CS1091A3 - 3-aminopiperidine derivatives and method of their production - Google Patents

3-aminopiperidine derivatives and method of their production Download PDF

Info

Publication number
CS1091A3
CS1091A3 CS9110A CS1091A CS1091A3 CS 1091 A3 CS1091 A3 CS 1091A3 CS 9110 A CS9110 A CS 9110A CS 1091 A CS1091 A CS 1091A CS 1091 A3 CS1091 A3 CS 1091A3
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
carbon atoms
carbon
Prior art date
Application number
CS9110A
Other languages
English (en)
Inventor
Manoj C Desai
Terry J Rosen
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS1091A3 publication Critical patent/CS1091A3/cs
Publication of CZ289485B6 publication Critical patent/CZ289485B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/20—Spiro-condensed ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Vynález se týká nových 3-aminopiperidinových deri-vátů a příbuzných dusíkatých heterocyklických sloučenin,způsobu jejich výroby a farmaceutických prostředků s je-jich obsahem, které je možno použít k léčbě a prevencizánětů a poruch centrálního nervového systému a řady dal-ších poruch. Sloučeniny podle vynálezu jsou látky, anta-gonisující látku P. Vynález se rovněž týká nových mezipro-duktů, které se užívají při syntéze látek, ahtagonizují-cích účinek látky P.
Dosavadní stav techniky Látka P je přírodně se vyskytující undekapeptid,náležející do čeledi tachykininů. Tyto sloučeniny jsounazývány uvedeným názvem pro svůj rychlý stimulační úči-nek na hladké svaly. Látka P je farmakologicky účinnýneuropeptid, který se vyskytuje u ^savců (původně bylizolován ze střeva) a má charakteristický řetězec amino-kyselin, který byl popsán D. F. Veberem a dalšími v USpatentovém spisu č. 4 680 283· Bylo prokázáno, že látkaP a další tachykininy se účastní vzniku různých chorob.Bylo například prokázáno, že tato látka hraje svou úlohupři přenášení bolesti a při vzniku migrény, napříkladpodle publikace B.E.B Sandberg a další, Journal of Medi-cinal Chemistry, 25. 1009 (1982). Mimoto se účastní taképoruch centrálního nervového systému, jako je úzkost aschizofrenické poruchy, při nemocích dýchacích cest apři zánětech, jako jsou asthma a rheumatoidní zánět klou-bů, fibrositis a také při poruchách žaludku a střev, ja-ko jsou colitis ulcerosa a Crohňová nemoc a podobně, jakbylo popsáno v D.Regoli, "Trends in Cluster Headache", F. Sicuteri a další, Elsevier Scientific Publishers,Amsterdam, str. 85 - 95 (1987). - 2 - V poslední době bylo vyvíjeno úsilí získat antago-nisty látky P a ostatních peptidů typu tachykininu, tak,aby bylo možno úspěšně léčit svrchu uvedená onemocnění aporuchy. Prozatím bylo získáno malé množství ahtagonistů,obvykle jde o látky peptidové povahy, které jsou přílišnestálé z metabolického hlediska pro praktické použití vlékařství. Nepeptidové antagonistické látky podle vynále-zu nemají uvedenou nevýhodu a jsou daleko stálejší.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou nové 3-aminopiperidinovéderiváty obecného vzorce I
(I) kde
Y znamená skupinu kde n znamená celé číslo 1 až 6 a současně může být jednoduchá meziuhlíková vazba nahrazena dvojnou vazbou, kterýkoliv atom uhlíku uvedené skupiny může být substituován sku-j 7 pinou R a popřípadě skupinou R , je celé číslo 0 až 8, přičemž kterákoliv z mezi-uhlíkových vazeb ve skupině může být nahra- zena vazbou dvojnou nebo trojnou a kterýkoliv atomuhlíku v této skupině může být substituován skupinouR8, R1 znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou, alkoxyskupinou nebo atomem fluoru, R znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíkus přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl o 3až 7 atomech uhlíku, v němž je popřípadě jeden atomuhlíku nahrazen atomem dusíku, kyslíku nebo síry,aryl ze skupiny fenyl nebo naftyl, heteroaryl zeskupiny indanyl, thienyl, furyl, pyridyl, thia-zolyl, isothiazolyl, oxazolyl, iéoxazolyl, tria-zolyl, tetrazolyl a chinolyl, fenylalkyl o 2 až6 atomech uhlíku v elkylové části, benzhydryl abenzyl, přičemž každý arylový a heteroarylový zby-tek a fenylový zbytek benzylového zbytku, fenyl-alkylového zbytku a benzhydrylového zbytku jsoupopřípadě substituovány jedním nebo větěím počtemsubstituentů, nezávisle volených ze skupiny atomhalogenu, nitroskupina, alkyl o 1 až 6 atomechuhlíku, alkoxyskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,trifluormethyl, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, skupiny alkyl-O-C-, O 0 0 g alkyl-O-C-alkyl, alkyl-C-Or, alky1-C-alky1-0-, 0 0 0 alkyl-C-, alkyl-C-alkyl-, di-alkylamino, βΝΗ-alkyl-,0 0 0 alkyl-C-NH-alkyl, -NHCH a -NHC-alkyl, v nichžalkylová zbytky vždy obsahují 1 až 6 atomů uhlíku,přičemž jedna z fenylových skupin benzhydrylovéhozbytku může být nahrazena naftylovým, thienylovým,furylovým nebo pyridylovým zbytkem, B^ znamená atom vodíku, femyl nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, přičemž jedna z fenylových skupinbenzhydrylového zbytku může popřípadě být nahrazenazbytkem thienylovým, furylovým nebo pyridinovým,nebo H2 a R5 R4 a R7 R6 tvoří s atomem uhlíku, na nějž jsou vázány na-sycený uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech uhlíku,v němž jeden z uhlíkových atomů je popřípaděnahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, znamená aryl ze skupiny fenyl a naftyl, hetero-aryl ze skupiny indanyl, thienyl, furyl, pyridyl,thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl,triazolyl, tetrazolyl a chinolyl nebo cykloalkylo 3 až 7 atomech uhlíku, v němž jeden z těchtoatomů může být nahrazen atomem dusíku, kyslíkunebo síry, přičemž každá arylová a heteroarylováskupina je popřípadě substituována jedním nebovětším poětem substituentů a cykloalkyl o 3 až 7atomech uhlíku je popřípadě substituován jednímnebo dvěma substituenty, nezávisle volenými zeskupiny atom halogenu, nitroskupina, alkyl neboalkoxyl vždy o 1 až 6 atomech uhlíku, trifluor-methyl, aminoskupina, alkylaminoskupina o 1 až6 atomech uhlíku, o 2 2 2 -C-NH-alkyl, alkyl-Č-NH-alkyl, -NHCH a -NHC-alkyl,vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylově části, znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydroxy-skupinu, atom halogenu, aminoskupinu, oxoskupinu,nitrilovou skupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu s alkylovými částmi o 1 až 6 atomechuhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, sku
Piny 0 0 O alkyl-O-Č-, alkyl-O-Č-alkyl, alkyl-Č-O-, O 0 0 alky1-C-alky1-0-, alkyl-Č-, a alky1-C-alky1- vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a zbytky * uvedené pro symbol R2,
O znamená skupiny NHCR^, NHCH9R$,o*· i
ze zbytků, uvedených pro R , R S09r9 nebo některý a - 5 - o R znamená oximinoskupinu (=NOH) nebo některý ze zbyt- ků ve významu R2, R^ a R?, R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom vodíku,fenyl nebo fenylalkyl o 1 a! 6 atomech uhlíku valkylové části, za předpokladu, 2e o a) v případě, 2e m znamená 0, není přítomen symbol R , b) R^, R®, R? ani R® netvoří spolu a R^ a atomem uhlíku,na něj2 jsou vázány kruh a 4. 7 c) v případě, 2e R a R’ jsou vázány na tý2 atom uhlíku,volí se tyto substituenty nezávisle na sobě atom vodí-ku, atom fluoru nebo alkyl o 1 a2 6 atomech uhlíku nebotvoří tyto substituenty spolu s atomem uhlíku, na něj2jsou vázány nasycený uhlíkový kruh o 3 až 6 atomechuhlíku, tvořícíespirosloučeninu se sousedním dusíkatýmkruhem, na něj2 je vázán·
Vynález Se rovně2 týká edičních solí sloučeninobecného vzorce I s kyselinami, přijatelnými z farmaceu-tického hlediska. Ke tvorbě solí jsou vhodné kyseliny,které netvoří toxické soli, to znamená kyseliny, kteréobsahují anionty, přijatelné z farmaceutického hlediska.Jde o hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, dusična-ny, sírany, hydrogensírany, fosfáty, hydrogenfosfáty,octany, mléčnany, citráty, hydrogencitráty, pertráty,hydrogenpertráty, jantarany, maleáty, fumaráty, glukoná-ty, sacharáty, benzoáty, methansulfonáty, ethansulfonáty,benzensulfonáty, p-toluensulfonáty a pamoáty, tj. 1,1*--methylne-bis-(2-hydroxy-3-naftoáty).
Vynález se rovně2 týká sloučenin, které je mo2novyjádřit obecným vzorcem VII
kde r\ R2, r3, r4, r^ a R? mají význam, uvedený v obecnémvzorci I.
Sloučeniny obecného vzorce VII jsou nové mezipro-dukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I. Předmětem vynálezu je také 3~amino-2-fenylpiperidin.
Pod pojmem “atom halogenu” se rozumí v průběhu při-hlášky atom chloru, fluoru, bromu nebo jodu.
Pod pojmem “alkyl” se rozumí nasycený jednovaznýuhlovodíkový zbytek s přímým, rozvětveným nebo cyklickýmřetězcem nebo kombinací těchto řetězců.
Pod pojmem “jeden nebo větší počet substituentů"se rozumí jeden ač maximální počet substituentů, možnýchv závislosti na počtu vazeb, které jsou k dispozici. Výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou tylátky, v nichž R1, R4, r\ R6 a R? znamenají atomy vodíku,R2 znamená fenyl, R^ znamená 2-methoxyfenyl, v němž feny-lový zbytek je popřípadě substituován atomem chloru, fluo-ru, methylovým zbytkem, alkoxyskupinou o 1 až 6 atomechuhlíku nebo trifluormethylem, m = 0 a n = 3 nebo 4.
Zvláště výhodnými slouěeninami obecného vzorce I jsou následující látky: cis-3-(2-chlorbenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2-trifluormethylbenzylamino)-2-fenylpipetidin,cis-3-(2-methoxybenzylamino5-2-(2-f luorfenyl5piperidin,cis-3-(2-methoxybenzylamino5-2-(2-chlorfenyl)piperidin,cás-3-(2-methoxybenzylamino 5-2-(2-methylfenyl)piperidin,cis-3-(2-methoxybenzylamino 5-2-(3-methoxyfenyl)piperidin,cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-fluorfenyl)piperidin,cis-3-(2-methoxybenzylamino 5-2-(3-chlorfenyl)piperidin,cis-3-(3«rmethoxybenzylamino)-2-fenylpiper idin,cis-(3-(2-methoxybenzylamino 5-2-(3-methylfenyl)piperidin,cis-3-(2-methoxybenzylamino 5-2-(4-fluorfenyDpiperidin,cis-3-(2-methoxybenzylamino 5-2-(3-thienyl)-piperidin,cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylazacykloheptan, 3-(2-methoxybenzylamino 5-4-methyl-2-fenyl-piperidin, 3-(2-methoxybenzylam ino 5-5-methyl-2-fenylpiperidin, 3-(2-methoxybenzylamino)-6-methyl-2-fenylpiperidin, (25.35) -3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, (25.35) -1-(5-karboethoxypent-l-yl5-3-(2-methoxybenzylam ino 5-2-fenylpiperidin, (2S,3S5-1-(6-hydroxy-hex-l-yl5-3-(2-methoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin, (2S, 3S5-1-7 (4-hydroxy-4-f enylbut-l-yl 5-3- (2-methoxybenzyl-amino5-2-fenylpiperidin, (2S,3S 5-1-(4-oxo-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl-amino 5-2-fenylpiper idin, 8 (25.35) -1-(5,6-dihydroxyhex?l-yl)-3-(2-methoxybenzyl-amino)-2-fenylpiperidin, cis-3- (5-fluor-2-me Vioxybenzylaoino )-2-fenylpiperidin, (25.35) -!-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobut-l-yl}-3-(2-methoxy-benzylaoino)-2-fenylpiperidin, (25.35) —1—[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxybut-l-yl]-3-(2--oethoxybenzylaoino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2-methoxy-5-methylbenzylamino)-2-fenylpiperidin, (25.35) -1-(4-benzamidobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin, cis-i-(2-methoxynaft-£-ylmethylamino)-2-fenylpiperidin, (25.35) -3-(2-methoxybenzylamino)-l-(5-N-methylkarboxamido-pent-l-yl)-2-fenylpiperidin, (25.35) -1-(4-kyanobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzykaoino)-2--fenylpiperidin, (25.35) -l-[4-(2-naftamido)but-l-yl]-3-(2-methoxybenzyl-amino)-2-fenylpiperidin, (25.35) -l-(5-benzaoidopent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamlno)--2-fenylpiper id in, (25.35) -1-(5-aminopent->-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin, (25.35) -3-(5-chlor-2-oethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, (25.35) -3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin,cis-3-(3,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(4,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-l-C 4-(4-fluorfenyl)-4--oxobut-l-yl]-2-feny1piper idin, cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-l-(5,6-dihydroxyhex--1-yl)-2-fenylpiperidin, cis-1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin, cis-2-fenyl-3-[2-(pro-2-yloxy)benzylamino]piperidin, cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)pipe-ridinhydrochlorid, cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)-piperidindihydrochlorid, cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-chlorfenyl)-piperidindihydrochlor id, 3-(2-methoxybenzylamino-2,4-difenylpiperidin a cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyrrolidin. Dále je možno uvést jeStě následující látky: 3- (2-methoxybenzylamino)-5-methylen-2-fenylpiperidin, 5-hydroxy-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, 4- fluor-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, 5- hydroxymethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, 5- fluormethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l,2,3»5-tetrahydropyridin, 6- aza-4-(2-methoxybenzylamino)-5-fenylspiroC2,5loktan, - 10 3β-(2-methoxybenzylam ino)-5a-methyl-2β-fenylpiper idin, 5.5- dimethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, 5.6- dimethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, 2.5- difenyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, 4-hydroxy-3-(2-methoxybenzylamino)-4-methy1-2-fenyl-piper idin, 2.6- difenyl-3-(2-methoxybenzylamino)piperidin, 1- (5-cyklohexylpent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2--fenylpiperidin, 2- benzJiy dryl-3-(2-me thoxybenzylam ino) piper idin, cis-3-(5-fluor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-fluorfenyl)-piperidin, c is-3-(2,5-dimethoxybenzy1)amino-2-(3-fluorfeny1)piper idin, cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-(3-fluorfenyl)piperidin, cis-3-(2,4-dimethoxybenzyl)amino-2-(3-fluorfeny15 piperidin, cis-3-(2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-2-(3-fluorfenyl)-piperidin, c is-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(2-fluorfenyl)-piperidin, cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-(2-fluorfenyl)piperidin, cis-3- (5-fluor-2-methoxybenzyl) amino·* 2- (2-f luorf enyl) -piperidin, cis-2-(2-fluorfenyl)-3-(2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-piperidin, cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)-piperidin, cis-3-(5-fluor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)-piperidin, cis-3- (2 ,,5-dimethoxybenzyl) amino-2- (3-methoxyf enyl)-piperidin, -11 - cis-2- (3-methoxyf enyl )-3- (2-methoxy-5-methylfenyl)-piperidin, 2-benzhydryl-3-(2-methoxybenzylamino)pyrrolidin, c i s- 3- (5-chlor-2-methoxybenzy1)amino-2-(5-chlor-2-methoxy-benzy 1 )amino-2-(3-chlorfenyl)piperidin, cis-3-(5-fluor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-chlorfenyl)-piperidin, cis-2-(3-chlorfenyl)-3-(2T5-dimethoxybenzyl)aminopiperidin, cis-2-(3-chlor£enyl)-3-(2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-piperidin, cis-3-(2,6-dichlor-4-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, c i s-3-(2,4-dichlor-6-m ethoxybenzylamino)-2-fenylp iper id in, cis-3-(2,4-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2,3-dimethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-(2-methoxy-3-methylbenzylamino)-2-fenylpiperidin, c i s—3- C 2- (t er c-»bu t oxy) benzylamino] - 2-f eny lpiper id in, cis-3-(2-cyklopentyloxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, cis-3-[3-terc.buty1)-2-methoxybenzy1amino)-2-fenyl-piper idin, cis-1-(2-kyanoeth-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-piper idin, cis-1-(2-aminoeth-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2--fenylpiperidin, cis-1-(2-benzamidoeth-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin, cis-l-[4-(terč.hutyřamino)-but-l-yl]-3-(2-methoxybenzyl-amino)-2-fenylpiperidin, cis-1-(4-N-methylkarboxamidobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl-amino)-2-fenylpiperidin, 12 - cis-1-(3,5-dihydroxypent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin, 2.2-difeny1-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin, 3-(2-methoxybenzylamián)-2-methy1-3-fenylpiperidin, cis-3- (2,5-dimethoxybenzylamino )-2-difenyImethylpiperidin, cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-difenylmethyl-piperidin, c i s-3-(2-methoxybenzylam ino)-2-(pyr id-3-y1)piper id in a 3-(2-methoxybenzylamino)-4-fenylpiperidin.
Podstatou vynálezu jsou rovněž farmaceutické pro-středky pro léčbu nebo prevenci některých chorob, a tozejména zánětlivých onemocnění, například zánětů kloubů,lupenky, asthmatu a zánětlivých onemocnění střev, dále jemožno tyto prostředky užít k léčbě úzkostných stavů, de-prese a rozlad, celitis, psychóz, bolestivých onemocnění,alergií, jako jsou exém a rýma, k léčbě chronických ob-struktivních chorob dýchacích cest, poruch, založených na přecitlivělosti, například na některé toxické látky,například při dotykové přecitlivělosti na jmelí, dáleje možno tyto prostředky užít při křečích cév, jako jeangina pectoris, migréna a Reynaudova nemoc, při choro-bách vaziva a kolagenových tkání, jako je skleroderma aeosinofilní fascioliasis, u reflexní sympatické dystrofie,jako je syndrom boleáí v rameni a ruce, při závislostech,jako je alkoholismus, při somatických poruchách, vyvola-ných stresovými situacemi, u periferních neuropatií, ne-urologií, neuropathologických onemocnění, jako je Alzhei-merova nemoc, demence při AIDS, diabetická neuropatiě aroztroušená skleróza, poruchy, spojené s příliš velkoureaktivitou nebo potlačením imunologického systému, jako - 13 - je systemický lupus erythematosus a rheumatických onemoc-nění, jako je fibrositis u ssavců, včetně člověka. Tytofarmaceutické prostředky obsahují účinné množství slouče-ůiny obecného vzorce I nebo její soli, přijatelné z far-maceutického hlediska a mimoto nosič, přijatelný z farma-ceutického hlediska.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředkůpro antagonisaci účinků látky P u ssavcň včetně člověka,prostředky k tomuto účelu obsahují účinné množství slou-čeniny obecného vzorce I nebo její soli spolu s farmaceu-tickým nosičem.
Vynález se Dovněž týká farmaceutických prostředků,určených k léčbě a prevenci poruch, vyvolaných u ssavců,včetně člověka přebytkem látky P. lýto prostředky obsahujísloučeninu obecného vzorce I, její sůl a farmaceuticky při-jatelný nosič.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředkůpro léčbu a prevenci stavů ze skupiny zánětlivých onemoc-nění, jako je arthritis, lupenka, asthma nebo záněty střev,dále úzkosti, deprese a rozlad, zánětů tlustého střeva,psychos, bolestivých onemocnění, alergií, jako jsou exéma týma, chronických obstruktivních onemocnění dýchacíchcest, případu přecitlivělosti, například na břečtan, cho- ' rob, vyvolaných křečemi cév, jako jsou angina, migréna aReynaudův syndrom, prostředky je možno podávat u chorov j vaziva a kolagenových tkání, jako jsou skleroderma a eosinofilní fascioliasis, reflexních sympatických dystro- fií, jako je syndrom ramene a ruky, v případech návyků, jako je alkoholismus, somatických onemocnění na základě stresu, periferních neuropatií, neuralgií, neuropatholo- gických poruch, jako jsou Alzheimerova nemoc, demence při AIDS, diabetická neuropatie a roztroušená skleróza, dále j jsou tyto prostředky určeny k léčbě poruch, spojených s předrážděností nebo potlačením imunologického systému jako - 14 - jsou systemický lupus erythematosus, rheumatických onemoc-nění, jako jsou fibrositis u ssavců, včetně člověka, lýtoprostředky obsahují množství sloučeniny obecného vzorce Inebo její soli, účinné pro ataginizaci účinku látky P vmístě jejího receptoru a nosič, přijatelný z farmaceutic-kého hlediska.
Vynález se rovněž týká farmaceutických prostředkůpro léčbu nebo prevenci poruch, a to v případech, že léčbutěchto onemocnění je možno usnadnit snížení nervového pře-nosu, zprostředkovanému látkou P. Tyto prostředky obsahujímnožství sloučeniny obecného vzorce I, účinné pro antago·»nisaci účinku látky P v místě jejího receptoru a nosič,přijatelný z farmaceutického hlediska.
Vynález se rovněž týká farmaceutického prostředkupro léčbu a prevenci poruch u ssavců nebo člověka v přípa-dě, že tuto léčbu je možno usnadnit snížením hladiny látkyP a tím i nervového přenosu, zprostředkovaného touto látkou.Tyto prostředky obsahují sloučeninu obecného vzorce I nebojejí sůl, přijatelnou z farmaceutického hlediska spolu snosičem, přijatelným z farmaceutického hlediska.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují chirální stře-dy a mohou tedy existovat v různých enanciomerních formách.Vynález se týká všech optických isomerů a všech stereoiso-merň sloučenin obecného vzorce I a jejich směsí.
Sloučeniny obecných vzorců I a VII zahrnují takéty sloučeniny uvedených obecných vzorců, které jsou totož-né se znázorněnými sloučeninami, avšak místo jednoho nebovětšího počtu znázorněných atomů vodíku nebo uhlíku obsa-hují radioaktivní isotopy těchto prvků. Takto radioaktivněznačené sloučeniny jsou velmi cenné pro použití ve výzkumua jsou také užitečnými diagnostickými nástroji pro metabo-lické farmakokinetické studie a pro různé zkoušký, kterése týkají vazby takto modifikovaných sloučenin. Specifickými - 15 - aplikacemi takových sloučenin ve výzkumu jsou zkoušky navazbu radioaktivně značených látek, autoradiografickéstudie a studie na vazbu těchto látek in vivo, specific-kými aplikacemi v oboru diagnostiky jsou například sle-dování receptorů pro látku P v lidském mozku in vivo přivazbě těchto látek na odpovídající tkáně při zánětech,například na buňky imunologického typu nebo buňky, kterése přímo účastní zánětlivé reakce ve střevě a podobně. Z radioaktivně značených forem sloučenin obecných vzorcůI a VII je možno uvést zejména sloučeniny, které jsou zna-čené triciem a isotopem (Λ®.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravitrůzným způsobem, tak, jak bude uvedeno v následujícíchreakčních schématech a v diskusi, která je zařazena zatěmito schématy. Každý z obecných vzorců, které jsouoznačeny ΙΑ, IB, IC a ID představují odlišnou skupinusloučenin obecného vzorce I. Pokud není výslovně uvedenojinak, mají substituenty R až R , Y, n a m v reakčníchschématech a v následující diskusi význam, uvedený vobecném vzorci I. - 16
Schéma 1
ch3 H (ii) (m)
R4
H (V)
(VI) (IA) - 17 -
(ΙΟ 18 -
(VIII)
| 2 m (IB) (CH ) R4 R7
N 1 H R (XT) - 19 -
Schéma 3
KL /
TBDMS (XI)
(XV)
V
(XVI)
II l'l·5 u«y4~ci TBDMS R' (XIII) ch3ooc h2n mí t hY- (XIV)
CI
(XVII) 20 -
KW
Cbz Ύ
Cbz (XVIII)
(XX) (ID) 21 -
Schéma 4
(XXI)
Η
V
f
H (ID) 22 -
Ve schématu 1 je znázorněn způsob výroby sloučeninobecných vzorců ΙΑ, IB a IC. Vzorec IA označuje sloučeninyobecného vzorce I, v němž R^ a R^ znamenají atomy vodíku,m=0an=3za předpokladu, že R2 má význam, odlišný odbenzhydrylové skupiny a R^ ani není vázáno v poloze 6piperidinového kruhu. V obecném vzorci IB jsou uvedeny slou-čeniny, v nichž R1 znamená atom vodíku a n = 3, za předpo-kladu, že R má význam, odlišný od benzhydrylové skupiny aR^ ani R? není vázáno v poloze 6 piperidinového kruhu.
Obecný vzorec IC označuje sloučeniny^obecného vzorce I,v němž R6 znamená atom vodíku, m=0an=3za předpokla-du, že R2 má význam, odlišný od benzhydrylové skupiny a R^ •7 ani R’ není vázáno v poloze 6 piperidinového kruhu.
Pokud jde o reakční schéma 1, uvádí se sloučeninaobecného vzorce II do reakce se sloučeninou obecného vzor-ce R^-C-R za přítomnosti octanu amonného v polárním roz- 0 pouštědle, jako ethanolu, kyseliny octové nebodimethylsulfoxidu, s výhodou v ethanolu. Teplota se můžepohybovat v rozmezí od teploty místnosti až do 150 °C, svýhodou se reakce provádí při teplotě varu rozpouštědlapod zpětným chladičem. Tato reakce poskytuje intramoleku-lární kondenzací sloučeninu obecného vzorce III, princippostupu byl popsán v publikaci Von M. Muhlstadt a B. Schulze,J. Prak. Chem, 317, 919 (1975).
Kondenzační produkt obecného vzorce III se pak pře-vádí reakcí podle Nefa na oxim obecného vzorce TV. Reakcije možno provádět například pomocí vodného roztoku chlori-du titanitého, manganistanu draselného při použití komple-xu pyridinu, amidu kyseliny hexamethylfosforečné a oxidumolybéeničného, při použití tributyIfosfindifenyldisulfidunebo ozonu za přítomnosti baze. Shodné teplotní rozmezí je-100 až 0 °C. Reakce se s výhodou provádí probublávánímozonu v přítomnosti terc.butoxidu draselného při -78 °C,reakce se zastaví hydroxylaminhydrochloridem, který se při-dá při teplotě místnosti. - 23 -
Oxim obecného vzorce TV se pak redukuje za vznikuisomeru cis a trans sloučeniny vzorce V. Vhodným redukč-ním činidlem je směs Raneyova niklu a vodíku, 10fc paladiumna aktivním uhlí s vodíkem a amalgam hliníku. S výhodouse užije Raneyova niklu v ethanolu a tlaku vodíku 0,3 MPapři teplotě 25 °C. Je možno užít teplotu 10 až 60 °C atlak 0,1 až 1 MPa.
Reduktivní aminací směsi ieomerů cis a trans slou-čeniny vzorce V působením kyanborohydridu sodného nebotriacetoxyhorohydridu sodného a sloučeniny obecného vzor-ce R^CHO poskytuje směs isomerů cis a trans sloučeninyvzorce VI. Tato refekce se typicky provádí v polárním roz-pouštědle, například kyselině octové nebo nižším alkanolupři teplotě 0 až 50 °C. Výhodným roztpouštědlem je metha-nol a teplota 25 °C. Je vhodné upravit pH reakční směsina hodnotu 4 až 5· Takto získané isomery cis a trans slou-čeniny Vzorce VI je od sebe možno snadno oddělit rychlouchromatografií na silikagelu při použití 3% methanolu vmethylenchloridu jako elučního činidla.
Redukce isomeru cis nebo trans sloučeniny vzorceVI nebo jejich směsi poskytuje sloučeninu obecného vzor-ce IA se stejným prostorovým uspořádáním. Vhodným redukč-ním činidlem je borandimethylsulfid v tetrahydrofuranu(THF), lithiumaluminiumhydrid, boran v THF a borohydridsodíku s chloridem titaničitým. Nejlepších výsledků je * možno dosáhnout při použití borandimethylsulfidu v THF.
Reakci je možno provádět při teplotě místnosti až 150 °C,s výhodou při teplotě varu rozpouštědla pod zpětným chla-dičem. Získanou;? sloučeninu vzorce IA je možno převéstna sloučeninu vzorce IB se stejným prostorovým uspořádá-ním podle schématu 1 tak, že se tato látka uvede do re-akce se sloučeninou vzorce R^-CCHgJm-X, v němž X znamená - 24 - atom halogenu, přičemž jedna z meziuhlíkových jednoduchýchvazeb ve skupině (CH2)m může být nahrazena dvojnou vazboua jeden z uhlíkových atomů v této skupině je popřípaděsubstituován skupinou R . Reakce se typicky provádí v pří-tomnosti baze, například triethylaminu nebo terč.butoxidudraslíku v polárním rozpouštědle, například methylenchlo-ridu nebo dichlorethanu při teplotě místnosti až 150 °C,s výhodou v methylenchloridu za přítomnosti triethylaminupři teplotě varu pod zpětným chladičem.
Sloučeniny obecného vzorce IC je podle schématu 1možno získat tak, že se sloučenina obecného vzorce VI uve-de do reakce se sloučeninou obecného vzorce R^X, kde Xznamená atom halogenu za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce VII se stejným prostorovým uspořádáním, například cis-,trans- nebo směs těchto isomerň. Reakce se typicky prová-dí za přítomnosti baze jako triethylaminu nebo terč.bu-toxidu v polárním rozpouštědle, jako methylenchloridu ne-bo dichlorethanu při teplotě místnosti až 150 °C, s výho-dou se reakce provádí v methylenchloridu za přítomnostitriethylaminu při teplotě varu pod zpětným chladičem.
Redukcí takto získané sloučeniny obecného vzor-ce VII se získá sloučenina obecného vzorce H? se stejnýmprostorovým uspořádáním. Příkladem vhodného redukčníhočinidla je lithiumaluminiumhydrid, borandimethylsulfidv THF, boran v THF a borohydrid sodíku s chloridem tita-ničitým. Nejlepších výsledků se dosáhne při použití boran-dimethylsulfidu v THF. Reakci je možno provádět při teplo-tě místnosti až 150 °C, s výhodou při teplotě varu roz-pouštědla pod zpětným chladičem.
Schéma 2 znázorňuje další způsob výroby sloučeninvzorce IB. Výchozím materiálem je sloučenina obecnéhovzorce VI, znázorněná také ve schématu 1. V prvním stup-ni tohoto postupu se zásaditý atom dusíku ve výchozím - 25 materiálu chrání ochrannou skupinou, jako je terc.butoxy-karbonyl (Boc), trifluoracetyl, karbobenzyloxyskupinanebo karbethoxyskupina reakcí s di-terc.butyldikarbonátem,anhydridem kyseliny trifluoroctové, benzylchlormravenča-nem nebo ethylchlormravenčanem. Výhodnou ochrannou skupi-nou, která je znázorněna ve schématu 2 je terc.butoxy-karbonyl. Heakce s di-terc.butyldikarbonátem se provádív polárním rozpouštědle jako je THF, dichlormethan nebochloroform při teplotě O až 100 °C. Výhodným rozpouštěd-lem je dichlormethan a výhodnou teplotou teplota místnosti.Reakce probíhá 0,5 až 72 hodin. Získá se sloučenina obecní-ho vzorce VIII se stejným prostorovým uspořádáním jako vý-chozí sloučenina. Získaná sloučenina vzorce VIII se pak nechá reago-vat se sloučeninou obecného vzorce X-ťCEL^-R^, kde Xznamená atom halogenu nebo CH^SOgO-CCHg^-R^, za vznikusloučeniny vzorce IX se stejným prostorovým uspořádáním. V obou sloučeninách může být jeden z uhlíkových atomů veskupině substituován zbytkem R nebo může být jedna jednoduchá meziuhlíková vazba v této skupině nahra-zena dvojnou nebo trojnou meziuhlíkovou vazbou. Reakce seobvykle provádí za přítomnosti baze, například hydroxidudraselného, terc.butoxidu draselného, lithiumdiisopropyl-aminu nebo methoxidu sodíku v polárním rozpouštědle, jakoterč.butanolu nebo DMF a trvá 0,5 až 24 hodin. Výhodnoubaží je terc.butoxid draselný a výhodným rozpouštědlemje terč.butanol. Reakční teplota je v rozmezí -25 až150 °C. Výhodnou teplotou je obvykle teplota varu užitéhorozpouštědla pod zpětným chladičem.
Ochranná skupina se pak ze sloučeniny obecného vzor-ce IX odstraní reakcí s kyselinou, například kyselinouchlorovodíkovou, trifluoroctovou nebo chloristou za vzni-ku sloučeniny obecného vzorce X se stejným prostorovýmuspořádáním. Příslušným rozpouštědlem pro tuto reakci jsou - 26 - polární rozpouštědla, jako methylenchlorid, dioxan, ethernebo THF, s výhodou dioxan. Reakce se typicky provádí přiteplotě -10 až 50, s výhodou 25 °C po dobu 0,5 až 24 hodin.
Redukcí takto získané sloučeniny vzorce X se získásloučenina obecného vzorce IB se stejným prostorovým uspo-řádáním. Reakce se provádí stejným způsobem jako vě schéma-tu 1 popsaná reakce pro výrobu sloučenin vzorce IA ze slou-čenin vzorce VI a pro výrobu sloučenin obecného vzorce ICze sloučenin vzorce VII. 11
Ve schématu 3 je znázorněn způsob výroby sloučenin obecného vzorce ID. Jde o sloučeninu obecného vzorce I, 1 6 v němž R a R znamenají atomy vodíku, m = 0 a n = 2, 3nebo 4. Tato skupina sloučenin zahrnuje sloučeninu vzorceIA. Postup podle schématu 3 je možno užít k získání čisté-ho 2S,3S-enanciomeru, čistého 2R,3R-enanciomeru nebo je-jich racemické směsi v závislosti na tom, žda se jako vý-chozí látka užije R-enanciomer,, S-enanciomer nebo racemic-ká směs sloučeniny vzorce XI. Vzhledem k tomu, že ve vzor-ci ID jsou zahrnuty sloučeniny vzorce IX, je možno tentopostup užít také pro výrobu sloučenin vzorce IA, v němžR^ je vázáno v poloze 6 dusíkatého kruhu. Způsob podleschématu 3 je možno užít také k výrobě sloučenin vzorceID, v němž R znamená benzhydryl.
Podle reakčního schématu 3 je možno sloučeninuobecného vzorce ID připravit tak, že se čistý R-enancio-mer, S-enanciomer nebo racemická směs sloučeniny obecné-ho vzorce XI uvede do reakce s činidlem, sloužícím k za-vedená ochranné skupiny na atomu dusíká, jako je terc.-butyldimethylsilylchlorid (TBDMS-C1), terč.butyldimethyl-silyltriflát (TBDMS-OTf) nebo směs benzylbromidu a terc.-butoxidu, s výhodou první z uvedených látek, čímž se zís-ká sloučenina obecního vzorce XII. Reakce se typicky pro-vádí v polárním rozpouštědle, jako DMF nebo triethylaminu,s výhodou v triethylaminu při teplotě 0 až 140 °C, s vý-hodou při teplotě místnosti. - 27 -
Svrchu uvedená reakce je pak následována stereo-specifickou alkylací sloučeniny vzorce XII za vznikutrans-stereoisomeru sloučeniny obecného vzorce XIII.Nejprve se sloučenina obecného vzorce XII uvede do re-akce s lithiumdiethylamiAem v polárním rozpouštědle,jako etheru nebo THT, s výhodou THF při teplotě -100 °Caž teplotě místnosti, s výhodou při -78 °C. Pak se kreakční směsi přidá sloučenina obecného vzorce R4 R7
Br —\-Y--\-Cl za vzniku trans-isomeru sloučeniny obecného vzorce XIII.Současně se odstraní skůpina TBDMS a rozětěpí se 0-laktamový kruh působením koncentrované kyseliny sírové nebochloristé, s výhodou sírové v polárním rozpouštědle jakomethanolu nebo ethanolu, s výhodou methanolu, čímž sezíská sloučenina obecného vzorce XIV. Reakce se obvykleprovádí při teplotě místnosti 150 °C, s výhodou při tep-lotě varu rozpouštědla pod zpětným chladičem 0,5 až 16hodin.
Cyklizace sloučeniny vzorce XIV na sloučeninuvzorce XV se provádí zahřátím surového produktu vzorceXIV na teplotu 80 až 140, s výhodou 100 °C na 5 minutaž 2 dny, s výhodou na 15 minut v rozpouštědle s vyso-kou teplotou varu, jako v DMF nebo toluenu, s výhodouv DMF. Reakce se obvykle provádí za přítomnosti jodidu sodného a hydrogenuhličitanu sodného. V získané slouče-ό nině obecného vzorce XV jsou skupiny R a -COOCH^ ksobě navzájem v poloze cis.
Na sloučeninu vzorce XV se pak působí benzyl-chlormravenčanem v polárním rozpouštědle jako je vody,směs vody a acetonu, chloroform, dichlorethan nebo 28 - ethylacetát za přítomnosti baze, například triethylaminu nebo hydrogenuhličitanu sodného za vzniku N-karbobenzyl- oxypiperidinu (N-Cbz piperidin) obecného vzorce XVI se stejným prostorovým uspořádáním, to znamená se skupinamio R a -COOCH3 ve vzájemné konfiguraci cis. Reakce se pro-vádí při teplotě o až 100, s výhodou 25 °C celkem 5 minutaž 18 hodin. Na získanou sloučeninu obecného vzorce XVIse působí pěti ekvivalenty trimethylaluminia a chloriduamonného v nepolárním rozpouštědle jako benzenu nebo to-luenu 0,5 až 16 hodin za vzniku sloučeniny obecného vzor-ce XVII se stejným prostorovým uspořádáním. Reakční tep-lota se pohybuje v rozmezí od teploty místnosti až do 100,s výhodou je 50 °C. Přeměnu karboxamidové skupiny ve sloučenině vzorceXVII za vzniku sloučeniny vzorce XVIII se stejným prosto-rovým uspořádáním je možno uskutečnit Hoffmannovou degra-dací při použití příslušných reakčních činidel, jako jsousměs bromu a methoxidu sodíku v methanolu, tetraacetátolova v tecc.butylalkoholu, chlorid cíničitý, jodbenzen-bis-trifluoracetát ve vodném acetonitrilu, bromid sodíkunebo benzyltrimethylamoniumtribromid. S výhodou se nasloučeninu obecného vzorce XVII působí tetraacetátemolova v terč.butanolu. Reakce se typicky provádí přiteplotě místnosti až teplotě varu rozpouštědla pod zpět-ným chladičem, s výhodou při teplotě varu pod zpětnýmchladičem 15 minut až 10 hodin, s výhodou 3' až 5 hodin.Reakcí sloučeniny obecného vzorce XVIII sekyselinou,například kyselinou chlorovodíkovou, trifluoroctovounebo chloristou vzniká sloučenina obecného vzorce XIXse stejným prostorovým uspořádáním. Rozpouštědlem jeobvykle polární rozpouštědlo, jakfo methylenchlorid,dioxan, ether nebo THF, s výhodou dioxan. Reakce seobvykle provádí při teplotě -10 až 50, s výhodou 25 °C0,5 až 24 hodin. - 29 -
Reduktivní aminací sloučeniny obecného vzorce XIXpůsobením kyanborohydridu sodíku nebo triacetoxyborohydri-du sodíku a sloučeniny obecného vzorce R^CHO se získásloučenina obecného vzorce XX se stejným prostorovým uspo-řádáním. Reakce se obvykle provádí v polárním rozpouštěd-le jako je kyselina octová nebo nižší alkanol při teplotě0 až 50 °C. Výhodným rozpouštědlem je methanol a výhodnouteplotou 25 °C. Výhodné je 4 až 5.
Sloučeninu obecného vzorce XX je možno převést nasloučeninu obecného vzorce ID, v němž R a aminoskupinajsou navzájem v poloze cis tak, že se tato látka uvedev reakci s mravenčanem amonným za přítomnosti paladia naaktivním uhlí, například s koncentrací paladia 10 %·Obvykle se užívá polární rozpouštědlo, 'jako ethylacetátnebo nižší alkanol a reakce se provádí při teplotě míst-nosti až teplotě 150 °C po dobu 0,5 aŽ 24 hodin. S výho-dou se reakce provádí v ethanolu při teplotě místnosti3 až 24 hoddny.
Trans-isomer sloučeniny obecného vzorce ID, tj.sloučeniny, v níž aminoskupina a R jsou navzájem v po-loze trans, je možno připravit postupem, který byl uve-den svrchu pro získání isomeru cis s následující modifi-kací. Pro přípravu isomeru trans se sloučenina obecnéhovzorce XV nebo XVI zpracovává působením terc.butoxidudraselného nebo lithiumdialkylamidu. Rozpouštědlem protuto reakci je obvykle polární tozpouštědlo, jako THP 0nebo ether a reakce se obvykle provádí při teplotě -78 Caž teplotě místnosti, s výhodou při teplotě 0 °C po dobu5 minut až 10 hodin.
Další možný postup výroby sloučenin obecného vzor-ce ID, v němž R znamená benzhydryl bude popsán v příkla-dech 21 až 26. - 30 -
Schéma 4 znázorňuje výhodný způsob výroby sloučeninobecného vzorce ID, v němž n = 2. Podle tohoto postupu sena sloučeninu obecného vzorce XXI působí plynným vodíkemza přítomnosti kovového katalyzátoru, například paladiana aktivním uhlí, platiny na aktivním uhlí nebo oxidu pla-tičitého, s výhodou paladiem na ktivním uhlí za přítomnostikyseliny, například trifluoroctové nebo chlorovodíkové zavzniku sloučeniny obecného vzorce XXII. Obvykle se užijepolární inertní rozpouštědlo. Výhodný® rozpouštědlem jeethanol. Reakce se typicky provádí při tlaku 0,15 až 0,5MPa, s výhodou 0,3 MPa při teplotě 0 až 60, s výhodou25 °C. Získaná sloučenina obecného vzorce XXII se pak pře-vede na sloučeninu obecného vzorce ID způsobem podle sché-matu 3, tak jak bylo svrchu popsáno. Čisté enanciomery sloučenin obecného vzorce IC,tj. sloučeniny obecného vzorce ID, v němž R^ znamenáalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, je možno získat tak, žese sloučenina obecného vzorce XX, připravená svrchu uve-deným způsobem alkyluje reakcí se sloučeninou obecnéhovzorce R^X, v němž X znamená atom halogenu. Reakce seobvykle provádí za přítomnosti baze, jako triethylaminunebo terč.butoxidu draslíku v polárním rozpouštědle, ja-ko methylenchloridu nebo dichlorethanu při teplotě míst-nosti až 200 °C. Reakce se s výhodou provádí při teplotěvaru pod zpětným chladičem v methylenchloridu za přítom-nosti triethylaminu. Alkylovaný produkt, který má stejnéprostorové uspořádání jako výchozí materiál obecného vzor-ce XX se pak převede na sloučeninu obecného vzorce IC sestejným prostorovým uspořádáním reakcí s mravenčanem smon-ným za přítomnosti paladia na aktivním uhlí, například skoncentrací 10 % paladia. Obvykle se užívá polárního roz·»pouštědla, jako ethylacetátu nebo nižšího alkanolu a re-akce se provádí při teplotě místnosti až teplotě 80 °C3 až 24 hodin. S výhodou se reakce provádí v ethanolu přiteplotě místnosti 0,5 až 24 hodin. - 31 -
Enanciomerně čisté sloučeniny obecného vzorce IBje možno získat tak, Že se uvedou do reakce analogickésloučeniny obecného vzorce ID se stejným prostorovým uspo-řádáním se sloučeninou obecného vzorce R^-(CHg^-X,v němž X znamená atom halogenu nebo se sloučeninou vzorceCH^SO^O-(CH2)m“R^· V obou těchto případech může být jedenz uhlíkových atomů ve skupině (CHg)^ substituován skupi-nou R® a jedna z jednoduchých meziuhlíkových vazeb v té-to skupině může být nahrazena dvojnou vazbou. Reakce seprovádí způsobem, který byl popsán svrchu pro přeměnusloučenin obecného vzorce IA na sloučeniny vzorce IB. 4 5 7
Sloučeniny obecného vzorce IA, v němž R, R a R*o znamenají atomy vodíku a R znamená fenyl, je možno taképřipravit reduktivní aminací 3-amino-2-fenylpiperidinupři použití příslušného aldehydu obecného vzorce R^CHO,tak, jak bylo popsáno svrchu při převádění sloučenin vzor-ce V na odpovídající sloučeniny vzorce VI. Výchozí mate-riál pro tuto reakci, 3-amino-2-fenylpiperidin je možnopřipravit hydrogenolýzou 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fe-nylpiperidinu. Hydrogenolýza se obvykle provádí při po-užití katalyzátoru jako paladiá na aktivním uhlí nebohydroxidu paladia v inertním rozpouštědle, například ky-selině octové nebo alkoholu při teplotě 0 až 50 °C, Re-akce se s výhodou provádí při teplotě místnosti ve směsimethanolu a ethanolu. Výhodně probíhá reakce za přítom-nosti anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovo-díkové nebo sírové.
Svrchu uvedený dvoustupňový postup pro výrobu sloučenin obecného vzorce IA, v němž R^, R^ a R? známe-o nají atomy vodíku a R znamená fenyl z 3-(2-methoxy-benzylamino)-2-fenylpiperidinu zachovává prostorovéuspořádání v polohách 2 a 5 piperidinového kruhu. Po-stup je proto možno použít k získání čistého enanciomerunebo racemické směsi produktu obecného vzorce IA z - 32 - 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu se stejným pro-storovým uspořádáním. Obdobně je možno první stupeň uvede-ného postupu užít k získání čistého enanciomeru nebo race-mické směsi 3-amino-2-fenylpiperidinu.
Racemický 3-amino-2~fenylpiperidin je možno získattaké redukcí 3-amino-2-fenylpyridinu. Tato redukce se ob-vykle provádí působením sodíku v alkoholu, lithiumalumi-niumhydridu ve směsi s chloridem hlinitým, elektrolytickouredukcí nebo působením vodíku za přítomnosti kovového kata-lyzátoru. Redukce sodíkem se obvykle provádí ve vroucímalkoholu, s výhodou butanolu při teplotě 20 °C až teplotěvaru rozpouštědla pod zpětným chladičem, s výhodou při tep-lotě 120 °C. Redukce lithiumaluminiumhyd^idem ve směsi schloridem hlinitým se obvykle provádí v etheru, THF nebodimethoxyethanolu, s výhodou v etheru při teplotě 25 až100 °C, s výhodou při teplotě místnosti. Elektrolytickáredukce se s výhodou provádí při teplotě místnosti, jevšak možno užít teploty 10 až 60 °C.
Hydrogenace za přítomnosti kovového katalyzátoruje výhodnou metodou redukce. Vhodným katalyzátorem hydro-genace je paladium, platina, nikl a rhodium. Výhodným ka-talyzátorem je zejména oxid platičitý. Reakční teplota sepohybuje v rozmezí 10 až 50, s výhodou je 25 °C. Hydroge-nace se obvykle provádí při tlaku 0,15 až 0,4 MPa, s vý-hodou při tlaku 0,3 MPa.
Sloučeninu obecného vzorce IA, v němž R^ a R?znamenají atomy vodíku a R znamená fenyl, je možno při-pravit následujícím způsobem. Podle tohoto postupu se nej-prve převede 3-amino-2-fenylpyridin na analog pyridinu,odpovídající požadovanému piperidinovému derivátu obecné-ho vzorce IA reakcí s příslušnou sloučeninou obecnéhovzorce R^CHO nebo R^CHgX» kde X je odštěpitelná skupina,například atom chloru, bromu, $odu, mesylát nebo tosylát. - 33 -
Reakce 3-amino-2-fenylpyridinu se sloučeninou obec-ného vzorce RJCHO za vzniku pyridinového analogu piperidi-nového derivátu obecného vzorce IA se.obvykle provádí zapřítomnosti redukčního činidla, jako kyanborohydridu so-díku, triacetoxyborohydridu sodíku, borohydridu sodíku,vodíku a kovového katalyzátoru, zinku a kyseliny chloro-vodíkové nebo kyseliny mravenčí při teplotě -60 až 50 °C.
Vhodnými inertními rozpouštědly pro tuto reakci jsou niž-ší alkoholy, jako methanol, ethanol a isopropanol, kyseli-na octová a THP. Výhodným rozpouštědlem je methanol, výhod-ná teplota je 25 °C a výhodným redukčním činidlem je kyan-borohydrid sodný.
Reakce 3-amino-2-fenylpyridinu se sloučeninou obec-ného vzorce R^CHO může probíhat také za přítomnosti činid- [ la, odnímajícího vodu nebo při použití zařízení pro azeo- tropní odstranění vody za vzniku iminu obecného vzorce
a tato látka se pak uvede do reakce se svrchu popsanýmredukčním činidlem, s výhodou s triacetoxyborohydridemsodíku při teplotě místnosti. Imin se obvykle připravujev rozpouštědle, inertním za reakčních podmínek jako ben-zenu, xylenu nebo toluenu, s výhodou toluenu při teplotě25 až 110 °C, s výhodou při teplotě varu rozpouštědlapod zpětným chladičem. Vhodným rozpouštědlem a látkouodnímající vodu je směs chloridu titaničitého a dichlor-methanu nebo směs molekulárního síta a THP. První z uve-dených směsí je výhodnější. - 34 -
Reakce 3~amino-2-fenylpyridinu se sloučeninouobecného vzorce R^CHgX se obvykle provádí v inertnímrozpouštědle, jako dichlormethanu nebo THF, s výhodoudichlormethanu při teplotě O až 60, s výhodou 25 °C. Získaný pyridinový derivát se pak redukuje zavzniku požadovaného piperidinu obecného vzorce IA způ-sobem, který byl svrchu popsán pro redukci 3-amino-2--fenylpyridin.
Sloučeniny obecného vzorce IB je možno kromě po-stupu, popsaného ve schématu 1 získat také z jiných slou-čenin obecného vzorce IB modifikací skupin R^ a R®, kte-ré obsahují postranní řetězec. Příslušné modifikace jemožno uskutečnit známým způsobem. Některé z těchto modi-fikací jsou popsány v příkladech 93 až 104. Příprava dalších sloučenin obecného vzorce I,které nejsou specificky popsány v předchozích schématechse uskuteční kombinací svrchu uvedených reakcí známýmzpůsobem.
Ve všech reakcích ve schématech 1 až 4 není tlakkritickou veličinou, pokud není uvedeno jinak. Obvykleje možno užít tlaku 0,05 až 0,5 MPa, obvykle je vhodnýatmosférický tlak, tj. 0,1 MPa.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli,přijatelné z farmaceutického hlediska je možno užít ja-ko antagonisty látky P, tyto látky mají schopnost anta-gonizovat účinky látky P v místě receptoru a je tedymožno je užít k léčbě svrchu uvedených onemocnění a po-ruch u ssavců, včetně člověka.
Sloučeniny obecného vzorce I, které jsou svou po- vahou bazické, mohou tvořit nejrůznější soli s anorganic- kými i organickými kyselinami. Přesto že pro podávání - 35 - živočichům musí tyto soli být netoxické, je často žádoucív praxi nejprve izolovat sloučeninu obecného vzorce I zreakční směsi ve formě soli, která není přijatelná z far-maceutického hlediska a pak tuto sůl jednoduchým způsobempřevést na volnou látku působením zásady a pak tuto vol-nou látku převést na adiční sůl s kyselinou, přijatelnouz farmaceutického hlediska. Adiční soli s kyselinami jemožno snadno připravit tak, že se na volnou látku působípřibližně ekvivalentním množstvím zvolené anorganické ne-bo organické kyseliny ve vodném rozpouštědle nebo ve vhod-ném organickém rozpouštědle, jako v methanolu nebo ethano-lu. Při opatrném odpaření rozpouštědla je snadno možnozískat požadovanou pevnou sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přija-telné z farmaceutického hlediska mají schopnost vázat lát-ku P v místě jejího receptoru a je proto možno je užít kléčbě Široké škály klinických stavů, jejichž léčba neboprevence je ovlivňována nebo usnadňována snížením nervo-vého přenosu, zprostředkovaného látkou P. Jde o zánětli-vá onemocnění, jako záněty kloubů, lupenku, asthma a zá-nětlivé onemocnění tlustého střeva, o úzkostné stavy, de-prese a rozlady, zánět tlustého střeva, psychózy, bolesti-vé stavy, alergie, jako jsou exém a rýma, chronické ob-struktivní stavy dýchacích cest, přecitlivělost, napří-klad vůči břečťanu, cévních křečí, jako při angíně pecto-ris, migréně a Reynaudově onemocnění, dále je tyto látkymožno užít při onemocněních vazivové a kolagenní tkáně,jako je ecleroderma a eosinofilní fascioliasis, reflexnísympatické distrPfie, jako je syndrom ramena a ruky, dáleo návykové stavy, jako je alkoholismus, léčit je možnotaké somatické poruchy, vyvolané stresem, periferní neuro-pathie, neuralgie, neuropathologické poruchy, jako Alz-heimerova choroba, demence v průběhu AIDS, diabetickéneuropathie a roztroušenou sklerózu, poruchy, spojenése zvýšenou nebo sníženou reaktivitou imunologického sy-stému, jako jsou systemický lupus erythematosus a rheuma- - 36 - tické choroby, jako fibrositis. Tyto látky je tedy možnoužít jako antagonisty látky P k potlačení a/nebo léčběsvrchu uvedených klinických stavů u ssavců včetně člověka·»
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli, přija-telné z farmaceutického hlediska je možno podávat perorálnšparenterálně nebo místně. Obecně se tyto látky podávajív dávkách 5,0 až 1500 mg denně, ke změnám může dojít v zá-vislosti na hmotnosti, stavu nemocného a na způsobu podá-ní. Výhodná dávka je 0,07 až 21 mg/kg tělesné hmotnosti zaden. Může však dojít k odchylkám v závislosti na druhu ži-vočicha, jeho odpovědi nailéčbu, na typu farmaceutickéhoprostředku a na době, po kterou má být prostředek podáván. V některých případech mohou být dostatečné dávky pod uve-denou spodní hranicí, kdežto v některých případech může bý-zapotřebí užít jeětě vyěší dávky než je uvedená horní hra-nice, aniž by přitom došlo k jakýmkoliv vedlejším účinkůmza předpokladu, že se tyto vyšší dávky rozdělí na několikmalých dávek, které se podávají v průběhu dne.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být ppdávány jakotakové, nebo spoluss nosičem nebo ředidlem jednou ze svr-chu uvedených tří cest, a to v jedné denní dávce nebo roz-děleně. Sloučeniny je možno zpracovat na nejrůznější lá-kové formy, je například možno je mísit s inertními nosi-či, přijatelnými z farmaceutického hlediska a zpracovatna tablety, kapsle, tablety, určené k rozpuštění pod jazy-kem, bonbóny, prášky, spreje, krémy, masti, čípky, želé,pasty, lotiony, mazání, vodné suspenze, injekční roztoky,elixíry, sirupy a podobně. Z nosičů je možno uvést pevnénosiče nebo pevná plniva, sterilní vodné prostředí, různánetoxická organická rozpouštědla a podobně. Mimoto mohoufarmaceutické prostředky, které jsou určeny pro perorálnípodání obsahovat sladidlo a/nebo chu£ové látky. V těchtolékových formách je účinná složka obsažena obvykle v množ-ství 5,0 až 70 % hmotnostních. - 37 -
Pro perorální podání je možno užít tablety s obsa-hem různých pomocných látek, jako jsou mikrokrystalickácelulóza, citronan sodný, uhličitan vápenatý, hydrogen-fosforečnan vápenatý a glycin. Je možno užít také látky,napomáhající rozpadu tablety jako škrob, s výhodou kuku-řičný, bramborový nebo tapiokový, kyselinu alginovou aněkterékkomplexní křemičitany, dále pojivá, jako polyvi-nylpyrrolidon, sacharóza, želatina a akaciová pryž» Mimo-to je pro výrobu tablet možno užít kluzné látky, jakostearan hořečnatý, laurylsíran sodný a mastek. Podobnésložení mohou mít také prášky, které se plní do želatlno-vých kapslí. Pro toto použití jsou vhodnými pomocnými lát-kami takémmléčný cukr a polyethylenglykoly s vysokou mole-kulovou hmotností. V případě, že mají být vyrobeny vodnésuspenze a/nebo elixíry, vhodné pro perorální podání, jemožno účinnou složku mísit s různými sladidly nebo chuťo-vými látkami,popřipádě barvivý a dále činidly, která na-pomáhají vzniku emulze nebo suspenze a mimoto ředidla,jako je voda, ethanol, propylenglykol, glycerol a podobně.
Pro parenterální podání je možno užít roztokusloučenin podle vynálezu v sezamovém nebo podzemnicovémoleji nebo ve vodném propylenglykolu. Vodné roztoky majíobsahovat pufr, s výhodou o pH vyšším než 8 a mají býtisotonické. Tyto vodné roztoky jsou vhodné pro nitrožilnípodání. Olejové roztoky jsou vhodné pro podání do kloubů,do svalu nebo pro podkožní podání. Příprava všech těchtoroztoků se provádí za sterilních podmínek způsobem, kterýje v oboru znám.
Mimoto je možno sloučeniny podle vynálezu podávattaké místně při léčbě zánětlivých onemocnění kůže. Ktomuto účelu se s výhodou užijí krémy, gely, želé, pasty,mazání a podobně podle obvyklé farmaceutické praxe. Účinnost sloučenin podle vynálezu jako látek, an-tagonizujících účinek látky P se stanoví podle jejich - 38 - schopnosti způsobit inhibici vazby látky P v místě recep-toru ve tkáni corpus caudatum skotu při použití radioak-tivních látek k zviditelnění tachykininových receptorůautoradiografií. Účinnost, antagonizující látku P je možnovyhodnotit standardním postupem, který byl popsán v publi-kaci M. A. Cascieri a další, Journal of Biological Chemis-try, sv. 258, str. 5Í&58 (1983). Při tomto postupu se zásad-ně stanoví koncentrace jednotlivých sloučenin, jíž je za-potřebí k 50% snížení množství radioaktivně značených lá-tek, které se váží na látku P v místě jejího receptorů vesvrchu uvedené tkáni skotu. Tímto způsobem se získají hod-noty ICj-q pro každou zkoumanou látku. Při provádění tohoto postupu se uvedená tkáň vyjmez mrazicího zařízení, kde se skladuje při teplotě -70 °Ca homogenizuje se v 50 objemech ledového 50 mM tris-pufru(tj. tíimethaminu, 2-amino-2-hydroxymethyl-l,3-propandiolu)ve formě hydrochloridu o pH 7,7· Homogenát se odstředí při30 000 x g celkem 20 minut. Usazenina se uvede do suspenzev 50 objemech téhož pufru, znovu se homogenizuje a znovuodstředí ještě 20 minut při 30 000 x g. Pak sepeleta zno-vu uvede do suspenze ve 40 objemech ledového 50 mM tris--pufru o pH 7,7 s obsahem 2 mM chloridu vápenatého, 2 mMchloridu hořečnatého, 40/Ug/ml bacitracinu, 4/Ug/ml leu-peptinu, 2/Ug/ ml chýmostatinu a 200/Ug/ml sérového albu-minu skotu. Tímto způsobem je dovršena příprava tkáně kprovedení pokusu.
Vazba radioaktivně značené látky se pak provádítak, že se reakce zahájí přidáním lOO^ul zkoumané látkyo koncentraci l^uM této látky, načež se přidá 100/ul ra-dioaktivně značené vazné látky do konečné koncentrace0,5 mM a pak se přidá ještě 800/ul tkáňového preparátu,získaného svrchu uvedeným způsobem. Konečný objem vzorkuje tedy nyní 1,0 ml. Pak se reakční směs míchá a inkubujepři teplotě místnosti přibližně 20 °C celkem 20 minut. - 39 -
Obsah zkumavek se pak zfiltruje při použití filtru ze skel-ných vláken (Whatman GF/B), filtry se čtyřikrát promyjí50 mM tris-pufrem o pH 7»7» filtry byly předem máčeny 2hodiny před svým použitím k filtraci. Radioaktivita sepak stanoví na počítači, registrujícím β-záření s účin-ností 53 načež se vypočítají hodnoty ΙΟ^θ při použitístandardních statistických metod.
Antipsychotická účinnost sloučeniny podle vynálezujako neuroleptických látek pro potlačení různých psycho-tických poruch se stanoví převážně zkoumáním schopnostitěchto látek potlačit u morčat hypermotilitu, která bylavyvolána látkou P. Tento pokus se provádí tak, že se mor-čatům nejprve podá kontrolní sloučenina nebo zkoumaná lát-ka podle vynálezu, načež se morčatům injekčně podá látkaP nebo látka, mající stejný účinek jako látka P, a to in-tracerebrálně pomocí kanyly a pak se měří změny pohybli-vosti po příslušném podráždění.
Praktické provedení vynálezu bude osvětleno násle-dujícími příklady, které mají sloužit k lepěímu pochopení,avšak nikoliv k omezení rozsahu vynálezu. - 40 - Příklady provedení vynálezu Příklad 1 ··-»'
I
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Λ A. 2-oxo-5-oximino-6-fenylpiperidin * K míchanému roztoku 27,0 g, 122,6 mmol trans-5--nitro-2-oxo-6-fenylpiperidinu ve směsi methylenchloridua methanolu v objemovém poměru 1 : 1 se přidá 135 mmol, 15,1 g terc.butoxidu draslíku při teplotě 25 °C. Reakčnísněs se zdladí na teplotu -78 °C a směsí se nechá pro-bublávat plynný ozon tak dlouho, až chromátografie na i tenké vrstvě při použití 10% methanolu v methylenchlori-du již neprokáže žádnou výchozí látku, což trvá 3 hodiny.Pak se reakění směs promyje dusíkem k odstranění přebytkuozonu a přidá se 60 ml diraethylsulfidu při teplotě -78 °C.Po zahřátí v průběhu 30 minut na teplotu místnosti se při- ·dá vodný roztok, který obsahuje 85,2 g, 1,22 molu hydro-xylaminu a 50,3 g, 613 mmol octanu sodného ve 220 ml vody.Směs se 16 hodin míchá, pak se těkavý materiál odstraní*na rotačním odpařovaěi a odparek se vlije do 1,2 litrustudené vody a směs se 30 minut míchá. Vysrážená pevnálátka se odfiltruje, čímž se ve výtěžku 56,0 % získá14,0 g 2-oxo-3-'oxamino-6-fenylpiperidinu s teplotou tá-ní 178 °C. 1H-NMR ( MSO-dg, 300 MHz) £ í 2,04 - 2,22 (2H, m), 2,4 - 2,42 (1H, m), 2,71 (1H,. dt, J = 8 Hz, 16 Hz), 5,02 ClH,d, J = 4 Hz), 7,28 - 7,41 (5H, m), 8,35 (1H, d, J = i Hz),’ 10,99 (1H, s) · TLC: Rj. = 0,54, methylenchlorid : methanol = 90 : 10. i - 41 - B. Cis-5-(2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpiperidin 28,2 g, 138 mmol 2-oxo-5-oximino-6-fenylpiperidinuse rozpustí v 500 ml ethanolu za případěného zahřívání naparní lázni k získání čirého roztoku a přidá se 50 mlmethanolu. Pak se přidá ještě 80 g Raneyova niklu a směs .se protřepává na Parrově přístroji při tlaku vodíku 5,3 kPaPo 18 hodinách se reakční směs zfiltruje přes infusoriovouhlinku (Celit) a hlinka se důkladně promyje v methanolu.Organické rozpouštědlo se odpaří' na rotačním odpařovači,čímž se ve výtěžku 100 % získá 26,2 g oleje, který stánímtuhne. Při provádění ^H-NMR spektra je možno provázat, žejde o směs cis-5-amino-2-oxo-6-fenylpiperidinu a trans-5--amino-2-oxo-6-fenylpiperidinu v poměru 3:1. Tato směsse rozpustí ve 345 ml methanolu a pH se upraví na 5 nasy-ceným methanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Při-dá se 55 g molekulového síta 4A, 138 mmol kyanborohydridusodného a 22,5 g, 165 mmol o-methoxybenzaldehydu. Směs seještě 4 hodiny míchá, pak je možno prokázat chromatografiina tenké vrstvě ukončení reakce. Směs se zfiltruje přesvrstvu celitu a filtrát se odpaří na rotačním odpařovači.Odparek se rozpustí ve vodě, pH se upraví na zásadité,vodná fáze se extrahuje 4 x 200 ml methylenchloridu, pro-myje se vodou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného,vysuší se síranem hořečnatým a odpaří na 47,0 g oleje,který se podrobí rychlé chromatografii při použití 3%methanolu v methylenchloridu jako elučního činidla. Zís-ká se 19,6 g bílé pevné látky s teplotou tání 122 °C. ^H-NMR (CDCl-j) £ 1,81 - 1,96 (1H, m), 2,0 - 2,18 (1H, m), 2,4 (1H, dt, J = 4,5, 16 Hz), 2,75 (1H, ddd, 1 = 6,6, 10,5 Hz, 16 Hz), 3,48 (3H, s), 3,54 (1H, dd, J = 13,8 Hz), 3,76 (1H, dd, J = 13,8 Hz), 4,72 (1H, d, J = 4 Hz), 5,72(1H, bs), 6,71 <1H, d, J = 8 Hz), 6,8 (1H, t, J = 6,8 Hz),7,04 (1H, dd, J = 1,8, 7,2 Hz), 7,17 (1H, dt, J = 1,6, 8,2 (Hz), 7,2 - 7,44 (5H, ml. - <2 -
Molekulová hmotnost: vypočteno pro cigH22íí2°2: 310.1682,nalezeno 310.1649. TLC: R^ s 0,47» methylenchlorid : methanolu = 90 : 10. * \ C. Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin » ji 158 ml, 315 mmol 2M roztoku borandimethylsulfidu v tetrahydrofuranu se přidá pod dusíkem k roztoku 19,6 g,63,0 mmol cis-5-(2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpipe-ridinu v tetrahydrofuranu a reakční směs se zahřívá 18 ho-din na teplotu varu pod zpětným chladičem. Na konci této’*doby se reakční směs zchladí a přebytek borandimethylsul-fidu se opatrně rozloží methanolem, který se přidává po ' kapkách. Reakční směs se pak odpaří ve vakuu, k odparku se přidá 500 ml ethanolu a 17,5 g, 126 mmol práškovéhouhličitanu draselného a reakční směs se zahřívá 18 hodinna teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakčnísměs odpaří ve vakuu, odparek se extrahuje 4 x 250 mlmethylenchloridu, vysuší bezvodým síranem hořečnatým, ’ organické rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, čímž se získá odparek, který se rozpustí v minimálním množství methy-lenchloridu. K roztoku se přidá přebytek směsi kyselinychlorovodíkové a etheru, čímž se vysráží dihydrochloridcis-3-(2-methoxybenzylamino-2-fenylpiperidinu, který seoddělí filtrací, pak se tento materiál zahřívá ve 400 mlchloroformu 3 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladi-čem a pak se roztok zfiltruje, čímž se získá ve výtěžku96 % celkem 22,4 g čistého hydrochloridu výsledného pro-duktu s teplotou tání 245 °C. Po překryštelování ze smě-si horkého methanolu a ethanolu se ve výtěžku 83 % zís-ká 19,2 g bílé krystalické pevné látky s teplotou tání255 °C. 1H-NMR (CDC13, volná baze): S 7,1 - 7,3 (6H, m), 6,97 (1H, dd, J = 1,7, 7,4 Hz), 6,79 (1H, bt, J = 7,4 Hz), 6,66 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,87 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,67 (1H, d, J = 11,4 Hz), 3,44 (3H, s), 3,4 (1H, d, J = 14 Hz) 3,22 - 3,3 (1H, bd, J = 12,2 Hz), 2,72 - 2,86 (2H, o), 2,09 - 2,19 (1H, bd, J = 13,7 Hz), 1,84 - 2,01 (1H, dt, J = 4,0, 13,0 Hz), 1,53 - 1,7 (1H, dt, J = 3,5 , 13,4 Hz), 1,33 - 1,45 (1H, bd, J = 12,5 Hz). 13C-NMR (CDC1, volná baze):157,6, 142,5, 129,6, 128,3, 128,2, 127,8, 126,5, 126,3, 120,0, 109,8, 64,0, 54,8, 54,7, 47,8, 46,7, 28,2, 20,4.
Molekulová hmotnost pro C^H^NgO vypočteno 296.1886 nalezeno 296.1904. TLC: = 0,39, methylenchlorid : methanol = 90 : 10. Příklad 2
Cis-l-allyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnemuloží 60 mg, 0,2 mmol výsledného produktu.ž příkladu 1a 0,2 ml methylenchloridu. K tomuto systému se přidá28/Ul, 0,2 mmol triethylaminu a 17,5/Ul, 0,2 mmol allyl-bromidu a reakční směs se míchá přes. noc při teplotěmístnosti. Pak se směs dělí mezi methylenchlorid a na-sycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, vrstvyse oddělí a vodná fáze se extrahuje třemi podíly methy-lenchloridu. Organické frakce se spojí, vysuší se síranemsodným a odpaří na rotačním odpařovači. Surový produktse čistí rychlou chromatografií, čímž se získá 26 mgvýsledné látky. ^H-NMR (CDC13): ó 7,20 (m, 5H), 7,03 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,79 (d, 1H, J = 6 Hz), B,88 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,57 (d, 1H, J = 6 Hz), 5,78 (m, 1H), 4,94 (m, 2H), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,26(1H, d, J = 2 Hz), 3,18 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 1,68 (m, 1H), 1,38 (m, 2H).
Molekulová hmotnost pro C22H28N2° vypočteno 336*2202 nalezeno 336.2216. - 44 - Příklad 3
Cis-l-ethyl-3“(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin A. Cis-5-(N-terc.butoxykarbonyl-2-methoxybenzylaraino)--2-oxo-6-fenyípiperidin V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnemvloží 2,0 g, 6,4 mmol cis-5-(2-methoxybenzylamino)-2--oxo-6-fenylpiperidinu, 7 ml methylenchloridu a 14,1 g, 65.4 mmol di-terc.butyldikarbonátu. Reakční směs se mí-chá 4 dny při teplotě místnosti, vlije se do nasycenéhovodného roztoku hydrogenuhliěitanu sodného a extrahujedvěma podíly methylenchloridu. Organické frakce se spojí,promyjí vodou, vysuší síranem sodným a odpaří na rotačnímodpařovači, čímž se získá 16 g oleje. Tento surový mate-riál se čistí rychlou chromatografií na sloupci, čímž seve výtěžku 91 % získá 2,4 g cis-5-(N-terc.butoxykarbonyl--2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenylpiperidinu jako bílápevná látka. 1H-NMR (CDC13): S 7,34 (m, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,04 (a, 1H), 6,92 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,79 (t, 1H, J ě 7 Gz), 6,62(d, 1H, J = 7 Hz), 5,00, 4,86 (2m, 1H), 4,68, 4,46 (2m, 1H),4,00, 3,78 (2d, 1H, J =18 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,82 (d, 1H, J * 18 Hz), 2,20 (a, 2H), 1,80 (a, 1H), 1,44 (a, 1H), 1,53, 1,36 (2s, 3H). B. Cis-N-ethyl-5-(2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenyl-piperidin
Do baňky s okrouhlým dnem se pod dusíkem vloží 50 mg,0,12 mmol cis-5-(H-butoxykarbonyl-2-methoxybenzylamino)--2-oxo-6-fenylpiperidinu a 0,2 ml THF. Ke směsi se přidá 13.5 mg, 0,12 mmol terc.butoxidu draselného a 20/ul, 0,24 mmol ethyljodidu. Reakční směs se míchá 3 hodinypři teplotě místnosti a v průběhu této doby se přidáještě stejné množství terc.butoxidu draselného a ethyl- - 45 - jodidu. Pak se směs dělí mezi methylenchlorid a vodný roz-tok hydrogenuhličitanu sodného, vrstvy se oddělí a vodnáfáze se extrahuje třemi podíly methylenchloridu. Organickéfrakce se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří na rotač-ním odpařovači. Surový materiál se čistí rychlou chromato-grafií na sloupci při použití směsi methanolu a chlorofor-mu v poměru 3 : 97 jako elučního činidla, čímž se získá42 mg cis-N-ethyl-5-(2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenyl-piperidinu. ^H-NMR (CDC13): ó 7,36 (m, 3H), 7,10 (m, 3H), 6,92 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,63 (d, 1H, J = Hz),4,97, 4,82 (2m, 1H), 4,60, 4,40 (2m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3.80 (m, 1H, J =18 Hz), 3,58 (s, 3H), 2,80 (d, 1H, J = 18Hz), 2,50 (m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,56, 1,38 (2s, 9H), 1,06(t, 3H, J = 7 Hz),
Hmotové spektrum: m/e 438. C. Cis-l-ethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-oxo-6-fenyl-piperidin
Do baňky s okrouhlým dnem se vloží 173 mg, 0,39 mmolcis-N-ethy1-5-(N-terc.butoxykarbony1-2-methoxybenzylamino)--2-oxo-6-fenylpiperidinu a 0,5 ml dioxanu. K tomuto systé-mu se přidá 5 ml dioxanu, nasyceného chlorovodíkem. Reakč-ní směs se míchá 2,5 hodiny při teplotě místnosti a pak seodpaří na rotačním odpařovači. Odparek se dělí mezi nasyce-ný vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a chloroform aextrahuje se třemi podíly chloroformu.
Organické frakce se spojí, vysuší síranem sodným aodpaří, čímž se získá 84 mg cis-l-ethyl-3-(2-methoxybenzyl-amino)-2-oxo-6-fenylpiperidinu, který se užije k následují-cí reakci bez dalšího čištění. ^H-NMR (CDCl-j): 5 7,28 (m, 7H), 6,90 (t, 1H, J = 6 Hz), 6.81 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,68 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,88 (m,3H), 3,74 (s, 3H), 3,14 (m, 1H), 2,56 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,04 (t, 3H, J = 6 Hz). - 46 - D. Cis-l-ethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin V dusíkové atmosféře se do baňky s okrouhlým dnemvloží 80 mg, 0,24 mmol aminu z předchozího stupně a 5 mlTHF. Ke směsi se přidá 0,59 ml, 1,18 mmol 2,0M roztokuboranmethylsulfidu v THF a směs se zahřívá přes noc nateplotu 60 °C. Pak se směs zchladí, opatrně se přidají2 ml methanolu a směs se 1 hodinu míchá a pak se odpařína rotačním odpařovači. Pak se přidá 66 mg , 0,48 mmoluhličitanu draselného ve 2 ml ethanolu a směs se zahřívá 2,5 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičem, načežse zchladí a odpaří. Odparek se dělí mezi vodu a methylenchlorid, vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třemipodíly dichlormethanu. Organické frakce se spojí, vysušísíranem sodným a odpaří, čímž se získá 64 mg žluté olejo-vité látky, která se rozpustí v methylenchloridu a k roz-toku se přidá ether, nasycený chlorovodíkem. Výslednážlutá pevná látka se oddělí, čímž se získá 60 mg hydro-chloridu výsledného produktu. ^H-NMR (volná baze,, CDCl^: J 7,22 (m, 5H), 7,03 (t, 1H,J = 6 Hz), 6,78 (d, 1H, J - 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6 Hz) 6,56 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,39(s, 3H), 3,31 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,25 (d, 1H, J = 3 Hz)^ 3,16 (m, 1H), 2,55 (η, 2H), 1,99 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 0,90 (t, 3H, J = 6 Hz),
Molekulová hmotnost pro C2iH28N3° vypočteno 324.2201, nalezeno 324.2193·
Zpdsobem, který byl popsán v příkladu 2 je možnopřipravit také výsledné produkty, které budou uvedenyv následujících příkladech 4 až 14. - 47 - Příklad 4
Ci s-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-1-(prop-l-yl)-piperidin
Teplota tání: 223 - 225 °C. ^H-NMR (CDC13) á 7,28 (m, 5H), 7,10 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,60 (d,1H, J = 6 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,46 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,50 (m, 1H), 2,02 (o, 4H), 1,46 (m, 4H), 0,72 (t, 3H, J = 7 Hz).
Hmotové spektrum m/e 338. Příklad 5 C i s-l-butyl-3-(2-methoxybenzylam ino)-2-fenylpiper i dh
Teplota tání: 139 - 140 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDC13): S 7,20 (m, 5H), 7,02 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,77 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,66 (t, 1H, J= 6 Hz), 6,55(d, 1H, J = 6 Hz), 3,60 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,37 (s, 1H), 3,30 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,22 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,16(m, 1H), 2,48 (m, 2H), 1,98 (m, 3H), 1,36 (m, 3H), 1,08(m, 3H), 0,71 (t, 3H, J = 9 Hz).
Hmotové spektrum m/e 352e Příklad 6
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-1-C2-fenyleth-l-yl)·piperidin - 48 - 1H-NMR (CDC13): ž 7,18 (m, 10H), 6,92 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,71 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,00 (d,1H, J = 6 Hz), 3,66 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,44 (a, 3H), 3,35(ο, 2H), 2,72 (m, 3H), 2,60 (ο, 1H), 2,12 (m, 4H), 1,68(m, 1H), 1,44 (m, 2H).
Molekulová hmotnost pro C27H32N2° vypočteno 400.2515, nalezeno 400.2521. Příklad 7
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-propargylpiperidin
Teplota tání: 147 - 149 °C (hydrochlorid, rozklad). XH-NMR (CDC13): d 7,22 (m, 5H), 7,02 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,68 (t. , 1H, J = 7 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,47 (d , 1H, J = = 2 Hz), 3,38 (m, 4H), 3,30 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,21 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,15 (d, 1H, J = 2 Hz), 2,94 (m, 1H), 2,55 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,40 (m, 1H).
Hmotové spektrum: m/e 334.
Analýza pro G22H260H2 vypočteno C 57,83, H 7,39, N 6,13 % nalezeno C 57,81, H 7,58, N 5,91 %. Příklad 8
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-(3-fenylprop-l-yl)- piperidin
Teplota tání: 120 - 125 °C (hydrochlorid, rozklad). XH-NMR (CDC13): 7,14 (m, 1H), 6,80 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 8 Hz), 3,62 (d,1H, J = 14 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 14 Hz), 49 - 3,26 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,18 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 2,35(m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,76 (m, 4H), 1,42 (m, 2H).Hmotové spektrum: m/e 414.
Analýza pro C28H340N2 vypočteno C 62,62, H 7,79, N 5,22 % nalezeno C 62,63, H 7,82, N 5,08 %, Příklad 9
Cis-1-(karboxamidomethyl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2--fenylpiperidin
Teplota tání: 235 °C (hydrochlorid). XH-NMR (CDC13): 7,20 (m, 5H), 7,05 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,56 (d,1H, J = 7 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,39 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,30 (s, 3H), 3,29 (d, 1H, J = 16 Hz), 3,20(d, 1H, J = 18 Hz), 3,06 (m, 1H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (d,1H, J = 18 Hz), 2,06 (m, 3H), 1,41 (m, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 353· Příklad 10
Cis-l-karboxymethyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpi- peridin
Teplota tání: 58 °C (hydrochlorid, velmi hygroskopický). XH-NMR (CD^OD): ζ 7,72 (m, 2H), 7,62 (m, 3H), 7,36 (t,1H, J = 7 Hz), 7,28 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,96 (m, 2H), 5,14 (m, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,00 (m, 1H), 3,66 (m, 3H), 3,40 (m, 1H), 2,34 (m,5H), 2,07 (m, 1H).
Hmotové spektrum: m/e 354. - 50 - Příklad 11
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-l-(5-fenylpent-l-yl)piperidin
Teplota tání: 109 °C (hydrochlorid, rozklad). ^-NMR (CDC13 i> 7,14 (m, 11 H), 6,78 d, 1H, J = 6 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,62 (d,1H, J = 14 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,24 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,16 (m, 1H), 2,50 (m, 4H), 2,00(m, 4H), 1,76 (m, 1H), 1,42 (m, 5H), 1,14 (m, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 442. Příklad 12
Cis-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-1-(4-fenylbut-l-yl)-piperidin
Teplota tání: 65 - 70 °C (hydrochlorid. ^-NMR (CDC13): 7,20 (m, 11H), 6,84 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,68 (d,1H, J = 12 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,38 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,30 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,18 (o, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,02(m, 3H), 1,80 (m, 1H), 1,47 (m, 6H).
Hmotové spektrum: m/e 428. Příklad 13
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-feny1-1-(3-fenyl-prop--2-en-1-y1)piper id in
Teplota tání: 54 - 58 °C (hydrochlorid, rozklad).
π Z TÍ-NMR (CDC13): 0 7,20 (m,HH), 6,84 (d, 1H, J = 6 Hz),6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,28 (m,2H), 3,76 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (m, 5H), 3,20 (m, 1H), - 51 - 2,56 (η, 2Η), 2,04 Xm, 4Η), 1,44 (ο, 1Η).Hmotové spektrum: m/e 412. Příklad 14 Čis-3-(2-methoxybenzylamino)-l-(2-fenoxyeth-l-yl)-2- -fenylpiperidin bí-NMR (CDCl-j): O 7,26 (m, 7H), 7,08 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,80 (m, 5H), 6,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,04 (m, 1H), 3,68(d, 1H, J = 14 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,37 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,97 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 2,28 (m, 2H), 2,06 (m, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,26 (m, 3H).
Hmotové spektrum: m/e 323.
Způsobem podle příkladu 3 je možno získat také vý-sledné produkty z následujících příkladů 15 až 17. Příklad 15
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-l-methyl-2-fenylpiperidin
Teplota tání: 58 °C (hydrochlorid, velmi hygroskopický,rozklad). 1H-NMR(CDC13): 7,22 (m, 5H), 7,04 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,58 (d,1H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,02 (m, 2H), 2,56 (m, 1H), 2,04(m, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,38 (m, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 310. - 52 - Příklad 16
Cis-l-benzyl-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiper4din
Teplota tání: 68 - 70 °C (hydrochlorid, rozklad). 1H-NMR (CDC13): ύ 7,28 (m, 11H), 6,83 (d, 1H, ď = 6 Hz),6,70 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,85 (d,1H, J = 14 Hz), 3,64 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,47 (s, 3H), 3,35 («η, 2H), 2,96 (m, 1H), 2,79 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,62(m, 1H), 1,96 (m, 3H)', 1,38 (a, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 386. Příklad 17
Cis-1-(2-hydroxyeth-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2--fenylpiperidin
Teplota tání 148 - 149 °C (hydrochlorid, rozklad). 1H-NMR (CDCip: ó 7,28 (m, 5H), 7,12 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,75 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,63 (d,1H, J = 7 Hz), 3,70 (m, 3H), 3,44 (m, 5H), 3,26 (o, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,06 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,30 (m, 2H).
Molekulová hmotnost pro C21H28N2°3 vypočteno 340.2150, nalezeno 340.2142.
Analýza pro Cg^HggOgOg 2HC1. 2,6 HgO vypočteno C 54,81, H 7,71, N 6,08 % nalezeno C 54,81, H 8,02, N 5,82 %. - 53 - Příklad 18
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpyrrolidin 2,0 g, 6,5 mmol l-benzyl-3-karbethoxy-2-fenyl-2,3--didehydropyrrolidinu, získaného podle publikace Celerier ’ a další, Tetrahedron Lett. , 28, 6597 (1987) se rozpustí Ί v 70 ml ethanolu. K tomuto roztoku se přidá 1 ml koncen- trovaného vodného roztoku chlorovodíku a 2,0 g 556 paladia na aktivním uhlí. Směs se hydrogenuje v Parrově přístroji při tlaku vodíku 5,3 kPa celkem 1 hodinu, pak se směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit) a filtrát se j odpaří na rotačním odpařovači. Pak se k odparku přidá na- j sycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného, roztok se přidává do pH 8 a materiál se pak extrahuje třemi podíly methylenchloridu. Organické frakce se spoji, vysuší se sí- ranem sodným a odpaří na rotačním odpařovači, čímž se zís- ká 1,1 g oleje. Tento materiál se uvede do suspenze v 10 ml, ] 10$ vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se j zchladí na ledové lázni. Ke směsi se přidá 0,65 ml, 4,6 mmol benzylchlormravenčanu, chladicí lázeň se odstraní, směs se ještě 30 minut míchá, pak se přidá ether, vrstvy se oddělí, etherová fáze se promyje vodou, vysuší síranem sodným a odpaří na rotačním odpařovači. Surový materiál j se čistí rychlou chromatografií na 80 g silikagelu při po- j užití směsi ethylacetátu a hexanu v poměru 1 :'3 jako elučního činidla, čímž se získá 940 mg čistého 1-benzyl- -3-karbethoxy-2-fenylpyrrolid inu. 1H-NMR (CDC13): &amp; 7,16 (m, 9H), 6,76 (m, 1H), 5,02 (m, 3H), 3,78 (m, 3H), 3,54 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,40 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,94 (t, 3H, J = 6 Hz).
Hmotové spektrum m/e 353·
Tento materiál se převede na výslednou látku obdob- ným způsobem jako materiál v příkladech 63 E až G. - 54 - ^-NMR (CDC13)í &amp; 7,26 (m, 5H), 7,12 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,98 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,70 (d,1H, J = 6 Hz), 4,11 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,86 (d, 1H, J = =12 Hz), 3,52 (s, 3H), 3,42 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,34 (»,1H), 3,25 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 1,9 (m, 2H). Příklad 19
Cis-3-(N,N-methyl-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin V dusíkové atmosféře se do baňky s okrouhlým dnemvloží 75 mg, 0,24 mmol laktamu 5-(2-methoxybenzylamina)--2-oxo-6-fenylpiperidinu, 0,036 ml, 0,48 mmol methyljodi-du, 0,066 ml, 0,48 mmol triethylaminu a 0,2 ml TH>. Reakč-ní směs se míchá 5 hodin při teplotě místnosti a pak sevlije do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhliěitanusodného. Směs se extrahuje třemi podíly methylenchloridu.Methylenchloridové extrakty se vysuší síranem sodným aodpaří na rotačním odpařovaěi. Odparek se znovu zpracovávásvrchu uvedeným způsobem při použití následujících množ-ství jednotlivých látek: 0,11 ml, 1,4 mmol methyljodidu a0,066 ml, 0,48 mmol triethylaminu. Směs se míchá 7,5 ho-din při teplotě místnosti a v průběhu této doby se kesměsi přidá ještě 0,11 ml methyljodidu. Pak se reakčnísměs zpracovává svrchu uvedeným způsobem, čímž se získá70 mg čirého bezbarvého oleje. Tento surový materiál sečistí rychlou chromatografií na sloupci s obsahem 7 g si-likagelu při použití směsi methanolu a chloroformu v po-měru 3 : 97, šímž se získá 44 mg cis-3-(M,N-methyl-2--methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin-6-onu. ^H-NMR (CDCl-j): &amp; 1,86 (m, 5H), 2,52 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,52 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,74 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,84 (s, 3H), 4,68 (m, 1H), 6,90 (m, 2H), 7,80(m, 7H).
Molekulová hmotnost pro C20^24N2°2 vypočteno 324.1838, nalezeno 324.1884. 55 - V atmosféře dusíku se vloží do baňky s okrouhlýmdnem 54 mg, 0,17 mmol cis-3-(N,N-methyl-(3-methoxy)benzyl-amino)-2-fenylpiperidin-6-onu a 2,5 ml THF. Pak se pomalupřidá 0,43 ml, 0,86 mmol 2,0 M roztoku komplexu boranu amethylsulfidu v THF a reakční směs se zahřívá přes noc na60 °C. Pak se směs zchladí na teplotu místnosti, pomalu sepřidá methanol a směs se míchá 30 minut při teplotě míst-nosti a pak se odpaří na rotačním odpařovači. Pak se při-dají 2 ml ethanolu a 48 mg, 0,35 mmol uhličitanu draselné-ho, reakční směs se zahřívá 4 hodiny na teplotu varu podzpětným chladičem a pak se zchladí na teplotu místnosti.Rozpouštědlo se odpaří na rotačním odpařovači a odparek sedělí mezi chloroform a vodu, vrstvy se oddělí a vodná fázese extrahuje chloroformem. Organické frakce se spojí, vy-suší se síranem sodným a odpaří na 75 mg oleje. Tento olejse rozpustí v malém množství methylenchloridu a etheru ake směsi se přidá chlorovodík až do nasycení. Pak se kesměsi přidá voda a směs se promyje dvěma podíly methylen-chloridu. Vodná fáze se alkalizuje vodným roztokem hydro-xidu sodného a pak se extrahuje čtyřmi podíly methylenchlo-ridu. Pak se vodná fáze alkalizuje vodným roztokem hydro-xidu sodného a extrahuje čtyřmi podíly methylenchloridu.Frakce se spojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 20 mg vý-sledné látky ve formě oleje. XH-NMR (CDC13): í 7,62 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,22 (m, H), 7,06 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,70 (m,2H), 4,06 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,71 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,44 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,11 (m, 1H), 2,81(m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,73 (m, 4H).
Hmotové spektrum m/e 310. - 56 - Příklad 20
Cis-2,4-difenyl-3“(2-methoxybenzylamino)piperidin V dusíkové atmosféře se vloží do baňky s okrouhlýmdnem, opatřené zpětným chladičem 21,1 g, 89 mmol ethyl-4--nitro-3-fenylbutyrátu, získaného podle publikace McMurrayJ. S. a další, Syn. Comm., 8, 53 (1978) a 90 ml ethanolu.
Pak se ke směsi přidá 9,04 ml, 89 mmol benzaldehydu a 13,7 g,180 mmol octanu amonného a směs se zahřívá přes noc na 70 °C.Pak se reakční směs zchladí, přidá se malé množství ethanolua vzniklá suspenze se zfiltruje. Pevný podíl se promyje ma-lým množstvím ethanolu a pak etheru, čímž se získá 22,7 g, 4,6-difenyl-5-nitro-2-oxopiperidin. ^H-NMR (©MSO): ž 2,53 (ad, 1H, J = 6, 18 Hz), 2,82 (m, 1H), 3,88 (m, 1H), 4,80 (d, 1H, J = 8 Hz), 5,47 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,3 (m, 10H).
Hmotové spektrum: m/e 296.
Do baňky s okrouhlým dnem se vloží 15 g, 50,6 mmolnitrolaktamu 4,6-difenyl-5-nitro-2-oxopiperidinu a 85 mlmethylenchloridu. Pak se přidá 5,72 g, 50,6 mmol terc.bu-toxidu draslíku a směs se 15 minut míchá. Ke směsi se při-dá 85 ml methanolu, směs se 15 minut míchá a pak se zchla-dí na -78 °C. Reakční směsí se nechá 4 hodiny probublávatozon, pak se směsí nechá probublávat dusík, přidá se 10 mldimethylsulfidu a dusík se směsí nechá probublávat přes noc.Pak se ke směsi přidá směs vody a methylenchloridu, čímž sevyloučí 8,8 g směsi nitrolaktamu 4,6-difenyl-5-nitro-2-oxo-piperidinu a 2,5-dioxo-4,6-difenylpiperidinu, tento pevný7podíl se nechá odfiltrovat za odsávání. Filtrát se odpařína rotačním odpařovači a odparek se dělí mezi methylen-chlorid a vodu. Obě vrstvy se oddělí a vodná fáze se ex-trahuje dvěma podíly methylenchloridu. Organické frakce sespojí, vysuší a odpaří, čímž se získá 5,14 g surového 2,5-dioxo-4,6-difenylpiperidinu, který se užije pro ná-sledující reakci bez dalšího čištění. V, atmosféře dusíku - 57 - se do baňky s okrouhlým dnem vloží 5>14 g, 19 mmol 2,5-di-oxo-4,6-difenylpiperidinu a 75 ml ethanolu. Pak se přidároztok 3,96 g, 57>mmol hydroxylaminhydrochloridu a 7,74 g,95 mmol octanu sodného ve 25 ml vody a směs se míchá přiteplotě místnosti. Pak se směs odpaří na přibližně polovi-nu původního objemu a vzniklá sraženina se odfiltruje zaodsávání. Získá se 1,5 g sraženiny, která se promyje nasy-ceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou aetherem, čímž se získá 722 mg 4,6-difenyl-5-oximino-2-oxo-piperidinu jako bílá pevná látka. ^H-NMR (DMSO): ) 2.52 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 4,12 (m, 1H), 5,80 (m, 1H), 7,30 (m, 10H), 8,24 (m, 1H).
Hmotové spektrum: m/e = 280. K roztoku 700 mg, 2,5 mmol 4,6-difenyl-5-oximino--2-oxopiperidinu se přidají přibližně 2 g vlhkého Rayneovaniklu, promytého vodou až do neutrálního pH a pak ethanola směs se vloží do Paarova přístroje při tlaku vodíku0,042 MPa přes noc. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu in-fusoriové hlinky (Celit) a filtrační koláč se důkladně pro-myje ethanolem. Pak se filtrát odpaří, čímž se získá 500mg 5-amino-4,6-difenyl-2-oxopiperidinu ve formě pěny. ^-NMR (CDC13): rý 2,96 (m, 4H), 4,12, 4,5 (m, 1H), 7,2(m, 10Š),
Hmotové spektrum: m/e = 266. V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnemvloží 500 mg 1,9 mmol 5-amino-4,6-difenyly2-oxopiperidi-nu a 5 ml methanolu. Pak se přidá ještě 1 g molekulovéhosíta 3A a pH směsi se upraví na 4,5 při použití methanolu,nasyceného chlorovodíkem. Pak se přidá ještě 284 mg, 2,1mmol 2-methoxybenzaldehydu a směs se míchá přes noc přiteplotě místnosti. Pak se směs zfiltruje přes vrstvu in-fusoriové hlinky (Celit), filtrační kolář se dftladně pro-myje methanolem a filtrát se odpaří na rotačním odpařova-či. Odparek se dělí mezi nasycený vodný roztok hydrogen·» - 58 - uhličitanu sodného a chloroformuj vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje třemi podíly chloroformu. Extraktyse spojí, vysuší síranem sodným, odpaří a odparek se po-drobí rychlé chromatografii na sloupci s obsahem 30 g silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs methanolu achloroformu v poměru 3 : 97, čímž se získá 115 mg» 4,6--difenyl-5-(2-methoxybenzylamino)-2-oxopiperiidinu. ^H-NMR (CDCI3): í 2,36 (dd, 1H, J = 6, 18 Hz), 2,99 (m,2H), 3,30 (m, 1H), 3,35 (s, 3H), 3,62 (d, 1H,,J = 16 Hz) 3,74 (d, 1H, J = 16 Hz), 4,22 (m, 1H), 6,62 (d, 1H, J s- 6 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,96 (m, 3H), 7,18 (m,10H).
Hmotové spektrum: ra/e = 386. V atmosféře dusíku se vloží do baňky s okrouhlýmdnem 115 mg, 0,3 mmol aminu 4,6-difenyl-5-(2-methoxyben-zylamino)-2-oxopiperidinu a 5 ml THF. Ke směsi se přidá0,74 ml, 1,5 mmol 2,0 M komplexu boranu a methylsulfiduv THF a reakční smě se zahřívá přes noc na 60 °C. Pak sesměs zchladí na teplotu místnosti a opatrně se přidámethanol. Směs se ještě 2 hodiny míchá a pak se odpařína rotačním odpařovači. K systému se přidá 83 mg, 0,6mmol uhličitanu draselného a 3 ml ethanolu a směs se za-hřívá 3 hodiny na 85 °C. Pak se směs zchladí na teplotumístnosti, odpaří a odparek se dělí mezi methylenchlorida nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ex-trahuje třemi podíly methylenchloridu. Methylenchlorido-vé frakce se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří na109 mg olejje. Tento surový materiál se podrobí rychléchromatografii na sloupci s obsahem 5 g silikagelu, ja-ko eluční činidlo se užije směs methanolu a chloroformuv poměru 1 : 19, čímž se získá 56 mg produktu. Hydro-chlorid se získá rozpuštěním produktu v methylenchloridua přidáním etheru, nasyceného chlorovodíkem, Směs se od-paří, odparek se rozetře s etherem a ether se odpaří. - 59 -
Teplota tání hydrochloridu je 176 až 178 °C za rozkladu. ^Í-NMR (CDCl-j): 5 7,18 (m, 11H), 6,92, 9 (d, 1H’, J = 6 Hz>, 6,76 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 6 Hz), 4,01 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,66 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,53 (d, 1H, J =-= 12 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,3O.(m, 1H), 3,12 (m, 3H), 2,12(m, 2H).
Molekulová hmotnost pro C^^H^g^O vypočteno: 372.2202, nalezeno: 372.2193· Výsledné produkty z následujících příkladů 21 až 26je možno vyjádřit následujícím obecným vzorcem a připravitnásledujícím postupem:
A. Methyl 4-hydroxy-5-nitro-6,6-difenylhexanoát
Roztok 42,6 g, 187 mmol 2,2-difenylnitroethanu a 3,15 g, 28 mmol terč.butoxidu draselného se přidá za mí-chání ke směsi tetrahydrofuranu a terč.butanolu, užijese 320 ml směsi uvedených látek v poměru 1,5 i 1 při tep-lotě -78 °C a pak se přidá ještě 24,0 g, 206 mmol methyl-3-formylpropionátu. Pak se směs nechá v průběhu 1 hodinyzteplat na 10 °C a pak se přidá 1,8 ml kyseliny octové.Směs se zahustí ve vakuu, zředí 400 ml pufru o pH 7 aextrahuje 3 x 400 ml methylenchloridu. Extrakty se spojí,vysuší síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří na oranžový - 60 - olej, který se rozetře s etherem, čímž se získá 29,94 g,methyl-4-hydroxy-5-nitro-6,6~difenylhexanoátu. Filtrát seodpaří a odparek se podrobí rychlé chromatografii při po-užití 10% ethylacetátu v hexanu, čímž se získá ještě 20,66g methyl-4-hydroxy-5-nitro-6,6-difenylhexanoátu. Celkovývýtěžek je 79 %· 1H-NMR (CDC13): á7,2 - 7,4 (10H, m), 5,3 (1H, dd, J = 2,5,12 Hz), 4,9 (1H, d, J = 12 Hz), 3,6 (3H, s), 2,6 (1H, m), 2,45 (2H, t, J = 7 Hz), 1,7 - 2,0 (1H, m), 1,6 - 1,7 (1H, m) B. 2-oxo-5-hydroxy-6-benzhydrylpiperidin K míchané směsi 50,5 g, 147 mmol methyl-4-hydroxy--5-nitro-6,6-difenylhexanoátu ve 200 ml ethanolu se přiteplotě 25 °C přidá 50 g neutrálního Raneyova niklu. Re-akční směs se hydrogenuje v Paarově zařízení při tlakuvodíku 0,021 MPa. Po 18 hodinách se reakční směs zfiltru-je přes infusoriovou hlihku (Celit), hlinka se promyje400 ml ethanolu a 600 ml methylenchloridu. Organické fázese slijí a odpaří ve vakuu na 40,25 g žlutého oleje, zněhož se po rozetření s chladným etherem ve výtěžku 45 %získá 18,5 g 2-oxo-5-hydroxy-6-benzfeydrylpiperidinu přiteplotě tání 208 °C. Odpařením matečného louhu se získáolejovitý zbytek, který se smísí s terč.butoxidem drasel-ným v tetrahydrofuranu na 6 hodin při teplotě místnosti.
Směs se extrahuje methylenchloridem, odpaří a odparek serozetře s etherem, čímž se získá ještě 2,55 g téže látky,celkový výtěžek je 51 %· IR-spektrum má maxima při 3380, 1640 cm“*^. 1H-NMR (CDC13): £ 8,17 - 7,4 (10H, m), 5,49 (1H, bs), 4,18 (2H, s), 3,86 (1H, bs), 2,54 - 2,7 (1H, m), 2,3 --.2,42 (1H, m), 1,8-2,08 (2H, m).
Molekulová hmotnost pro C18H2qN2O vypočteno: 282.1495 nalezeno: 282.1495. -βί- ο. 2,5-dioxo-6-benzhydrylpiperidin Κ míchanému roztoku 2-oxo-5-hydroxy-6-benzhydryl-piperidinu (18,15 g, 64,5 mmol) ve 150 ml acetonu se přiteplotě -5 °C přidá 2,67 g, 94 mmol Jonesova činidla areakční směs se míchá ještě 4 hodiny. Pak se přebytek re-akční ho činidla rozloží 2-propanolem a roztok se odpaříve vakuu na polovinu objemu, přidá se 1000 ml vody a směsse extfcahuje 3 x 1000 ml methylenchloridu. Organické fázese spojí, vysuší bezvodým síranem hořečnatým a methylen-chlorid se odpaří ve vakuu, čímž se ve výtěžku 85 % získá15»35 g, 275“dioxo-6-benzhydrylpiperidinu* ‘H-NMR (CDCl^): á 7,18 - 7,4 (10H, m), 4,8 (1H, d, J = 4 Hz), 4,7 (1H, dd, J = 4, 1,6 Hz), 2,38 - 2,6 (2H, m), 2,16 - 2,3(2H, m), 1,9 - 2,01 (1H, m). D. 2-oxo-5-oximino-6-benzhydrylpiperidin K míchanému roztoku 15,35 g, 55 mmol 2,5-dioxo-6--bezhydrylpiperidinu ve 150 ml pyridinu se přidá 10,63 g, 165 mmol hydroxylaminhydrochloridu a směs se 15 minut mí-chá. Pak se směs odpaří ve vakuu na část objemu a vlijese do 250 ml LN kyseliny chlorovodíkové. Vodná fáze seextrahuje 2 x 300 ml methylenchloridu a vysuší bezvodýmsíranem hořečnatým. Methylenchlorid se odpaří ve vakuu,čímž se ve výtěžku 65 % získá 10,62 g 2-oxo-5-oximino-6--benzhydrylpiper id inu. ^H-NMR (CDC13): $ 7,18 - 7,4 (10H, m), 5,96 (1H, bd), 5,59 (1H, bs), 4,8 (1H, m), 3,8 (1H, d, J = 10 Hz), 2,98 - 3,09 (1H, m), 2,05 - 2,42 (3H, m). Výsledné látky z příkladu 21 až 26 byly připrave-ny z produktu ze stupně D obdobným postupem jako slouče-niny v příkladech 1B a 1C. - 62 - Příklad 21
Cis-3-benzylatnino-2-benzhydrylpiperidin (X=H, n=l)
Teplota tání = 117 °C. 1H-NMR (CDC13: á 7,0 - 7,4 (15H, m), 4,39 (1H, d, J = 10 Hz) 3,76 (1H, d, J = 12 Hz), 3,4 (1H, d, J = 12 Hz), 3,28 (1H,d, J = 10 Hz), 2,94 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,54 (1H, m), 2,0 (2H, m), 1,7 (1H, o), 1,22 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro C25^28N2 vypočteno: 356.2253, nalezeno: 356.2256, Příklad 22
Trans-3-benzylamino-2-benzhydrylpiperidin (X=H, n=l)
Teplota tání = 186 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDC13): á 7,1 - 7,6 (15H, m), 4,57 (1H, d, J = 10Hz), 3,82 (1H, d, J = 14 Hz), 3,65 (1H, d, J = 14 Hz), 3,46(1H, bt), 2,9 (1H, ta), 2,5 (3H, m), 2,05 (1H, ta), 1,72 (1H,m), 1,45 (1H, ta).
Molekulová hmotnost pro C25H28N2 vypočteno: 355.2253, nalezeno: 356.2269. Příklad 23
Cis~3-(2-methoxybenzylamino)-2-benzhydrylpiperidin (X = 2-0Me, n = 1)
Teplota tání = 258 °C (hydrochlorid za rozkladu). 1h-NMR (CDCI-j): ^ 6,7 - 7,4 (14H, ta), 4,4 (1H, d, J = 10Hz), 3,8 (3H, s), 3,75 (2H, dd, J = 12 Hz), 3,45 (1H, bd), 3,39 (1B, d, J = 10 Hz), 3,0 (1H, bd), 2,62 (2H,m), 2,08(1H, ta), 1,7 (1H, ta), 1,4 (1H, ta), 1,2 (1H, ta).
Molekulová hmotnost pro C26H3O^2° vypočteno: 386.2358, nalezeno: 386.2358. - 63 - Příklad 24
Trans-3-(2-methoxybenzylamino)-2-benzhydrylpiperidin (X = 2-OMe, n = 1) olej ‘H-NMR (CDC13:ú 6,7 - 7,4 (14H, m), 4,55 (1H, d, J = 10 Hz), 3.8 (3H, s), 3,81 )1H, d, J = 14 Hz), 3,6 (1H, d, J = 14Hz), 3,4 (1H, m), 2,9 (1H, o), 2,54 (2H, o), 2,0 (2H, mfl, 1,53 (1H, o), 1,45 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro c26h3On2° vypočteno: 386.2358 nalezeno: 386.2318 Příklad 25
Cis-3-benzylamino-2-benzhydrylazepin (X = Η, n = 2)
Teplota tání = 111 - 112 °C. 1H NMR (CDC13) $ 6,94 - 7,45 (15H, m), 4,33 (1H, d, J = 10Hz), 3,52 (1H, d, J = 12 Hz), 3,34 (1H, d, J = 12 Hz), 3,21(1H, dd, J = 2,1, 10 Hz), 3,16 (1H, bd), 2,4 - 2,58 (2H, m), 1.8 (1H, m), 1,56 (3H, m), 1,32 (2H, m). Příklad 26
Trans-3-benzylamino-2-benzhydrylazepin (X = Η, n = 2)
Teplota tání - 186 - 108 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDC13: £ 7,0 - 7,5 (15H, m), 3,88 (1H, d, J = 11Hz), 3,45 - 3,6 (2H, m), 3,22 (1H, d', J = 12 Hz), 3,0(1H, d, J = 12 Hz), 2,45 - 2,62 (2H, m), 1,75 (1H, m), 1,5 (2H, m), 1,08 - 1,25 (3H, m).
Molekulová hmotnost pro θ26^31^2 vypočteno: 371.2487 nalezeno: 371.2495· - 64 -
Produkty z příkladů 27 až 33 s následujícím obecnýmvzorcem je možno získat podle příkladu 1»
Příklad 27
Cis-3-benzylamino-2-fenylpiperidin (R s H)
Teplota tání = 250 °C (hydrochlorid). XH-NMR (CDClj): o 6,94-7,0 (10H, m), 3,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,52 (1H, d, J = 13 Hz), 3,32 (1H, d, J * 13 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,88 (1H, d, J = 2,5 Hz), 2,78(1H, dt, J = 13, 3 Hz), 2,4 (1H, d, J = 12 Hz), 1,8-1,98(1H, m), 1,6 (1H, tt, J = 12, 2,5 Hz), 1,42 (1H, d, J = 12 Hz). Příklad 28
Cis-3-(2-fluorbenzylamino)-2-fenylpiperidin (S = 2-F)
Teplota tání > 260 °C (hydrochlorid za rozkladu). XH-NMR (CDCl-j): é 7,31 - 7,2 (5H, m), 7,15 - 7,07 (1H, m),6,97 - 6,85 (3H, m), 3,88 (1H, d, J - 3 Hz), 3,64 (1H, d, J = 14 Hz), 3,50 (1H, d, J = 14 Hz), 3,36 - 3,2 (1H, m),2,87 - 2,73 (2H, m), 2,07 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,88 (1H, - 65 - qt, J = 13, 4 Hz), 1,67 - 1,58 (1H, m), 1,43 (1H, bd, J = 13 Hz). 13C NMR (CDC13): í 162,6, 159,4, 142,6., 130, 129,8, 128,2, 128, 127, 127,8, 127,6, 126,8, 126,4, 123,73, 123,7, 115, 114.7, 64,3, 55,5, 47,8, 44,5, 44,4, 29,1, 29,4.
Molekulová hmotnost pro Cyg^i^F vypočteno: 284.1689 nalezeno: 284.1701. Příklad 29
Cis-3-(2,6-diflúorbenzylamino)-2-fenylpiperidin (R = 2,6-di F)
Teplota tání > 260 °C (hydrochlorid za rozkladu). ^-NMR (OLC13): 7,33 - 7,02 (6H, m), 6,7 (2H, t, J = 8
Hz), 3,86 (1H, d, J = 2 Hz), 3,63 (1H, d, J = 14 Hz), 3,52(1H, d, J = 14 Hz), 3,24 (1H, bd, J = 10 Hz), 2,83 - 2,74(1H, m), 3,09 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,9 (1H, qt, J = 14, 4 Hz), 1,63 (1H, tt, J = 14, 4 Hz), 1,4 (bd, 1H, J = 12 Hz. 13C NMR (CDC13)j ó 142,1, 128,4, 128,3, 126,7, 126, 111,1, 110.8, 110,7, 63,8, 55,2, 47,7, 38,5, 28,9, 20,4.
Molekulová hmotnost vypočteno: 302.1595 nalezeno: 302.1607. Příklad 30
Cis-3-(2-methylbenzylamino)-2-fenylpiperidin (R = 2-CH3)
Teplota tání ~ 254 °C (hydrochlorid za rozkladu). 3H-NMR (CDC13): o 7,31 - 7,21 (4H, m), 7,09 - 6,96 (4H, m), * 3,9 (1H, d, J = 2 Hz), 3,54 (1H, d, J = 14 Hz), 3,28 (1H,d, J = 14 Hz), 3,22 - 3,14 (1H, m), 2,91 - 2,87 (1H, m), 2,79 (1H, td, J = 8, 4 Hz), 2,14 (1H, db, J = 9 Hz), 1,98(3, s), 1,97 - 1,75 (1H, m), 1,7 - 1,48 (3H, m). - 66 - 13C NMR (CDC13): S 142,7, 138,6, 136,4, 130, 128,4, 128,2, 126,7, 126,6, 125,5, 64,3, 54,2, 49,7, 29,3, 20,5, 18,5-Molekulová hmotnost pro vypočteno: 280.1939 nalezeno: 280.1952. Příklad 31
Cis-3-(2-trifluormethylbenzylamino)-2-fenylpiperidin(R = 2-CF3)
Teplota tání = 249 °C (hydrochlorid za rozkladu). ^H-NMR (CDCl-j): J 7,49 (1H, d, J = 8 Hz), 7,49 - 7,16 (8H,m), 3,89 (1H, d, J = 2 Hz), 3,7 (1H, d, J = 15 Hz), 3,57(1H, d, J = 15 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,86 - 2,74(2H, m), 2,08 (1H, bd, J = 12 Hz), 1,93 - 1,8 (1H, m), 1,67 - 1,55 (2H, m), 1,44 (1H, bd, J = 14 Hz). 13C NMR (CDC13): £ 142,7, 139,8, 131,5, 129,7, 128,2, 126,8,126,5, 126,2, 125,4, 125,4, 64,6, 56,2, 47,8, 47,0, 29, 20,5Molekulová hmotnost pro ^^g^Ngí^ vypočteno: 334*1657 nalezeno: 334.1665· Příklad 32
Cis-3-(2-chlorbenzylamino)-2~fenylpiperidin (R = 2-C1)
Teplota tání = 256 °C (hydrochlorid za rozkladu). ^H-NMR (CDC13): $ 7,31 - 6,97 (9H, m), 3,88 (1H, d, J = 2 Hz), 3,63 (1H, d, J = 15 Hz), 3,48 (1H, d, J = 15 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 10 Hz), 2,87 - 2,74 (2H, m), 2,09 (1H,bd, J = 15 Hz), 1,9 (1H, qt, J = 13, 4 Hz), 1,68 - 1,57(1H, m), 1,43 (1H, bd, J = 13 Hz). y-”· 13C NMR <CDC13): 142,5, 138,1, 133,6, 129,7, 129,1, 128,3, 127,7, 126,8, 126,4, 64,3, 55,6, 48,7, 47,8, 29, 20,4. - 67 -
Molekulová hmotnost pro C^gHg^NgCl vypočteno: 300.1394 nalezeno: 300.1394» Příklad 33 Cís-3~(3-trifluormethylbenzylamino)-2-fenylpiperidin(S = 3-CF3)
Teplota tání = 240 °C (hydrochlorid za rozkladu). ^-NMR (CEC13): / 7,41 - 7,14 (9H,m), 3,88 (1H, d, J = 2 Hz),3,55 (1H, d, J = 14 Hz), 3,38 (1H, d, J = 14 Hz), 3,22(1H, bd, J = 14 Hz), 2,84 - 2,74 (2H, m), 2,01 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,85 (1H, qt, J = 12, 4 Hz), 1,63 - 1,54 (1H,m), 1,45 (1H, bd, J = 13 Hz), 13C-NMR (CDC13): S 142,8, 142,1, 131,1, 128,4, 128,3, 127, 126.4, 124,5, 123,3, 123,3, 64,5, 55,8,51, 47,7, 29,4, 20.4.
Molekulové hmotnost pro °19H21N2F3 vypočteno: 334.1657, nalezeno: 334.1663·
Produkty z příkladů 34 až 55.s následujícím obecnýmvzorcem je možno získat podle příkladu 1.
•X - 68 - Příklad 34
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-fluorfenyl)piperidin(X = 2-F)
Teplota tání = 253 °C ( hydrochlorid). ^H-NMR (CDCl^): <í 8,03 (1H, t, J = 7 Hz), 7,62 - 7,54(1H, o), 1,47 - 7,35 (2H,m), 7,27 - 7,19 (2H, m), 6,94(2H, dd, J = 9, 2 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4 Hz), 5,25 (1H,d, J = 13 Hz), 4,03 - 4,00 (1H, m), 3,87 (1H, d, J = 13Hz), 3,75 (3H, s), 3,67 (1H, bd, J = 13 Hz), 3,42 - 3,37(2H, m), 2,6 - 2,42 (2H, o), 2,38 - 2,3 (1H, a), 2,08 - 1,96 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro C^Hg^NpOF vypočteno: 3141795, nalezeno: 314.1778. Příklad 34
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-chlorfenyl)piperidin(X = 2-C1)
Teplota tání =264 °C (hydrochlorid). ^H-NMR (CDC13): tí 8,15 (1H, d, J = 6 Hz), 7,66 - 7,5 (1H,m), 7,39 (1H, t, J = 8 Hz), 7,15 (1H, d, J = 6 Hz), 6,94 (2H, t, J = 8 Hz), 5,21 (1H, d, J = 3 Hz), 4,19 - 4,1 (2H, m), 3,27 (1H, d, J = 12 Hz), 3,78 (3H, s), 3,76 - 3,64 (1H, m), 3,52 - 3,4 (1H, m), 2,64 - 2,44 (2H, m), 2,38 - 2,26 (1H, m), 2,16 - 1,96 (1H, ml.
Molekulová hmotnost pro C19H23N2OC1 vypočteno: 330.1499, nalezeno: 330.1412. Příklad 36 C is-3-(2-methoxybenzylam ino)-2-(2-raethylfenyl)piperidin(X = 2-CH3). - 69 -
Teplota téní = 260 °C (hydrochlorid). 1h-NMR (CDC13: ό 7,97 (1H, bd, J = 8 Hz), 7,49 - 7,32(4H, m), 7,08 (1H, d, J = 6 Hz), 6,95. - 6,88 (2H, m),
5,04 (1H, d, J = 3 Hz), 4,1 (1H, d, J = 14 Hz), 3,88 -- 3,8 (2H, m), 3,68 (3H, s), 3,49 - 3,36 (1H, m), 2,59 --2,27 (5H, m), 2,25 (3H, s), 2,0 (1H, bd, J = 10 Hz).Molekulová hmotnost pro' CggHggNgO vypočteno: 310.2045 nalezeno: 310.2080, vypočteno C 62,66, H 7,36, N 7,31 % nalezeno C 62,75, H 7,46, N 7,2 %. Příklad 37 '
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-trifluorme thylfenyl)-piperidin (X = 3-CP^)
Teplota tání = 268 °C (hydrochlorid). 1H-WR (CDC13): 8,03 - 7,94 (2H, m), 7,84 (1H, d, J = 8 Hz), 7,77 (1H, t, J = 8 Hz), 7,37 (1H, t, J s 8 Hz), 7,16 (1H, d, J = 8 Hz), 6,93 (2H, t, J = 7 Hz), 5,05 (1H,d, J = 2 Hz), 4,14 (1H, d, J = 13 Hz), 3,86 (1H, d, J = 13 Hz), 3,72 (3H, s), 3,7 - 3,62 (1H, m), 3,3 -3,2 (1H,m), 2,49 - 2,34 (2H, m), 2,3 - 2,18 (1H, m), 2,01 (1H,bd, J = 14 Hz), Příklad 38
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-fluorfenyl)piperidin(X = 3-F)
Teplota téní = 264 °C (hydrochlorid). 1H-WR (CDC13) : Γ 7,62 - 7,5 (3H, m), 7,38 (1H, t, J = 7 Hz), 7,3 - 7,21 (2H, m), 6,93 (2H, t, J = 8 Hz),5,03 (1H, d, J = 3 Hz), 4,16 (1H, d, &amp; = 15 Hz), 4,06 -- 3,96 (1H, m), 3,85 (1H, d, J = 13 Hz), 3,75 (3H, s), •03 - 70 - 3,66 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,47 - 2,40 (2H, m), 2,30 -- 2,15 (1H, m), 2,06 - 1,92 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro C^g^^N^OFvypočteno: 314.1795 nalezeno: 314.1790 Příklad 39
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-chlorfenyl)piperidin(X = 3-C1).
Teplota tání = 258 až 260 °C (hydrochlorid). ^•H-NMR (CDC13): a 7,72 (1H, bs), 7,7 - 7,58 (1H, m), 7,54 ( 2H, d, J = 4 Hz), 7,4 (1H, t, J = 8 Hz), 7,2(1H, d, J = 7 Hz), 6,97 - 6,92 (2H, tn), 5,01 (1H, d, J = 4 Hz), 4,17 (1H, d, J = 13 Hz), 3,99 (1H, bs), 3,88(1H, d, J = 13 Hz), 3,75 (3H, s), 3,69 - 3,54 (1H, m), 3,17 - 3,14 (1H, m), 2,49 - 2,4 (2H, m), 2,3 - 2,16 (1H,m), 2,05 - 1,94 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro C^g^^N^OCl vypočteno: 330.1499 nalezeno: 330.1508. Příklad 40 1
Cis-3-(2-methoxybenzylamino )-2-(3-methoxyfenyl)piperidin(X = 3-OM)
Teplota tání = 252 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDC13): í 7,49 - 7,34 (2H, tn), 7,28 - 7,16 (3H,tft), 7,07 (1H, d, J = 6 Hz), 6,96 - 6,91 (2H, m), 4,94(1H, d, J = 4 Hz), 4,15 (1H, d, J = 13 Hz), 3,96 (1H, bs), 3,86 (1H, d, J = 13 Hz), 3,83 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,68 - 3,6 (1H, m), 3,28 - 3,22 (1H, m), 2,49 - 2,35(2H, tn), 2,32 - 2,16 (1H, m), 2,06 - 1,94 (1H, tn).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2°2 vypočteno: 326.1994 nalezeno: 326.1983 - 71 - vypočteno C 60,15, H 7,07, N 7,01 %nalezeno C 59,78, H 6,75, N 7,01 %. Příklad 41
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-methylfenyl)piperidin(X = 3-CH3)
Teplota tání = 243 °C (hydrochlorid). ^-NMR (CDC13): ^7,15 (2H, dd, J = 8,7 Hz), 7,07 - 6,94(4H, m), 6,79 (1H, t, J = 7 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 3,83 (1H, d, J = 2 Hz), 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 3,44(3H, s), 3,4 (1H, d, J = 14 Hz), 3,26 (1H, 6d, J = 12 Hz), 2,85 - 2,73 (1H, m), 2,3 (3H, s), 2,12 (1H, bd, J * 14Hz), 1,92 (1H, qt, J = 13, 14 Hz), 1,58 (1H, tt, J = 14 Hz), 1,38 (1H, bd, J = 13 Hz).
Molekulová hmotnost pro CgQ^gNgO vypočteno: 310.2045, nalezeno: 310.2069, vypočteno C 62,66, H 7,36, N 7,31 %nalezeno C 62,61, H 7,44, N 7,24 %. Příklad 42
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-fenylfenyl)piperidin(X = 4-Ph)
Teplota tání = 255 °C (hydrochlorid). 1H-Nf4R (CDC13:S"7,77 - 7,7 (4H, m), 7,63 - 7,44 (3H, m), 7,41 (2H, t, J = 2 Hz), 7,39 - 7,31 (2H, m), 7,15 (1H,dd, J = 6, 2 Hz), 6,92 (1H, t, J = 7 Hz), 6,79 (1H, d, J = 8 Hz), 5,03 (1H, bs), 4,13 (1H, d, J = 13 Hz), 3,87(2H, d, J = 13 Hz), 3,6 (4H, s), 3,34 - 3,3 (2H, bs), 2,58 - 2,1 (3H, m), 2,00 - 1,89 (1H, m),
Molekulová hmotnost pro C25H28N2° vypočteno: 372.2202 nalezeno: 372.2220. - 72 - Příklad 43
Cis-3-(2-methoxybenzylamino )-2-(4-fluorfenyl)piperidin(X = 4-F)
Teplota tání = 252 °C (hydrochlorid). IR (KBr) max. 3280, 2600, 1605, 1520, 1240, 1020 cm"1. 1H-NMR (CDC13): 7,25 - 7,12 (3H, m), 6,99 - 6,94 (3H, m), 6,8 (1H, t, J = 6 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 3,83(1H, bs), 3,67 (1H, d, J = 14 Hz), 3,49 (3H, s), 3,38(1H, d, J = 14 Hz), 3,26 - 3,2 (1H, m), 2,82 - 2,71 (2H,m), 2,11 (1H, bd, J = 13 Hz), 1,97 - 1,83 (1H, m), 1,63 - 1,52 (1H, m), 1,38 (1H, bd, J = 13 Hz). 13C NMR (CDC13: 157,6, 138,3, 129,6, 128,3, 127,9, 127,8, 120, 114,9, 114,6, 109,8, 63,4, 54,8, 54,6, 47,8, 46,7, 28,2, 20,3.
Molekulová hmotnost pro ^’19^23^2θ1' vypočteno: 314.1795 nalezeno: 314.1802. Příklad 44
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-methylfenyl)piperidin(X = 4-CH3)
Teplota tání = 233 °C (hydrochlorid). IR (KBr) max: 3400, 2700, 1610, 1570, 1460, 1260, 1040 cm"1. 1H-NMR (CDC13): č> 7,18 - 7,11 (5H, m), 6,97 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 3,84 (1H, d, J = 2 Hz), 3,67 (1H, d, J = 14 Hz), 3,45(3H, s), 3,4 (1H, d, J = 14 Hz), 3,25 (1H, bd, J = 8 Hz), 2,82 - 2,73 (2H, m), 2,31 (3H, s), 2,11 (1H, bd, J = 13Hz), 1,91 (1H, qt, J = $, 4 Hz), 1,57 (1H, tt, J = 14, 4 Hz), 1,37 (1H, bd, J = 13 Hz). 13C NMR (CDC13): 157,6, 139,4, 135,9, 129,6, 128,8, 128,4, 127,7, 126,2, 120, 109,8, 63,7, 54,8, 54,7, 47,8, - 73 - 46,7, 28,2, 21,0, 20,4.
Molekulová hmotnost pro C20H26N2° vypočteno: 310.2045, nalezeno: 310.2043. Příklad 45
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-chlorfenyl)piperidin(X = 4-C1)
Teplota tání = 247 °C (hydrochlorid). IR /KBr) max 2950, 2640, 1610, 1570, 1500, 1450, 1250 mc"1. (CDClp > 7,26 - 7,13 (5H, m), 6,97 (1H, dd, J = 7, 2 Hz), 6,81 (1H, t, J = 8 Hz), 6,68 (1H, d, J = 8 Hz), 3,84 (1H, d, J = Hz), 3,7 (1H, d, J = 14 Hz), 3,48Z3H, s), 3,37 (1H, d, J - 14 Hz), 3,26 (1H, bd, J = 8 Hz), 2,83 - 2,72 (2H, m), 2,12 (1H, bd, J = 9 Hz), 1,91 (1H,qt, J = 13, 4 Hz), 1,58 (1H, tt, J = 13, 4 Hz), 3,83 (1H,bd, J = 13 Hz). 13C NMR (CDC13): 157,6, 140,6, 132,4, 129,7, 128,2, 128, 127,7, 120, 109,9, 63,3, 54,8, 54,5, 47,7, 46,.6,. 28, 20.
Molekulová hmotnost pro C^H^^NgOCl vypočteno: 330.1498 nalezeno: 330.1489 vypočteno C 56,52, H 6,24, N 6,94 % nalezeno C 56,52, H 6,2, N 6,86 %. Příklad 46
Cis-3-(2-methoxybensylamino )-2-(4-methoxyfenyl)piperidin(X = 4-0Me)
Teplota tání = 245 °C (hydrochlorid). ^-NMR (CDC13): á 7,14 (3H, t, J = 8 Hz), 6,97 (lH,dd, J = 7, 2 Hz), 6,64 - 6,77 (3H, m), 6,67 (1H, d, J = 8Hz), 3,81 (1H, d, J = 2 Hz), 3,78 (1H, s), 3,67 (1H, d, - 74 - J = 14 Hz, 3,47 (3H, s), 3,4 (1H, d, J = 14 Hz), 3,24(1H, bd, J = 10 Hz), 2,81 - 2,72 (2H, m), 2,1 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,9 (1H, qt, J = 14, 4 Hz), 1,56 (1H, tt, J = 14, 4 Hz), 1,36 (1H, bd, J = 14 Hz). 13-NMR (CDÓ13): š 158, 3, 157,6, 134,6, 129,6, 128,4, 127,7, 127,3, 120, H3,5, 109,8, 63,4, 55,2, 54,8, 54,7, 47,8, 46,7, 28,2, 20,3,
Molekulová hmotnost pro ^QHggNgOg vypočteno: 326.1996, nalezeno: 326.1968 vypočteno C 60,15, H 7,07, N 7,01, % nalezeno C 59,36, H 6,79, N 6,82 %. Příklad 47
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-trifluormethyIfenyk)-piperidin (X s 4-CF3)
Teplota tání: 250 °C (hydrochlorid, rozklad). ^H-NMR (CDC13): 7,51 (2H, d, J = 8 Hz), 7,33 (23, d, J = 8 Hz), 7,13 (1H, t, J=8Hz), 6,93 (1H, d, J = 8 Hz) 6,77 (1H, t, J = 8 Hz), 6,63, (1H, d, J = 8 Hz), 3,89(1H, s), 3,67 (1H, d, J = 14 Hz), 3,39 (3H, s), 3,33(1H, d, J = 14 Hz), 3,24 (1H, bd, J = 12 Hz), 2,82 -- 2,74 (2H, m), 2,13 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,98 - 1,78(1H, m), 1,64 - 1,46 (1H, m), 1,38 (1H, bd, J = 14 Hz), 13C-HMR (CDC13): 157,4, 146,5, 129,5, 127,8, 126,5, 124,8, 124,7, 119,8, 109,7, 63,6, 54,4, 54,3, 47,5, 46,6, 28, 10.
Molekulová hmotnost pro C2OH23N2OF3 vypočteno: 364.1762, nalezeno: 364.1710. Příklad 48
Ci s-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(4-brompfenyl)piperidin(X = 4-Br) - 75 -
Teplota tání χ 250 °C (hydrochlorid). -‘-H-NMR (CDCl^): >> 7,36 (2H, d, J = 8Hz), 7,14 - 7,05(3H, a), 6,95 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8 Ha), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 3,79 (1H, d, J = 2 Hz), 3,66 (1H, d, J = 14 Hz), 3,48 (38, s), 3,34 (1H, d, J χ 14 Hz), 3,22 (1H, bd, J = 14 Hz), 2,78 - 2,68 (SH, a), 2,17 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,96 - 1,78 (1H, a), 1,56(1H, tt, J = 14, 4 Hz), 1,38 (1H, bd, J = 14 Hz). 13C-NMR (CDC13: g 157,6, 141,4, 131,1, 129,7, 128,1,128, 127,9, 120,4, 120, 109,8, 63,4, 54,8, 54,4, 47,6, 46,8, 28,1, 20,2.
Molekulová haotnost pro C19H23N2OBr vypočteno: 374.0980, nalezeno: 374 0926 vypočteno C 50,91, H 5,62, N 6,25 % nalezeno C 51,41, H 5,48, N 6,23 %. Příklad 49
Cis-3-(2-methoxybenzylaaino)-2-(4-hydroxymethylřenyl)-piperidin (X = 4-CH20H)
Teplota tání = 248 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDC13): š 7,2 - 7,04 (58, a), 6,95 (1H, dd, J = 8, 2 Hz), 6,7 (1H, t, J = 8 Hz), 6,64 (1H, d, J χχ 8 Hz), 4,6 (2H, s), 3,82 (1H, d, J χ 2 Hz), 3,62(1H, d, J = 14 Hz), 3,43 (3H, s), 3,37 (1H, d, J = 14Hz), 3,24 (1H, bd, J χ 8 Hz), 2,8 - 2,68 (2H, a), 1,96 -- 1,8 (1H, a), 1,56 £1H, tt, J χ 14, 4 Hz), 1,36 Ϊ1Η,bd, J χ 8 Hz).
Molekulová hmotnost pro θ20Β26Ν2θ2 vypočteno: 326.1994 nalezeno: 326.1979 vypočteno: C 60,15, H 7,07, N 7,02 % nalezeno C 60,04, H 6,93, H 6,83 %· - 76 - Příklad 50
Cis-3-( 2-methoxybenzylamino )-2-( 3-fluor-4-metho xyfenyl)'piperidin (X = 3-F, 4-0Me)
Teplota tání a 250 °C (hydrochlorid za rozkladu). ^H-NMR (CDC13): /5 7,15 (1H, dt, J - 8, 2 Hz), 7,01 --6,93 (3H, m), 6,89 - 6,78 (2H, m), 6,7 (1H, d, J = 8Hz), 3,87 (3H, s), 3,78 (1H, d, J = 2 Hz), 3,68 (1H, d,J a 14 Hz), 3,52 (3H, s), 3,38 (1H, d, J = 14 Hz), 3,22(1H, bd, J a 9 Hz), 2,75 (2H, td, J a 13, 3 Hz), 2,1(1H, Bd, J = 13 Hz), 1,86 (1H, qt, J = 13, 4 Hz), 1,56(1H, tt, J = 13, 3 Hz), 1,35 (1H, bd, J » 13 Hz). 13C-NMR (CDC13):/ 157,6, 135,8, 229,7, 128,2, 128, 121,8, 121,7, 120, 114,3, 114,1, 113, 109,8, 63, 56,3, 54,7, 54,5, 47,7, 46,8, 28,2, 20,3. Příklad 51
Ci s-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2,3-difluorřeny1)-piperidin (X = 2,3-diF)
Teplota tání a 243 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDC13): 7,21 - 7,12 £2H, m), 7,09 - 7,01 (1H, m), 6,98 (1H, fld, J a 7,2 Hz), 6,81 (1H, t, J a 7 Hz), 6,69 (1H, d, J a 8 Hz), 4,17 (1H, s), 3,61 (1H, d, J a14 Hz), 3,54 (3H, s), 3,36 (1H, d, J a 14 Hz), 3,23 (1H,d, J a 14 HZ), 2,89 (1H, bs), 2,79 (1H, td, J a 12, 3 Hz),2,03 (1H, bd, J a 13 Hz), 1,85 (1H, qt, J a 13, 4 Hz), 1,68 - 1,56 (1H, m), 1,41 flH, bd, J = 14 Hz). 13C-NláR (CDC13) : ^ 157,5, 132,6, 132,4, 129,5, 128,3, 127,9, 123,6, 122,8, 120,2, 115,3, 115,1, 109,9, 58,3, 54,8, 53,2, 47,1, 28,6, 20,4. Příklad 52
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2,3-dichlorfenyl)piperidin(X = 2,3-diCl)
Teplota tání: 249°C (hydrochlorid). 1H-HMR (CDC13):o 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 7,35 (1H, d, J « 8 Hz), 7,19 (1H, t, J = 8 Hz), 7,14 (1H, t, J = 8 Hz), 6,91 (1H, d, J 3 8 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8 Hz), 6,68(1H, d, J * 8 Hz), 4,19 (1H, d, J a 2 Hz), 3,55 (1H, d, J = 12 Hz), 3,53 (3H, s), 3,32 (1H, d, J = 14 Hz), 3,23(1H, bd, Ja 12 Hz), 3,03 - 2,98 (1H, m), 2,81 (1H, td, J a 13, 3 Hz), 2,01 (1H, bd, J a 13 Hz), 1,97 - 1,75 (1H,m), 1,7 - 1,62 (1H, m), 1,42 (1H, bd, J a 12 Hz). Příklad 53 C 48-3-( 2-methoxybenzylamino) -2- (4-ethylaminofenyl) -piperidin (X a 4-NEt)
Teplota tání a 241 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDC13): ύ 7,14 (1H, t, J = 8 Hz), 7,08 - 6,94(3H, m), 6,78 (1H, t, J = 8 Hz), 6,67 (1H, d, J a 8 Hz), 6,52 (2H, d, J = 8 Hz), 3,77 (1H, bs), 3,69 (1H, d, J a14 Hz), 3,5 (3H, s), 3,43 (1H, d, J a 14 Hz), 3,33 (1H,bd, J a 2 Hz), 3,12 (1H, q, J a 8 Hz), 2,84 - 2,68 (1H,m), 2,09 (1H, bd, J a 4 Hz), 1,96 - 1,49 (1H, m), 1,61 -- 1,49 (1H, m), 1,35 (1H. bd, J = 14 Hz), 1,25 (3H, t, J a 8 Hz). Příklad 54
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(3-methyl-4-methoxy-fenyl)piperidin (X a 3-Me, 4-OMe)
Teplota tání a 248 °C (hydrochlorid). IR (KBr) max 3540, 2600, 1610, 1560, 1460, 1270, 1030 cm’1. - 78 - 1H-NMR (CDC13): £ 7,13 (1H, t, J = 8 Hz), 7,02 (1H, d, J = 8 Hz), 6,94 - 6,9 (2H, m), 6,74 (1H, t, J = 8 Hz), 6,7 (1H, d, J = 8 Hz), 6,64 (1H, d, J = 8 Hz), 3,79 (3H,s), 3,78 (1H, s), 3,67 (1H, d, J = 1Hz), 3,43 (3H, s),3,38 (1H, d, J = 14 Hz), 3,21 (1H, bd, J a 14 Hz), 2,14(3H, s), 2,11 - 2,07 (1H, o), 1,93 - 1,74 (1H, m), 1,59 -- 1,53 (1H, m), 1,38 - 1,33 (1H, o). l3C-NMR (CDC13): <) 157,6, 156,5, 134,1, 129,6, 128,6, 128.4, 127,7, 126,1, 124,4, 119,9, 109,7, 109,6, 63,3, 55.4, 54,7, 53,4, 47,8, 46,6, 28,1, 20,4, 16,3.
Molekulová hmotnost pro C21H28N2°2 vypočteno: 340,2151 nalezeno: 340,2172. Příklad 55
Cis-3-(2-methoxyhenzylamino)-2-(2-fluor-6-chlorfenyi)piperidin (X = 2-F, 6-C1)
Teplota tání = 245 až 246 °C (h^drochlorid) IR-spektrum (KBr) max 3280, 2700, 1610, 1580, 1500, 1450,1260, 1010 cm"1. 1H-NMR (CDC13): 5 7,16 - 7,1 (3H, m), 6,99 - 6,82 (2H,m), 6,79 (1H, t, J-8 Hz), 6,68 (1H, d, J a 8 Hz), 4,37 (1H, d, J a 2 Hz), 3,68 (1H, d, J a 14 Hz), 3,55(1H, s), 3,47 (1H, d, J = 14 Hz), 3,2 (1H, bd, J = 14 Hz), 2,87 - 2,78 (1H, m), 2,7 (1H, t, J = 14 Hz), 2,4 - 2,0(1H, m), 1,84 - 1,6 (2H, m), 1,36 (1H, bd, J = 14 Hz), 13C-NMR (CDC13): i 157,4, 129,3, 128,3, 128,2, 127,8,125,7, 125,6, 120,3, 115,4, 115, 10,9, 62,8, 62,8, 54,9,53, 47,9, 47,3, 28,6, 20,8.
Molekulová hmotnost pro Cj^^HggNgOClF vypočteno: 348,1405 nalezeno: 348,1369. Výsledné produkty z příkladů 56 až 60, které je možno připravit způsobem podle příkladu 1 je možno vy jádřit následujícím obecným vzorcem: - 79 - Λ
H Příklad 56 3-(2-methoxybenzylamino)piperidin (X = H)
Teplota tání s 198 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (hydrochlorid CD^OH) :<> 7,48 (2H, t, J = 6 Hz), 7,12 (1H, d, J = 6 Hz), 7,04 (1H, t, J = 8 Hz), 4,33(2H, s, J = 4 Hz), 3,95 (3H, s), 3,8 (1H, bd, J = 9 Hz), 3,7 -3,54 (ÍH, m), 3,41 (1H, bd, J = 9 Hz), 3,25 (1H,t, J = 12 Hz), 3,18 - 3,01 (1H, m), 2,48 - 2,4 (1H, m), 2,24 - 2,1 (1H, m), 2,01 - 1,79 (ÍH, m).
Molekulová hmotnost pro °13Η22Ν2Θ vypočteno: 220,1576 nalezeno: 220,1587. Příklad 57
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(5-indanyl)piperidin(X = 5-indan) - 80
Teplota tání = 243 °C (hydrochlorid) 1H-NMR (CDC1.): ó 7,24 - 7,11 (3H, m), 6,97 (2H, t, J = 8 Hz), 6,79 (1H, t, J = 8 Hz), 6,65 (1H, d, J = 8 Hz), 3,83 (1H, bs), 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 3,43 (3H, s), 3,39 (1H, d, J = 14 Hz), 2,23 (1H, bd, J = 14 Hz), 2,88 -- 2,72 (6H, m), 2,13 - 1,86 (5H, m), 1,56 (1H, tt, J = 4 Hz), 1,37 (1H, bd, J = 14 Hz). Příklad 58
Cis-3- (2-methoxybenzylamino) -2- (1-naf tyl) piperidin(X = 1-naftyl)
Teplota tání = 251 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CD~OH): S 8,16 (1H, d, J = 6 Hz), 8,08 (1H, d, J = 7 Hz), 9,04 - 7,98 (1H, a), 7,94 - 7,86 (1H, m), 7,71 (1H, t, J = 8 Hz), 7,64 - 7,61 (1H, a), 7,17 (1H,t, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 6 Hz), 6,66 (2H, t, J = 8 Hz), 5,73 (1H, bs), 4,06 - 3,99 (1H, a), 3,8 - 3,74(2H, a), 3,49 - 3,4 (4H, a), 2,72 - 2,44 (3H, a), 6,84(1H, bd, J a 8 Hz),
Molekulová hmotnost pro θ23^26Ν2θ vypočteno: 346,2045 nalezeno: 346,2062. Příklad 59
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-(2-naftyl)piperidin(X = 2-naftyl).
Teplota tání = > 250 °C (hydrůchlorid za rozkladu) ^Ή-ΝΜΒ CDC13):$7,87 - 7,78 (3H, m), 7,69 (1H, d, J = 8 Hz), 7,5 - 7,39 (2H, m), 7,14 (1H, d, J= 8 Hz), 7,1 (1H, t, J = 8 Hz), 6,92 (1H, d, J = 8 Hz), 6,75 (1H, t, J = 8 Hz), 6,47 (1H, d, J = 8 Hz), 4,02 (1H, d, J = 2 Hz), 3,66 (1H,d, J = 14 Hz), 3,37 - 3,2 (2H, a), 2,97 (3H, s), 2,89 - 81 - (1H, bs), 2,88 - 2,79 (1H, a), 2,16 (1H, bd, J = 14 Hz), 1,98 (1H, qt, J = 8, 3 Hz), 1,63 (1H, tt, J = 4, 12 Hz), 1,43 (1H, bd, J = 13 Hz). Příklad 60
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-cyklopentylpiperidin(X = cyklopentyl)
Teplota tání = 161 °C (hydrochlorid) iR-spektrum (KBr) max 3480, 3420, 2960, 1610, 1500,1260, 1020 cm"1, (CDC13): 7,48 (1H, d, J = 8 Hz), 7,17 (1H, t, J = 8 Hz), 6,9 (1H, t, J x 8 Hz), 6,8 (1H, d, J = 8 Hz), 3,78 (3H, s), 3,67 (1H, d, J = 13 Hz), 3,57 (1H, d, J = 13 Hz), 2,97 (1H, bd, J a 13 Hz), 2,69 - 2,64 (2H, m), 2,47 (1H, t, J = 9 Hz), 2,3 - 2,2 (2H, a), 1,75 (1H, bd, J = 9 Hz), 1,6 - 1,16 (7H, m), 1,0 - 0,9 (1H, m). 13C-W (CDC13) : 157,9, 130,6, 128,5, 127,5, 120,2, 110 61,3, 59,2, 55,1, 47,9, 47,2, 39, 39,2, 27,3, 26,2, 25,8, 24,1, 23,1.
Molekulová hmotnost pro C^gHggNgO vypočteno: 288,2201 nalezeno: 288,2172. Výsledné produkty z příkladů 61 až 62, které jemožno získat způsobem podle příkladu 1 je možno vyjádřitobecným vzorcem - 82
Příklad 61 5-(2-methoxybenzylamino)-l-azaspiro[5.5]undekan (n ~ 2)
Teplota tání ^257 °C (hydrochlorid) IR-spektrum (XBr) max 2940, 1605, 1580, 1500, 1460, 1250,1020 cm”1. 1H-NMR (CDCip J 7,27 - 7,18 (2H, m), 6,89 (1H, t, J = 8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 3,86 (1H, d, J = 14 Hz), 3,82 (3H, s), 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 2,74 - 2,68 (2H,m), 2,25 - 2,08 (1H, m), 1,81 - 1,25 (13H, m).
Molekulová hmotnost pro Ci8h28n2° vypočteno: 288,2202 nalezeno: 288,2182, Příklad 62 10-(2-methoxybenzylamino)-6-aza-spiro[4,5]dekan (n = 1)
Teplota tání = 247 °C (hydrochlorid). - 83 - IR-spektrum (KBr) max 2960, 2700, 1605, 1580, 1500, 1480, 1260, 1030 co“1. 1H-NMR (CDC13>:5 7,23 - 7,18 (2H, m), 6,89 (1H, t, J =» 8 Hz), 6,84 (1H, d, J = 8 Hz), 3,89 (1H, d, J = 14 Hz), 3,83 (3H, s), 3,66 (1H, d, J = 14 Hz), 2,76 - 2,7 (2H,o), 2,31 (1H, dd, J s 8, 3 Hz), 1,81 - 1,24 (12H, o).
Molekulová hmotnost pro C17H26N2° vypočteno: 274.2085 nalezeno: 274,2057. Příklad 63
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin A. 4-fenyl-l-(terč.butyldimethylsilyl)azetidin-2-on 10,4 g, 71,0 mmol 4-fenylazetidin-2-onu, popsanéhov publikaci Graf, Chem. Ber., 111 (1963) a Durst a další,J. Org. C^hm. 35, 2043 (1970) se rozpustí ve 200 ml ĎMFa pak se přidá 12,8 g, 85 mmol terc.butyldimethylsilyl-chloridu a 11,8 ml, 85 mmol triethylaminu. Směs se mí-chá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se vlije do500 ml etheru. Etherový roztok se promyje 1 x 100 ml1N roztoku kyseliny chlorovodíkové, 2 x 50 ml vody a1 x 50 ml nasyceného roztoku chloridu sodného. Po vysu-šení roztoku bezvodým síranem hořečnatým a po odpařeníse odparek podrobí rychlé chromatogrSfii na sloupci si-likagelu. Po eluci 15% ethylacetátem v hexanu se získá18,4 g, 4-fenyl-l-(terč.butyldimethylsilyl)azetidin-2--onu ve formě oleje, který stáním tuhne. Výtěžek je 99 %. 1H-NMR (CDC13): $ 7,37 - 7,29 (5H, m), 4,51 (1H, dd, J = 6, 3 Hz), 3,5 (1H, dd, J = 16, 6 Hz), 2,93 (1H, dd, J = 16, 3 Hz), 0,9 .(3H,· s), 0,89 (9H, s), 0,19 (3H, s). - 84 3. 3—(3 z-chlorpropyl)-4-fenyl-l-(terc.butyldimethyl- silyl)ezetidin-2-on K míchanému roztoku 9,75 g, 37 mmol 4-fenyl-l-(terčbutyldimethylsilyl)azetidin-2-onu ,ve 100 ml THF se při-50 °C rychle pod dusíkem přidá čerstvě připravený roz-tok 44 ml, 45 mmol, 1M lithiumdiethylamidu v THF. Pakse reakční směs míchá ještě 15 minut při -50 °C, načežse přidá roztok 7,4 ml, 75 mmol l-brom-3-chlorpropanuve 20 ml THF. Výsledná směs se míchá 15 minut při -50 °Ca pak se přidá nasycený vodný roztok chloridu amonného.Směs se extrahuje 2 x 300 ml etheru, extrakty se promyjínasyceným vodným roztokem chloridu sodného a pak se ethe-rový roztok vysuší síranem hořečnatým a odpaří. Získá se17 g odparku, který se chromátografuje na sloupci sili-kagelu. Po eluci 5% ethylacetátem v hexanu se ve výtěžku58 % získá 7,6 g 3—(3z-chlorpropyl)-4-fenyl-l-(terc.butylďimethylsilyl)azetidin-l-onu ve formě oleje. XH-NMR (CDC13): S 7,2 - 7,4 (1H, m), 4,18 (1H, d, J = 2.5 Hz), 3,5 (2H, t, J s 5 Hz), 3,04 (1H, dt, J = 2,5, 7.5 Hz), 1,7 - 2,05 (4H, m), 0,9 (9H, s), 0,2 (3H, s),
Ct Cis-methyl-2-fenylpiperidin-3-karboxylát 3,07 g, 9,0 mmol 3-(3 -chlorpropyl)-4-fenyl-l-(tercbutyldimethylsilyl)azetidin-2-onu se rozpustí v 10%methanolovém roztoku kyseliny sírové a roztok se vaří16 hodin pod zpětným chladičem. Na konci této doby sereakční směs zchladí, kyselina sírové se neutralizujehydrogenuhličitanem sodným a směs se extrahuje 2 x 200 mletheru. Etherový roztok se promyje 2 x 50 ml vody a vy-suší bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením se získá2,11 g v podstatě Čistého 5-chlor-2-karbomethoxy-l--fenylpent-l-ylamin ve formě oleje. Takto získaný 5--chlor-2-karbmethoxy-l-fenylpent-l-ylamin se rozpustíve 20 ml EMF a přidá se 2,11 g jodidu sodného a 2,11 g - 85 - hydrogenuhličitanu sodného. Výsledná směs se zahřívá15 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem. Na kon-ci této doby se reakční směs zchladí á extrahuje 200 mletheru. Etherový roztok se promyje 2 x 50 ml vody a vy-suěí bezvodým síranem hořečnatým. Odpařením etheru sezíská chiomatograficky čistý cis-methyl-2-fenylpiperi-din-3-karboxylát ve výtěžku 78 % jako 1,54 g olejovitélátky. ^-NMR (CDC13): á' 7,31 - 7,5 (5H, m), ,3,95 (1H, d, J = 3,5 Hz), 3,42 (3H, s), 3,39 - 3,30 (ΙΗ,ο), 3,01 - 2,93(1H, m), 2,84 - 2,74 (1H, m), 2,22 - 2,11 (1H, m), 1,90 -- 1,66 (3H, m), 1,53 - 1,46 (1H, m). D.Ci s-methyl-2-fenylpiperidin-1-(benzyloxykarbonyl)3--karboxylát ť 1,54 g, 7,0 mmol ciš-methyl-2-fenylpiperidin-3--karboxylátu, 1,5 ml, 11,0 mmol triethylaminu a 1,5 ml»11,0 mmol benzylchlormravenčanu se smísí ve 45 ml methy-lenchloridu a směs se míchá při 25 °C celkem 15 hodin.
Na konci této doby se reakční směs vlije do 100 mletheru, promyje se 2 x 50 ml vody a vysuší bezvodým sí-ranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženéhotlaku na odparek, který se podrobí rychlé chromatografiina sloupci silikagelu. Po eluci směsí ethylacetátu a ‘hexanu v poměru 1 : 1 se ve výtěžku 77 % získá 1,91 gcis-methyl-2-fenylpiperidin-l-(benzyloxykarbonyl)-3--karboxylátu ve formě oleje. 1H-NMR (CDC13): á 7,34 - 7,12 (10H, m), 5,97 (1H, bd), 5,30 - 5,1 (1H, m), 5,17 (1H, s), 4,15 - 3,90 (1H, m), 3,59 (3H, s), 2,98 - 2,91 (1H, m$, 2,75(1H, široký t, J - 12 Hz), 2,14 - 2,00 (2H, m), 1,85 - 1,48 (2H, m). 13C-NMR (CDC13: á 172,9, 138,3, 126,7, 128,5, 128,0,127,9, 127,3, 67,4, 54,6, 51,8, 39,7, 25,1, 21,5. - 86 - E. Cis-2-fenylpiperidin-l-(benzyloxykarbonyl)-3- -karboxatnid K suspenzi 1,66 g, 31 mmol chloridu amonného v60 ml benzenu se při -5 °C pomalu přidá 15,6 ml, 31 mmol2M roztoku trimethylhliníku v hexanu. Po skončeném při-dávání se reakční směs nechá zteplat na teplotu míst-nosti a pak se 1 hodinu míchá, po této době se již ne-vyvíjí plyn. Pak se přidá roztok 2,2 g, 6,2 mmol cis--methyl-2-fenylpiperidin-1-(benzyloxykarbonyl)-3-karbo-xylátu v 10 ml benzenu a roztok se udržuje 16 hodin nateplotě 50 °C. Reakční směs se zchladí na teplotu míst-nosti a opatrně se přidá 5% roztok kyseliny chlorovodíko-vé. Výsledná směs se zfiltruje přes infusoriovou hlinku(Celit) a odparek se promyje 200 ml methylenchloridu.Organická vrstva se oddělí, vodná vrstva se alkalizujea extrahuje 200 ml methylenchloridu. Organické extraktyse spojí, vysuěí bezvodým síranem hořečnatým a odpaříve vakuu, čímž se získá odparek, který se uvede do sus-penze ve směsi etheru a pentanu v poměru 1:1, čímž seve výtěžku 66 % získá 1,4 g cis-2-fenylpiperidin-l-(ben-zyloxykarbonyl)-3-karboxamidu jako bílá pevná látka steplotou tání 171 °C. ^H-NMR (CDC13): í 7,35 - 7,28 (10H, m), 5,86 (1H, d, J = 4',9 Hz), 5,66 - 5,58 (1H, m), 5,48 - 5,37 (1H, m), 5,21 (1H, d, J = 12 Hz), 5,13 (1H, d, J = 12 Hz), 4,02 ♦ (1H, Široký d, J = 13 Hz), 2,9 - 2,74 (2H, m), 2,11 - . - 1,98 (2H, m), 1,86 - 1,76 (1H, m), 1,66 - 1,5 (1H, m).
Molekulová hmotnost pro ^2OH22^2°3vypočteno: 338,1630 nalezeno: 338,1634. P. Cis-l-<benzyloxykarbonyl)-3-amino-2-fenylpiperidin 1,4 St 4,1 mmol cis-2-fenylpiperidin-l-(benzyloxy-karbonyl)-3-karboxamidu se rozpustí ve 40 ml bezvodéhoterč.butanolu při teplotě 50 °C a přidá se 1,9 g, 4,3 mmol - 87 - tetraacetétu olova. Výsledná hnědá reakční směs se za-hřívá 1/2 hodiny na teplotu varu pod zpětným chladičema pak se v průběhu 1 hodiny přidá ještě 1,9 g, 4,3 mmoltetraacetátu olova. Na konci přidávání se reakční směsvlije do chladného 1N roztoku kyseliny chlorovodíkové asměs se zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit). Vod-ná fáze se extrahuje 3 x 100 ml ethylacetátu, organicképodíly se spojí, postupně promyjí vodou, 5% vodným rozto-kem hydroxidu sodného, vodou a nasyceným roztokem chlori-du sodného a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým.Odpařením rozpouštědla za sníženého tlaku se získá odpa-rek, který se cnromatografuje na sloupci silikagelu.
Elucí 25% ethylacetátem v hexanu se získá 1,1 g chroma-tograficky homogenního cis-1-(benzoyloxykarbonyl)-3-(N--terc.butoxykarbonyl)-2-fenylpiperidinu ve formě oleje,který se rozpustí ve 20 ml ethylacetátu a roztokem senechá 5 minut probublávat plynný chlorovodík. Pak sereakční směs vlije do vodného roztoku amoniaku a směsse extrahuje 2 x 200 ml methylenchloridu. Organické ex-trakty se spojí, vysuší a odpaří, čímž se ve výtěžku65 % získá 0,83 g chromatograficky čistého cis-l-(ben-zyloxykarbonyl)-3-amino-2-fenylpiperidinu jako olejovitákapalina.
Cis-1-(benzoyloxykarbonyl)-3-(N-terc.butoxykarho-nyl)-2-fenylpiperidin: 1H-NMR (CDC13): $ 7,39 - 7,16 (10H, m), 5,46 (1H, širokýd, J = 6 Hz), 5,13 (1H, d, 13 Hz), 4,98 (1H, d, J = 13 Hz), 4,14 - 3,93 (2H, m), 3,23 (1H, široký t), 1,9 -- 1,5 (5H, m), 1,39 (9H, s). 1 Cis-l-(benzyloxykarbonyl)-3-amino-2-fenylpiperidin: ’ή-ΝΜΚ) (CDC13): £ 7,42 - 7,35 (2H, m), 7,32 - 7,12 (8H, m), 5,26 (1H, d, J = 5 Hz), 5,07 (1H, d, J =12 Hz), 4,95(1H, d, J = 12 Hz), 4,06 (1H, široký d, J = 12, 5 Hz), 3,12 - 3,08 (2H, m), 1,88 - 1,53 X4H, m). - 88 G. Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin 0,78 g, 2,5 mmol cis-l-(benzyloxykarbonyl)-3--amino-2-fenylpiperidinu se rozpustí ve 25 ml methano-lu a pH se upraví na 5 přidáním methanolového roztokukyseliny chlorovodíkové. Přidá se 1,0 g práškového mo-lekulového síta, 0,163 g, 2,5 mmol kyanborohydridu so- ‘díku a 0,411 g, 3,0 mmol o-methoxybenzaldehydu a výsled-ná reakční směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti.Na konci této doby se reakční směs zfiltruje přes infu-soriovou hlinku (Celit) a filtrát se extrahuje vodnýmroztokem hydroxidu amonného. Vodná fáze se extrahuje3 x 60 ml methylenchloridu a extrakt se vysuší bezvodýmsíranem hořeěnatým. Rozpouštědlo se odpaří za sníženéhotlaku, čímž se získá 1,18 g olejovitého odparku, kterýse rozpustí ve 27 ml ethanolu a přidá se 1,2 g Í0% pa-ladia ma aktivním uhlí a 0,864 g, 14 mmol mravenčenuamonného. Výsledná reakění směs se míchá 16 hodin přiteplotě.25 °C. Na konci této doby se reakění směs zfil-truje přes infusoriovou hlinku (Selit), která se promy-je 50 ml ethanolu a 100 ml methylenchloridu. Rozpouštěd-lo se odpaří ve vakuu, čímž se získá pevná látka, kteráse rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu amonného a roz-tok se«extrahuje 3 x 60 ml methylenchloridu. Organickéextrakty se spojí a vysuší bezvodým síranem hořeěnatým.Odpařením rozpouštědla se získá žlutý olej, z něhož seve výtěžku 83 % izoluje 728 mg cis-3-(2-methoxybenzyl-amino)-2-fenylpiperidinu jako bílá pevná látka při po-užití etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové. Ta-to pevná látka se nechá překrystalovat ze směsi ethano-lu a methanolu, čímž se získá 0,58 mg hydrochloriduvýskedné látky s teplotou táni 250 °C. (+)-S,S-cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin - 89 - Příklad 64 Výsledná látka se získá způsobem podle příkladu 63,vychází se z enanciomerně čistého (+)R-4-fenylazetidin--2-onu.
Teplota tání hydrochloridu je 249 °C za rozkladu.
[a]D = +77 (c 1, CHýJH). Příklad 65 (-)-R,R-c is-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se získá způsobem podle příkladu 63,vychází se z enanciomerně čistého (-)S-4-fenylazetidin--2-onu.
Teplota tání hydrochloridu je 251 °C za rozkladu.
[a]p = -79° (c = 1, methanol). Výsledné látky z příkladů 66 až 70, které je možnopřipravit obdobným způsobem jako v příkladu 1, je možnovyjádřit následujícím obecným vzorcem:
- 90 - Příklad 66
Trans-3-(2-chlorbenzylamino)-2-fenylpiperidin(Rx = Η, X = 2 - Cl).
Teplota tání > 255 °C (hydrochlorid za rozkladu). 1H-NMR (CDC13):/ 7,42 - 7,02 (9H, m), 3,69 (1H, d, J = 13,9 Hz), 3,56 (1H, d, J = 13,8 Hz), 3,80 (1H, d, J = 9,1 Hz), 3,09 (1K, Široký d, J = 11,4 Hz), 2,75(1H, Široký t, J = 11,8, 2,9 Hz), 2,62 - 2,54 (1H, a), 2,29 - 2,23 (1H, m), 1,79 - 2,23 (2H, a), 1,34 - 1,24(1H, a).
Molekulová hmotnost pro C18H21Cí: vypočteno: 300,1392 nalezeno: 300,1387. Příklad 67 ©is-3-benzylamino-2-(3-trifluor$enyl)piperidin (R1 = 3-CF3, X = H)
Teplota tání >270 °C (hydrochlorid za rozkladu) ^H-NMR (hydrochlorid, MeOH-CDCl3):£>8,85 (2H, širáký s), 8,74 - 8,44 (2H, a), 8,21 (1H, s), 8,16 - 8,02 (4H, m), 5,97 (1H, široký s), 4,86 (1H, široký s), 4,58 (1H, t, J = 10 Hz), 4,46 - 4,36 (2H, m), 4,2 - 4,13 (2H, m), 3,24 - 3,08 (3H, m), 2,75 (1H, široký d, J = 10 Hz).
Molekulová hmotnost pro ci9H21N2CF3 vypočteno: 296,1889 nalezeno: 296;1904. Příklad 68
Cis-3-benzylamino-2-fenylpiperidin (R^ = Η, X = H)Teplota tání = 250 °C (hydrochlorid za rozkladu). - 91 1H-NMR (CDC13): i' 6,94 - 7,4 (10H, m), 3,89 (1H, d, J = 2,3 Hz), 3,52 (1H, d, J = 13 Hz), 3,32 (1H, d, J = 13 'Hz), 3,25 (1H, široký d, J = 12 Hz), 2,88 (1H, d, Ji 2,5 Hz), 2,78 (1H, široký t, J = 12, 3 Hz), 2,4 (1H, d,J = 12 Hz), 1,8 - 1,98 (1H, m), 1,6 (1H, d, J = 12, 2,5 Hz), 1,42 (1H, d, J=12Hz). Příklad 69
Trans-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin (Rj, = H,X = 2-OMe)
Teplota tání > 250 °C (hydrochlorid za rozkladu) 1H~NMR (CDC13): £ 7,29 - 7,24 (5H, m), 7,14 (1H, t, J = 8 Hz), 6,97 (1H, d, J = 8 Hz), 6,81 (1H, t, J = 8 Hz), 6,67 (1H, d, J = 8 Hz), 3,68 (1H, d, J = 14 Hz), 3,47 (1H, d, J = 14 Hz), 3,39 (3H, s), 3,38 - 3,34 (1H,m), 3,06 (1H, široký d, J = 14 Hz), 2,73, (1H, td , ’/ J = 9, 3 Hz), 2,51 (1H, td, J = 8 Hz) 3 Hz), 2,32 - 2,2(1H, m), 1,76 - 1,5 (2H, m), 1,36 - 1,2 (1H, m).
Hmotové spektrum (M+298.18). • · ' Příklad 70
Cis-3-benzylamino-2-(4-fenylfenyl)piperidin (R^ = 4-Ph,X = H)
Teplota tání > 268 °C (hydrochlorid). 1H-WR (CDýJH.hydřochlorid); έ 7,8 (4H, m), 7,59 (2H,d, J = 5 Hz), 7,40 (2H, t, J = 3 Hz), 7,38 - 7,24 (6H,o), 4,98 (1H, široký s), 3,98 (1H, široký s), 3,87 (1H,d, J = 10 Hz), 3,68 - 3,58 (2H, m), 3,34 - 3,22 (3H, m), 2,46 - 2,16 (3H, m), 2,01 - 1,90 (1H, o).
Molekulová hmotnost pro ^4^26^2 vypočteno: 342,2096 nalezeno: 342,2057. - 92 - Výsledné látky z příkladů 71 - 75, které je možnopřipravit obdobným způsobem jako v příkladu 1, je možnovyjádřit následujícím obecným vzorcem:
H Příklad 71
Ci s-3-(2-me thoxybenzylamino)-2-(3-thienyl)-piperidin(X = 3-thienyl)
Teplota tání > 239 °C (hydrochlorid). < ^H-NMR (ČDC13): 7,25 - 7,11 (3H, m), 7,03 (1H, dd, J = 7,3, 1,7 Hz), 6,85 - 6,82 (2H, o), 6,73 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,94 (1H, široký s), 3,73 (1H, d, J = 13,7
Hz), 3,57 (3H, s), 3,45 (1H, d, J = 13,7 Hz), 3,20 (1H,široký d, J = 10,4 Hz), 2,82 (1H, d, J = 2,7 Hz), 2,76(1H, dt, J = 12,5, 3,1 Hz), 2,11 (1H, široký d, J = 13,4Hz), 1,97 - 1,84 (1H, m), 1,57 (1H, tt, J = 13,4, 3,5Hz), 1,36 (1H, široký d, J = 13,2 Hz).
Molekulová hmotnost pro C17H22N20S vypočteno: 302,153 5 nalezeno1? 302,1444. Příklad 72
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-benzylpiperidin (X=benzyl)
Teplota tání 241 °C (hydrocnlorid. - 93 - 1H-NMR (CDCip : ό 7,37 (1H, dd, J = 7,3, 1,6 Hz), 7,29 -- 7,2 (6H, m), 6,93 (1H, dt, J = 7,4, 1,0 Hz), 6,88 (1H,dd, J = 8,2, 0/7 Hz), 3,89 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,85(1H, s), 3,70 (1H, d, J = 13,5 Hz), 3,00 - 2,89 (2H, m), 2,82 (1H, s), 2,79 (1H, d, J = 3,6 Hz), 2,71 - 2,67 (1H,m), 2,57 (1H, dt, J = 10,7, 3,2 Hz), 1,97 - 1,92 (1H, m), 1,75 - 1,63 (1H, m), 1,44 - 1,36 (2H, tn),
Molekulové hmotnost pro C2OH26N2° vypočteno: 310,2045 nalezeno: 310,2073. Příklad 73 C is-3-(2-me thoxybenzylamtno)-2-cyklohexylpiperidin(X a cyklohexyl)
Teplota tání (225 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDC13): š 7,13 - 7,31 (2H, tn), 6,9 (1H, t, J = 8 Hz), 6,82 (1H, d, J = 9 Hz), 3,9 (1H, d, J = 14 Hz), 3,81 (3H, s), (3,6 (1H, d, J a 15 Hz), 3,11 (1H, Širokýd, J = 9 Hz), 2,72 (1H, Široký s), 2,6 (1H, t, J =10 Hz), 2,19 (1H, d, J =9 Hz), 2,11 (1H, Široký d, J = 12 Hz),2,01 - 1,53 (1H, m), 1,38 - 1,04 (6H, tn), 0,92 - 0,65,(2H, m).
Molekulová hmotnost pro C-^H^NgO vypočteno: 302,2358 nalezeno: 302,2352. Příklad 74
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-terc.butylpiperidin(X = terc.butyl)
Teplota tání 251 °C (hydrochlorid) 1H-NIAR (CDC13): ó 7,33 (1H, dd, J = 7,3, 1,6 Hz), 7,21(1H, dd, J = 7,8, 1,7 Hz), 6,90 (1H, dt, J = 7,4, 0,95 - 94 -
Hz), 6,84 (1H, d, J = 8,2 Hz), 3,91 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,55 (1H, d, J s 13,6 Hz), 3,13 (1H, širo- ký d, J = 12,1 Hz), 2,88 (1H, široký š), 2,61 (1H, dt, J = 12,3, 2,9 Hz), 2,19 (1H, d, J = 1,9 Hz), 2,12 (1H, široký d, J = lg,9 Hz), 1,76 - 1,66 (1H, m), 1,35 - 1,22 (2H, m), 9,95 (9H, s).
Molekulová hmotnost pro θχγΗ2θΝ20 vypočteno: 276,2201 nalezeno: 276,2217« Příklad 75
Cis-3-(2-methoxybenžylamino)-2-(3-furanyl)-piperidin(X = 3-furanyl)
Teplota tání > 247 °C (hydrochlorid). ^H-NME (CDCly š 7,34 (2H, d, J = 1,4 Hz) ,. 7,19 (1H, dt, J = 7,7, 1,7 Hz), 7,11 (1H, dd, J = 7,3, 1,6 Hz), 6,85(1H, t, J = 7,4 Hz), 6,77 (1H, d, J 8,1 Hz), 6,15 (1H,td, J = 1,2 Hz), 3,8 (2H, d, J = 14,0 Hz), 3,65 (3H, s), 3,54 (1H, d, J = 13,6 Hz), 3,14 (1H, široký d, J = 12,7Hz), 2,75 (2H, dt, J = 12,1, 3,2 Hz), 2,09 (1H, širokýd, J = 13,6 Hz), 1,93 - 1,83 (1H, m),’l,54 (1H, tt, J = 13,2, 3,5 Hz), 1,36 (1H, široký d, J = 13,1 Hz},.
Molekulová hmotnost pro ειγΗ22^2θ2 vypočteno: 286,1681 nalezeno: 286,1682. Příklad 76 '
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylazacykloheptan Výsledná látka byla připravena způsobem podle pří- kladů 63, jako výchozí látka byl užit (+)-4-fenylazetidin -2-on a ve stupni B byl užit lybrom-4-chlorbutan místo l-brom-3-chlorpropan. Výsledný hydrochlorid měl teplotu tání 230 °C za rozkladu. - 95 - ^-NMR (GDCl-j): 1,21 (m, 1H), 1,55 (m, 1H), 1,80 (m, 5H), 2,75 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,39 (s,1H), 3,45 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,50 (m, 1H), 6,62 (d, 1H, J s 6 Hz), 6,76 (t, 1H, J s 6 Hz), 6,91 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,12 (m, 2H), 7,22 (m, 4H).
Molekulová hmotnost pro CgQHg^NgO vypočteno: 311,2124 nalezeno: 311,2132. Výsledné produkty z příkladů 77 až 81 s následu-jícím obecným vzorcem byly připraveny způsobem podlepříkladu 1.
Příklad 77 3a-(benzylamino)-33-methyl-2p-fenylpiperidin (R = CH^, C = H)
Teplota tání = 269 °C (hydrochlorid za rozkladu). ^H-NMR (CDClp 300 MHz): <ř 7,1 - 7,45 (m, 10H), 3,81' (úd,J = 13 Hz, 1H), 3,71 (s, 1H), 3,66 (dd, J = 13 Hz, 1HJ,3,05 - 3,1 (m, 1H), 2,78 (dt, J = 3 a 11 Hz, 1H), 1,4 -- 2,0 (ra, 4H), 1,15 (s, 3H). 13C-NMR (CDCl^): cí 141,6, 141,1, 128,8, 128,3, 127,83,127,81, 127,3, 126,6, 70,0, 65,9, 54,8, 47,9, 45,5, 37,1,23,5, 18,9, 15,3. - 96 -
Analýza pro C19H2422 .2H [Cl.l/8H20 vypočteno C 64,18, H 7,44, N 7,88 % nalezeno C 64,12, H 7,36, N 7,85 Molekulová hmotnost pro G19H24N2 vypočteno: 280,193 nalezeno: 280,1932. Příklad 78 3β-(benzylami no )-3a-methy 1-2(3-fenylpiperidin (R = CH^,(X = H).
Teplota tání = 238 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDClp 300 MHz): 7,1 - 7,4 (m, 10H), 3,64 (úd J x 13 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,50 (s, 1H), 3,13 - 3,18 (m, 1H), 2,73 (dt, J = 12, 3 Hz, 1H), 2,1(široký d, J = 13,8 Hz, 1H), 1,45 - 1,52 (m, 1H), 1,25- 1,4 (m, 1H), 0,93 (s, 3H). 13C-NMR (CDC13): S 142,1, 141, 129,1, 128,1, 127,9,,27,5, 127,, 126,4, 72,1, 53,3, 47,9, 45,3, 34,5, 24,7, 22,5.
Molekulová hmotnost pro vypočteno: 280,193 nalezeno: 280,1930. Příklad 79 3a-(2-methoxyb'enay lamino )-33-methyl-23-fenylpiperidin(R = CH3, C = OCH3)
Teplota tání = 233 °C (hydrochlorid za rozkladu) 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 7,15 - 7,46 (m, 7H), 6,85 (dt,J = 7, 1 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,7 (s, 1H), 3,68 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,6 (s, 3H), 3,16 (m, 1H), 2,76 (dt, J = 3, 11 Hz, 1H), 1,97 (široký d, J = 11 Hz,1H), 1,55 - 1,83 (m, 3H), 1,14 (s, 3H). - 97 -
Molekulová hmotnost pro θ20^26^2θvypočteno: 310,2046 nalezeno: 31Ο,2Ο3θ· Příklad 80 3P-(2-methoxybenzylamino)-3a-methyl-2p-fenylpiperidin(R = CH3, X = OCH3)
Teplota tání = 242 °C (hydrochlorid)· 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): 7,15 - 7,4 (m, 7H), 6,91 (dt, J = 7, 1 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 (dd, J x 13 Hz, 1H), 3,52 (s, 1H), 3,5 (dd, J i 13Hz, 1H), 3,13 - 3,21 (m, 1H), 2,75 (dt, J = 12, 3 Hz, 1H), 2,16 (Široký d, J = 14 Hz, 1H), 1,73 - 1,91 (o, 1H), 1,48 (široký d, J = 13 Hz, 1H), 1,33 (dt, J χ 14, 4 Hz,1H), 0,93 (s, 3H).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2° vypočteno: 310,2045 nalezeno: 310,2092. Příklad 81 3a-(2-methoxybenzylamino)-53-methyl-2p-fenylpiperidin(R = CH3, X x 0CH3)
Teplota tání = 208 °C (rozklad). 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): á 7,22 - 7,31 (m, 5H), 7,16 (dt,J = 7, 1 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8, 1 Hz, 1H), 6,81 (dt, J = 8, 1 Hz, 1H), 6,69-(Siroký d, J = 8 Hz, 1H), 3,66(dd, J = 13, Jte, 1H), y3,46 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,43(s, 3H), 3,36 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 11, 3 Hz,1H), 2,67 - 2,86 (m, 2H), 1,97 - 2,09 (m, 1H), 1,43 - 1,58 (m,2H), 1,13 (d, J = 7 Hz, 3H).
Molekulová hmotnost pro C20H26K2° vypočteno: 310,2046 nalezeno: 310,2045. s
98 - Příklad 82 3p-(3-thienylmethylamino)-23-(3-thienyl)piperidin Výsledná látka byla připravena obdobným způsobemjako v příkladu 1.
Teplota tání = 262 °C (hydrochlorid). ^H-NMR (CDC13,· 300 MHz) š 7,05 - 7,3 (m, 3H), 6,97 (dd, J = 5, 1Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,77 (dd, J = 5 a 1 Hz,1H), 3,98 (d, J = 2 Ηζ,ΙΗ), 3,6 (dd, J = 14 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14 Hz, 1H), 3,16 - 3,21 (m, 1H), 2,89 -- 2,92 (m, 1H), 2,76 (dt, J = 12, 3 Hz, 1H), 1,3 - 2,1(m, 4H). (CDC13): i 144,1, 142, 127,5, 126,2, 125,7, 125,3120, 120,3, 61,2, 54,8, 45,5, 46,4, 28,7, 20,5.
Molekulová hmotnost pro C^^H^gNgSg vypočteno: 278,0906 nalezeno: 278,0922.
Analýza: vypočteno C 47,86, H 5,74, N 7,97 %nalezeno C 47,87, H 5,79, N 7,61 %.
Příklad 82-A Výsledná látka byla připravena obdobným způsobemjako v příkladu 1.
Trans-3-benzylamino-2-fenylpiperidin (R = X = H)
Teplota tání = 269 °C (hydrochlorid za rozkladu). 1H-NMR (CDC13, 300 MHz): /6,9 - 7,4 (m, 10H), 3,63 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,42 (dd, J = 13 Hz, 1H), 3,38 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 3,07 (bdt, J = 11,6 Hz, 1H), 2,14 - 2,24(m, 1H), 1,56 - 1,8 (m, 3H), 1,2 - 1,38 (m, 1H).Molekulová hmotnost pro 0-^22¾ vypočteno: 266,1783 nalezeno: 266,1764. - 99 - Příklad 83
Ci s-(2S,3S)-1-(4,4-bis-(4-fluorfenyl)butyl)-3-(3--methoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin dimesylát Výsledná látka byla připravena obdobným způsobemjako v příkladu 2.
Teplota tání 55 až 60 °C (41 %)
C35H38F2N2O.2CH3SO3H 1H-NMR (CDCl^): 1,20 - 1,80 (m, 4H), 1,92 - 2,20 (m, 4H), 2,40 (m, 1H), 2,46 - 2,66 (m, 2H), 3,14 (m,1H), 3,25 (s, 3H), 3,45 (s, 1H), 3,60 - 3,82 (m, 4H), 4,32 (m, 1H), 6,60 (d, 1H), 6,78 - 6,95 (m, 5H), 7,00(d, 1H), 7,06 - 7,24 (m, 5H), 7,26 - 7,42 (m, 5H).
Hmotové spektrum (m/e, %): 540 (5, M+), 364 (100), 314(15), 148 (53), 121 (87), 91 (90). Příklad 84
Cis-(2S,3S)-3-(2-methoxybenzyl)amino-2-fenyl-1-[4--(thiofen-2-yl)but-l-y1] Výsledná látka byla připravena obdobným způsobemjako v příkladu 2.θ27^34^2θθ * ol®j 1H-NtóR (CDC13):Í 1,32 - 1,60 (m, 6H), 2,8 - 2,9 (m, 1H), 1,96 - 2,3 (m, 4H), 2,50 - 2,72 (m, 4H), 3,16 - 3,38 (m,3H), 3,40 (s, 3H), 3,65 - 3,80 (m, 1H), 6,59 - 6,76 (m,3H), 6,81 - 6,88 (m, 2H), 7,02 - 7,12 (m, 2H), 7,20 -- 7,38 (m, 5H).
Hmotové spektrum (m/e, %): 434 (60, M+), 271 (31), 258(100), 121 (32), 91 (35). - 100 Výsledné produkty z příkladů 85 až 89 byly připra-veny způsobem podle příkladu 1. Příklad 85 C i s-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3-fluorfenyl)-piperidin dimesylát C19H22CIFN2O ^CHySO^H , hygroskopická pevná látka (34 %). 1H-NB1R (CDCl3:á 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, ÍH), 1,78 (s, 2H), 1,87 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,36 (d, ÍH), 3,51 (s, 3H), 3,62 (d, 1H), 3,87 (d, IH, J x 2 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 6,89 - 7,12 (m, 5H), 7,22 - 7,31 (m, 1H).
Hmotové spektrum PAB (m/e),(%): 349 (100, M+), 351 (35),178 (25), 155 (29), 119 (31). Příklad 86
Cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-2-(3-methoxyfenyl)-piperidin dihydrochlorid C21H28N2°3*2HC1
Teplota tání a 235 - 237 °C, výtěžek 6 %· 1H-NMR (CDC13, volná baze): á 1,42 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,83 - 2,20 (m, 4H), 2,72 - 2,87 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,43 (s, 3H), 3,65 (d, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,86 (d, 1H), 6,58 - 6,70 (m, 2H), 6,73 -- 6,88 (m, 3H), 7,18 - 7,28 (m, 2H).
Hmotové spektrum FAB (m/e, a): 357 (100, M+), 190 (18), 151 (26), 119 (29). - 101 - Příklad 87
Cis-3-(2,5-dimethoxybenzyl)amino-l-ethyl-fenyl)piperidln dimesylét C22H29FN202.2CH3S03H, olej. ^í-NMR-ÍCDCly volná baze) :5 0,97 (t, 3H)1,86 - 2,15 (m, 5H), 2,55 - 2,70 (m, 2H),3,32 (s, 1H), 3,40 (d, 1H), 3,50 /s, 3H),3,70 (s, 3H), 6.,58 - 6,70 (m, 3H), 6,93 (i(dd, 2H), 7,25 *(m, 1H).
Hmotové spektrum FAB (m/e) (%): 373 (100,206 (46). Příklad 88 (3-f luor· 1,5 (m, 2H),3,23 (m, 1H),3,68 (d, 1H),i, 1H), 7,10 M+), 359 (10),
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3f enyl)piperidln dihydrochlorid C20H25C1N2°2*2HC1
Teplota tání = 256 - 259 °C, výtěžek 25 % ^H-NMR (CDCly volné baze): <^1,40 (m, 1H)1,80 - 2,15 (m, 4H), 2,78 (m, 2H), 3,25 (i(d, 1H), 3,46 (s, 3H), 3,63 (d, 1H), 3,75(d, 1H), 6,58 (d, 1H), 6,75 - 6,88 (m, 3H)7,08 (dd, 1H), 7,20 (t, 1H). 13C-NMR (CDCLj, volná baze): 20,1, 28,254,7, 55,0, 55,1, «3,9, 110,8, 111,1, 112124,8, 127,2, 129,13, 129,18, 130,2, 143, Příklad 89 methoxy- 1,58 (m, 1H), , 1H), 3,32(s, 3H), 3,856,95 (d, 1H), 46,1, 47,6, 8, 118,5,l, 156,0, 159,6.
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzyl)amino-2-(3piperidln dihydrochlorid chlorfenyl)- - 102 - C19H22C12N2°’2HC1
Teplota tání: 270 - 273 °C, výtěžek: 6 %. ^H-NMR (DMSO-dg, hydrochlorid):j 1,39 - 1,65 (m, 3H), 1,87 (m, 4H), 2,13 (d, 1H), 2,77 (t, 2fc), 3,21 - 3,66(m, 6H), 3,84 (s, 1H), 6,60 (d,lH, J = 8,7 Hz), 6,94d, 1H, J = 2,6 Hz), 7,07 - 7,27 (m, 5H>. Příklad 90 (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpiperidin ·
Do baňky se vloží 10 g 10% paladia na aktivnímihlí, 100 ml methanolu, 150 ml ethanolu, 3,5 ml koncen-trované kyseliny chlorovodíkové a 5 g hydrochloridu vý-sledné látky z příkladu 64. Směs se protřepává ve vodí-kové atmosféře při tlaku 0,03 MPa, po protřepávání přesnoc se k systému přidá ještě 5 g katalyzátoru a směs seprotřepává v atmosféře vodíku ještě 3 dny. Pak se směszředí vodou, zfiltruje se přes infusoriovou hlinku (Ce-lit) a hlinka se propláchne vodou. Filtrát se odpaří kodstranění většiny alkoholu, zbývající kapalina se ex-trahuje chloroformem a chloroformové extrakty se vysušísíranem sodným a odpaří, čímž se získá 2,16 g výsledné-ho produktu.
[a]p (hydrochlorid) = + 62,8° (C s 0,46, MeOH). ^H-NMR (CDC13): £1,68 (m, 4H), 2,72 (m, 1H), 2,95 (m,1H), 3,16 (m, 1H), 3,80 (d, 1H, J s 3 Hz), 7,24 (m, 5H).Molekulová hmotnost pro 0uH16N2: vypočteno: 176,1310 nalezeno: 176,1309.
Analýza pro 2HC1.1/3H2O vypočteno C 51,78, H 7,36, Ni· 10,98 % nalezeno C 51,46, H 7,27, N 10,77 %. - 103 - Příklad 91 (+)-(2S,3S)-3-(2,5-dimethoxybenzy1)amino-2-fenylpiperidin V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnemvloží 600 mg, 3,4 mmol (+)-(2S,3S)-3-amino-2-fenylpipe-rldinu, 8 ml kyseliny octové a 622 mg, 3,7 mmol 2,5-di-methoxybenzaldehydu a směs se 30 minut míchá. K systémuse přidá 1,58 g, 7,5 mmol triacetoxyborohydridusodíku asměs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pak se směsodpaří, zahuětěná'směs se alkalizuje 1M vodným roztokemhydroxidu sodného a pak se extrahuje methylenchloridem.Methylenchloridový extrakt se promyje vodou a pak se ex-trahuje 1M vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Ten-to další extrakt se alkalizuje 1M vodným roztokem hydro-xidu sodného a opět se extrahuje methylenchloridem. Methy-lenchloridové extrakty se vysuší síranem sodným a odpařína 528 mg bezbarvého oleje, který se rozpustí v methylen-chloridu a k roztoku se přidá ether, nasycený chlorovodí-kem. Výsledná bílá pevná látka se odfiltruje a míchá visopropanolu 2 hodiny při teplotě 60 °C. Filtrací se zís-ká 414 mg výsledného produktu ve formě hydrochloridu.
Ještě 400 mg téže látky se získá extrakcí počáteční al-kalické vrstvy dalším podílem methylenchloridu, extraktse znovu vysuší síranem sodným a odpaří.
[a]n (hydrochlorid) a + 60,5° (c = 0,58, CH^OH) XH- NMR (CLC13}:^L,38 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,88 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,25 (m, 1H), 3,36 (d, 1H) J a 18 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J a 18 Hz), 3,72 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,62 (m, 3H), 7,24(m, 5H).
Hmotové spektrum m/e 326.
Analýza pro 1.0,251^0 vypočteno C 59,48, H 7,11, N 6,93 % nalezeno C 59,33, H 6,91, N 7,23 %. - 104 - Příklad 92 3-(2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-2-fénylpiperidin A, 3-(2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-2-fenylpyridin V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnemvloží 1,5 g, 10 mmol 2-methoxy-5-methylbenzaldehydu a22 ml kyseliny octové. Pak se k systému, chlazenému naledové lázni přidá 3,6 g, 17 mmol triacetoxyborohydridusodného po malých podílech. Směs se míchá přes noc přiteplotě místnosti, pak se odpaří a odparek se dělí mezivodný roztok hydroxidu sodného a dichlormethan. Vrstvyse oddělí, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, orga-nické frakce se spojí, vysuší síranem sodným a odpaří na 2,5 g hnědého oleje. Tento surový produkt se čistí rych-lou chromátografií na sloupci při použití směsi hexanua ethjř^acetátu v poměru 5 : 1 jako eluěního činidla,čímž se získá 1,65 g výsledného produktu ve formě žlultého oleje. 1H-NMR (CDC13): á 2,22 (s, 1H), 3,72 (s, 3H), 4,24 (d, 2H, J = 4 Hz), 4,73 ( široký t, 1H), 6,70 (d, 1H, J = 5Hz), 7,0 (m, 4H), 7,33 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,59 (d, 2H, J = 4 Hz), 7,99 (d, 1H, J = 1 Hz). B. 3-(2-methoxy-5-methylbenzyl)amino-2-fénylpiperidin
Do baňky se vloží 700 mg, 1,97 mmol výsledného pro-duktu z příkladu 92A, 32 ml ethanolu, 118/Ul, 2,07 mmolkyseliny octové a 30 mg oxidu platičitého. Směs se pro-třepává pod vodíkem při tlaku 0,03 MPa přibližně 30 ho-din. V průběhu této doby se k systému přidá ještě 270 mgoxidu platičitého a přibližně 18 ml kyseliny octové. Pakse reakční směs zfiltruje přes infusoriovou hlinku (Celit)filtrační koláč se prorayje ethanolem a filtrát se odpaří.Odparek se dělí mezi dichlormethan a 1M vodný roztok hyd-roxidu sodného. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se extrahuje - 105 - dichlormethanem. Organické frakce se spojí, vysuší síra-nem sodným a odpaří na 540 mg žlutého oleje. Tento olejse dělí mezi dichlormethan a 1M vodný roztok kyselinychlorovodíkové, vrstvy se oddělí a organická fáze se ex-trahuje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Vodné extrakty sespojí, promyjí se dichlormethanem a alkalizují 1M vodnýmroztokem hydroxidu sodného. Vodný roztok se extrahujedichlormethanem, extrakty se vysuSÍ síranem sodným a od-paří. Výsledný olej se čistí rychlou chromatografií nasloupci při použití 4,5 až 5 % methanolu v chloroformujako elučního činidla, čímž se získá 110 mg výslednélátky, která má po převedení na hydrochlorid teplotutání 245 až 247 °C. XH-NMR (CDCl3):/l,3O - 1,42 (m, 1H), 1,48 - 1,98 (m, 2H), 2,04 - 2,16 (m, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,68 - 2,70 (m,2H), 3,18 - 3,30 (m, 1H), 3,35 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40(s, 3H), 3,58 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,71 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,88(dd, 1H, J = 4,1 Hz), 7,14 - 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C20H26N2° : vypočteno: 310,2041 nalezeno: 310,2024.
Analýza pro C^Hg^NgO.2^1.1,2^0 vypočteno C 59,31, H 7,56, N 6,92 % nalezeno C 59,31, H 7,40, N 6,85 %. Příklad 93 (2S,3S)-1-(3-kyanprop-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl)amino--2-fenylpiperidin Výsledné látka byla získána způsobem podle příkla-du 2 s tím rozdílem, že allylbromid byl nahrazen 4-brom-butyronitrilem.
Teplota tání jť 63 - 67 °C za rozkladu. - 106 - 1H-NMR (CDC13): o 1,40 (m, 2H), 1,80 (m, 6H), 2,12 (m,1H), 2,28 (m, 1H), 2,52 (m, 2H), 3,08 (a, 1H), 3,21 (d,1H, J = 3 Hz), 3,34 (d, 1H, J = 13 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J = 13 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,68(t, 1H, J = 6 Hz), 6,78 (d, 1H, J = 6 Hz}., 7,02 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,20 (m, 5H),
Hmotové spektrum m/e 363. Příklad 94 (2S,3S)-1-(4-aminobut-l-yl)-3-(2-me thoxybenzyDamino--2-fenylpiperidin 1,9 g sloučeniny z příkladu 93 se rozpustí v baň-ce v 10 ml kyseliny octové. K systému se přidá 1,9 g 5%platiny na aktivním uhlí (60 % vody) a směs se protřepá-vá ve vodíkové atmosféře pod tlakem 0,03 MPa celkem 4 ho-diny. Pak se směs zředí ethanolem, zfiltruje se přes in-fusoriovou hlinku (Celit) a filtrát se odpaří. K odparkuse přidává vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného až dopH 8 a pak se směs extrahuje chloroformem. Chloroformo-vé extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří, čímž sezíská 1,6 g výsledné látky ve formě oleje. 1H-NMR (CDC13): 6 1,50 (m, 8H), 2,02 (m| 3H), 2,52 (m,3H), 3,18 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,32 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,43 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,77(široký s, 2H), 6,60 (d, 1H, J s 9 Hz), 6,71 (t, 1H), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,07 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,26(m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 367. - 107 - Příklad 95 (2S,3S)-3-(2-methoxybenzyl)amino-l-[4-(2-nafthamidobut--1-yl)]-2-fenylpiperidin V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnemvloží 100 mg, 0,27 mmol výsledné létky z příkladu 94 a0,5 ml methylenchloridu a systém se zchladí na ledovélázni. Pak se přidá ještě 38 ^ul, 0,27 mmol 2-naftoyl-chloridu a směs se 20 minut míchá. Pak se směs vlijedo nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodnéhoa směs se extrahuje chloroformem. Chloroformové extraktyse vysuší síranem sodným a odpaří na ,150 mg oleje. Ten-to surový produkt se čistí rychlou chromatografií nasloupci 6 g silikagelu při použití směsi methanolu achloroformu v poměru 1 : 10, δίφζ se získá 71 mg vý-sledného produktu, který se převede na hydrochlorid steplotou tání 105 až 107 °C za rozkladu. 1H-NMR (CDC13): J 1,50 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 2,60 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J =1HZ), 3,40 (m, 5H), 3,68 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,28 (široký s, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,84 (d, 1H, 2 s 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,26(m, 5H), 7,52 (m, 2H), 7,82 (m, 4H), 8,22 (s, 1H).
Hmotové spektrum m/e 521. Příklad 96 (2S, 3S) -3- (2- (methoxybenzyl$.amino-l-[ (N-naft-2-ylmethyl) --4-aminobut-l-yl)]-2-fenylpiperidin
Na sloučeninu z příkladu 95 seppůsobí borandimethyl-sulfidem za podmínek, uvedených v příkladu 1B, čímž sezíská výsledný produkt. 108 - Příklad 97 (2RS,3RS)-1-(5-karbethoxypent-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl)-amino-2-fenylpiperidin Výsledný produkt se připraví způsobem podle příkla-du 2, přičemž allylbromid se nahradí ethyl 6-bromhexanoá-tem.
Teplota tání: 80 až 95 °C. 1H-NMR (CDC13): á 1,12 (m, 5H), 1,42 (m, 6H), 1,72 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 2,16 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,46 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 3,15 (m, 1H), 3,23 (m, 1H, J = 3 Hz), 3,30(d, 1H, J = 15 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J = 15 Hz),4,02 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,78 (t,1H, J = 6 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,22 (m, 5H).
Hmotové spektrum m/e 438. Příklad 98 (2RS,3RS)-1-(6-hydroxyhex-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl)-amino-2-fenylpiperidin V atmosféře dusíku se vloží do baňky s okrouhlýmdnem 95 mg, 0,22 mmol produktu z příkladu 97 a 1 ml THF.Systém se zchladí na lézni s ledem a acetonem, přidá se0,44 ml, 0,44 mmol 1M lithiumaluminiumhydridu v etherua směs se míchá 10 minut. Lázeň se odstraní, směs se mí-chá 20 minut při teplotě místnosti a pak se znovu uložído lázně. K systému se opatrně přidá 0,4 ml 2M vodnéhohydroxidu sodného a směs se míchá ještě 20 minut při tep-lotě místnosti. K systému se přidá síran sodný, směs seještě 30 minut míchá, pevný podíl se odfiltruje za odsá-vání a filtrát se odpaří. Surový materiál se čistí rych-lou chromatografií na 5 g silikagelu při použití směsimethanolu a chloroformu v poměru 3 : 47, čímž se získá49 mg produktu. - 109
Teplota tání hydrochloridu je 67 - 68 °C za rozkladu. 1H-NMR (CDCly b 1,18 (m, 4H), 1,42 (m, 4H), 1,72 (m,ÍH), 2,00 (m, 5H), 2,50 (m, 2H , 3,16 (m, 1H), 3,23(d, 1HJ J = 3 Hz), 3,30 (d, ÍH, J = 15 Hz), 3,41 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,58 (d, ÍH, J » 9 Hz), 6,69 (t, ÍH, J = 6 Hz), 6,81(d, ÍH, J = 6 Hz), 7,05 (t, ÍH, J = 9 Hz), 7,22 (m, 5H).Hmotové spektrum:m/e 396. Příklad 99 (2S,3S)-1-(5-kerboxypenty1)-3-(2-methoxybenzyÍamino--2-fenylpiperidin (2S,3S)-1-{5-karbethoxypenty1)-3-(2-methoxybenzyl)-amino-2-fenylpiperidin se připraví způsobem podle příkla-du 97 při použití jediného enanciomeru (2S,3S)-3-(2-methoxybenzyl)-araino-2-fenylpiperidinu místo odpovídajícíhoracemátu. Do baňky s okrouhlým dnem se vloží 250 mg to-hoto esteru a 8 ml 4M vodného roztoku kyseliny chloro-vodíkové. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 60 °C apak se odpaří. Surový produkt se rozetře nejprve s ethe-rem a pak se směsí isppropanolu a etheru, čímž se získávýsledná látka ve formě hydrochloridu. 1H-MÍR (DMSO-dg): ύ 1,14 (m, 2H), 1,40 (m, 2H), 1,78 (m,3H), 2,36 (m, 10H), 3,00 (m, ÍH), 3,80 (m, 4H), 4,22 (m,ÍH), 6,98 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,92 (m,2H).
Molekulová hmotnost: pro C25H34N2°3:
Vypočteno: 410,2569 nalezeno: 410,2546. Příklad 100 (2S,3S)-3-(2-methoxybenzyl)amino-1-(n-rnethyl-5-karboxami-dopent-l-yl)-2-fenylpiperidin 110 V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnemuloží 75 mg, 0,17 mmol výsledného produktu z příkladu99 a 0,5 ml THF. K míchané suspenzi se přidá 47/Ul, 0,34 mmol triethylaminu a 54 mg, 0,34 mmol N,N-karbo-nyldiimidazolu. Reakční směs se míchá 30 minut a pakse zahustí. K systému se přidá 0,25 ml 40% methylaminuve vodě. Reakční směs se míchá 30 minut a pak se vlijedo směsi nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodnéhoa chloroformu. Směs se extrahuje chloroformem, chloro-formové extrakty se vysuší síranem sodným a odpaří.Surový produkt se čistí rychlou chromatografií na sloup-ci 5 g silikagelu při použití směsi methanolu a chloro-formu v poměru 1 : 9 jako elučního činidla, čímž se zís-ká 36 mg výsledného produktu ve formě oleje. ^-NMR: 1,14 (m, 2H), 1,48 (m, 6H), 1,82 (m, 1H), 2,04 (m, 5H), 2,32 (m, 2H), 2,72 (d, 3H, J = 5 Hz), 3,18 (m, 1H), 3,27 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,32 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,61(ld, 1H, J = 9 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,83 (d, 1H,J = 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,24 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 423. Příklad 101 (2S,3S)-l-[4-(4-fluorfenyl)-4-oxobut-l-yl]-3-(2-methoxy-benzyl)amino-2-fenylpiperidin
Tuto látku je možno získat způsobem podle příkladu2 tak, že se allylbromid nahradí 4-jodbutyl-4-fluorfenylketonem.
Teplota tání je 59 až 60 °C za rozkladu. ^H-NMR (CDC13) : /l,46 (m, 2H), 1,96 (m, 6H), 2,58 (m, 2H), 2,84 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,30 (d, 1H, J - 3 Hz), 3,38 (d, 1H, J s 16 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,68 (d, 1H, J = 16 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), - 111 - 6,84 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,08 (m, 3H), 7,27 (m, 5H), 7,92 (m, 2H).
Molekulová hmotnost pro C29H33N2°2F vypočteno: 460,2532 nalezeno: 460,2528. Příklad 102 (2S,3S)-1-[4-(4-fluorfenyl)-4-hydroxybut-l-y1]-3-(2--ethoxybenzyl)amino-2-fenylpiperidin V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnemvloží 569 mg, 1,24 mmol výsledného produktu z příkladu101 a 2,5 ml methan&amp;lu a systém se zchladí na ledovélázni. K systému se přidá ve dvou podílech 47 mg, 1,24mmol borohydridu sodíku. Směs se 30 minut míchá, pakse přidá 12 mg borohydricu sodíku a směs se míchá ještě30 minut. Pak se přidá 0,5 ml nasyceného vodného roztokuhydrogenuhličitanu sodného. Směs se zředí chloroformem,nechá se zteplat na teplotu místnosti a vlije se do smě-si chloroformu a nasyceného vodného hydrogenuhličitanusodného. Směs se extrahuje chloroformem, extrakty se vy-suší síranem sodným a odpaří na 500 mg oleje, který sečistí rychlou chromátografií na 20 g silikagelu při po-užití směsi methanjanolu a chloroformu v poměru 1 : 19,čímž se získá 295 mg produktu, který se převede na svousůl s kyselinou methansulfonovou. ^H-NB4R (CDC13): Ž 1,50 (m, 4H), 1,94 (m, 6H), 2,40, 2,55 (2m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,98 ( 3,40 <2m, 3H), 3,52 (s, 3H), 3,66 (m, 1H), 4,57 , 4,71 <2m, 1H), 6,62(d, 1H, J = 9 Hz), 6,70 (m, 1H), 8,94 (m, 3H), 7,08 (m,1H), 7,28 (m, 6H), 7,46 (m, 1H).
Molekulová hmotnost pro ^29^35Ν2θ2^ vypočteno: 462.2678 nalezeno: 462,2688. 112 Příklad 103 (2S<j3S) -1-(5,6-dimethylmethylendioxyhéx-l-yl) -3--(2-methoxybenzyl)amÍno-2-fenylpiperidin Výsledný produkt se připraví způsobem podle pří-kladu 2 tak, že se allylbromid nahradí 5,6-dimethylen-dioxy-l-methylsulfonyloxyhexanem. XH-NMR (CDC13): ó 1,34 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,44 (m,4H), 1,76 (m, 2H), 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,48 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,98 (m, 4H), 6,58 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,70 (t, 1H, J=6 Hz), 6,80 (d, 1H, J s 6 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,24 (m, 5H). Příklad 104 (2S,3S)-1-(5,6-dihydroxyhex-l-yl)-3-(2-me thoxybenzyl)-amino-2-fenylpiperidin
Do baňky s okrouhlým dnem se vloží 3,2 g produktuz příkladu 103 a 100 ml směsi methanolu a dichlormethanuv poměru 1:1. K.systému se přidá 50 ml dichlormethanu,nasyceného chlorovodíkem a reakční směs se nechá stát3 hodiny při teplotě místnosti a pak se odpaří. Odparekse rozpustí v horkém isopropanolu a přidá se ether. Roz-pouštědlo se slije od vzniklé pryže a odloží. Pryžovitýprodukt se rozetře se směsí horkého isopropanolu a ethe-ru. Z výsledného pryžovitého produktu se získá 630 mgpevné látky. Matečný louh se odpaří a olejóvitý produktse rozetře se směsí horkého isopropanolu a etheru zavzniku 850 mg pevné látky. Oba produkty se smísí na 2hodiny v 50 ml etheru a pak se rozpouštědlo odstranípipetou. Pevný podíl se pak dále čistí dělením mezi di-chlormethanem s 1M vodným hydroxidem sodným, vodná fázese extrahuje dichlormethanem, vysuší síranem sodným a - 113 - odpaří, načež se odparek rozpustí v dichlormethanu apřidá se etherový roztok kyseliny chlorovodíkové. Tím-to způsobem se získá 710 mg hydrochloridu výslednéhoproduktu jako velmi hygroskopická bělavá pevná látka. T c XH-HMR (CDC13): d 1,34 (m, 8H), 1,80 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 2,54 (m,4H), 3,20 (m, 1H), 3,34 (m, 2H), 3,44 (s,3H), 3,56 (m, 1H), 3,66 (d, 1H, J = 12 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,84 (d, 1H, J = 6 Hz),7,09 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C25H36N2°3 vypočteno: 412,2726 nalezeno: 412,2699· Výsledné produkty z příkladů 105 a 106 byly získá-ny způsobem podle příkladu 1. Příklad 105 (2RS,3RS,5SR)-3-(2-methoxybenzylamino)-5-methy1-2--fenylpiperidin
Teplota tání a. 179 - 181 °C (hydrochlorid za rozkladu). 1H-HMR (CLC13):~'^ 7,20 (m, 6H), 7,00 (d, 1H, J a 7 Hz), 6,76 (t, 1H, J a 7 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,97(d, 1H, J = 2 Hz), 3,64 (d, 1H, J a 12 Hz), 3,51 (d, 1H, J S 12 Hz), 3,48 (s, 3H), 2,84 (m, 3H), 1,78 (m, 3H), 1,13 (d, 3H, J a 7 Hz).
Molekulové hmotnost pro θ20^26^2θ vypočteno: 310,2045 nalezeno: 310,2101. Příklad 106 (2RS,3RS,5RS)r3-(2-methoxybenzylamino)-5-methyl-2--fenylpiperidin
Teplota tání - 248 - 249 °C (hydrochlorid za rozkladu). - 114 - ^H-NMR (CDC13):J 7,18 (m, 5H), 7,07 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,90 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,77 (a, 1H, J = 2-Hz), 3,60 (a, 1H, J = 12 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,34 (s, 1H, J = 12 Hz), 3,14(m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,32 (t, 1H, J = 10 Hz), 2,02 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 0,81 (a, 3H, J = 6 Hz),
Molekulová hmotnost pro C2OH26N2° vypočteno: 310,2045 nalezeno: 310,2076.
Analýza pro C20^26N20,2HC1,2//^H20 vypočteno C 60,75, H 7,47, N 7,09 % nalezeno C 60,78, H 7,32, N 6,84 %. Příklad 107
Cis-3-(2,5-dimethoxybenzylamino)-1-[ 4- (4-fluorfenyl)-4--oxobut-l-yl]-2-fenylpiper±d$n Výsledná látka se připraví způsobem poaie pří-kladu 101. XH-NMR (CDC13: S 1,38 (m, 2H), 1,86 (m, 6H), 2,50 (m,2H), 1,86 (m, 6H), 2,50 (m, 2H), 2,74 (m, 2H), 3,16 (s, 1H), 3,26 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 6,50 (m, 3H), 7,00 (m, 2H), 7,16 (m, 5H), 7,82 (m, 2H).
Molekulová hmotnost pro C3OH35N2ÍO3 vypočteno: 490,2629 nalezeno: 490,2633.
Analýza pro C3oH35N2°3F‘2CH3SO3H*4»75H2° vypočteno C 50,01, H 6,88, N 3,64 % nalezeno C 49,93, H 6,52, N 3,56 %. Příklad 108
Cis-3-(4,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 91. - 115 - ^H-NMR (CDC13): t> 1,30 (m, 1H), 1,62 (m, 2H), 1,96 (m,1H), 2,68 (m, 2H), 3,18 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 3,44 (d,1H, J s 14 Hz), 3,82 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,38 (d£, 1H,
J = 6, 12 Hz), 6,66 (dd, 1H, J = 8, 10 Hz), 7,16 (m, 5H).Molekulová hmotnost pro C^Hgg^FgO vypočteno: 332,1697 nalezeno: 332,1698.
Analýza pro C^HggNgOFg· 2HC1.0,85H20 vypočteno C 54,25, H 6,15, N 6,66 % nalezeno C 54,26, H 5,84, N 6,94 %· Příklad 109
Cis-3-(2-chlor-4-fluorbenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 91· 1H-NMR (CDC13): 5 1,44 (m, 1H), 2,06 (m, 1H), 2,78 (m,2H), 3,24 (m, 1H), 3,40 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,75 (m, 1H), 6,92 (m, 2H), 7,26 (m, 5H). 35
Molekulová hmotnost pro C^gH^^ C1F vypočteno: 318,1294 nalezeno: 318,1280. Příklad 110
Cis-3-(2-ethoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 91. 1H-NMR (CDC13): á1,10 (t, 3H, J a 5 Hz), 1,40 (m, 1H),1,62 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,38 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,69 (m, 3H), 3,86 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,64 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,78(t, 1H, J = 6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,12 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,24 (m, 5H). - 116 -
Molekulová hmot.: pro C2oH26N2° vypočteno: 310,2041, nalezeno: 310,2045. Příklad 111
Cis-3-(2-hydroxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledné látka se připraví způsobem podle pří-kladu 91· 1H-NMR (CDC13): $ 1,62 (m, 3H), 2,10 (m, 1H), 2,79 (m,1H), 2,92 (m, 1H), 3>20 (m, 1H), 3,48 (s, 2H), 3,82 (d,1H, J = 2 Hz), 6,72 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 7,36 (m, 5H).Molekulová hmot.; pro c ^3^2^2° vypočteno: 282,1732 nalezeno: 282,1724.
Analýza pro 0.^^2^0.2^1.2^0 vypočteno C 55,26, H 7,20, N 7,16 % nalezeno C 55,13, H 7,12, N 6,84 8. Příklad 112
Cis-3-(3,5-difluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 91. (CDC13) :^1,45 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,24 (m, 1H), 3,44 (d,1H, J = 15 Hz), 3,54 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,90 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,57 (dd, 1H, J = 8, 9 Hz), 6,69(dd, 1H, J = 9, 12 Hz), 7,28 (m, 5.H).
Molekulová hmotnost pro ci9H22N2OF2 vypočteno: 332,1698 nalezeno: 332,1700. - 117 -
Analýza pro C^HggNgOFg.ZHCl vypočteno C 56,30» H 5,97, N 6,92 % nalezeno C 56,17, H 5,84, N 6,59 %· Příklad 113
Cis-3-(2-chlor-6-fluorbenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 91. XH-NMR (CDC13>: S 1,40 (m, 1H), 1,66 (m, 1H), 1,90 (m,1H), 2,15 (o, 1H), 2,78 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,68 (d,2H, J = 18 Hz), 3,72 (d, 1H, J a 18 Hz), 6,82 (m, 1H),7,04 (m, 2H), 7,22 (m, 5H).
' Analýza pro C18H2ON2C1F.2HC1.2/3H2O vypočteno C 53,56, H 5,83,- N 6,95 % nalezeno C 53,63, H 5,53, N 6,83 Příklad 114 (2S,3S)-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 91.
Teplota tání a 275 - 277 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDC13): $ 1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,90 (φ,1H), 2,08 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,36 (d,1HJ J a 15 Hz), 3,45 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,88 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,56 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,92(d, 1H, J = 3 Hz), 7,06 (dd, 1H, J a 3, 8 Hz), 7,28(m, 1H). ,
Hmotové spektrum: m/e 330^. 118 Příklad 115
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 91. •^í-WiR (CDC13): ó 1,37 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,86 (m,1H), 2,06 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 3,23 («μ, 1H), 3,32 (d,1H, J = 15 Hz), 3,42 (5, 3H), 3,58 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,90 (d,1H, J = 3 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 3,8 Hz), 7,24 (m, 5H). . Příklad 116 (25.35) -l-(5-ac etamidppent-l-y1)-3-(2-raethoxybenzylaminp)--2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 95· 1H-NMR (CDCl^): / 1,14 (m, 2H), 1,40 (m, 5H), 1,86 (m,1H), 1,91 (s, 3H), 2,00 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,12 (m,3H), 3,22 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,34 (d, 1H, J a 15 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz),7,06 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,22 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro σ26®37Ν3θ2vypočteno: 423,2885 nalezeno: 423,2869. Příklad 117 (25.35) -1-(5-aminopent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 94. - 119 - 1H-NMR (CDC13): á 1,30 (m, 7H), 1,76 (m, 3H), 2,02 (m,3H), 2,54 (m, 3H), 3,02 (m, 1H), 3,28 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,36 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J =15 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,83 (a, 1H, J = 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,24(m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C24H35N3° vypočteno: 381,2780 nalezeno: 381,2755· Příklad 118 (2S;3S)-l-(5-benzamidopent-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl-amino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 95. LH-NMRí á 1,40 (m, 8H), 1,96 (m, 5H), 2,54 (m, 2H), 3,34 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 6,61 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,88 (d, 1H, J = 9 Hz), 7,12(t, 1H, J=6 Hz), 7,26 (m, 5H),7,4O (m, 3H), 7,78 (d,2H, J = 6 Hz).
Molekulová hmotnost pro c31h39n3o2 vypočteno: 485,3042 nalezeno: 485,3001. Příklad 119 (2S,3S)-1-(6-hydroxyhex-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamin)--2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 98. ^H-NMR (CDC13): 1,22 (m, 4H), 1,48 (m, 4H), 1,84 (m, 1H), 2,10 (m, 5H), 2,54 (m, 1H), 2,62 (d, 1H, J = 3 Hz), 120 3,26 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,39 (d, 1H, J =15 Hz), 3,48 (s, 3H), 3,60 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,70 (d,1H, J » 15 Hz), 6,66 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,78 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,89 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,14 (t, 1H, J = 9Hz), 7,28 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C25H36N2°2 vypočteno: 396,2777 nalezeno: 396,2738. Příklad 120 (2S,3S)-1-(5-karboxethoxypent-l-yl)-3-(2-methoxybenzy1-amino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 97. 1H-NMR (CDC13): š 1,14 (m, 5H), 1,48 (m, 6H), 1,96 (m,4H), 2,20 (t, 2H, J = 7 Hz), 2,74 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,34 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,64 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 6 Hz) 6,61 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,83 (d, 1H, J a 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J a 9 Hz), 7,22 (m, $H).
Molekulová hmotnost pro θ27Η38Ν2θ3 vypočteno: 438,2879 nalezeno: 438,2839. Příklad 121
Ci s-1-(5-hydroxypent-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle pří-kladu 98. ^H-NMR (CDCl^): S 1,08 (m, 2H), 1,22 (m, 4H), 1,72 (m, 3H). 3,00 (m, 3H), 2,48 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 3,16 (m, 121 - 1H), 3,25 (d, 1H, J = Hz ), 3,32 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,52 (t, 2H, J = 6 Hz), 3,62 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,69 (t, 1H, J i 6Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,05 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,22 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C24H34N2°2vypočteno: 382,2616 nalezeno: 382,2565. Příklad 122
Cis-1-(4-karbethoxybut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 97. 1H-NMR (CDC13): Γ 1,22 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,46 (m, 4H), 1,74 (m, 3H), 2,02 (m, 3H), 2,16 (m, 2H), 2,54 (m, 2H), 3,28 (m, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,34 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,46 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,06 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,61 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,72 (t, 1H J = 6 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,28 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C26H36N2°3 vypočteno: 424,2723 nalezeno: 424,2734. Příklad: 123
Cis-1-(5-karboXýpěnt-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2--fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 99.Teplota tání =53 až 65 °C. 1H-NMR (DMSO.-dg) : ž 1,10 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 1,70 (o, 3H), 2,30 (m, 10H), 2,96 (m, 1H), 3,70 (m, 2H), 3,90 (m, 122 2H), 4,20 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,60(m, 3H), 7,90 (η, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 410. Příklad 124
Cis-1- (3-liydroxyprop-l-yl) -3-( 2-raethoxybenzylamino) --2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 98.Teplota tání: 93 až 96 °C (rozklad). 1H-NMR (CDC13): á 1,34 (m, 3H), 2,00 (m, 4H), 2,65 (m,1H), 2,76 (m, 1H), 3,31 (m, 3H), 3,38 (d, 1H, J = 15 Hz) 3,51 (s, 3H), 3,62 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,74 (m, 2H), 6,64 (d, 1H, J= 9 Hz), 6,73 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,88 (d,1H, J = 6 Hz), 8,07 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,30 (m, 5H),Hmotové spektrum: m/e 354.
Analýza pro C22H30N2O2,2HC1,2’^5H2° vypočteno C 55,61, H 7,90, N 5,89 % nalezeno C 55,62, H 7,75, N 5,67 %. Příklad 125
Cis-l-(3-karboxyprop-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamin)-2--fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 99.
Teplota tání: 100 až 105 °C (rozklad). ^•H-NtóR (DMSO-dg): 1,92 (m, 3H), 2,20 (m, 6H), 3,46 (m, 4H), 3,78 (tn, 3H), 4,00 (m, 3H), 6,94 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,56 (m,, 3H), 7,86 (m, 2H).
Hmotové spektrum: m/e 382 - 123 - Příklad 126
Cis-1-(2-karbethoxyeth-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 97.Teplota tání: 110 až 112 °C. 1H-MiR (CDCl3):á 1,18 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,46 (m, 2H), 1,62 (m, 1H), 2,08 (m, 3H), 2,26 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 3,16 (m, 1H), 3,36 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,45 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,04 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,62 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,74 (t, 1H, J = 6 Hz) 6,85 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,28(m, $H).
Hmotové spektrum: m/e 396. Příklad 127
Cis-1-(3-karbethoxyprop-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 97.Teplota tání: 75 až 90 °C. 1H-NMR (CDC13): £ 1,14 (t, 3H, J = 6 Hz), 1,42 (m, 2H), 1,74 (m, 3H), 2,08 (m, 5H), 2,50 (m, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,24 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,30 (d, 1H, J = 1 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,60 (d, 1H, J = 15 Hz), 4,00 (q, 2H, J = 6 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,81 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,04 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,22 (m, 5H),
Hmotové spektrum: m/e 410. - 124 - Příklad 128
Cis-1-(4-hydroxybut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2--fenylpiperidin Výsledná látka se připraví zpúsobenr podle přikladu 98. "^H-NMR (CDC13): J 1,90 (m, 10H), 2,50 (m, 1H), 2,64 (m,1H), 3,26 (m, 1H), 3,44 (m, 6H), 3,66 (m, 2H), 6,60 (d,1H, J = 9 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 9 Hz), 6,94 (d, 1H, J =6 Hz), 7,06 (t, IH, J a 6 Hz), 7,30 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 368.
Analýza pro C^H^NgO^^HC 1.3/4 H20 vypočteno C 60,71, H 7,86, N 6,16 % nalezeno C 6075, H 7,55, N 6,05. %. Příklad 129
Cis-l-(hex-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 2.
Teplota tání: 48 až 50 °C. 1H-NMR (CDCl-j) : J 0,85 (t, 3H, J = 7 1 Hz), 1,15 (m, 7H) 1,50 (m, 3H), 2,05 (m, 4H) , 2,55 (m, 1H), 2,60 (m, 1H) 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 5H) , 3,80 (d, 1H, J = 15 Hz) , 6 (d, 1H, J = 7 Hz), 6,80 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,93 (d, 1H, J = 7 Hz), 7,13 (t, 1H, J = 7 Hz), 7,35 (m, 5H). - 125 -
Molekulová hmotnost pro C25H36N2° vypočteno: 380,2827 nalezeno: 380,2808. Příklad 130 C is-3- (2-methoxybenzylamino) -2-feny1-1- (6-fenylhex-1--yDpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 2.
Teplota tání = 48 až 53 °C. ^H-NMR (CDCl-j): θ 1,25 (m, 4H), 1,55 (m, 5H), 1,90 (m, 1H), 2,05 (m, 6H), 2,55 (m, 2H), 2,70 (m, 1H), 3,35 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,20 (m, 3H), 7,30 (m, 8H). Analýza pro Ο^Η^θ N2O.2HC1. 3,2H2O vypočteno C 63,40, H 4,77, N 7,95 % nalezeno C 63,40, H 4,71, N 7,89 %. Příklad 131 C is-3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-1-(7-fenylhept-1--yOpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 2.Teplota tání: 67 až 77 °C. ^H-NMR (CDCip : š 1,15 (m, 5H), 1,50 (m, 4H), 1,90 (m,(m, 3H), 3,40 (Μ,. 2H), 3,45 (s,(t, 1H, J = 8 Hz)’, 6,75 (t, 1H,J = 8 Hz), 7,30 (m, 11H). C33H44N0 nalezeno: 470,3281. 1H), 2,10 (m, 7H), 2,503H), 3,80 (m, 2H), 6,65J = 8 Hz), 6,90 (d, 1H,Molekulová hmotnost pronalezeno: 470,3297 - 126 Příklad 132
Cis-3-(4-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperÍdin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.Teplota tání: 264 až 266 °C XH-NMR (CDCl3):č 1,28 - 1,40 (m, 1H), 1,44 - 1,88 (m, 2H), 1,92 - 2,02 (m, 1H), 2,64 - 2,84 (o, 2H), 3,10 - 3,22 (m, 1H), 3,19 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,39 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,70 (s, 3H), 3,81 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,65 (d, 2H, J = 8 Hz), 6,83 (d, 2H, J = 6 Hz), 7,12 - 7,28 (m, 5H)Molekulové hmotnost pro vypočteno: 296,1885 nalezeno: 296,1871.
Analýza pro C1^H2^N2O.2HC1.O,6H2O vypočteno C 60,03, H 7,21, N 7,37 % nalezeno C 60,08, H 7,11, M 7,45 %. Příklad 133
Cis-2-fenyl-3-(thien-2-ylmethylamino)piperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příklad du 91.
Teplota tání : 250 - 252 °C.
XH-NMR (CDC13): 5 1,30 - 1,40 (m, 1H), 1,46 - 1,52 (m,1H), 1,68 - 1,86 (m, 1H), 1,92 - 2,00 (m, 1H), 2,64 -- 2,78 (m, 1H), 2,84 - 2,92 (m, 1H), 3,12 - 3,22 (m, 1H),3,44 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,54 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,81(d, 1H, J = 3 Hz), 6,53 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,72 - 6,80(m, 1H), 7,02 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,12 - 7,30 (m, 5H).Molekulová hmotnost pro C16H20N2S vypočteno: 272,1373 nalezeno: 272,1327 - 127 -
Analýza pro 2HC1.1,1H2O vypočteno C 52,62, H ¢,67, N 7,67 % nalezeno C 52,64, H 6,38, N 7,65 %· Příklad 134
Cis-3-(2-methoxynaft-l-ylmethylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.Teplota tání = 222 - 225 °C. 1H"NMR (CDC13): 5 1;36 - 1,48 (m, 1H), 1,52 - 2,04 (m, 2H), 2,18 - 2,32 (m, 1H), 2,68 - 2,82 (m, 1H), 2,90 (d,1H, J = 3 Hz), 3,18 - 3,28 (m, 1H), 3,64 (s, 3H), 3,80(d, 1H, J = 12 Hz), 3,86 (d, 1H, J = 4 Hz), 4,07 (d, 1H, J = 12 Hz), 7,02 - 7,32 (o, 8H), 7,57 (d, 1B, J = 8 Hz), 7,60 - 7,70 (m, 2H).
Molekulová hmotnost pro C23H26N2° vypočteno: 346,2041, nalezeno: 346,2043. Příklad 135
Cis-2-fenyl-3-(thien-3-ylmethylamino)piperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.Teplota tání = 264 - 267 °C. 1H-NMR (CDC13): £ 1,30 - 1,40 (m, 1H), 1,46 - 1,64 (m,1H), 1,70 - 1,88 (m, 1H), 1,92 - 2,02 (m, 1H), 2,68 -- 2,78 (m, 1H), 2,80 - 2,88 (m, 1H), 3,14 - 3,22 (m, 1H), 3,31 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,48 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,84(d, 1H, J = 3 Hz), 6,65 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,72 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,04 - 7,10 (m, 1H), 7,14 - 7,28 (m, 5H).Molekulová hmotnost pro ^6^20¾0 vypočteno: 272,1342 nalezeno: 272,1364. 128
Analýza pro C^HgQNgS^HCl.O,6 HgO vypočteno C 53,96, H 6,57, N 7,86 %nalezeno C 53,97, H 6,25, N 7,77 %. Příklad 136
Ci s-3-(2-difluorbenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.Teplota tání: 274 - 276 °C. ’ή-ΝΜΕ (CDC13): ξ 1,28 - 1,40 (m, 1H), 1,44 - 1,62 (m,1H), 1,66 - 1,84 (m, 1H), 1,90 - 2,00 (m, 1H), 2,64 - 2,76 (m, 2H), '2,10 - 3,20 (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 12Hz), 3,44 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,81 (d, 1H, J = 3 Hz),6,50 - 6,58 (m, 1H), 6,62 - 6,7b (m, 2H), 7,10 - 7,26(m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C18H20N2F2 vypočteno: 302,1590 nalezeno: 302,1560
Analýza pro cxgH20N2F2,2HC1’°’2 H2° vypočteno C 57,06, H 5,96, N 7,39 % nalezeno C 56,94, H 5,94, N 7,37 Příklad 137
Cis-3-(3-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin
Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 92.Teplota tání = 243 - 246 °C 1HZNMJR (CDC13): š 1,32 - 1,42 (m, 1H), 1,48 - 1,90 <m,2H), 1,96 - 2,04 (m, 1H), 2,68 -2,78 (m, 1H), 2,85 (d,1H, J = 4 Hz), 3,16 - 3,26 (m, 1H), 3,29 (d, 1H, J - 12Hz), 3,46 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,68 (s, 3H), 3,85 (d, 1H,J = 3 Hz), 6,50 - 6,58 (m, 2H), 6,62 - 6,68 (m, 1H), 7,04 (t, 1H, J - 8 Hz), 7,16 - 7,38 (m, 5H). - 129 -
Molekulová hmotnost pro σχ9Η24Ν2θ vypočteno: 296,1885 nalezeno: 296,1873
Analýza pro C-^Hg^NgO. 2HC1.0,3 HgO vypočteno C 60,89, H 6,75, N 7,48 % nalezeno C 60,72, H 6,84, N 7,27 %. Příklad 138 (25.35) -l-(4-oxo-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl-amino)-2-fenylpiperidin Výsledné látka se připraví způsobem podle příkladu 101.
Teplota tání = 217 - 219 °C.
n Z ‘H-NMR (CDCip : o 1,32 - 1,56 (a, 2H), 1,68 - 2,20 (m,6H), 2,48 - 2,64 (a, 2H), 2,68 - 3,00 (m, 2H), 3,20 --3,28 (a, 1H), 3,31 (d, 1H, J = 4 Hz), 3,36 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,44 (s, 3H), 3,65 (d, 1H, J = 15 Hz), 6,61 (d,1H, J = 7 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz),' 6,84 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,10 - 7,30 (a, 6H), 7,40(t, 1H, J = 6 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,87 (d, 2H, J = 6 Hz).
Molekulová hmotnost pro c29H34N2O2 vypočteno: 442,2616 nalezeno: 442,2577. Příklad 139 (25.35) -1-(4-hydroxy-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxybenzy1-amino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 102.Teplota tání = 190 - 194 °C. - 130 - XH-NMR (CDC13): X 1,40 - 2,24 (φ, 10H), 2,42 - 2,66(m, 1H), 2,74 - 2,84 (m, 1H), 3,02 - 3,14, 3,30 - 3,40(2m, 1H), 3,44 - 3,62 (η, 5H), 3,66 - 3,82 (m, 1H), 4,50(široký?s, 2H), 4,62 - 4,70, 4,76 - 4,82 (2m, 1H), 6,68 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,74 - 6,82 (m, 1H), 6,98 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,08 - 7,18 (m, 1H), 7,20 - 7,62 (m, 10H)Molekulová hmotnost pro C29H36N202 vypočteno: 444,2772 nalezeno: 444,2745.
Analýza pro C22H2gN2O2.2HCl.3H2O vypočteno C 64,38, H 7,56, N 5,18 % nalezeno C 64,27, H 7,31, N 5,15 Příklad 140
Cls-3-(2,5-dime thoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.Teplota tání = 190 - 194 °C. XH-MÍR (CDC13): ú 1,28 - 1,40 (m, 1H), 1,48 - 1,92 (m,2H), 2,02 - 2,14 (m, 1H), 2,66 - 2,80 (m,2H), 3,14 -- 3,24 ( (m, 1H), 3,32 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,38 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,83 (d, 1H, J = 3 Hz), 6,48 - 6,62 (m, 3H), 7,10 - 7,26 (m, 5H).Molekulová hmotnost pro C2OH26íí2O2 vypočteno: 326,1995, nalezeno: 326,1959.
Analýza pro θ20^26^2^2*2HC1.O,3 ^0 vypočteno C 59,34, H 7,12, N 6,92 % nalezeno C 59,33, H 6,96, N 6,76 %. Příklad 141
Cis-3-(3-í‘luor-4-methoxybenzylamino )-2-fenylpiperidin - 131 - Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 92.
Teplota tání = 272 - 274 °C. 1H-NMR (CDCl-j): š 1,34 - 2,04 (m, 4H), 2,68 - 2,82 (m,2H), 3,12 - 3,26 (m, 1H), 3,22 (d, 1H, J χ 12 Hz), 3,40(d, 1H, J = 12 Hz), 3,82 (s, 3H), 3,85 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,60 - 6,76 (m, 3H), 7,10 -7,32 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro c19h23]?n2o vypočteno: 314,1791 nalezeno: 314,1773.
Analýza pro C^HgipCjO^HC 1.1,1 ^0 vypočteno: C 56,05, H 6,73, N 6,88 % nalezeno C 55,96, H 6,48, N 6,71 %· Příklad 142
Ci s-3-(5-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.Teplota tání = 270 - 272 °C. 1H-NMR (CDCl3):o 1,30 - 1,42 (m, 1H), 1,48 - 2,12 (m,3H), 2,64 - 2,82 (m, 2H), 3,12 - 3,26 (φ, 1H), 3,32 (d,1H, J x 12 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,56 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,84 (d, 1H, J x 3 Hz), 6,53 (dd, 1H, J = 5, 10 Hz), 6,64 (dd, 1H, J = 3, 8 Hz), 6,70 - 6,80 (m, 1H), 7,12 -- 7,40 (o, 5H).
Molekulová hmotnost: pro C19H23FN2° vypočteno: 314,1791 nalezeno: 314,1766.
Analýza pro C19H23PN2O.2HC1.O,5H2G vypočteno C 57,58, H 6,61, N 7,07 % nalezeno C 57,35, H 6,36, N 7,03 %. - 132 - Příklad 143
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91.Teplota tání = 270 - 273 °C. 1H-NMR (CDCLj): J 1,32 - 1,42 (m, 1H), 1,50 - 2,12 (m,3H), 2,68 - 2,82 (m, 2H), 3,18 - 3,28 (m, 1H), 3,32 (d,1H, J = 12 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,58 (d, ΪΗ, J = 12 Hz), 3,85 (d, 1H, J = 4 Hz), 6,54 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,90(d, 1H, J = 3 Hz), 7,04 (dd, 1H, J = 3, 8 Hz), 7,12 -- 7,32 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro h23cin2o vypočteno: 330,1495 nalezeno: 330,1491.
Analýza pro C^gHg^ClNgO^HCl.0,4 HgO vypočteno C 55,52, H 6,33, N 6,82 % nalezeno C 55,53, H 6,10, N 6,70 %, Příklad 144
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-1-(5,6-dihydroxy-hexs»l-y 1) -2-f eny lpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 104. 1H-NMR (CDCl3):í 1,34 (m, 8H), 1,78 (m, 1H), 2,00 (m,3H), 2,54 (m, 2H), 3,32 (m, 3H), 3,44 (s, 3H), 3,54 fm,3H), 6,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,80 (široký s, 1H), 7,02(m, 1H), 7,22 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 446τ - 133 - Příklad 145
Cis-l-( 5 jž-dihydroxyhex-l-yD-S-ÍS^-dimethoxybenzyl- amino )-2-fenylpiperldin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 104. 1H-NMR (CDG13): 1,38 (m, 8H), 1,78 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,60 (m, 1H), 3,30 (m, 3H), 3,40 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,65 (s, 3H), 6,56 (m, 3H), 7,26 (m, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 442). Příklad 146 C i s-2-fenyl-3-[2-(prop-2-yloxy)benzylamino]piperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91. •‘H-NMR (CDC13): 1,00 (m, 6H), 1,30 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,72 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,80 (široký s, 1H), 4,06 (m, 1H), 6,66 (m, 2H), 6,90 tm, 1H), 7,05 (m, IHj, 7,20 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C2iH28N2® vypočteno: 324,2197 nalezeno: 324,2180.
Analýza pro Cg iHgg ^0.2^1.1,66 HgO vypočteno C 59,02, H 7,85, N 6,55 # nalezeno C 59,07, H 7,77, N 6,69 #. Příklad 147 Cís-3t(3-fluor-2-raethoxybenzylaraino)-2-fenylpiperldin 1H-NMR (CDCl^): Ž1,40 (m, 1H), 1,60 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,58 (m, 4H), 3,88 (m, 1H), 6,80 (m, 3H), 7,26 (m, 5H) - 134 -
Molekulové hmotnost pro C^Hg^NgOF vypočteno: 314,1794 nalezeno: 314,1768.
Analýza pro C-^H^NgOF.SHCl. 1,5 HgO vypočteno C 55,08, H 6,80, N 6,76 % nalezeno G 54,89, H 6,48, N 6,79 Příklad 148
Cis-3-(5-chlor-3-í,luor-2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91. ^-NMR (CDC13): &amp; 1,42 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 1,80 (m,1H), 2,06 (m, 1H), 2,78 (m 2H), 3,20 (m, 1H), 3,42 (d,1H, J = 15 Hz), 3,58 (d, 1H, J = 15 Hz), 3,64 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 6,66 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,91 (d, 1H, J =.-9 Hz), 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C^gH22N2OClF vypočteno: 348,1401 nalezeno: 348,1406 Příklad 149 C is-3-(3-chlor-5-fluor-2-methoxybenzylamino)-2-fenyl-piperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 91. 1H-NMR (CDC13): š 1,44 (o, 1H), 1,58 (m, 1H), 1,80 (m,1H), 2,06 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,42 (d,1H, J = 18 Hz), 3,54 (d, 1H, J = 18 Hz), 3,66 (s, 3H), 3,88 (d, 1H, J = 2 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,92(d, 1H, J = 9 Hz), 7,26 (m, 5H).
Molekulová hmotnost pro C^^HggNgOClF vypočteno: 348,1401 nalezeno: 348,1411. - 135 -
Analýza pro C19H22N2OC1F.2HC1.O,25 H20 vypočteno C 53,53, H 5,79, N 6,57 % nalezeno C 53,58, H 5,60, N 6,41 Příklad 150
Cis-3-(3,5-dichlor-2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příklsdu 91. 1H-NMR (CDC13): 1,44 (m, 1H), 1,56 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 2,80 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,88 (m, 1H), 6,68 (s, 1H), 7,26 (m, 6H).
Molekulová hmotnost pro c19h22n2oci2 vypočteno: 364,1105 nalezeno: 364,1105
Analýza pro C^gH22N2OCl2.2HC1 vypočteno C 52,07, H 5,52, N 6,39 % nalezeno C 51,69, H 5,50, N 6,32 %. Příklad 151
Cis-3-(2-methoxybenzylamino)-4-raethyl-2-fenylpiperidin Výsledná látka se připraví způsobem podle příkladu 1. 1H-NMR (CDC13): 5 7,10 (m, 6H), d, 1H, J = 7 Hz), 6,68t, 1H, J = 7 Hz), 6,68 (t, 1H, J = 7 Hz), 6,55 (d, 1H, J = 7 Hz), 3,97 (d, 1H, J = 2 Hz), 3,56 (d, 1H, 0 = 14Hz), 3,34 (s, 3H), 3,28 (d, 1H, J = 15 Hz), 2,90 (m, 2H), 2,36 (s, 1H), 2,16 (s, 1H), 2,04 (s, 1H), 1,12 (m, 1H),1,06 (d, 3H, J = 6 Hz).
Molekulová hmotnost pro C^H^NgO vypočteno: 310,2045 nalezeno? 310,2035. - 136 - Příklad 152 (2S, 3S)-1-(4-oximino-4-fenylbut-l-yl)-3-(2-methoxy-benzylamino)-2-fenylpiperiiin V atmosféře dusíku se do baňky s okrouhlým dnemvloží 445 mg, 1 mmol (2S,3S)-l-(4-oxo-4-fenylbut-l-yl)--3-(2-methoxybnezylamino)-2-fenylpiperidinu a 6 mlethanolu. K systému se přidá 209 mg, 3,2 mmol hydroxyl-aminhydrochloridu a 417 mg, 5 mmol octanu sodného v 6 mlvody a směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Pakee reakční směs odpaří a odparek se dělí mezi chloroforma vodu. Vrstvy se oddělí a vodná fáze se dvakrát extra-huje chloroformem. Spojené organické extrakty se vysušísíranem sodným a odpaří na 368 mg zlatého oleje. Tentosurový produkt se čistí rychlou chromatografií na sloup-ůi při použití 7% methanolu v chloroformu jako elučníhočinidla, čímž se získá 174 mg výsledného produktu veformě oleje. ^H-NSÍR (CDC13): í 1,78 (m, 7H), 2,56 (m, 3H), 2,80 (m,1H), 3,18 (m, 1H), 3,38 (m, 2H), 3,45 (s, 3H), 3,72 (m,2H), 6,61 (d, 1H, J = 8 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,87 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,08 (t, 1H, J = 8 Hz), 7,28(ra, 8H), 7,48 (m, 2H).
Vzorek této sloučeniny krystalisoval při pomalém.odpařování směsi chloroformu a methanolu, struktura bylapotvrzena na jediném krystalu analýzou pomocí rtg-paprsku Příklad 153 (2RS,3RSv,6RS) a (2RS,3RS,6SR)-3-(2-raethoxybenzylamino)--6-methylpiperidin Výsledná látka byla plpravena jako v příkladu 63. - 137 -
Polárnější isomer: Rf = 0,28 (1:9 NeOH/CH2Cl2).
Teplota tání = 274 - 276 °C. 1H-NMR (CDC13):5 7,28 - 7,02 (m, 6H), 6,92 (d, 1H, J =6 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 8 Hz), 4,16 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,61 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,44 -- 3,26 (m, 5H), 2,76 (d, 1H, J = 4 Hz), 2,10 - 1,96 (m,1H), 1,90 - 1,64 (m, 4H), 1,24 - 1,08 (m, 4H). Méně polárnější isomer: R^ - 0,34 (1:9 MeOH/CH2Cl2.Teplota tání s 203 - 206 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDCl-j) :/7,32 - 7,06 (m, 6H), 6,90 (d, 1H, J -6 Hz), 6,76 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,63 (d, 1H, J =7 Hz), 3,90 (d, 1H, Js3 Hz), 3,63 (d, 1H, J = 14 Hz), 3,39(s, 3H), 3,36 (d, 1H, J = 14 Hz), 2,84 4 2,64 (m, 2H), 2,14 - 2,02 (m, 1H), 1,72 - 1,30 (m, 5H), 1,16 (d, 3H, J = 6 Hz). Příklad 154 (2S,3S)-3-(2-methoxybenzylamino)-1-[4-(4-me thylfenyl-sulfonamido)but-l-yl]-2-fenylpiperidin Výsledná látka byla jfipravena jako v příkladu 95. ^H-NMR (CDC13): 9 1,40 (m, 6H), 1,85 (m, 1H), 1,96 (m,5H), 2,39 (s, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,83 (m, 1H), 2,83 (m,1H), 3,15 (m, 1H), 3,26 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,41 (m, 4H), 3,68 (d, 1H, Js 15 Hz), 6,60 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,69(t, 1H, J = 9 Hz), 6,80 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 6 Hz), 7,22 (m, 7H), 9,68 (d, 2H, J = 6 Hz).
Molekulová hmotnost pro C3OH39N3°3S vypočteno: 521,2708 nalezeno: 521,2715. - 138 - Příklad 155 (25.35) -1-(4-kyanobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin Výsledná látka byla př ipravena jako v příkladu 93.
Teplota tání =89-91 °C (rozklad). ^H-NMR (CDC13): b 1,48 (m, 5H), 1,90 (m, 5H), 2,20 (t, 2H, J = 9 Hz), 2,52 (m, 2H), 3,18 (m, 1H), 3,06 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,32 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,40 (s, 3H), 3,68(d, 1H, J = 12 Hz), 6,58 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,06 (t, 1H, J = 9 Hz) 7,24 (ta, 5H).
Molekulová hmotnost pro θ24^31^3θ vypočteno: 377,2467 nalezeno: 377,2449. Příklad 156
Cis-3-(5-chlor-2-methoxybenzylamino)-1-[4-(4-fluorfeny1)--4-oxobut-l-yl]-2-fenylpiperidin Výsledná látka byla připravena jako v příkladu 101. ΧΗ-ΝΜΕ (CDC13): c) 1,48 (m, 2H), 1,96 (m, 5H), 2,58 (m,2H), 2,81 (m, 3H), 3,28 (ra, 3H), 3,45 (s, 3H), 3,62 (d,1H, J = 15 Hz), 6,52 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,82 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,05 (m, 3H), 7,26 (m, 5H), 7,88 (m, 2H). Příklad 157 (25.35) -1-(4-acetamidobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzylamino)--2-fenylpiperidin Výsledná látka byla připravena jako v příkladu 95. - 139 - ^H-NMR (CDC13):S 1,42 (ra, 6H), 1,82 (m, 1H), 1,94 (s,3H), 2,00 (m, 3H), 2,50 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 3,06(m, 1H), 3,20 (m, 2H), 3,27 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,34(d, 1H, J = 15 Hz), 3,42 (s, 3H), 3,66 (d, 1H, J = 15Hz), 6,61 (d, 1H, J = 9 Hz), 6,72 (t, 1H, J = 6 Hz), 6,83 (d, 1H, J = 6 Hz), 7,09 (t, 1H, J = 9 Hz), 7,26(ra, 5H).
Hmotové spektrum: m/e 409. Příklad 158 (2S,3S)-l-(4-benzamidobut-l-yl)-3-(2-methoxybenzyl-amino)-2-fenylpiperidin Výsledná látka byla připravena jako v příkladu 95.
Teplota tání = 146 - 150 °C (rozklad). 1H-NMR (CDC13): 1,46 (m, 6H), 1,72 (m, 1H), 1,98 (m, 3H), 2,52 (m, 2H), 3,16 (m, 1H), 3,25 (d, 1H, J = 3 Hz), 3,30 (m, 3H), 3,38 (s, 3H), 3,68 (m, 1H), 6,24 (širokýs, 1H), 6,56 (d, 1H, J - 9 Hz), 6,70 (t, 1H, J = 6 Hz),7,05 (t; 1H, J = 9 Hz), 7,22 (m, 5H), 7,36 (m, 3H), 7,68(d, 2H, J = 6 Hzl.
Molekulová hmotnost pro ^30 ^3 7 ^3° 2 vypočteno: 471,2885 nalezeno: 471,2851. Příklad 159
Cis-2-(3,5-dibromfeny1)-3-(2-methoxybenzylamino)piperidin Výsledná látka byla připravena jako v příkladu 1. - 140 -
Teplota tání fc 240 °C (hydrochlorid). 1H-NMR (CDC13): Γ 7,48 (s, 1H), 7,31 (s, 2H), 7,14(t, 1H, J = 6 Hz), 6,94 (d, 1H, J = 6 Hz), 6,79 (t,1H, J = 6 Hz), 6,49 (d, 1H, J = 6 Hz), 3,74 (s, 1H), 3,68 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,54 (s, 3H), 3,34 (d, 1H, J = 12 Hz), 3,20 (m, 1H), 2,70 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,82 (m, 7H), 1,54 (m, 1H), 1,46 (m, 1H).
Molekulová hmotnost pro ci5íi22N2^Br^^Br^^ vypočteno: 454,0078 nalezeno: 454,0143.

Claims (11)

  1. - I - /o- PATENTOVÉ NÁROKY 1. 3-aminopiperidinové deriváty obecného vzorce I
    R* (I) kde Y znamená skupinu (θΗ^η’ kde n znmaen^ cel^ 2íslo 1až 6 a současně může být jednoduchá meziuhlíkovávazba nahrazena dvojnou vazbou, kterýkoliv atomuhlíku uvedené skupiny může být substituován sku-pinou R^ a popřípadě skupinou R?, je celé číslo O až 8, přičemž kterákoliv z meziuhlí-kových vazeb ve skupině (CHg) může být nahrazenavazbou dvojnou nebo trojnou a kterýkoliv atom uhlíku v této skupině může být substituován skupinou R , i co znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8 atomechuhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,alkoxyskupinou nebo atomem fluoru, znamená atom vodíku, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíkus přímým nebo rozvětveným řetězcem, cykloalkyl o 3až 7 atomech uhlíku, v němž je popřípadě jeden atomuhlíku nahrazen atomem dusíku, kyslíku nebo síry,aryl ze skupiny fenyl nebo naftyl, heteroaryl ze - II skupiny indanyl, thienyl, furyl, pyridyl, thiazolyl,isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazolyl, te-trazolyl a chinoyl, fenylalkyl o 2 až 6 atomechuhlíku v alkylové části, benzhydryl a benzyl, při-čemž každý arylový a heteroarylový zbytek a fenylo-vý zbytek benzylového zbytku, fenylaikylováho zbyt-ku a benzhydrylového zbytku jsou popřípadě substi-tuovány jedním nebo větším počtem substituentú, ne-závisle volených ze skupiny atom halogenu, nitrosku-pina, alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, alkoxyskupinao 1 až 6 atomech uhlíku, trifluormethyl, aminosku-pina, alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku,skupiny alkyl-O-C-, alkyl-O-C-alkyl, alkyl-C-alkyl-0 »’ I» »1 0 0 0 alkyl-C-, alkyl-C-alkyl-, tt « o o alkyl-C-NH-alkyl, -NHCH a Μ V 0 o di-alkylamino, CNH-alkyl-, •I o -NHC-alkyl, v nichž alky- tt o lové zbytky vždy obsahují 1 až 6 atomů uhlíku, při-čemž jedna z fenylových skupin benzhydrylového zbytku může být nahrazena naťtylovým, thienylovým, fůrylovým nebo pyridylovým zbytkem, R' R2 R' znamená atom vodíku, fenyl nebo alkyl o 1 až 6 ato-mech uhlíku, přičemž jedna z fenylových skupin benz-hydrylového zbytku můje popřípadě být nahrazenazbytkem thienylovým, furylovým nebo pyridinovým, nebo 5 a R tvoří s atomem uhlíku, na nějž tfsou vázány nasy-cený uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech uhlíku, v němžjeden z uhlíkových atomů je popřípadě nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, znamená aryl ze skupiny fenyl a naftyl, heteroarylze skupiny indanyl, thienyl, furyl, pyridyl, thia-zolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazo-lyl, tetrazolyl a chinolyl nebo cykloalkyl o 3 až7 atomech uhlíku, v němž jeden z těchto atomů může III být nahrazen atomem dusíku, kyslíku nebo síry,přičemž každá arylová a heteroarylová skupina jepopřípadě substituována jedním nebo větším počtemsubstituentů a cykloalkyl o 3 až 7 atomech uhlíkuje popřípadě substituován jedním nebo dvěma substi-tuenty, nezávisle volenými ze skupiny atom haloge-nu, nitroskupina, alkyl nebo alkoxyl vždy o 1 až6 atomech uhlíku, trifluormethyl, aminoskupina,alkylaminoskupina o 1 až 6 atomech uhlíku, 0 0 0 0-C-NH-alkyl, alky1-C-NH-alkyl, -NHCH a -NHC-alkyl,vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části, a R? znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, hydro-xyskupinu, atom halogenu, aminoskupinu^ oxoskupinu,nitrilovou skupinu, alkylaminoskupinu nebo dialkyl-aminoskupinu s alkylovými částmi o 1 až 6 atomechuhlíku, alkoxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku,skupiny 0 0 0 alky1-0-0-, alkyl-O-C-alkyl, -alky1-C-0-, 0 «9 0 H 0 If alky1-C-alky1-0-, alkyl-C-, a alkyl-C-alkyl- vždy o 1 až 6 atomech uhlíku v alkylové části a2 zbytky, uvedené pro symbol R , 0 r6 znamená skupiny NHCR^, NHCHgR^, SOgR^ nebo některýze zbytků, uvedených pro R , R^ a R?, θ R znamená oximinoskupinu (=NQH) nebo některý ze zbyt-2 á. 7 ků ve významu R , R a R ,o R znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom vodíku,fenyl nebo fenylalkyl o 1 až 6 atomech uhlíku' valkylové části, za předpokladu, že Q a) v případě, že m znamená 0, není přitomen symbol R , - IV 4 6 *7 θ κ b) R , R , R* ani R netvoří spolu s R? a atomem uhlíku,na nějž jsou vázány kruh a c) v případě, že R* a R jsou vázány na týž atom uhlíku,volí se tyto suhstituenty nezávisle na sobě atom vo-díku, atom fluoru nebo alkyl o 1 až 6 atomech uhlíkunebo tvoří tyto substituenty spolu s atomem uhlíku,na nějž jsou vázány nasycený uhlíkový kruh o 3 až 6atomech uhlíku, tvořící spiroslouěeninu se sousednímdusíkatým kruhem, na nějž je vázán.
  2. 2 5 7 kde R až R3 a R mají význam, uvedený v nároku 2, Y má svrchu uvedený význam a Cbz znamená karbobenzyloxyskupinu, s mravenčanem amonným za přítomnosti paladia na aktivnímuhlí, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecného vzorce ID uvede do reakce s kyselinou, přijatelnou zfarmaceutického hlediska.
    2 3 4 5 7 kde R , R , R , R a R mají význam, uvedený v nároku 2 a6 8 R , R a m mají význam, uvedený v nároku 4, načež se popřípadě uvede takto získaná sloučenina obec-ného vzorce IB do reakce s kyselinou, přijatelnou zfarmaceutického hlediska.
    2 kde R má význam, uvedený v nároku 1, 5 R znamená atom vodíku, fenyl nebo alkyl o 1 až 6atomech uhlíku nebo spolu tvoří 2 5 R a R společně s atomem uhlíku na nějž jsou vázány na-sycený uhlíkový kruh o 3 až 7 atomech uhlíku,přičemž jeden z těchto uhlíkových atomů je popřipádě nahrazen atomem kyslíku, dusíku nebo síry, R^ má význam, uvedený v nároku 1 a 4 7 R a R' mají význam, uvedený v nároku 1, za předpokladu, že a) ani r\ ani R? netvoří společně s R^ a s atomem uhlí-ku, na nějž jsou vázány kruh, v b) v případě, že R^ a R? jsou vézény na tentýž uhlíkovýatom, pak se každý z těchto symbolů nezávisle volíze skupiny atom vodíku, atom fluoru a alkyl o 1 až 6atomech uhlíku, nebo tvoří tyto symboly spolu s atomemuhlíku, na nějž jsou vázány nasycený uhlíkový kruh o 3 až 6 atomech uhlíku, který vytváří spiroslouěeninus kruhem, s nímž je spojen a který obsahuje dusík, c) R má význam, odlišný od benzhydrylové skupiny a d) ani R^ ani R' není vázán v poloze 6 piperidinovéhokruhu, jakož i solí těchto sloučenin s kyselinami, přijatelnýchz farmaceutického hlediska, vyaznačující setím, že se redukuje sloučenina obecného vzorce VI
    kde R2, r\ r\ r^ a R? mají svrchu uvedený význam, načež se popřípadě uvede získaná sloučenina obecnéhovzorce IA do reakce s kyselinou, přijatelnou z farma-ceutického hlediska.
    2. Způsob výroby 3-aminopiperidinových derivátůobecného vzorce IA
  3. 3. Způsob podle nároku 2,vyznačujícíse tím, že,se redukuje sloučenina obecného vzorceVI, získaná reakcí sloučeniny obecného vzorce V - VI
    kde R^, r\ a mají svrchu uvedený význam, s kyanborohydridem nebo triacetoxyborohydridem sodným ase sloučeninou obecného vzorce R CHO, v němž RJ má význam,uvedený v nároku 2.
  4. 4. obecného Způsob výroby 3-aminopiperidinových derivátůvzorce IB
    (IB) kde R^, R^, r5 q r7 ma^ význanij uvedený v nároku 2, m znamená celé číslo 0 až 6 a jakákoliv z mezi-uhlíkových jednoduchých vazeb skupiny (CH2)m jepopřípadě nahrazena dvojnou nebo trojnou vazboua každý z uhlíkových atomů této skupiny je po- O případě substituován skupinou R ,θ R^ znamená některou ze skupin; NHCR^, NHCH2r\ 90 nebo některý ze zbytků ve významu R^, R^jR^, VII p R znamená oximinoskupinu =N0H nebo některý ze zbytků q Λ * rj ve významu R , íc a R', R^ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, atom vodíkufenyl nebo fenylalkyl s alkylovou částí o 1 až 6atomech uhlíku, za předpokladu, že θ a) v případě, že m = O, chybí skupina R , Á 6 7 b) ani R*, ani R , ani R4 netvoří kruh společně s atomemuhlíku, na nějž jsou vázány a se skupinou R^ a c) v případě, že R^ a R? jsou vázáhy na tentýž atom uhlíku, volí se významy těchto symbolů nezávisle ze skupiny atom vodíku a alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku, nebotvoří tyto skupiny společně s atomem uhlíku, na nějřjsou vázány, nasycený uhlíkový kruh o 3 až 6 atomechuhlíku, tvořící spirosloučeninu s kruhem, s nímž jsouspojeny a který obsahuje atom dusíku, 2 d) R má význam, odlišný od benzhydrylové skupiny a 4 7 e) R až R nená vázán v poloze 6 piperidinového kruhu, jakož i edičních solí těchto látek s kyselinami, přija-telných z farmaceutického hlediska, vyznačují-cí se tím, že se uvede do reakce sloučeninaobecného vzorce IA podle nároku 2 se sloučeninou obec-ného vzorce R6-(CH2)m-X Z* kde R° má svrchu uvedený význam, X znamená atom halogenu a m má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecnéhovzorce IB uvede do reakce s kyselinou, přijatelnou zfarmaceutického hlediska. - VIII
  5. 5. Způsob výroby 3-aminopiperidinových derivátůobecného vzorce IC
    kde R2, R^, R^, R^ a R? mají význam, uvedený v nároku 2a R^ znamená atom vodíku nebo alkyl o 1 až 8 atomech uhlíku, popřípadě substituovaný hydroxyskupinou,alkoxyskupinou nebo atomem fluoru, za předpokladu, že v případě, že R4 a R7 jsou vázány natentýž atom uhlíku, volí se význam těchto symbolů nezá-visle ze skupiny atom vodíku, atom fluoru a alkyl o 1 až6 atomech uhlíku nebo tvoří obě tyto skupiny spolu satomem uhlíku, na nějž jsou vázány nasycený uhlíkovýkruh o 1 až 6 atomech uhlíku, vytvářející spirosloučeni-nu s kruhem, s níž je spojen a který obsahuje atom dusí-ku, 2 b) R mé význam, odlišný od benzhydrylové skupiny a c) R^ ani R^ není vázáno v poloze 6 piperidinovéhokruhu, jakož i edičních solí těchto sloučenin s kyselinami,přijatelných z farmaceutického hlediska, v y z n a č ující se tím, že se redukuje sloučenina obecné-ho vzorce VII - IX -
    (VII) kde R2, R"\ r\ R^ a R? mají význam, uvedený v nároku 2a r! má svrchu uvedený význam, načež se popřípadě takto získaná sloučenina obecnéhovzorce IC uvede do reakce s kyselinou, přijatelnou zfarmaceutického hlediska.
  6. 6. Způsob podle nároku 5, vyznačujícíse t í m , že se uvede do reakce sloučenina obecnéhovzorce VII, získaná reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
    nároku 2, vzorce R^, v němž X znamená atomuvedený v nároku 5. (VI) se sloučeninou obecnéhohalogenu a R má význam, X
  7. 7. Způsob výroby 3-aminopiperidinových derivátůobecného vzorce IB podle nároku 4 nebo edičních solítěchto sloučenin s kyselinami, přijatelných z farmaceutického hlediska, vyznačující se tím,že se redukuje sloučenina obecného vzorce X
  8. 8. Způsob výroby sloučeniny obecného vzorce VII
    (VII) - XI 2 3 4 5 7 kde R , B , R , R a R mají význam, uvedený v nároku 2 a R má význam, uvedený v nároku 5, vyznačující se tím, že se uvede doreakce sloučenina obecného vzorce VI, ve významu z ná-roku 6 se sloučeninou obecného vzorce R^X, kde X znamená 1 atom halogenu a R má význam, uvedený v nároku 5.
  9. 9. Způsob výroby 3-aminopiperidinových derivátůobecného vzorce ID H R4 j R3 χ- (ID)
    H R5 2 5 7 kde R až R a R mají význam, uvedený v nároku 2, Y znamená skupinu ^e n znamen^ celé číslo 1 až 4, přičemž jakákoliv z meziuhlíko-vých jednoduchých vazeb této skupiny je po-případě nahrazena dvojnou nebo trojnou vazboua kterýkoliv z uhlíkových atomů Vstéto skupi-ně je popřípadě substituován skupinou R4 neboS7. za předpokladu, že a) R4, R6 ani R^ netvoří kruh s atomem uhlíku, na nějžjsou vázány a s R^ a b) v případě, Že R4 a R? jsou vázány na tentýž atom uhlí-ku, volí se význam těchto symbolů nezávisle ze skupi-ny atom vodíku, atom fluoru a alkyl o 1 až 6 atomechuhlíku nebo tvoří tyto symboly společně s atomem uhlí-ku, na nějž jsou vázány uhlíkový kruh nasyceného typu - XII o 3 až 6 atomech uhlíku, tvořících spirosloučeninu skruhem, na nějž je vázán a který obsahuje atom dusí-ku, jakož i adiční soli těchto sloučenin s kyselinami, přijatelné z farmaceutického hlediska, vyznačujícíse tím, že se uvede do reakce sloučenina obecnéhovzorce XX
  10. 10. Způsob podle nároku 8, vyznačujícíse t ím, že se uvede do reakce sloučenina obecnéhovzorce XX, získaná reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX - XIII
    (XIX) 2 4 5 7 kde R , R , R a R mají význam, uvedený v nároku 2 a Y má význam, uvedený v nároku 9, s kyanborohydridem nebo triacetoxyborohydridem sodíkua sloučeninou obecného vzorce R CHO, kde R má význam,uvedený v nároku 2.
  11. 11. Způsob výroby 3-amino-2-fenylpiperidinu hydrogenolýzou 3-(2-methoxybenzylamino)-2-fenylpiperidinu. Zastupuje:
CS199110A 1990-01-04 1991-01-04 3-Aminopiperidinové deriváty, meziprodukty postupu přípravy těchto derivátů, radioaktivní izotop 3-aminopiperidinového derivátu, farmaceutický prostředek obsahující tento derivát a pouľití těchto 3-aminopiperidinových derivátů CZ289485B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1990/000116 WO1991009844A1 (en) 1990-01-04 1990-01-04 Substance p antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CS1091A3 true CS1091A3 (en) 1991-08-13
CZ289485B6 CZ289485B6 (cs) 2002-02-13

Family

ID=22220614

Country Status (27)

Country Link
EP (2) EP0558156A3 (cs)
JP (1) JPH0757748B2 (cs)
KR (1) KR930009441B1 (cs)
CN (2) CN1035944C (cs)
AT (1) ATE115127T1 (cs)
AU (1) AU625511B2 (cs)
BR (1) BR9100016A (cs)
CA (1) CA2033497C (cs)
CZ (1) CZ289485B6 (cs)
DE (1) DE69014848T2 (cs)
DK (1) DK0436334T3 (cs)
ES (1) ES2064667T3 (cs)
FI (2) FI114096B (cs)
GR (1) GR3014940T3 (cs)
HU (5) HUT68130A (cs)
IE (1) IE63770B1 (cs)
IL (3) IL112348A (cs)
MY (1) MY105438A (cs)
NO (1) NO178187C (cs)
NZ (1) NZ236581A (cs)
PL (5) PL164244B1 (cs)
PT (1) PT96405B (cs)
RU (1) RU2105758C1 (cs)
UA (1) UA41251C2 (cs)
WO (1) WO1991009844A1 (cs)
YU (1) YU48026B (cs)
ZA (1) ZA9136B (cs)

Families Citing this family (125)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5830863A (en) * 1988-06-20 1998-11-03 Merrell Pharmaceuticals Inc. Neurokinin A antagonists
US6218364B1 (en) 1988-06-20 2001-04-17 Scott L. Harbeson Fluorinated neurokinin A antagonists
US5332817A (en) * 1990-01-04 1994-07-26 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5232929A (en) * 1990-11-28 1993-08-03 Pfizer Inc. 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
US5364943A (en) * 1991-11-27 1994-11-15 Pfizer Inc. Preparation of substituted piperidines
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법
EP0532527B1 (en) * 1990-06-01 1994-11-09 Pfizer Inc. 3-amino-2-aryl quinuclidines, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DK0540526T3 (da) * 1990-07-23 1995-04-18 Pfizer Quinuclidinderivater
PL169993B1 (pl) * 1991-03-26 1996-09-30 Pfizer Sposób wytwarzania podstawionych piperydyn PL PL PL PL
US5716965A (en) * 1991-05-22 1998-02-10 Pfizer Inc. Substituted 3-aminoquinuclidines
EP0589924B1 (en) * 1991-06-20 1996-09-04 Pfizer Inc. Fluoroalkoxybenzylamino derivatives of nitrogen containing heterocycles
TW202432B (cs) * 1991-06-21 1993-03-21 Pfizer
CA2112397A1 (en) * 1991-08-20 1993-03-04 Raymond Baker Azacyclic compounds, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ATE195867T1 (de) * 1991-09-20 2000-09-15 Glaxo Group Ltd Neue medizinische indikation für tachykinin- antagonisten
GB9201179D0 (en) * 1992-01-21 1992-03-11 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
FR2688219B1 (fr) 1992-03-03 1994-07-08 Sanofi Elf Sels d'ammonium quaternaires de composes aromatiques amines, leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5444074A (en) * 1992-04-15 1995-08-22 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
EP0636130A1 (en) * 1992-04-15 1995-02-01 Merck Sharp & Dohme Ltd. Azacyclic compounds
PT641328E (pt) * 1992-05-18 2002-04-29 Pfizer Derivados aza-biciclicos em ponte como antagonistas da substancia p
US6048859A (en) * 1992-06-29 2000-04-11 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
IL106142A (en) * 1992-06-29 1997-03-18 Merck & Co Inc Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5719147A (en) * 1992-06-29 1998-02-17 Merck & Co., Inc. Morpholine and thiomorpholine tachykinin receptor antagonists
US5637699A (en) * 1992-06-29 1997-06-10 Merck & Co., Inc. Process for preparing morpholine tachykinin receptor antagonists
ATE173725T1 (de) * 1992-07-28 1998-12-15 Merck Sharp & Dohme Azazyklische verbindungen
JPH07506379A (ja) * 1992-08-04 1995-07-13 ファイザー・インコーポレーテッド 物質ｐ受容体アンタゴニストとしての３−ベンジルアミノ−２−フェニル−ピペリジン
GB9216911D0 (en) * 1992-08-10 1992-09-23 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US5387595A (en) * 1992-08-26 1995-02-07 Merck & Co., Inc. Alicyclic compounds as tachykinin receptor antagonists
AU4973693A (en) * 1992-09-10 1994-03-29 Merck Sharp & Dohme Limited Alcohols and ethers with aromatic substituents as tachykinin-antagonists
GB9220286D0 (en) * 1992-09-25 1992-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
ATE194340T1 (de) * 1992-12-10 2000-07-15 Pfizer Aminomethylen substituierte heterocyclische verbindungen und ihre verwendung alssubstanz p antagonisten
US6369074B1 (en) * 1992-12-10 2002-04-09 Pfizer Inc. Aminomethylene substituted non-aromatic heterocycles and use as substance P antagonists
US5344830A (en) * 1992-12-10 1994-09-06 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazine tachykinin antagonists
US5830854A (en) * 1992-12-14 1998-11-03 Merck Sharp & Dohme, Limited Method of treating cystic fibrosis using a tachykinin receptor antagonist
GB9300051D0 (en) * 1993-01-04 1993-03-03 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
JPH08506823A (ja) * 1993-02-18 1996-07-23 メルク シヤープ エンド ドーム リミテツド アザ環式化合物、該化合物を含む組成物及びタキキニン拮抗剤としての該化合物の使用
US5496833A (en) * 1993-04-13 1996-03-05 Merck Sharp & Dohme Limited Piperidine tachykinin receptor antagonists
WO1994027966A1 (en) * 1993-05-28 1994-12-08 Pfizer Inc. Process for preparing and resolving 2-phenyl-3-aminopiperidine
US5348955A (en) * 1993-06-22 1994-09-20 Merck & Co., Inc. N,N-diacylpiperazines
GB9317104D0 (en) 1993-08-17 1993-09-29 Zeneca Ltd Therapeutic heterocycles
US6083943A (en) * 1993-09-17 2000-07-04 Pfizer Inc Substituted azaheterocyclecarboxylic acid
DE69433744T2 (de) * 1993-09-17 2004-10-14 Pfizer Inc. 3-amino-5-carboxy-substituierte piperidine und 3-amino-4-carboxy-substituierte pyrrolidine als tachykinin-antagonisten
WO1995007908A1 (en) * 1993-09-17 1995-03-23 Pfizer Inc. Heteroarylamino and heteroarylsulfonamido substituted 3-benzylaminomethyl piperidines and related compounds
IS4208A (is) * 1993-09-22 1995-03-23 Glaxo Group Limited 3-(tetrazólýl-benzyl)amínó-piperadidín afleiður
TW263498B (cs) * 1993-11-10 1995-11-21 Takeda Pharm Industry Co Ltd
EP0741704A1 (en) * 1994-01-28 1996-11-13 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Aralkylamino substituted azacyclic therapeutic agents
US5610165A (en) * 1994-02-17 1997-03-11 Merck & Co., Inc. N-acylpiperidine tachykinin antagonists
IL112778A0 (en) * 1994-03-04 1995-05-26 Merck & Co Inc Substituted heterocycles, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9408872D0 (en) * 1994-05-03 1994-06-22 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
GB9418545D0 (en) * 1994-09-15 1994-11-02 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
FR2725900B1 (fr) * 1994-10-21 1997-07-18 Sanofi Sa Utilisation d'antagonistes des recepteurs nk1 pour la preparation de medicaments a action cardioregulatrice
US5998444A (en) * 1995-10-24 1999-12-07 Zeneca Ltd. Piperidinyl compounds as NK1 or NK2 antagonists
DE69534213T2 (de) * 1994-10-25 2006-01-12 Astrazeneca Ab Therapeutisch wirksame Heterocyclen
US6008223A (en) * 1994-10-27 1999-12-28 Zeneca Limited Therapeutic compounds
FR2728165A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
FR2728169A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Utilisation d'un antagoniste de substance p pour le traitement des prurits et des dysesthesies oculaires ou palpebrales
FR2728166A1 (fr) 1994-12-19 1996-06-21 Oreal Composition topique contenant un antagoniste de substance p
FR2729952B1 (fr) * 1995-01-30 1997-04-18 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2729954B1 (fr) * 1995-01-30 1997-08-01 Sanofi Sa Composes heterocycliques substitues, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
FR2741262B1 (fr) 1995-11-20 1999-03-05 Oreal Utilisation d'un antagoniste de tnf-alpha pour le traitement des rougeurs cutanees d'origine neurogene
DK0780375T3 (da) 1995-12-21 2002-10-07 Pfizer 3-((5-substitueret benzyl)amino)-2-phenylpiperidiner som substans P-antagonister
AU2462097A (en) * 1996-10-04 1998-04-24 Alcon Laboratories, Inc. The use of a substance p antagonist for the manufacture of medicament for the treatment of ocular pain
US5750549A (en) * 1996-10-15 1998-05-12 Merck & Co., Inc. Cycloalkyl tachykinin receptor antagonists
CA2287487A1 (en) * 1997-04-24 1998-10-29 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating eating disorders
GB9716463D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
GB9716457D0 (en) * 1997-08-04 1997-10-08 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO1999007375A1 (en) * 1997-08-04 1999-02-18 Merck Sharp & Dohme Limited Use of nk-1 receptor antagonists for treating aggressive behaviour disorders
AU738047B2 (en) * 1997-08-04 2001-09-06 Merck Sharp & Dohme Limited Use of NK-1 receptor antagonists for treating mania
GB9816897D0 (en) * 1998-08-04 1998-09-30 Merck Sharp & Dohme Therapeutic use
BR9913201A (pt) * 1998-08-25 2001-05-08 Novartis Ag Uso de antagonista da substância p para o tratamento da sìndrome da fadiga crÈnica e/ou fibromialgia e uso de antagonistas do recptor de nk-1 para tratamento da sìndrome da fadiga crÈnica
MXPA02004330A (es) 1999-11-03 2004-07-30 Albany Molecular Res Inc Tetrahidroisoquinolinas aril-y heteroaril-sustituidas y uso de las mismas para bloquear la recaptacion de norepinefrina, dopamina y serotonina..
US7163949B1 (en) 1999-11-03 2007-01-16 Amr Technology, Inc. 4-phenyl substituted tetrahydroisoquinolines and use thereof
CZ20023168A3 (cs) 2000-03-21 2003-02-12 Smithkline Beecham Corporation Inhibitory proteázy
JP5132864B2 (ja) 2000-07-11 2013-01-30 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド ４−フェニル置換テトラヒドロイソキノリンおよびその使用方法
WO2002028853A1 (en) * 2000-10-02 2002-04-11 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Benzylamine compound, process for producing the same, and intermediate therefor
US6709651B2 (en) 2001-07-03 2004-03-23 B.M.R.A. Corporation B.V. Treatment of substance P-related disorders
EP1460062A4 (en) * 2001-12-28 2005-12-14 Takeda Pharmaceutical NITROGEN-CONTAINING CYCLIC KETONE DERIVATIVE, METHOD FOR THE PRODUCTION AND USE THEREOF
US7220098B2 (en) 2003-05-27 2007-05-22 General Electric Company Wear resistant variable stator vane assemblies
US20060063766A1 (en) 2004-07-15 2006-03-23 Molino Bruce F Use of aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydroisoquinolines to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
ATE452130T1 (de) 2004-10-18 2010-01-15 Lilly Co Eli 1-(hetero)aryl-3-aminopyrrolidinderivate zur verwendung als antagonisten des mglur3-rezeptors
GB0423356D0 (en) * 2004-10-21 2004-11-24 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
US7543992B2 (en) 2005-04-28 2009-06-09 General Electric Company High temperature rod end bearings
ATE550019T1 (de) 2005-05-17 2012-04-15 Merck Sharp & Dohme Cis-4-ä(4-chlorophenyl)sulfonylü-4-(2,5- difluorophenyl)cyclohexanepropansäure zur behandlug von krebs
US7956050B2 (en) 2005-07-15 2011-06-07 Albany Molecular Research, Inc. Aryl- and heteroaryl-substituted tetrahydrobenzazepines and use thereof to block reuptake of norepinephrine, dopamine, and serotonin
WO2007041052A2 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Merck & Co., Inc. Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
GB0603041D0 (en) 2006-02-15 2006-03-29 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
EP2083831B1 (en) 2006-09-22 2013-12-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
US20110218176A1 (en) 2006-11-01 2011-09-08 Barbara Brooke Jennings-Spring Compounds, methods, and treatments for abnormal signaling pathways for prenatal and postnatal development
EP3536690A1 (en) 2007-01-10 2019-09-11 MSD Italia S.r.l. Amide substituted indazoles as poly(adp-ribose)polymerase (parp) inhibitors
EP2117538A1 (en) 2007-01-24 2009-11-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical compositions comprising 2-methoxy-5- (5-trifluoromethyl-tetrazol-i-yl-benzyl) - (2s-phenyl-piperidin-3s-yl-)
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
EP2170076B1 (en) 2007-06-27 2016-05-18 Merck Sharp & Dohme Corp. 4-carboxybenzylamino derivatives as histone deacetylase inhibitors
JP2011515343A (ja) 2008-03-03 2011-05-19 タイガー ファーマテック チロシンキナーゼ阻害薬
US9156812B2 (en) 2008-06-04 2015-10-13 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline form of 6-[(4S)-2-methyl-4-(2-naphthyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl]pyridazin-3-amine
AR071997A1 (es) 2008-06-04 2010-07-28 Bristol Myers Squibb Co Forma cristalina de 6-((4s)-2-metil-4-(2-naftil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7-il)piridazin-3-amina
UA105182C2 (ru) 2008-07-03 2014-04-25 Ньюрексон, Інк. Бензоксазины, бензотиазины и родственные соединения, которые имеют ингибирующую nos активность
MX2011007272A (es) * 2009-01-27 2011-08-08 Hoffmann La Roche Piperidinas de aroilamino y heteroaroilamino sustituidas como inhibidores de glyt-1.
WO2010114780A1 (en) 2009-04-01 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of akt activity
PE20120373A1 (es) 2009-05-12 2012-05-17 Albany Molecular Res Inc 7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]piridin-6-il)-4-(3,4-diclorofenil)-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina
JP2012526823A (ja) 2009-05-12 2012-11-01 アルバニー モレキュラー リサーチ， インコーポレイテッド アリール、ヘテロアリール、および複素環置換テトラヒドロイソキノリンならびにそれらの使用
US8815894B2 (en) 2009-05-12 2014-08-26 Bristol-Myers Squibb Company Crystalline forms of (S)-7-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-4-(3,4-dichlorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline and use thereof
WO2011046771A1 (en) 2009-10-14 2011-04-21 Schering Corporation SUBSTITUTED PIPERIDINES THAT INCREASE p53 ACTIVITY AND THE USES THEREOF
US8999957B2 (en) 2010-06-24 2015-04-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Heterocyclic compounds as ERK inhibitors
AU2011285909B2 (en) 2010-08-02 2016-11-10 Sirna Therapeutics, Inc. RNA interference mediated inhibition of catenin (cadherin-associated protein), beta 1 (CTNNB1) gene expression using short interfering nucleic acid (siNA)
EP4079856A1 (en) 2010-08-17 2022-10-26 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of hepatitis b virus (hbv) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
EP2608669B1 (en) 2010-08-23 2016-06-22 Merck Sharp & Dohme Corp. NOVEL PYRAZOLO[1,5-a]PYRIMIDINE DERIVATIVES AS mTOR INHIBITORS
WO2012030685A2 (en) 2010-09-01 2012-03-08 Schering Corporation Indazole derivatives useful as erk inhibitors
EP2615916B1 (en) 2010-09-16 2017-01-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Fused pyrazole derivatives as novel erk inhibitors
EP3327125B1 (en) 2010-10-29 2020-08-05 Sirna Therapeutics, Inc. Rna interference mediated inhibition of gene expression using short interfering nucleic acids (sina)
US9351965B2 (en) 2010-12-21 2016-05-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Indazole derivatives useful as ERK inhibitors
WO2012145471A1 (en) 2011-04-21 2012-10-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Insulin-like growth factor-1 receptor inhibitors
EP2770987B1 (en) 2011-10-27 2018-04-04 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are erk inhibitors
EP3453762B1 (en) 2012-05-02 2021-04-21 Sirna Therapeutics, Inc. Short interfering nucleic acid (sina) compositions
AU2013323508B2 (en) 2012-09-28 2017-11-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel compounds that are ERK inhibitors
WO2014078568A1 (en) 2012-11-14 2014-05-22 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP2925888B1 (en) 2012-11-28 2017-10-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer
CA2895504A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted imidazopyridines as hdm2 inhibitors
EP2951180B1 (en) 2013-01-30 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. 2,6,7,8 substituted purines as hdm2 inhibitors
WO2015034925A1 (en) 2013-09-03 2015-03-12 Moderna Therapeutics, Inc. Circular polynucleotides
EP3525785B1 (en) 2016-10-12 2025-08-27 Merck Sharp & Dohme LLC Kdm5 inhibitors
EP3706742B1 (en) 2017-11-08 2023-03-15 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
US11098059B2 (en) 2017-11-08 2021-08-24 Merck Sharp & Dohme Corp. PRMT5 inhibitors
ES2980110T3 (es) * 2018-02-26 2024-09-30 Ospedale San Raffaele Srl Antagonistas de NK-1 para uso en el tratamiento del dolor ocular
US11981701B2 (en) 2018-08-07 2024-05-14 Merck Sharp & Dohme Llc PRMT5 inhibitors
EP3833668B1 (en) 2018-08-07 2025-03-19 Merck Sharp & Dohme LLC Prmt5 inhibitors
WO2020033288A1 (en) 2018-08-07 2020-02-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Prmt5 inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL89969C (cs) * 1954-02-05
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3560510A (en) * 1969-03-05 1971-02-02 Aldrich Chem Co Inc 2-benzhydrylquinuclidines
US3992389A (en) * 1970-09-03 1976-11-16 John Wyeth & Brother Limited Heterocyclic compounds
WO1990005525A1 (en) * 1988-11-23 1990-05-31 Pfizer Inc. Quinuclidine derivatives as substance p antagonists
KR0160142B1 (ko) * 1990-05-31 1998-12-01 알렌 제이. 스피겔 치환된 피페리딘의 제조방법

Also Published As

Publication number Publication date
MY105438A (en) 1994-10-31
EP0436334A2 (en) 1991-07-10
FI910034A0 (fi) 1991-01-03
EP0436334A3 (en) 1992-05-27
PL293392A1 (en) 1992-07-13
ATE115127T1 (de) 1994-12-15
AU625511B2 (en) 1992-07-16
CA2033497A1 (en) 1991-07-05
EP0436334B1 (en) 1994-12-07
HUT68180A (en) 1995-05-29
NO910016D0 (no) 1991-01-03
PL293391A1 (en) 1992-07-13
CZ289485B6 (cs) 2002-02-13
CN1087083A (zh) 1994-05-25
NO178187C (no) 1996-02-07
DK0436334T3 (da) 1995-02-13
PL164205B1 (en) 1994-06-30
FI910034L (fi) 1991-07-05
HUT68179A (en) 1995-05-29
KR910014350A (ko) 1991-08-31
DE69014848D1 (de) 1995-01-19
JPH0757748B2 (ja) 1995-06-21
PL164204B1 (pl) 1994-06-30
EP0558156A3 (en) 1993-10-06
ES2064667T3 (es) 1995-02-01
NO178187B (no) 1995-10-30
PL293389A1 (en) 1992-07-13
CN1045595C (zh) 1999-10-13
HU220602B1 (hu) 2002-03-28
WO1991009844A1 (en) 1991-07-11
CA2033497C (en) 1997-01-07
IE910007A1 (en) 1991-07-17
KR930009441B1 (ko) 1993-10-04
EP0558156A2 (en) 1993-09-01
FI114096B (fi) 2004-08-13
UA41251C2 (uk) 2001-09-17
NO910016L (no) 1991-07-05
PL164244B1 (en) 1994-07-29
PL163967B1 (pl) 1994-06-30
YU48026B (sh) 1996-10-09
PL293390A1 (en) 1992-07-13
CN1053060A (zh) 1991-07-17
GR3014940T3 (en) 1995-05-31
IL112348A (en) 1998-06-15
NZ236581A (en) 1992-10-28
PT96405B (pt) 1998-06-30
IL96821A0 (en) 1991-09-16
HUT68130A (en) 1995-05-29
HUT60719A (en) 1992-10-28
RU2105758C1 (ru) 1998-02-27
HU910006D0 (en) 1991-08-28
BR9100016A (pt) 1991-10-22
ZA9136B (en) 1992-08-26
IE63770B1 (en) 1995-06-14
PL164203B1 (pl) 1994-06-30
YU491A (sh) 1994-01-20
AU6862191A (en) 1991-07-18
PL288592A1 (en) 1992-06-15
FI20040479A7 (fi) 2004-04-01
HU222724B1 (hu) 2003-09-29
IL96821A (en) 1997-03-18
IL112348A0 (en) 1995-03-30
JPH04103570A (ja) 1992-04-06
PT96405A (pt) 1991-10-15
CN1035944C (zh) 1997-09-24
DE69014848T2 (de) 1995-05-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS1091A3 (en) 3-aminopiperidine derivatives and method of their production
US5232929A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles and pharmaceutical compositions and use
EP0591040B1 (fr) Amides basiques quaternaires comme antagonistes des tachykinines
US5606065A (en) Process for preparing N-alkylene piperidino compounds and their enantiomers
TW199144B (cs)
EP1499596B1 (en) Muscarinic antagonists
US5214055A (en) Aminopiperidine 4-oxo-4H-chromen-2-yl compounds
IE911683A1 (en) &#34;New aminopiperidine, aminopyrrolidine and aminoperhydroazepine compounds processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them&#34;
EP0654029A1 (en) 3-benzylamino-2-phenyl-piperidine derivatives as substance p receptor antagonists
CZ247993A3 (en) Substituted 3-aminoquinuclidine derivatives, process of their preparation and use thereof
MXPA06012831A (es) Nuevos compuestos de derivados de morfolina y prolina.
US5332817A (en) 3-aminopiperidine derivatives and related nitrogen containing heterocycles
US5716965A (en) Substituted 3-aminoquinuclidines
SK162795A3 (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof, preparation method thereof and pharmaceutical compositions containing them
FI97541C (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten N-difenyylialkyylialkoksisubstituoitujen 3-piperidiinikarboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
US5639766A (en) N-substituted azaheterocyclic carboxylic acids and esters thereof
HK1068136B (en) Muscarinic antagonists

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20060104