 -7,2 Výsledky testů na edem tlapky u krysy po podání dextranua výsledného produktu v dávce 50 rng/kg perorálně 30 60 90 . 129 180 minut ochranný účinek % -25 -25 -25 -27 -50 Příklad 11
Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,č-tetrahydro-l-iso- chinolinyliden)-2-(3-cyklohexylamino-2-hydroxypropyl)- merkaptoacetonitrilhydrochloridu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 s tím rozdílem,že se užije 4,15'g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)methy1/isothiureniumbromida l-chlor-3-cyklohexylamino-2-prapanol, jako výchozí., látkyČímž se získá 2,6 g výsledného produktu s teplotou tání182 °C po překrystalování z isopropanolu. -Analý-Z-a-p.r.O—C^-Hyg-ClN.yO^S_¢482,08)_ ._ vypočteno C 59,79, K 7,53, N 8,72, Cl 7,36, S 6,65 % nalezeno C 60,02, H 7,50, N 8,65, Cl 7,16, S 6,45 26 Příklad 12
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isoj; chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(l-pyrrolidinyl)propyl/- merkaptoacetonitrilhydrochloridhemihydrátu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-l-ísochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu al-chlor-3-(l-pyrrolidinyl)-2-propanolu jako výchozíchlátek, čímž se získá 2,1 g výsledného produktu s teplotoutání 194 °C po překrystalování z ethanolu.
Analýza pro C20H28C1N3°3S . 0,5^0 (434,98) vypočteno C 55,22, H 6,72, N 9,66, Cl 8,15, S 7,37 %nalezeno C 55,18, H 7,03, N 9,90, Cl 8,15, S 7,55 %. Výsledky testů na edem tlapky u krysy po podání karageninua výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně 1,5 .3 4,5 hodin ochranný .účinek v 5$ .___-27,2________-18,9------17, 6 - ··— Výsledky testů na edem tlapky u krysy po podání dextranua výsledného produtku v dávce 50 mg/kg perorálně 30 60 90 120 180 minut ochranný účinek v % -20,2 -15,6 -14,7 -14,6 -12,6 Příklad 13
Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyl‘iden)-2-/2-hydroxy-3-(l-pyrrolidinyl)propyl/-merkaptoacetonitrilhydrochloridu 27
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro- -l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a Ι-chlor“ -3-(1-pyrrolidinyl)-2-propanolu, čímž se získá 2,6 g výsled- -----------------_né h Q.. .p r oduk-tu. s._ t ep-l-o-t o u- -t á n-í—1-9 5- ° C-p o- -p ř ek r y-S-t a 1 o v án í—z....._ ethanolu.
Analýza pro ^22^32^^3^3^ (454,02) ........ - - vypočteno----C 58,'20,' H ' 7', ΙΌ-,’N 9,26, Cl-7,-8i;- S-7,-06 % ....... nalezeno C 57,92, K 7,30, N 9,20, Cl 7,48, S 6,82 %. Výsledky testů na edem tlapky u krysy po podání karageninua výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně. 1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek v % -31‘,8 -21,8 -9,05 Příklad 14
Způsob výroby 2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliÉlen)--2“/2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propyl/merkaptoacetonitrilu ' · l
Postupuje se způsobem podle příkladu 8 při použití3,25 g S-/alfa-kyano-alfa-(l,2,3,4-tetrahydro-l-isochino-linyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(l-pi_peridinyl)-2-propanolu, čímž se získá 2,1 g výslednéhoproduktu s teplotou tání 103 °C po prekrystalování z iso-propanolu.
Analýza pro C^^N^OS (343,48) vypočteno C 66,43, K 7,34, N 12,23, S 9,34 %nalezeno C 66,17, H 7,14, N 12,50, 5 9,24 Ss. 28
Hydrochlorid výsledného produktu je možno získat tak,že se přidá roztok chlorovodíku v absolutním ethanolu kvolné bázi,· rozpuštěné v absolutním, ethanolu. Teplota táníhydrochloridu je 187 °C.
Inhibice místní anafylaktické reakce
Inhibice v procentech, které je možno dosáhnout perorál-ní dávkou zkoumané látky 50 mg/kg je -44,1 % po 50 minutáchpo vyvolání reakce. Výsledky zkoušky na edem tlapky u krysy po podání karageninua výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně. 1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek v % -20,9 - 20,0 -20,0 Příklad 15
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(l-piperidinyljpropyl/- - --merkaptoacetonitrilhydrochloridu 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4--tetrahydro-l-isochinolinyliden)methy1/isothiuronium-bromidu ve směsi 80 ml ethanolu a 20 ml vody se za zahřátísmísí s 16 ml 10¾ roztoku hydroxidu sodného a reakční směsse 2 hodiny zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem.Pák se směs zchladí na teplotu místnosti a ke směsi se při-dá za míchání 2,2 g l-chlar-3-(l-piperidinyl)-2-propanol-hYdrochloridu. Pak se směs míchá ještě 2 dny při teplotěmístnosti, načež se zpracuje způsobem podle příkladu 1.Tímto způsobem se získá 2,7 g výsledného hydrochloridus teplotou tání 210 °C po překrystalování z ethanolu. 29
Analýza pro ^21^30^3^3^ (440,00) vypočteno C 57,32, H 6,87, N 9,55, 5 7,29 %. nalezeno C 56,99, H 7,01, N 9,32, 5 7,43 %. Příklad 16
Způsob_ výroby 2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)--2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propy1/merkaptoacetonitrii-.hydrochloridhemihydrát
Postupuje se způsobem podle příkladu 15 při použití3,25 g S-/alfa-kyano-alfa/-(l,2,3,4-tetrahydro-l-isochino-linyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a l-chlor-3-(4-mor-f.olinyl)-2-propanolhydrochloridu jako výchozích látek, čímžse získá 2,7 g výsledného produktu s teplotou tání 195 °Cpo překrystalování z ethanolu.
Analýza pro ^iqH24^^3^2^ . 0,5 H^O (390,93) ...vy p o čl e n o_0.. .. 5..5. , 3.0, ... H . _6 , 4 k, N__ 1P., 15. S. 8,20 _ __________ _________ nalzeno C-55,10, H 6,30, N 10,50, S 8,37 %. Výsledky zkoušky na edem tlapky u krysy po podání'karageninua výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně 1,5 3 4,5 hodin ochranný'účinek’v % -29,3 -22,2 -20,0 Příklad 17
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/-merkaptoacetoni trii hydrochloridu 30
Postupuje se způsobem podle příkladu 15 s tím rozdílem^že se užije 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahýdro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidua l-chlor-3-(4-morfolinyl)-2-propanolhydrochlorid jako výchozí látky, čímž se získá 3,3 g výsledného produktu s teplotoutání 210 °C po prekrystalování z ethanolu.
Analýza pro C^H^CIN^S (441,97) vypočteno C 54,35, H 6,39, N 9,51, Cl 8,02, S 7,26 %nalezeno C 54,42, H 6,52, N 9,63, Cl 8,00, S 7,54 %.
Inhibice místní anafylaktické reakce:
Procento inhibice, dosažené podáním perorální dávky50 mg/kg produktu je -53,4 % po 30 minutách od vyvoláníreakce. Výsledky edemu tlapky u krysy po podání karageninu avýsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně 1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek v % -4,2 0 0 Výsledky zkoušky na édemnu a výsledného produktu tlapky v dávce u krysy po podání dextra-50 mg/kg perorálně: 30 60 90 120 180 minut Inhibice v % 27,5 32,5 32,1 32,4 20,3 Příklad 18
Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso- chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/- merkaptoacetonitrilu 31 80 ml methanolu a 20 ml vody se přidá ke 4,15 g S-/alfa--kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoli-nyliden)methyl/isothiuroniumbromidu a pak se reakčnf směszahřívá do úplného rozpuštění složek, což trvá 1 až 2 mi-nuty. Pak se přidá ještě 11,0 ml 10% hydroxidu sodného_ asměs se zahřívá 90 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem.Po přidání 2,2 g l-chlor-3-(4-morfolinyl)-2-propanolhydrochlo-ridu se reakční směs zahřívá 5 hodin pod zpětným chladičem.
Pak'“se methanol Odpaří, odparek' se zchTďdT "a surová baze vy- "krystalizuje, získá se celkem 3,2 g produktu s teplotou tání97 °C po prekrystalování z absolutního ethanolu.
Analýza pro C22K31N304S ¢433,56) vypočteno C 60,94, H 7,21, N 9,69, S 7,40 % nalezeno C 60,72, H 7,40, N 9,51, S 7,17 %.
Hydrochlorid svrchu, uvedené.volné látky se vysráží při-dáním ethanolového roztoku chlorovodíku k roztoku vodlnébaze v absolutním ethanolu. Hydrochlorid má po překrystalová- ní z ethanolu. teplotu,:tání 203 °C. . LD5D 91,37 mg/kg pro krysí samce. 132,98 mg/kg pro krysí samce 165,76 mg/kg pro myší samce 150,00 mg/kg pro myší samice LD50 p’°’ 1204,59 mg/kg pro myší samce 1034,65 mg/kg pro myší samice
Inhibice místní anafylaktické reakce: -I.nh.i.bic.e-,_j.íž—je— možno— dosáhnou-t—po—per-or-á-lní-m—podání— dávky 50 mg/kg je 31 % po 30 minutách od vyvolání anafylak-tické reakce. 32 Výsledky zkoušky na edem tlapky u krysy po podání karageninua · zkoumané látky v dávce 50 mg/kg perorálně: 1,5 3 4,6 hodin- ochranný účinek v % -35,8 -29,3 -28,4
Inhibice vzniku edemu tlapky u krysy po podání dextranua zkoumané látky v dávce 50 kg/mg perorálně: . 30 60 90 120 180 minut inhibice v % 29,8 38,7 30,4 26,3 28,4 Příklad 19
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahydro-l-iso- .chinolinyliden)-2-(3-hexamethylenimino-2-hydroxypropyl)-:merkaptoacetoni triiu
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra- hydro-l-isochinolinyliden)methyl/isqthiuroniurnbromidu a___ l-chlor-3-hexamethylenimino-2-propanolu jako výchozíchlátek, čímž se získá 1,7 g výsledné látky ve formě žlutéhooleje.
Hydrochlorid této volné látky.je možno vysrážet zethanolového roztoku. Hydrochlorid krystalizuje s 1, molemkrystalického ethanolu a 0,5 molu krystalické vody a popřekrystalování z ethanolu má teplotu tání 110 až 112 °C.
Analýza pro C22H31N3°3S·HC1'C2H50H'5H2° (509,10) vypočteno C 56,62, H 7,72, N 8,25, Cl 6,96, S 6,30 % nalezeno C 56,66, H 8,05, N 8,20, Cl 6,70, S 6,65 33 Výsledky zkoušky na edem tlapky u krysy po podání karageninua výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně 1,5 3 4,5 hodin ochranný účinek v Λ -29,0 -24,2 -19,5
Inhibice vzniku edemu krysí tlapky po podání dextranu avýsledného produktu v dávce 50 ml/kg perorálně 30 60 90 120 180 minut inhibice v % -28,2 -26,6 -27,3 -27,8 -22,8 Příklad 20
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l, 2,3,4-tetrahy.dro-l-iso-. .chinalinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-is.o-chinolinyl )propyl/merkaptoacétonitri'lhydrochlOTÍdhydrát r
Postupoje se způsobem.podle příkladu 1.5. při použití. - 378 5~ g-~S^"/'a±f a^ky a no - a lf a - (-67? - d i me tho x y-17273 ;4 - t e t r a------- hydro-l-isochinolirtyliden)methyl/.isothiuroniumbromidu ., al-chlor-3-(l,2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)-2-propanolujako výchozích látek, čímž se získá 3,1 g výsledného pro-duktu, který má po prekrystalování z ethanolu teplotu tání140 °C.
Analýza pro C^HjgClNjOjS, H20 (506,05) vypočteno C 59,33, H 6,37, N 8,30,nCl 7,01 %nalezeno C 59,29, H 6,38, N 7,96, Cl 7,03 %. 34 Příklad 21
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro~l-iso-chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-propy1/merkaptoacetonitrilhydrachlorid
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidu al-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-propanolu jako výcho-zích látek, čímž se získá 1,7 g výsledného produktu, kterýmá po prekrystalování z 90¾ ethanolu teplotu tání 243 °C.Analýza, pro C^H-^Cl^O^S (491,48) vypočteno C 51,32, H 6,56, N 11,40, 5 6,52 % nalezeno C 51,35, H 6,61, N 11,24, S 6,57 Příklad 22
Způsob výroby 2-)6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-methylpiperazinyl)-propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu __ ,
Postupuje se způsobem podle příkladu 1 při použití4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetra_hydro-l-isochinolinyliden)methyl/isothiuroniumbromidua l-chlor-3-(4-methyl-l-piperazinyl)-2-propanolu jakovýchozích látek, čímž se získá 1,8 g výsledného hydro-chloridu, který z 96¾ ethanolu krystalizuje s 2,5 mole-kulami krystalické vody a má pak teplotu tání 220 °C.Analýza pro C2JH-j6Cl30 S.2,5K20 (564,57)
Vypočteno C 48,93, H 7,32, N 9,92, 5 5,68 ¾ nalezeno C 48,96, H 7,05, N 10,15, S 6,05 °'ó. 35 - Příklad 23
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetΓahydΓO-l-i30- chinoliπyliden)-2-/2-acetoxy-3-¢4-moΓfolinyl)pΓOpyl·/- merkaptoacetonitrilhydrochlorid 80 ml benzenu a 32 ml. anhydridu kyseliny octové sepřidá^ke 4.9 g 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso- - cb-i-no 1-iny 1 i de n ) - 2 - /--2— h y dra x y—3 - (4 -morf-o-l -i-ny-1 )-p ropy 1/m e-r -...... kaptoacetonitrilu, reakční směs se zahřívá 2 hodiny nateplotu varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří do suchaza sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v isopropanolu aokyselí přidáním roztoku chlorovodíku v absolutním etha-nolu, čímž se získá 4,72 g výsledného hydrochloridu s tep-lotou tání 204 °C po překrystalo.vání z absolutního ethanolu.
Analýza pro C22H30C^N335^ (484,01) vypočteno C 54,59, H 6,25, N 8,68., Cl 7,33, S 6,63 %nalezeno C 54,37, H 6,16, N 8,90, Cl 7,41, S 6,39 %. —Výsledek zkoušky ~na ~edem tlapky ‘ukrysy^po~podánl”karage-^ninu a výsledného produktu v dávce 5.0 mg/kg perorálně 1,5 3 4,5 hodiny ochranný účinek v % - 33,8 -30,9 -29,5 Příklad 24
Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-/2-aeetoxy-3-(4-morfolinyl)propyl/-meT-k-apt-o-aee-t-on-i-t-r-i-l-u--.- 50 ml benzenu a 20 ml anhydridu kyseliny octové sepřidá ke 3,0 g 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/mer- 36 kaptoacetonitrilu, reakční směs se zahřívá jednu hodinu nateplotu varu pod zpětným chladičem a pak se odpaří do suchaza sníženého tlaku. Po přidání etheru produkt vykrystalizuje,čímž se po prekrystalování z isopropanolu získá 2,47 g vý-sledného produktu s teplotou tání 133 °C.
Analýza pro C24H33N3°5 (475,59) vypočteno N 8,84, S 6,74 % nalezeno N 8,7l, S 6,66 %. Při inhibici konstrikčního účinku acetylcholinu bylodosaženo hodnoty pd^ = 5,02. Při inhibici konstrikčního účinku seratoninu bylo do-saženo hodnoty pd^ = 5,05. Výsledky zkoušky na edem tlapky u krysy po podání karageninua výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně 1,5 3 4,5 hodiny ochranný účinek v % -25,8 -20,3 -20,0 Příklad 25
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-/2-benzoyloxy-3-(4-morfolinylOpropyl/-merkaptoacetonitrilu 40 ml benzenu, 1,0 g triethylaminu a 1,5 g benzoyl-chloridu se přidá ke 4,06 g 2-C6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)-propyl/merkaptoacetonitrilu, reakční směs se zahřívá 45minut na teplotu varu pod zpětným chladičem, pak se zchladía zfiltruje. Po odpaření filtrátu krystalizuje odparek popřidání ethylacetátu, čímž se získá 3,25 g výsledného pro-duktu s teplotou tání 144 °C po prekrystalování z isopropanolu. 37
Analýza pro ^27^31^3^5^ (509,61) vypočteno C 63,63, H 6,13, N 8,25, S 6,29 % nalezeno C 64,03, H 6,37, N B,58, S 6,37 %. " Při' inhibíci "konstrukčního účinku acetylcholinu bylo--------- dosaženo hodnoty pd^ = 4,81. ....... Výsledky zkoušky na edem krysí tlapky po podání kara- geninu a výsledného produktu v dávce 50 mg/kg perorálně. 1,5 3 4,5 hodiny ochranný účinek v % -26,6 -17,7 -16,0 Příklad 26.
Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-/2-benz.oyloxy-3-(4i-morf olinyl )propyl/-merkaptoace.toniteilhydrochlorid 40 ml benzenu, 1,0 g triethylaminu a 1,5 g benzoyl-chloridu se přidá ke 4,34 g 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetra-hydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morf olinyl)-propyl/merkaptoacetonitrilu a reakční směs se zahřívá 45minut na teplotu varu pod zpětným chladičem a pak se zchladí.Po filtraci a odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku seodparek rozpustí v isopropanolu a okyselí přidáním roztokuchlorovodíku v absolutním ethanolu. Tímto způsobem se zís-ká 3,77 g výsledného hydrochloridu, který má po překrysta-lování z ethanolu teplotu tání 207 °C.
Analýza pro ^^H^CIN^O^S ¢574,13) vypočteno C 60,66, H 6,32, N 7,32, Cl 6,18, S 5,59 % nalezeno C 60,80, H 6,37, N 7,22, Cl 6,24, S 5,88 Při inhibici konstrukčního účinku acetylcholinu bylazjištěna hodnota pd^ = 4,81. 38 Příklad.27
Způsob výroby C-)-2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-I--isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/-merkaptoacetonitril d—kafrosulfonát
Směs 8,0 g 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydra-l-iso-chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morf olinyl)propyl/mer-kaptoacetonitrilu a 3,9 g kyseliny d-kafrosulfonové v50 ml absolutního ethanolu se zahřívá až do rozpuštěnípevného materiálu, což trvá několik minut. Po zchlazeníreakční směsi se krystalická sraženina osfiltruje a necháprekrystalovat ze 40 ml horkého absolutního ethanolu, čímžse získá 5,0 g výsledné soli s teplotou tání 172 °C.
Volná látka se uvolní tak, že se přidá k vodnému roz-toku kafrosulfonátu hydroxid sodný. Teplota tání volné ba-ze je 97 °C. /alfa/ = 11,3° (c = 1, chloroform).
Hydrochlorid produktu je možno vysrážet z bezvodéhoethanolového roztoku přidáním roztoku chlorovodíku v bez-vodérf ethanolu. Příklad 28 a) Způsob výroby (+)-2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu
Ethanolový matečný louh z přípravy soli v příkladu 27se odpaří do sucha za sníženého tlaku a k odparku se přidávoda. Pak se roztok alkalizuje přidáním 10% roztoku hydro-xidu sodného a oddělená žlutá olejová vrstva se extrahuje 3? chloroformem. Chloroformový roztok se vysuší bezvodým síranemsodným a rozpouštědlo se odpaří za sníženého tlaku. Získanýodparek se rozpustí v absolutním ethanolu a okyselí přidánímethanolového roztoku chlorovodíku. Výsledný chlorovodík sez.ís}SÁ ve..výtěžku 2,65 g po překrystaldvání z absolutního _ethanolu, teplota tání produktu je 201 °C. /alfa/ = 7 7 θ (p = 1 v.nria 1 / uía u, r 5 ' \ — — J ’ -- - — z - b) Způsob výroby (+)-2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro--l-isochinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl·)-propyl/merkaptoacetonitri 1-1-kaf rosulfonátu
Postupuje se způsobem podle příkladu 27 při použití. 8,0 g 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoliny-liden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morf olinyDpropyl/merkaptoaceto-nitrilu a 3,9 g kyseliny 1-kafrosulfonové jako výchozíchlátek, Čímž se získá 5,2 g výsledného kafrosulfonátu, kte-rý má po překrystalování z ethanolu teplotu tání v rozmezí -1-69-až -l-70-^C-.------------------------------------------—-------------------- Příklad 29
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydra-l-iso- chinolinylide/í-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/mer- kaptoacetonitrilhydrochloridu 4 ml 10¾ hydroxidu sodného a 6 ml ethanolu se přidák 0,48' g produktu z příkladu 23, tj. 2-(6,7-dimethoxy--l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2-acetoxy--3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitrilhydrochloridu,reakční směs se zahřívá 30 minut na teplotu varu pod zpět-ným chladičem a pak se ethanol odpaří za sníženého tlaku.Olejovitý odparek, který vykrystaliztuje, se odfiltruje,pramyje se vodou a usuší. Takto získaný produkt se rozpustí 40 i*' za zahřívaní v 5 ml absolutního ethanolu a roztok se oky-j selí roztokem chlorovodíku v absolutním ethanolu, čímž se získá 0,4 g výsledného hydrochloridu, který je totožnýs produktem z příkladu 17. Teplota tání je 210 °C. Příklad 30
Způsob výroby 2-(ó,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso- chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/- merkaptoacetonitrilhydrochloridu 4 ml 10¾ roztoku hydroxidu sodného a 6 ml ethanoluse přidá k 0,48 g 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l--isochinolinyliden)-2-/2-acetoxy-3-(4-morfolinyl)propyl/-merkaptoiacetonitrilu, tj. produktu z příkladu 24 a reakč-ní směs se zahřívá 30 minut na teplotu varu pod zpětnýmchladičem. Po odpaření rozpouštědla se odparek extrahujechloroformem. Organický roztok se vysuší bezvodým síranemsodným. Po odpaření rozpouštědla se odparek rozpustí v5 ml bezvodého ethanolu za zahřátí a pak se okyselí roz-tokem chlorovodíku v absolutním ethanolu, čímž se získá __________ 0,38. g. v ý s 1 e d né h o h y d r o c h 1 o r i d u, k t e r ý j e t o t ož ný s p r o - - duktem z příkladu 18 a má teplotu tání 203 °C. Příklad 31
Způsob výroby 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso-chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propyl/~ merkaptoacetonitrilhydrochlorídu v 3,85 g S-/alfa-kyano-alfa-(ó,7-dimethoxy-l,2,3,4--tetrahydro-l-isochinolinyliden)-methyl/isothiuronium-bromidu se rozpustí ve směsi 80 ml methanolu a 20 ml vodya přidá se 11,0 ml 10¾ roztoku hydroxidu sodného, načežse reakční směs zahřívá 2 hodiny na teplotu varu pod 41 zpětným chladičem. Pak se k horkému roztoku po kapkách přidároztok 1,44 g 1,2-epoxy-3-(l-piperidinyl)propanu, připravenýpodle publikce J. Am. Chem. Soc. 80, 1257, 1958, v 5 mlmethanolu. Pak se reakční směs ještě 5 hodin zahřívá nateplotu varu pod zpětným chladičem. Po odpaření methanoluza sníženého tlaku se reakční směs zpracuje způsobem podlepříkladu 1, čímž se získá 2,3 g výsledného hydrochloridu,který je totožný s produktem z příkladu 15 a po překrystalo-vání z bezvodého ethanolu má tepl-otu- tání- 210 °G. Příklad 32
Způsob výroby 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-iso- chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(l-piperidinyl)propyl/- merkaptoacetonitrilhydrochloridu
Postupuje se způsobem podle příkladu 31 při použití4,15 g S-/alfa-kyano-alfa-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro--l-isochinolinyliden)-methyl/isothiuroniumbromidu a 1,41 g 1;2-'epoxy-3-'Cl"-pi'p'eridlnyl)propanu, čímž" se -získá 2,6 g.....— výsledného hydrochloridu s. teplotou tání 192 °C.
Zastupuje:
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Nové isochinolinové deriváty, racemické nebo optickyaktivní, obecného vzorce I0Ré R znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s přímým neborozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, r! znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, O R znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětve-ným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, 43 fp znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituo-vaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebojednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvět-veným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo znamenácykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, P znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětve-ným řetězcem, popřípadě substituovaný jednou nebodvěma hydroxylovými skupinami a/nebo jednou nebo dvěmaalkoxyskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1až 4 atomech uhlíku nebo znamená cykloalkyl o 4 až 7atomech uhlíku nebo 3 4 R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,čtyřčlenný až osmičlenný cyklický zbytek obecného,vzorce R3' -N^ 1 ..... "popřípádě subsťituoVáný ’j’edndu“7iěbd dvěm~á'all<oxysk'upi™" námi s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomechuhlíku a/nebo dvěma alkylovými skupinami s přímým neborozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, přičemžpopřípadě je atom uhlíku v kruhu nahrazen atomem kyslí-ku, atomem síry nebo skupinou N-R^, v níž R^ znamenáatom vodíku nebo alifatický alkyl s přímým nebo roz-větveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku a současněje čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě kondenzováns benzenovým kruhem, r6 znamená atom vodíku nebo acylový zbytek o 1 až 10atomech uhlíku, jakož i soli těchto látek a farmaceutické prostředky, kterétyto látky obsahují. 44 - 2. Nové isochinolinové deriváty obecného vzorce Ipadle nároku 1, v nichž R znamená methoxyskupinu nebo ethoxyskupinu, 1 2 R a R znamenají atomy vodíku,znamená isopropyl a Λ R znamená atom vodíku, nebo skupina -N/ r3'·. -N \ . znamená moříolinylovou skupinu a '' R R^ znamená atom vodíku nebo benzoyl.
- 3. Nové isochinolinové deriváty obecného vzorce I12 6 podle nároku 1, v nichž R, R , R a R mají význam, uve-dený v nároku 1 a skupina /^R4' znamená pyrrolidinyl, piperidinyl, morfolinylnebo hexamethyleniminoskupinu. 4. 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoliny- 1 iden )-2-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitriia jeho hydrochlorid. 5. 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoliny- 1 iden) -2-(3-diethylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoacetonitriia jeho hydrochlorid. 6. 2-<6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoliny-liden)-2-/3-(N-methyl-N-hydroxyethyl)amino-2-hydroxypropyl/-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid. 7. 2-<6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoliny-1iden )-2-/3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)amino-2-hydroxypropyl·/-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid a dihydrát tohotohydrochloridu. 45 8. 2-(6,7-diethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoliny- 1 i den)-2-/3-(N,N-bis-2-hydroxyethyl)amino-2-hydroxypropy1/-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid. 9. 2-(.6,7-dimethoxy-l ,2,3,4-tetrah.ydro-l-isochinoli-hýl!den)-2-( 2-hýdroxy-3-isoprapylaminopropyl )(nerkaptonitril'a jeho hydrochlorid a hemihydrát tohoto hydrochloridu. 10. .2-(6,7-diethoxy-l,2,3,.4-tetrahydro-l-isochinoliny-1 iden)-2-(2-hydroxy-3-isopropylaminopropyl)merkaptoaceto-nitril a jeho hydrochlorid, 11. 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoliny-liden)-2-(3-terc.butylamino-2-hydrox.ypropyl)merkaptoaceto-nitril.a jeho hydrochlorid. 12. 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoliny-liden)-2-(3-terč.butylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoaceto-nitril a jeho hydrochlorid a hemihydrát tohoto hydrochloridu. - ^-'(ó/J-diměthdxy^T,27374-te'ťrahý'dro-r-'is'o’chTnOl'iny;-1 iden)-2-(3-cyklohexylamino-2-hydroxypropyl)merkaptoaceto-nitril a jeho hydrochlorid. 14. 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoliny-1 i den )-2-( 3-cyklohexy lamino-2-hy droxypropy Dmerkaptoaceto-nitril a jeho hydrochlorid. 15. 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,ty-tetrahydro-l-isochinali- nyliden)-2-/2-hydroxy-3- (l-pyrrolidinyDpropyl/merkapto-acetonitril a jeho hydrochlorid a hemihydrát tohoto hydro--ch-l-orřdu·;- 16. 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoli-nyliden)-2-/2-hydroxy-3-(l-pyrrolidinyl)propyl/merkapto-acetonitril a jeho hydrochlorid. 46 17. 2-(l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyliden)-2-/2--hydroxy-3-(1-piperi dinyl)propyl/merkaptoacetonitril ajeho hydrochlorid. 18. 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoli-’nyliden)-2-/2-hydroxy-3-(1-piperidiny1)propyl/merkapto-acetonitril a jeho hydrochlorid. 1?. 2-(1,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyli den )-2-/2--hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoacetonitril a jehohydrochlorid a hemihydrát tohoto hydrochloridu. 20. 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetr ahydr o-1-i soch i noli-ny liden)-2-/2-hydroxY-3-(4-morfolinyl)propyl/merkaptoaceto-nitril a jeho hydrochlorid. 21. 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoli- ny li den)-2-/2-hydroxy-3-(4-morf olinyDpropyl/merkaptoaceto- nitril a jeho hydrochlorid. 22. 2.(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoli-ny li den )-2-( 3-hexamethy lenimi no- 2-hydroxypropyl )merkapto- ’ —acetonitril a jeho hydrochlorid a hemihydrát tohoto hydro-—chloridu. 23. 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoli-ny liden) -2-/2- hydroxy-3-(l , 2,3,4-tetrahydro-2-isochinolinyl)--propyl/merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid a monohydráttohoto hydrochloridu. 24. 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoli-nyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-methy1-1-piperazinyl)propyl/-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid. 25. 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoliny-1iden)-2-/2-hydroxy-3-(4-methy1-1-piperazinyl)propyl/-mer-kaptoacetonitril a jeho hydrochlorid a hydráty tohotohydrochloridu. 47 26. 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinolinyli- a den)-2-/2-acetoxy-3-(4-morfolinyljpropYl/merkaptoaceto- , nitril a jeho hydrochlorid. 27. 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahýdro-l-isochinoliny- ... ...------liden-)--2-/2-a;cetOxy-3-(4-fnorfolinyl-)propyl/merkaptoaceto------- ------- - nitril. 28. 2-(6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoli-nyliden)-2-/2-benzoyloxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkapto-acetonitril. 29. 2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochinoli-nyliden)-2-/2-benzoyloxy-3-(4-morf olinyl)propyl/merkapto-acetonitril a jeho hydrochlorid. 30. (-)-2-(6,7-diethoxy-l,2,3,4-tetrahydro-l-isochi-nolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/merkapto-ac.etonitril (+)-kafrosulfonát. --,----------3-1-7- ~ 7 - d i e t h o x y—1- ,2,-3 y4—t-e -t-r a h y d ro -1 —i s o------------------ chinolinyliden)-2-/2-hydroxy-3-(4-morfolinyl)propyl/-merkaptoacetonitril a jeho hydrochlorid.
- 32. Způsob výroby nových isochinolinových derivátůobecného vzorce I podle nároku 1,R (I) X -ch7-ch-ch7-n Z I í. \ 0Ró3, 48 * kde J R znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, r! znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, 2 R znamená alkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1až 6 atomech uhlíku, znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituo-vaný jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým neborozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo zna-mená cykloalkyl o 4 až 7 atomech.uhlíku, 4 R znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětve-ným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituo-vaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebojednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo rozvět-veným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo znamenácykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku nebo 3 4 R a R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány čtyřčlenný až osmičlenný cyklický zbytek obecného vzor- _______ ce ... ... . ____________________________________........--------------------------------popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxysku-pinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4atomech uhlíku a/nebo jednou nebo dvěma alkylovýmiskupinami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až4 atomech uhlíku, přičemž popřípadě je atom uhlíku nahrazen atomem kyslíku, atomem síry nebo skupinou5 5 N-R , v níž R znamená atom vodíku nebo alifatickýalkyl s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 6 49 atomech uhlíku a současně je čtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě kondenzován s benzenovým kruhem, t r6 znamená atom vodíku nebo acylový zbytek o 1 až 10atomech uhlíku, jakož i solí těchto látek-a hydrátů-vol-ných-sl-oučenin- obec-------- něho vzorce I a jejich solí, v yznačující setím že se hvd-rol-v-zur 1 n i i ř.p.n i n a nhecnÁhn vzorce IIkde R, F?1 a mají svrchu uvedený význam á X znamená halogenídový ion,, načež se uvede do reakce takto získaný derivát obecnéhovzorce III(III) 50 1 2 kde R, R a R mají svrchu uvedený význam aMe znamená atom kovu, a) s racemickým nebo opticky aktivním derivátem aminoalko-holu obecného vzorce IV Y - CH„ - CH - CHO2 / 2 OH(IV) kde Z -N má svrchu uvedený význam a znamená atom halogenu nebo arylsulfonyl, nebo b) s epoxypropylaminovým derivátem obecného vzorce V CH? - CH < / 0 CH2 - N(V)’ kde , -N ' má svrchu uvedený význam, \ V R načež se popřípadě acylují takto získané účinné látky obec-ného vzorce I, v němž R, r\ R^, a maj£ svrchu uvedený význam a R^ znamená atom vodíku za vzniku sloučeninobecného vzorce I, v němž má svrchu uvedený význam s vý-jimkou atomu vodíku, nebo se racemické sloučeniny obecnéhovzorce I dělí, nebo se převedou racemické nebo opticky 51 aktivní sloučeniny obecného vzorce I na své soli, nebo se e * í ze.svých solí uvolní volné látky obecného vzorce I, nebo se uvolní ze svých solí racemické nebo opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I. —3-3i·-Způsob- pod-1-θ -ná-r-ok-u—3-2v -y- z-n-a -č u-j- í -C- í— .....— se tím, že se sloučeniny obecného vzorce III uvádě-jí do reakce se sloučeninami obecného vzorce IV nebo obec-ného vzorce V bez předchozí izolace.
- 34. Farmaceutický prostředek, vyznačujícíse tím, že jako svou účinnou složku obsahuje racemickýnebo opticky aktivní isochinolinový derivát obecného vzorce Ikde R znamená atom vodíku nebo alkoxyskupinu s přímým neborozvětveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, r! znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, 2 R znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětve-ným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, r3 znamená atom vodíku, alkyl s přímým nebo rozvětvenýmřetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substituo-vaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebo 52 jednou nebo dvěma alkoxyskupinami s přímým nebo. rozvět-veným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo znamená cyk-loalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, 4 R znamená atom vodíku nebo alkyl s přímým nebo rozvětve-ným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, popřípadě substi-tuovaný jednou nebo dvěma hydroxylovými skupinami a/nebojednou nebo dvěma alkoxyskupinami s. přímým nebo rozvět-veným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku nebo znamenácykloalkyl o 4 až 7 atomech uhlíku, nebo 3 4 R a'R tvoří spolu s atomem dusíku, na nějž jsou vázány,čtyřčlenný až osmičlenný cyklický zbytek obecnéhovzorce ' *popřípadě substituovaný jednou nebo dvěma alkoxyskupi-nami s přímým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomechuhlíku a/nebo jedním nebo dvěma alkylovými zbytky s pří-mým nebo rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku, _________přičemž -atom uhlíku v kruhu je·popřípadě nahrazen atorném 5 5 kyslíku, atomem síry nebo skupinou N-R , v níž R zname-ná atom vodíku nebo alifatický alkyl s přímým nebo roz-větveným řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku a současně ječtyřčlenný až osmičlenný kruh popřípadě kondenzován sbenzenovým kruhem, 6 R znamená atom vodíku nebo acylový zbytek o 1 až 10 ato-mech uhlíku, nebo sůl této látky, přijatelnou z farmaceutického’hlediska-nebo farmaceuticky přijatelný hydrát volné sloučeniny obec-ného vzorce I nebo její soli, spolu s nosiči a/nebo přísada-mi, které se běžně užívají ve farmaceutickém průmyslu. 53
- 35. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle * nároku 34, vyznačující se tím, že se £ smísí racemický nebo opticky aktivní isochinolinový de- t- rivát obecného vzorce I, v němž jednotlivé substituenty mají význam, uvedený v nároku 34 jako účinná složka, ne- bo sůl této látky, přijatelná z farmaceutického hlediska nebo farmaceuticky přijatelný hydrát volné sloučeniny obecného vzorce I nebo její soli s nosiči a/nebo prísadami-obvykle- užívanými ve farmaceutickém průmyslu a směs se.zpra-cuje na vhodnou lékovou formu.r.í ř P *!
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU907125A HU209930B (en) | 1990-11-14 | 1990-11-14 | Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS344191A3 true CS344191A3 (en) | 1992-06-17 |
| CZ280715B6 CZ280715B6 (cs) | 1996-04-17 |
Family
ID=10972178
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5179089A (cs) |
| EP (1) | EP0486211A1 (cs) |
| JP (1) | JPH0772178B2 (cs) |
| KR (1) | KR950011412B1 (cs) |
| CN (1) | CN1061409A (cs) |
| AR (1) | AR248272A1 (cs) |
| AU (1) | AU637010B2 (cs) |
| BG (1) | BG60584B1 (cs) |
| CA (1) | CA2055225A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ280715B6 (cs) |
| EE (1) | EE02961B1 (cs) |
| FI (1) | FI96417C (cs) |
| HU (1) | HU209930B (cs) |
| IE (1) | IE913777A1 (cs) |
| IL (1) | IL99900A (cs) |
| MY (1) | MY107827A (cs) |
| NO (1) | NO179041C (cs) |
| NZ (1) | NZ240581A (cs) |
| PL (1) | PL166695B1 (cs) |
| PT (1) | PT99485B (cs) |
| RO (1) | RO112614B1 (cs) |
| RU (1) | RU2090559C1 (cs) |
| SK (1) | SK278791B6 (cs) |
| TW (1) | TW202435B (cs) |
| YU (1) | YU48255B (cs) |
| ZA (1) | ZA918644B (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6281248B1 (en) | 2000-02-16 | 2001-08-28 | Magda Abdel Fattah Ahmed | Composition for treating asthma |
| HUP0000919A3 (en) * | 2000-02-28 | 2002-03-28 | Sanofi Synthelabo | Pde4 inhibitor isoquinolinydene-derivatives, process for their preparation and medicaments containing them |
| HUP0000920A3 (en) * | 2000-02-28 | 2002-03-28 | Sanofi Synthelabo | Pde4 inhibitor isoquinolinylidene derivatives, process for their preparation and medicaments containing them |
| CN115124522A (zh) * | 2022-05-25 | 2022-09-30 | 浙江高跖医药科技股份有限公司 | 一种盐酸阿罗洛尔的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU178454B (en) * | 1979-07-02 | 1982-05-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for preparing new isoquinoline derivatives containing sulphur |
-
1990
- 1990-11-14 HU HU907125A patent/HU209930B/hu not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-10-29 IE IE377791A patent/IE913777A1/en not_active Application Discontinuation
- 1991-10-30 ZA ZA918644A patent/ZA918644B/xx unknown
- 1991-10-30 IL IL9990091A patent/IL99900A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-11-06 EP EP91310276A patent/EP0486211A1/en not_active Withdrawn
- 1991-11-08 CA CA002055225A patent/CA2055225A1/en not_active Abandoned
- 1991-11-12 PT PT99485A patent/PT99485B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-11-12 RO RO148726A patent/RO112614B1/ro unknown
- 1991-11-13 AR AR91321141A patent/AR248272A1/es active
- 1991-11-13 BG BG95460A patent/BG60584B1/bg unknown
- 1991-11-13 RU SU915010222A patent/RU2090559C1/ru active
- 1991-11-13 AU AU87773/91A patent/AU637010B2/en not_active Ceased
- 1991-11-13 FI FI915354A patent/FI96417C/fi not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 PL PL91292371A patent/PL166695B1/pl unknown
- 1991-11-13 CZ CS913441A patent/CZ280715B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-11-13 SK SK3441-91A patent/SK278791B6/sk unknown
- 1991-11-13 NZ NZ240581A patent/NZ240581A/en unknown
- 1991-11-13 NO NO914452A patent/NO179041C/no unknown
- 1991-11-14 JP JP3299243A patent/JPH0772178B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-11-14 KR KR1019910020296A patent/KR950011412B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-14 MY MYPI91002103A patent/MY107827A/en unknown
- 1991-11-14 YU YU179991A patent/YU48255B/sh unknown
- 1991-11-14 US US07/792,255 patent/US5179089A/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-11-14 CN CN91110743A patent/CN1061409A/zh active Pending
- 1991-12-05 TW TW080109546A patent/TW202435B/zh active
-
1994
- 1994-08-26 EE EE9400162A patent/EE02961B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL188908B1 (pl) | Nowe pochodne benzimidazolu i ich zastosowanie dowytwarzania leków do leczenia stanów alergicznych | |
| EP0228959B1 (en) | Aminostyryl compound, leukotriene antagonistic composition containing the same as effective ingredients and method of antagonizing srs by employing the same | |
| PT86082B (pt) | Processo para a preparacao de agentes di-hidropiridinicos anti-alergicos e anti-inflamatorios | |
| FI64589B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 4-amino-2-piperidinokinazolinderivat | |
| PT91783B (pt) | Processo para a preparacao de {(diarilmetoxi) alquil}-1-pirrolidinas e piperidinas | |
| CS344191A3 (en) | Novel isoquinoline derivatives, process of their preparation and pharmaceuticals comprising them | |
| PL180075B1 (pl) | zawierajacy zwiazki 3-fenylosulfonylo-3,7-diazabicyklo[3,3,1]nonanuoraz sposób wytwarzania tych zwiazków PL PL PL PL PL PL | |
| US4139621A (en) | N-(4-substituted-3,5-dichloro-phenyl)-piperazines | |
| JPH0377191B2 (cs) | ||
| JP3269658B2 (ja) | フェノール誘導体 | |
| US5218117A (en) | Process for preparing isoquinoline compounds | |
| JPS63227570A (ja) | イソキノリン誘導体 | |
| US5633255A (en) | 1,2-dihydro-2-oxo-3-aminoquinoxaline derivatives, their preparation and their therapeutic application | |
| PT88234B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de cloroanilina | |
| FR2496661A1 (fr) | Derives de substitution en 1,4 de la piperazine, leur preparation et medicament contenant ces substances | |
| JPWO2001000588A1 (ja) | ベンズイミダゾール化合物及びこれを含む医薬 | |
| HU211274A9 (hu) | Új vegyületek és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények Az átmeneti oltalom az 1-31., 34. és 37. igénypontokra vonatkozik. | |
| EP0141884B1 (en) | Novel phenylpiperazine derivatives, process for preparing them and therapeutic compositions containing them | |
| SI9111799A (sl) | Novi izokinolinski derivati, farmacevtski pripravki, ki jih vsebujejo in postopek za njihovo pridobivanje | |
| JPS6022711B2 (ja) | トランス−デカハイドロキノリン誘導体，その製造法，及びそれを含む医薬 | |
| JPH01265078A (ja) | アラルキルアミノエタノール異項環化合物 | |
| HRP920569A2 (en) | Novel compounds, pharmaceutical compositions containing them and the process for preparing the same | |
| CS214797B2 (cs) | Způsob výroby nových derivátů 4-amino-2-piperidinochinazolinu | |
| JPH068267B2 (ja) | Ｎ，ｎ−二置換フエニルセリン誘導体及びそれを有効成分とする中枢神経系用剤 | |
| CS244698B2 (cs) | Způsob výroby v poloze 9 substituovaných derivátů 4-oxo-4H- -pyrido[1,2-a]-pyrimidinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 19991113 |