CN1230875A - 含黄酮醇的食品增补剂 - Google Patents

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Abstract

公开了适合人消费、植物衍生的含黄酮醇的干组合物,其中该组合物中植物衍生的物质的至少25%包括多酚,还公开了该组合物的应用。

Description

含黄酮醇的食品增补剂
本发明尤其涉及某些组合物，它们的应用，并涉及供人消费、含该组合物的食品增补剂和饮料。
人们认为，在法国对葡萄酒的高消耗量是冠心病(CHD)死亡率低的重要饮食因素，并至少部分地被当成为称作“法国奇异现象”的该现象提供可能的解释(Renaud & De Lorgeril 1992)，虽然对饱和脂肪的摄取量高，但与其他大多数国家相比法国是例外，因为法国CHD死亡率低。
较多的文献提出了红葡萄酒在预防冠心病(CHD)方面的确定的有益效果。流行病资料表明，葡萄酒所起的防护作用优于其它含酒精饮料(如啤酒和烈性酒)，说明葡萄酒中非酒精含量的因素有助于该效果(St Leger等，1979；Renaud & De Lorgeril 1992)。在丹麦哥本哈根的一项预期研究中，在对死亡率的12年随访之后对13285人估测了各种参数(包括酒精摄取量，吸烟习惯和体重指数)。表明了少量至适量摄取葡萄酒(但不是啤酒或烈性酒)与心血管病和脑血管病及其它病因的低死亡率有关(Gronbaek等，1995)。这些结果证实了美国以前报道的结果(Klatsky &Armstrong，1993)。
越来越多的证据表明，包括低密度脂蛋白(LDL)的氧化的脂质过氧化自由基链式反应在动脉粥样硬化和CHD的形成中起重要促进作用(Steinberg，1993)。
Frankel等(柳叶刀(Lancet)1993，341，454-457)研究了稀释的脱醇红葡萄酒抑制体外人LDL的氧化的能力，发现该葡萄酒是很有效的抗氧化剂。作者们认为日常消费红葡萄酒可能“减少脂蛋白的氧化和减少血栓形成现象”。但是，作者们承认“如果我们要进一步估测红葡萄酒中抗氧化剂化合物在减少CHD方面的潜在作用，我们就要更多地了解葡萄酒类黄酮的药物动力学以及葡萄酒酚类的吸收和代谢…”。
类黄酮属于被称为多酚(PP)的一类物质，称为多酚是因为它们含两个或多个酚基。多酚大量存在于红葡萄酒中，包括大量多种分子量的不同化学物质。葡萄和葡萄酒的主要多酚成分及其浓度由Shahidi & Nazck(1995)描述于“食品酚类：来源，化学，效果和应用”(Technomic Publishing Co.。Lancaster Pa，USA)p.136-146中。有如下几类多酚：类黄酮(该术语一般常用于指多酚，但在欧洲更经常仅指黄酮)，黄烷醇，原花色素(还称为原儿茶精、原花色素苷、矢车菊苷配质和单宁酸)以及花色素苷。
黄酮是这样的化合物，即具有图2中所示的基本结构，其中两个苯环(A和B)与含一个羰基的杂环六元环C连接。环B可连接在2号位(如图所示)而得黄酮或者连接在3号位而得异黄酮。可在位置3、5、7和3′、4′、5′发生羟基化而得被称为黄酮醇的化合物。黄酮醇的典型实例有：槲皮素(在位置3、5、7、3′、4′上羟基化)，山萘酚(在位置3、5、7、4′上羟基化)，以及杨梅树皮素(在位置3、5、7、3′、4′、5′上羟基化)。它们可作为糖苷配基或者作为O-糖苷(例如D-葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、鼠李糖等)天然存在。还发现了其它取代形式如甲基化、硫酸化和丙二酰化。
黄烷醇具有图3中所示的基本结构。两种最常见的黄烷醇是儿茶精(在位置5、7、3′、4′上有羟基)及其立体异构体表儿茶精。可用棓酸(图4所示)使这些羟基酯化。原花色素是儿茶精和/或表儿茶精的聚合物，可含多达8个或更多个单元。
花色素苷是有色物质，其基本结构示于图5。有时将它们称为花色素。典型实例有：花青素(在位置3、5、7、3′、4′上羟基化)，飞燕草苷元(在位置3、5、7、3′、4′、5′上羟基化)和花葵素(在位置3、5、7、3′上羟基化)。这些羟基通常被糖基化和/或甲氧基化(例如锦葵苷元在3′、5′上)。
在通称“多酚”中包括二羟基或三羟基苯甲酸和植物抗毒素，它的典型实例是白藜芦醇(示于图6中)。
应用最广的测定LDL氧化的方法是应用过渡金属铜(特别是Cu2+离子)作催化剂以加速内源性脂质氢过氧化物的氧化。存在于LDL中的抗氧化剂，尤其是α生育酚，使该氧化过程延迟而产生所谓的延滞期。该过程可轻易用UV分光光度计跟踪，因为氧化反应产生共轭二烯，可在234nm处连续监测该共轭二烯(Esterbauer等，1989)。为了在贮存期间保护LDL以防氧化，加入EDTA以络合铜和其它痕量元素。该过量的EDTA干扰铜催化的氧化作用。可在添加铜离子之前通过透析该LDL制剂而除去EDTA，或者可加入过量的铜离子以补偿那些与EDTA络合的铜离子。
Frankel等于1995年(农学和食品化学杂志(J.Agricult.and FoodChemistry)43，890-894)也报道了有点类似于Frankel等(柳叶刀，1993，前面引用的)报道的体外实验结果。该公开的作者注意到解释体外数据的困难。例如“虽然酚类化合物具有相类的化学性质，但它们的还原能力不是它们的抗氧化活性的很准确预测因子。在LDL氧化分析和关于抗氧化活性的其它试验中，该体系一般是异相体系，于是物理性能如LDL的亲油性、溶解性以及在水相和脂质相之间的分配在测定抗氧化活性中就会变得很重要”。
确实，本领域技术人员懂得从体外结论外推到活体内情况通常是不合适的。例如，读者可参考McLoone等(1995营养学会会报，54，摘要168A)的公开内容，它指出虽然化合物黄体素在体外可能抑制LDL氧化，但给人志愿者的膳食补充黄体素达2周(它使血浆中黄体素含量增加6倍)对LDL氧化无作用。
进行了一些活体内试验以研究红葡萄酒可能的健康益处。Fuhrman等(1995，美国临床营养学杂志，61，549-554)发现了“存在于红葡萄酒中但不存在于白葡萄酒中的某些酚类物质，被吸收后结合到血浆LDL上，并可能赋与红葡萄酒抗氧化性能”，于是，按他们的话说，首次阐述了“消费红葡萄酒抑制了LDL经历脂质过氧化的倾向”，而且这样可减小动脉粥样硬化。但是，Sharpe等的研究，该研究的结果几乎与Fuhrman等的同时发表(医学季刊(Q.J.Med.)1995，88，101-108)，发现了消费红葡萄酒和白葡萄酒都“对于总的胆固醇，甘油三酯，HDL或抗氧化状况的量度，包括LDL对氧化的敏感性”无任何效果。
De Rijke等也研究了该问题，进行了随机的双盲试验。他们于1996年报道了他们的结果(美国临床营养学杂志，63，329-334)，阐述了“该研究结果并未表明消费红葡萄酒对LDL氧化的有益效果”。
总之，有一些报道说在体外分析中稀红葡萄酒能抑制LDL氧化，但这些结果未必能推广到活体内的情况。此外，关于通过消费红葡萄酒抑制LDL氧化的活体内论据至多是相互矛盾的，没有明确的证据表明消费红葡萄酒对LDL氧化有任何效果。
现在可从市场获得一些组合物，该组合物是从葡萄酒或葡萄副产品制备的，它们可能含多酚(虽然有些组合物中的含量相当低)。其中有法国Paradox胶囊(可得自Arkopharma)。法国Paradox胶囊是通过从葡萄榨渣(葡萄酒发酵后余下的葡萄皮废渣)制备提取物而制作的。存在于葡萄皮中的多数多酚是醇溶性的，所以能被提取入发酵葡萄酒中。因此，法国Paradox胶囊实际上具有相当低的多酚含量。(其它可商购的组合物包括：含花色素苷的粉末(可得自Sefcal)，它是从葡萄皮提取物制作的，被用作食品着色剂，还有从葡萄籽制作的含原花色素的组合物(“Endotelon”)。)
即使法国Paradox胶囊含大量的多酚，但尚不清楚经口消费这种合成的多酚组合物是否会产生与据说的消费红葡萄酒而产生的相同的疗效。例如，Glodberg(1995，临床化学，41，14-16)解释了葡萄酒的乙醇含量保持多酚溶于葡萄酒和人肠中，这样多酚才可被吸收。合成的、不含乙醇的多酚粉末可能完全无效，因为该多酚于肠内溶解不足(不存在乙醇时)不足以被吸收。此外，在血流中可能吸收不完全以致对LDL不能产生任何抗氧化效果-可能需要该多酚与LDL部分紧密结合。
认识到很多疾病是由自由基氧化机制引起或激发的，例如癌、内障、糖尿病等。认为抗氧化性营养物(如维生素E、维生素C和其它物质)可防止很多器官和组织中的自由基氧化。所以，吸收多酚(它们是有效的抗氧化剂)很可能对一般的自由基/氧化疾病有效果，于是，多酚的应用可能比治疗或预防冠心病广泛得多。
然而，CHD是西方死亡率和发病率的主要原因之一，因此特别引人关注。该病的病理主要包括两步过程，即先出现动脉粥样硬化斑，然后在斑上形成血栓(凝块)(该过程称为血栓形成)，它可引起动脉闭塞，其结果可能是心肌梗塞(MI)和猝死。由血栓形成引起的其它疾病有中风和静脉血栓形成。形成血栓的初始阶段是血小板的聚集，它再将凝固因子释放入血液，导致产生血纤蛋白凝块。一旦形成血液凝块，它们可通过称为血纤维蛋白溶解作用的过程而被除去，该过程实际上是溶解血凝块和使血纤维蛋白降解为降解产物。因此，至少有两种可防止血栓形成的方法-抑制血小板的聚集，或增强血纤维蛋白溶解作用。
异常的血管平滑肌细胞(VSMC)增殖可能在下列疾病中促使形成梗阻性损伤：冠心病，动脉粥样硬化，再狭窄，中风以及肠和子宫的平滑肌瘤，子宫平滑肌瘤或纤维瘤。
多年来已知TGF-β是最有效的细胞生长抑制剂之一(Massague，1990)，并且有些作者已发现TGF-β抑制VSMC增殖(Assolian，1986；Bjorkerud，1991；Owens，1988；Kirschenlohr，1993)。人VSMC产生呈潜伏、非活性形式的TGF-β，它被丝氨酸蛋白质纤溶酶通过蛋白酶解而活化，该丝氨酸蛋白质纤溶酶本身又是通过一类纤溶酶原激活剂(PAs)[例如组织纤溶酶原激活剂(tPA)]而得自纤溶酶原(Lyons，1990)。据称总血浆TGF-β的增加在抑制VSMC的生长中有效，因为该潜伏形式被纤溶酶转化成活性形式。
一些作者们提出了估测TGF-β的血浆含量的方法，并探索可刺激呈潜伏形式和活性形式的TGF-β的产生的药物化合物。在US5,545,569(Grainger等)中要求保护一种体外测定化合物的效果的方法，该化合物可增大TGF-β的血浆含量和应用其中所述技术刺激它的产生。WO94/26303(Grainger等)描述了一种方法，该方法通过施用有效量TGF-β激活剂或产生刺激物而维持或增大哺乳动物有病的或损伤的血管中血管腔直径。化合物Tamoxifen(反式-2[4(二苯基-1-丁酰基(butanyl))苯氧基]-二甲基乙胺)被声称是有效的，因为它刺激TGF-β的产生，并增大活性TGF-β与潜伏TGF-β的比率。表现出活性的另一化合物是阿司匹林(Grainger等，1995)，它可增大正常人中总的TGF-β和活性血清TGF-β，但只增大冠心病患者中总的TGF-β。
血小板聚集的增加还与CHD的流行(Elwood等，1991)和CHD的发作率(Thaulou等，1991)明显相关。应用血小板集合度计便利地研究血小板聚集，其中将得自血液的新鲜血小板悬浮液与可引起聚集的兴奋剂接触。很多兴奋剂都可以用，但最典型的是花生四烯酸、ADP、胶原和凝血酶。从最大聚集(％)的测定可以研究可通过经口给予或注射施用给受试验者的血小板聚集抑制剂的效果。防止血小板聚集的最有效物质之一是阿司匹林，它抑制环加氧酶活性和血栓烷的形成，血栓烷是血栓形成的必需因子(Moncada & Vane，1979)。阿司匹林还预防CHD、中风和猝死(Hennekens等，1988)。
血纤维蛋白溶解系统构成通过激活剂和抑制剂密切调节的胞外蛋白水解反应的级联。该酶组织型纤溶酶原激活剂(t-PA)将纤溶酶原转化成纤溶酶，它反过来溶解血纤蛋白凝块。t-PA是在内皮细胞中合成的一种糖蛋白，它被吸附到血纤蛋白上以便被激活。纤溶酶原激活抑制剂(PAI)-1是丝氨酸蛋白酶抑制剂，起t-PA的特异性抑制剂的作用。PAI-1以三种形式存在：活性的、潜伏的和作为无活性复合体。它是在内皮细胞、肝和血小板中合成的。
在循环中，大部分tPA(95％)与PAI-1复合。很少的tPA和PAI-1呈游离(活性)形式。认为降低的血纤维蛋白溶解活性是由于PAI-1含量或活性增大的缘故，它导致由tPA将纤溶酶原变成纤溶酶的活化作用降低。这很重要，因为报道的关于降低的血纤维蛋白溶解活性与CHD(Mehta等，1987)和MI之间的关系。主要由于血浆PAI-1的升高而引起的血纤维蛋白溶解作用减弱常见于血栓形成性疾病中。在Northwick Park HeartStudy(一项关于中年人(进入40～54岁)的预期流行病研究)中，Meade等(1987)报道说，血纤维蛋白溶解活性的降低是将来CHD的主要独立危险因素。对患有心绞痛或以前的心肌梗死的患者的横切片研究一致表明，与对比组相比患者血纤维蛋白溶解活性的降低(Hamsten等，1985和1986；Johnson，1984；Paramo等，1985；Aznar等，1986；Francis，1988；和Olofson等，1989)。已证实MI患者的PAI-1浓度高于对比组(Hamsten等，1987)。
由于血小板聚集和血纤维蛋白溶解作用在血栓形成中的作用，可应用减少血小板聚集和/或增大血纤维蛋白溶解作用的方法作为治疗一般的血栓形成性疾病(尤其是CHD)的方法。
本发明的第一方面提供了适合人消费、植物衍生的含黄酮醇的干组合物，其中该组合物中植物衍生的物质的至少25％包括多酚。
作为解释，植物衍生的组合物可包括植物或其部分(例如块茎、果实)的提取物，它可用某种方式(例如通过发酵)加工。所以，植物衍生的组合物包括植物或其部分的水提取物或有机溶剂提取物，果汁和从植物或果汁生产的发酵液(例如葡萄酒)，或者得自前述任一种的组合物。在生产组合物期间，通常加工(物理法和/或化学法)植物原料而从植物中提取多酚，这样增大并富集组合物的多酚含量。
有利的是，该组合物可能是这样的，即植物衍生的物质包括至少35％多酚，或更优选至少45％多酚。
该组合物可能全部或基本上由植物衍生的物质组成，从该物质获得该组合物的黄酮醇含量。该组合物也可包括其它物质，例如常用于配制供人消费的组合物的调味剂、赋形剂、载体等。
组合物中“植物衍生的物质”指组合物的这部分物质，即得自与组合物的黄酮醇含量相同的来源。该组合物还可包括得自植物的其它成分(例如淀粉或调味剂)，但这些物质如果不得自与组合物的黄酮醇含量相同的来源就不能认为是“植物衍生的物质”。
优选地该组合物是这样的，即黄酮醇含量占该组合物的总植物衍生的多酚含量的至少0.5％(w/w)，优选至少1％，更优选至少2％。
还优选整体上组合物的黄酮醇含量是至少0.01％(w/w)，更优选至少0.1％，最优选至少1％。
本发明第二个方面提供了植物衍生的含黄酮醇的干组合物，它包括至少0.01％(w/w)黄酮醇，更优选至少0.1％，最优选至少1％。
上述定义的组合物在10～20℃的温度范围内和常压(760mmHg)下通常是固体。该组合物可以是粒子(例如粉化或粒化)，或者可被加工成胶囊、片剂等。
本发明人意外地发现，通过一些判据来衡量，本发明的组合物在被受试验的人经口消费后可有效抑制血浆LDL的氧化。这样，如通过Esterbauer等的方法(1989，自由基研究通讯，6，67-75)测定的那样，经口消费该组合物可有效延长氧化分离的血浆LDL的延滞期。简言之，在此方法中，将通过超速离心从受试验者的血浆分离的LDL透析以除去EDTA，再将铜离子(5μM)加至LDL(存在量为50mg/L)中。通常的二烯形成前的滞后时间约为50～60分。给受试验者施用本发明的组合物应使滞后时间延长优选至少2分钟(或者约4％或更多)。最优选在5～25分钟(或者约10～50％)的范围内。此外，该组合物(在经口消费之后)可有效减少受试验的人血浆中脂质过氧化物的量(由下文所述的Gorog等(1994)的方法估测的)。
该组合物便利地包括得自下列物质的多酚(包括黄酮醇)，即葡萄(整颗的葡萄或其部分，如皮或汁)，葡萄酒(尤其是红葡萄酒，它包括比白葡萄酒高得多的多酚浓度)，或是葡萄酒酿造过程中的副产物和/或废产物，如葡萄榨渣(即提取葡萄汁后的压碎葡萄残渣)或葡萄渣(初始发酵后残余的废固体物)。然而，多酚(如黄酮醇)存在于广泛的天然物质中，其中很多包含比红葡萄酒更高的黄酮醇含量，所以可能提供更合适的黄酮醇来源。这样的物质实例包括：一般的水果，例如苹果(如优花皮品种(var.“Gravensteiner”)，尤其是苹果皮；梨(如var.“Williams Christs”)；圆椒(如var.“Yolo wonder”)；红醋栗；黑茶藨子(由于含较多的黄酮醇而特别优选)；柠檬；樱桃；大果越桔；醋栗；番茄；橄榄；以及一般的蔬菜，包括四季萝卜(如var.“Saxa treib”)；球茎甘蓝(如var.“Primavera”)；辣根；马铃薯；葱和芦笋。
在一个具体实施方案中，该组合物得自红葡萄酒，它包括葡萄酒中存在的几乎所有多酚化合物的典型组成分布(虽然组合物中未必存在，但通常存在相当量的葡萄酒中的代表性物质，该组合物是从该葡萄酒制备的)。这种组合物可被称为“总的多酚储备”。
多酚可通过吸附到层析树脂柱上而便利地得自红葡萄酒或其它含多酚的液体，应用40～50％乙醇洗脱液或其它合适的有机溶剂(例如甲醇、丙酮、乙酸乙酯、二亚甲基氯和氯仿-它们可呈水溶液形式)从层析柱洗脱富含多酚的级分(一般在洗涤步骤之后洗脱)。该有机溶剂优选是较为挥发性的(即在760mmHg压力下的沸点为30～85℃)，于是易被除去，留下包括多酚的大体上是干的(即少于10％w/w H2O)固体组合物。这种方法可被成功地用于从红葡萄酒获得总的多酚储备。
多酚还可通过溶剂提取(应用与葡萄酒或其它液体不溶混的合适的有机溶剂)得自红葡萄酒或其它含多酚的液体。多酚也可通过溶剂提取(一般用有机溶剂如乙醇或乙酸乙酯提取)得自含多酚的固体-然后通过过滤或离心可将固体与溶剂分离。再蒸发溶剂可余下大体上干的包括多酚的固体组合物。
在优选的实施方案中，该组合物作为食品增补剂提供。它可以是在制备食料期间作为另一种组分添加的物质，或者可以是单独的物质供个体消费(例如作为片剂或胶囊)，在消费前基本上与其它食品组分分开(即不与之混合)(不过，该片剂或胶囊当然也可与食物一起摄取)。因此，本发明在其范围内包括一种制品，尤其是一种食料，它包括本发明的组合物。该组合物也可作为固体给出，通过与生理上可接受的稀释剂(如乳、水或其它含水液体)混合而制成饮料。
给予受试验者的组合物剂量取决于该物质的活性程度，但将为10mg～10g/天。至于得自红葡萄酒的总多酚储备，优选的剂量是0.1～4.0g/天，更优选1～2g/天，相当于每天0.5～1升红葡萄酒。黄酮醇的优选剂量应在0.1～1000mg/天的范围内，优选在0.5～500mg/天的范围内，更优选在1～250mg/天的范围内。
本领域技术人员将能了解得自葡萄酒、葡萄或葡萄酒副产物的多酚的制备，并能进一步分离而得具有更浓缩的活性的组合物。这可通过下列方法实现，即柱层析、溶剂提取、配有半透膜的分子筛、或者常用于食品工业中的其它方法。优点在于，活性物质的重量更小，而且该增补剂的颜色和味道有益地得到改善。
本发明的组合物可按常规食品增补剂实践操作或药剂实践操作应用该活性多酚剂制备。可被应用的稀释剂、赋形剂或载体等是制剂领域中熟知的，任何具体食物疗法所选择的形式将取决于给定的环境和配方设计师的选择。通常，剂量将取决于组合物中多酚的浓度，以及所述多酚化合物的特性。
此外，该组合物可包括任意数量的其它组分，例如食品工业和/或药剂工业中常用的那些。这样的组分包括营养物(尤其是痕量元素和维生素)，抗氧化剂，治疗性物质(尤其是对预防和/或治疗CHD有疗效的那些物质，特别是阿司匹林)，调味剂，以及甜味剂(尤其是人造甜味剂，例如天冬甜素等)。
上述组分的实例包括下列物质：类胡萝卜素，例如黄体素、番茄红素、或α-胡萝卜素和/或β-胡萝卜素；抗氧化营养物或抗炎剂，例如维生素A、维生素C、维生素E(α-生育酚和其它活性生育酚)，叶酸，硒，铜，锌，锰，泛醌(辅酶Q10)，水杨酸，2，3-二羟基苯甲酸，以及2，5-二羟基苯甲酸。
抗氧化剂(例如类胡萝卜素和维生素E)在胃肠道中通过氧化作用被部分地消耗。通过将这些化合物包括于本发明的组合物中，相信该过程被抑制了，于是更多的抗氧化剂被吸收了。包括α-生育酚和/或阿司匹林的组合物的应用是特别优选的，因为相信这种混合物在多酚的存在下给出协同效果。
该组合物的这些另外组分典型的合适日剂量(因而它们可被包括于该组合物中使得正常消费该组合物将给出合适的剂量)如下：黄体素            2～50mg，例如适宜地7.5mgβ-胡萝卜素       2～20mg，例如适宜地5mg维生素A           400～600RE，例如适宜地500RE维生素C           75～250mg，例如适宜地100mg叶酸              0.1～1.0mg，例如适宜地0.2mg硒                80～120μg，例如适宜地90μg铜                2～4mg，例如适宜地3mg锌                10～20mg，例如适宜地15mg辅酶Q10           10～200mg，例如适宜地30mg阿司匹林            10～150mg，例如适宜地150mg
于是，在一个实施方案中，该组合物呈胶囊形式，每个胶囊含500mg多酚组合物，建议每天摄取1～4颗胶囊。另一推荐形式是作为无酒精饮料，当溶于加香和甜化了的水(静水或汽水)时，或者溶于果汁(如葡萄、苹果或橙等)时，该饮料提供有效剂量的多酚。
尽管考虑到一些原因(例如社会的、宗教的和经济的)也许优选提供包括本发明的组合物的无酒精饮料，这种饮料可用酒精(例如用伏特加、金酒、威士忌酒)加度而得根据消费者口味所需的5～15％酒精含量。
其它推荐的形式是作为乳制品(例如乳和酸牛奶)、蜜饯、以及想作为食物增补剂或替代物的疗效食品中的食品成分。上述实例只是阐述性的，不能被认为是以任何方式进行限定。
所以，本发明的第三个方面提供了抑制受试验的人中血浆LDL的氧化的方法；该方法包括：制备本发明的第一方面或第二方面的组合物；并且给受试验者施用该组合物。
本发明人已发现，不但经口消费本发明的组合物的确抑制血浆LDL的氧化，该组合物还将具有刺激活体内产生转化生长因子(TGF)-β的效果。本发明人还发现了，经口消费本发明的组合物将抑制血小板聚集和/或刺激血纤维蛋白溶解作用，于是降低个体的血栓形成倾向，它有助于预防和/或治疗血栓形成疾病，例如CHD、中风。尤其，发现消费该组合物可增大血浆中的tPA活性水平(如通过分析方法如下文所述的“Chromolize”分析法[可得自Biopool，瑞典l方便地测定的)，它的作用是增大受试验者中血纤维蛋白溶解作用的净速度。
因此，本发明的第四个方面提供了刺激受试验的人中产生TGF-β的方法，该方法包括：制备本发明第一方面或第二方面的组合物；并且给受试验者施用该组合物。
本发明的第五个方面提供了抑制受试验的人中血小板聚集和/或刺激血纤维蛋白溶解作用的方法，该方法包括：制备本发明第一方面或第二方面的组合物；并且给受试验者施用该组合物。
本发明的第六个方面提供了前面定义的本发明第一方面或第二方面的组合物的应用，即用于制备供受试验的人经口消费的药剂以抑制受试验者中血浆LDL的氧化。
本发明的第七个方面提供了前面定义的本发明第一方面或第二方面的组合物的应用，即用于制备供受试验的人经口消费的药剂以刺激受试验者中TGF-β的产生。
本发明的第八个方面提供了前面定义的本发明第一方面或第二方面的组合物的应用，即用于制备供受试验的人经口消费的药剂以抑制受试验者中的血小板聚集和/或刺激血纤维蛋白溶解作用(尤其通过增大受试验的人血浆中tPA活性水平)。
本发明第一方面或第二方面的组合物通常将赋与消费该组合物的受试验者上述所有性能。因此，本发明还提供了制备药剂的方法，该药剂供受试验的人经口消费，为的是在受试验者中产生如下一种或多种作用：抑制血浆LDL的氧化；抑制血小板聚集；刺激血纤维蛋白溶解作用；以及刺激TGF-β的产生；该方法包括：制备本发明第一方面或第二方面的组合物；如果必要的话，将该组合物与生理上可接受的赋形剂或载体混合；并且配制该组合物的单元剂量。制备这些药剂的合适方法是相关领域中技术人员熟知的。
如前所述，具有该效果的药剂可呈食品增补剂或食品成分的形式，且应适用于预防或治疗冠心病。如前所述，该药剂的合适剂量将取决于组合物中多酚的浓度和特性，并取决于待治疗的受试验者病况的严重性。不过，一般原则是，该剂量应优选足以给出与每天消费至少一杯葡萄酒所提供的相同的多酚消费量(大约相当于0.25g的红葡萄酒总多酚储备)，但更优选每天约0.5～1.0L红葡萄酒的相当量(即约1.0～2.0g总的葡萄酒多酚)。
下面将通过阐述性实施例并参照附图进一步描述本发明，其中：
图1示出LDL氧化对时间(分钟)的图；
图2是黄酮的核心结构示意图；
图3是黄酮醇的核心结构示意图；
图4是棓酸的结构示意图；
图5是花色素苷的核心结构示意图；以及
图6是白藜芦醇的结构示意图。
实施例1：从红葡萄酒制备多酚粉末
过滤约2,000升红葡萄酒(法国1993“赤霞珠”)以除去沉积物，在75～80℃和300毫巴的压力下真空蒸馏1分钟，然后冷却，在55℃的真空下浓缩，再通过致冷作用迅速冷却到25℃。使浓缩了的葡萄酒通过一个装填有65升Diaion HP-20树脂的柱(直径55cm，约2米高)。用250升蒸馏水洗涤该柱，再用约250升50％醇在150分钟左右的时间内将多酚洗脱。在该时间之后，由Folin-Ciocalteu法(Singleton & Rossi(1965)描述的)测知洗脱液不含多酚。然后在真空蒸馏下将洗脱液浓缩至35％干物质，接着在氮气中喷雾干燥而得约2kg湿含量为3～4％的粉末。
该多酚粉末是呈深红色的优良食品成分，当溶于水或酒精水溶液时十分可口，喝一口的味觉类似于红葡萄酒的口感。建议的日剂量是1～2g/天。
下面将该多酚粉末的典型组成与红葡萄酒的多酚含量进行比较。与红葡萄酒相比，该多酚粉末含按比例比其它多酚更多的原花色素苷，但基本上保持较丰富的各种多酚。
红葡萄酒与多酚粉末的组成
          红葡萄酒                        红葡萄酒
          棓酸当量                        多酚粉末
          mg/L                             mg/g
                             ％                         ％羟基肉桂酸    165                15            18           3儿茶素        200                17            38           6黄酮醇        20                 2             14           2花色素苷      200                17            70           11原花色素      550                49            480          77
          --                               --总计          1135                             620实施例2
应用葡萄酒多酚进行志愿者研究以便测定红葡萄酒和白葡萄酒和多酚制剂在健康志愿者中的抗氧化活性。受实验者和方法：
26名健康男性(年龄35～65岁，非吸烟者，消费标准的UK饮食)参加了不公开的保密研究。在该研究两周前，志愿者们停止了葡萄酒消费。在研究期间要求所有这些志愿者保持他们的正常饮食和生活方式。将志愿者分组，这些组消费表1中所示量的下列葡萄酒或茶制品和膳食达2周。红葡萄酒是“赤霞珠”(1993)，白葡萄酒得自法国的Narbonne区。研究期间提供的酒是在实验期间只允许饮用的酒。此外，给相同的受实验者提供从研究中应用的同批红葡萄酒制备的多酚粉末。该粉末在-20℃下贮存(PP1)，并于1996年6月配制新鲜样品(PP2)。该研究始于1995年9月初并持续了约一年。各组试验物质1)“赤霞珠”红葡萄酒(375ml)，含1.8g/L多酚2)法国普通白葡萄酒(375ml)，含0.2g/L多酚3)红葡萄酒pp粉(从与组1给出相同的葡萄酒制备的)，2颗明胶胶囊中含1g4)在溶液中含1g红葡萄酒多酚(见下面)的白葡萄酒5)伏特加酒和柠檬汁饮料(10％v/v酒精)，400ml/天6)50mg/天花色素苷，以饮料形式给出的葡萄皮提取物(Sefcal，St Juliende Peyrolas，法国)7)以胶囊形式(每天3颗)给出的红葡萄酒渣(法国ParadoxTM，Arkopharma，Nice，法国)，每颗胶囊包括250mg渣8)葡萄籽原花色素，作为EndotelonTM胶囊，(Sanofi-Winthrop，法国)(每天3颗)，每颗胶囊包括150mg原花色素9)绿茶提取物(PolyphenonTM，Mitsui Norin，Fujieda，日本)，每天3颗胶囊，每颗胶囊包括100mg下列茶儿茶精：1.6％棓儿茶酸，19.3％
表棓儿茶素，6.4％表儿茶素，59.1％表棓儿茶素棓酸酯和13.7％棓
酸表儿茶酸酯
在晚饭12小时后，在葡萄酒制品消费期之前和之后，将血样抽入K3EDTA(1mmol/L)。在4℃和在2000xg下将样品离心15分钟而得血浆。应用带有TLA 100.4转子的Beckman试验室台上用Optima TLX型仪器(Beckman，Palo Alto，CA)通过密度梯度超速离心分离LDL，即：将溴化钠加入血浆至密度为1.3g/ml，在1.006g/ml密度下的溶液中分层。在4℃和在100,000RPM下旋转20分钟。移取橙/黄色LDL带，在4℃下、使用1.154和1.063g/ml密度的溶液在100,000RPM下旋转30分钟。
取出可见的LDL层，应用透析盒(Pierce Slide-A-Lyzer，PerstorpBiotec Company，USA)在4℃下对含2μM EDTA的10mM磷酸盐缓冲盐水透析一小时，然后对10mM磷酸盐缓冲盐水透析一夜。
通过Singleton和Rossi(1965)的方法测定血浆中和LDL级分中的总的多酚。简要地说，通过取125μl血浆或400μl LDL再用水配成500μl来测定血浆和LDL中总的多酚。将该混合物加入2.5ml Folin试剂(稀释成1∶10)和2.0ml碳酸钠(75g/L)。充分混合后在室温下将该溶液保温2.5小时，然后在2,500rpm下离心8分钟。在765nm处测定上清液的光密度。将棓酸用作标准物进行对比。
应用含Bioquant试剂(Merck，Darmstadt，德国)的试剂盒通过Bradford法(Bradford，1976)测定蛋白质。
应用两种独立的方法测定抗氧化活性。
1)LDL的铜氧化
在37℃下将脂蛋白(50mg LDL蛋白/L)在硫酸铜(5mM)的存在下保温5小时。通过测定234nm处吸光度的增大连续监测共轭二烯的形成，并按Esterbauer等(1989)的方法测定二烯形成前的滞后时间。图1示出了共轭二烯形成(由234nm处的吸光度测定的)对时间(以分钟表示)的图。绘出了在试验开始时(O)和2周后所取样品的典型曲线。通过将曲线图的线性部分向下外推至x轴(如虚线所示)而测定了延滞期。优选地，消费本发明的组合物将导致延滞期时间增加2分钟或更长。
2)血浆脂质过氧化物
所有的血浆脂质和脂蛋白都是应用PHM-L-liposorb(Calbiochem-Novabiochem UK)选择性地除去的。在2ml棕色微型离心管内，将干的PHM-L-liposorb(20mg)悬浮于含10mM柠檬酸钠的0.25ml 150mM氯化钠中，搅拌该内含物，使之平衡5分钟。然后将血浆(0.5ml)或盐水(空白)加入该liposorb悬浮液，搅拌后将离心管置于旋转式混合器上达15分钟。在离心(12,000xg达1分钟)后弃去上清液，用1.5ml盐水将liposorb凝胶洗涤两次，接着搅拌并离心。将洗涤了的liposorb凝胶悬浮于1.5ml胆固醇氧化酶-碘化物试剂(BDH-Merck)中，置于旋转式混合器上搅拌60分钟。在室温下离心(12,000xg达3分钟)后，在分光光度计中405nm处测定清亮的上清液对盐水空白的光密度，(Gorog等，1994)。
优选地，消费本发明的组合物将导致血浆脂质过氧化物浓度降低至少0.1μmol/g蛋白质。
结果
比较了处理前和处理后所得的值。表1归纳了表2～6中详细给出的结果。如表1中所示，由上述试验1和2测知，那些含大量葡萄酒多酚的制品(红葡萄酒，PP1，PP2，白葡萄酒+PP1)表现出血浆和LDL中多酚的增加以及LDL中抗氧化活性的增大。
两种多酚粉末(PP1，PP2)给出与等效量红葡萄酒所给出的相同数量级的结果。
白葡萄酒、花色素苷粉末(SefcalTM，葡萄皮的提取物，用作食品着色剂)、红葡萄酒渣、法国ParadoxTM胶囊(Akropharma)或EndotelonTM(Sanofi-Winthrop，得自葡萄籽的原花色素制剂)都没有效果，含儿茶精及其酯的绿茶提取物(PolyphenonTM)也没有效果。
活性多酚制剂含红葡萄酒的所有多酚储备，所以小心地加工该制剂以防多酚的氧化。此外已证实，接受红葡萄酒或者得自红葡萄酒或葡萄皮的多酚粉末的受试验者中血浆和分离的LDL的多酚含量升高了。
为了确证该制剂的抗氧化活性，应用了第二种分析法，其中用吸附树脂处理血浆以除去脂质和脂蛋白，再测定树脂中的脂质过氧化物含量。在给予红葡萄酒或多酚制剂的受试验者中脂质过氧化物的含量降低了。又一次地，该多酚粉末效果的大小相当于制备该粉末的红葡萄酒的量。
这些试验决定性地表明，在摄取红葡萄酒之后多酚被吸收了，并出现于血浆和LDL中，而且从葡萄酒分离的多酚可具有相似的效果。此外，被吸收的多酚具有很强的抗氧化活性。多酚的作用方式可能有几种。它们主要能螯合金属离子(如铜和铁)，该金属离子促进活体内产生脂质过氧化物。这些螯合离子是无活性的助氧化剂。多酚由于高羟基含量，包括已知可螯合金属离子的化学结构，所以破坏它们的催化性能。
另一作用可能是作为牺牲性物质，它先于LDL被氧化，如α-生育酚就是这样。然而本发明不限于任一种具体作用方式。
为了研究在铜催化剂氧化之前从制剂中除去EDTA的重要性，应用存在和不存在EDTA时的透析法并应用树脂柱法作了比较。当将EDTA加入透析液时，由红葡萄酒多酚粉末产生的滞后时间的延长未出现或显著减短了。不存在EDTA时的透析与柱法给出类似的结果。以前的作者们(deRijke等，1996)没能获得红葡萄酒对志愿者的效果，这可能解释为他们用于铜催化的氧化的制剂中存在EDTA的缘故。
表1.研究葡萄酒多酚时志愿者的结果总结
                  多酚                抗氧化剂   活性
                                      LDL        血浆制            No.     血浆        LDL     铜方法     脂质过氧化物红葡萄酒      9         +         +         +         +白葡萄酒      9         -         -         -         -PP1粉末       9         +         +         +         +PP2粉末       6         +         +         +         +白葡萄酒+PP1  6         +         +         +         +含酒精的饮料  6         -         -         -         -花色素苷      5         -         -         -         -红葡萄酒渣    6         -         -         -         ND葡萄籽原花色素      6         -         -         -         -绿茶提取物    7         -         -         -         ND
+＝正效果
-＝无效果
ND＝未做表2.葡萄酒和葡萄酒制品对血浆的效果，多酚mg/g蛋白质±(S.D.)制品        No              O            2周            P值
                                                   成对t检验红葡萄酒      9         16.2±5.6       22.6±2.7      0.008白葡萄酒      9         18.95.0         20.3±1.4      0.450PP1           9         21.0±2.9       26.9±5.3      0.009PP2           6         24.51.4         26.0±1.8      0.070白葡萄酒+PP1  6         17.6±4.0       22.6±1.7      0.020含酒精饮料    6         23.9±1.0       24.0±1.2      0.860花色素苷      5         19.2±6.4       21.4±3.1      0.580红葡萄酒渣    6         22.6±0.7       23.4±1.2      0.158葡萄籽        6         20.4±6.7       21.3±7        0.380原花色素绿茶提取物    7         21.3±1.2       22.1±1.6      0.295表3.葡萄酒和葡萄酒制品对LDL的效果，多酚(mg/g蛋白质±S.D.)制品          No            O              2周          P值
                                                    成对t检验红葡萄酒      9         34.0±6.2       42.3±8.1       0.001白葡萄酒      9         39.3±6.1       38.5±10.0      0.820PP1           9         37.0±4.6       47.6±6.2       0.002PP2           6         35.5±5.1       46.0±10.0      0.006白葡萄酒+PP1  6         33.5±6.3       54.2±21.0      0.040含酒精饮料    6         39.4±4.5       43.7±1.6       0.084花色素苷      5         40.0±5.6       36.2±6.0       0.520红葡萄酒渣    6         41.7±3.6       38.4±3.4       0.063葡萄籽        6         38.2±4.8       40.2±3.7       0.240原花色素绿茶提取物    7         36.9±6.2       37.3±5.3       0.840表4.葡萄酒和葡萄酒制品对血浆的效果，脂质过氧化物(μmol/g蛋白质(±S.D.)制品          No          O                    2周              P值
                                                         成对t检验红葡萄酒      9           2.13±0.70         1.54±0.48        0.056白葡萄酒      9           1.73±0.55         2.15±0.66        0.158PP1           9           1.90±0.52         1.37±0.38        0.051PP2           6           1.88±0.24         1.51±0.21        0.018白葡萄酒+PP1  6           1.70±0.51         1.19±0.19        0.040含酒精饮料    6           1.60±0.25         1.50±0.40        0.460花色素苷      5           3.04±0.73         2.93±0.56        0.260红葡萄酒渣    6                                未做葡萄籽        6           1.69±0.13         1.47±0.46        0.289原花色素绿茶提取物    7                                未做表5.葡萄酒和葡萄酒制品对铜氧化LDL的影响：以分钟表示的平均滞后时间(±S.D.)制品         No           O                   2周               P值
                                                            成对检验红葡萄酒      9           51.6±7.6           69.3±18.3        0.008白葡萄酒      9           63.8±18.5          63.6±9.9         0.950PP1           9           51.7±5.6           65.9±12.8        0.006PP2           6           60.0±9.2           73.7±11.0        0.001白葡萄酒+PP1  6           54.8±2.6           66.5±5.2         0.007含酒精饮料    6           54.0±4.6           56.6±4.2         0.140花色素苷      5           53.0±4.4           51.5±3.11        0.650红葡萄酒渣    6           62.0±2.7           60.3±5.2         0.500葡萄籽        6           69.5±24.0          62.8±5.4         0.499原花色素绿茶提取物    7           66.2±4.4           59.3±5.4         0.629
结论
1克葡萄酒多酚粉末的抗氧化活性等效于半瓶红葡萄酒。日剂量1～2g多酚粉末将具有对冠心病可能的预防活性。其它制品(例如用于食品工业作为着色剂的葡萄皮提取物、原花色素制剂、法国Paradox胶囊以及含儿茶精及其酯的绿茶提取物)都无活性。实施例3通过简单掺和以及常规包胶囊法从下列成分制备了胶囊。
                                   mg
葡萄酒多酚粉末                     500
硬脂酸                             25
硬脂酸镁                           50
微晶纤维素                         25
                                ---
                                600mg
每天在用膳时或用膳后服用2～4颗胶囊。实施例4
通过简单的掺和以及常规包胶囊法从下列成分制备了胶囊。
                                    mg
葡萄酒多酚粉末                      400
α生育酚                            150
叶酸0.2mg(稀释成1∶50)              10
卵磷脂                              20
蜂蜡                                20
                                    ----
                                    600mg
每天在用膳时至少应服用3颗胶囊。实施例5
将1克葡萄酒多酚粉末加入以商品名“Cambridge Diet”(Cambridge Health Plan Ltd，Norwich，UK)零售的、每天可提供405千卡的干粉配方膳食组合物(42g蛋白质，43g碳水化合物和8g脂肪，推荐每日营养需要量的维生素和矿物质)。一天的供应(3餐/天)供摄食的多酚等效于0.5L红葡萄酒/天。实施例6将0.5g得自红葡萄酒的总多酚储备加入250ml含草莓调味剂和甜味剂的普通酸牛奶。该红色多酚物质增强酸牛奶的外观，并提供有益于健康的非常可口的食料。实施例7
如下配方是作为待与水混合的粉末提供的无酒精饮料的配方。
       一水合葡萄糖                       300g
       柠檬酸                             32g
       柠檬酸三钠                         5g
       葡萄柚调味剂                       6g
       柠檬调味剂                         1.4g
       橙调味剂                           1.4g
       天冬甜素                           1g
       总葡萄酒多酚储备(如实施例1)        21g
将53g粉末溶于1升水。一份250ml提供0.75g活性多酚。实施例8
下列配方是作为瓶装立即可饮的混合物提供的含酒精饮料。
脱气营养水                   450ml
伏特加酒                     50ml
总葡萄酒多酚(如实施例1)      1g
将多酚溶于清淡(脱气的)营养混合物，然后在压力下充二氧化碳气体得到充气饮料。将450ml的等份分配入瓶内，添加伏特加酒，再用螺旋盖将瓶密封。实施例9
在30℃下于工业用混合器中将约2000kg白葡萄渣与2500L蒸馏水充分搅拌4小时。然后从混合器取出该混合物并置于槽内使之沉降2小时，再抽出上清液并过滤得清亮液体。接着应用与实施例1相同的方法使多酚吸附在树脂上，应用相似量Diaion HP-20树脂和洗脱溶剂。
在浓缩该酒精水溶液至35％干物质时，出现重约600g的红色固体。将该物质溶于10％含水酒精后喷雾干燥得不溶于水但溶于含水酒精的固体。然后在氮气中将残余溶液喷雾干燥而得1.4kg红色物质，它含约50％多酚。该物质的组合物类似于实施例1中所得的组合物。
该方法的缺点是，在树脂上吸附之前获得提取物的操作更难并且费时。虽然产率小，但能廉价获得葡萄皮就具有商用优势。
将该粉状饮料冲调后按实施例2中描述的方案给5位志愿者服用2周。铜催化的LDL氧化分析中的结果如下：
之前      78.8±7.2分
2周后     93.0±9.4分
改变量    14.2±4.8分
(p值0.003)
所得结论是，从葡萄皮(此处是白葡萄)提取的提取物即葡萄渣被口服2周时是有效的抗氧化剂。实施例10
通过超速离心分离血浆LDL(得自实施例2中描述的同组志愿者)，按实施例2中所述那样对磷酸盐缓冲液透析。通过Singleton & Rossi(1965)的方法分析含多酚物质的多酚含量。在37℃下将血浆LDL(0.05μg LDL于1.0ml中)与100μl硫酸铜溶液(最终浓度为5μM)一起保温，如实施例2中所述那样通过铜催化的二烯分析法测定滞后时间。通过在添加硫酸铜之前将4μg多酚物质加到1ml LDL中测定含多酚的物质在体外延长滞后时间的能力。测试的物质如下：1)“赤霞珠”红葡萄酒2)法国普通白葡萄酒3)如实施例1中所述那样制备的红葡萄酒多酚4)如实施例2中所述的SefcalTM花色素苷5)如实施例2中所述的EndotelonTM原花色素6)如实施例2中所述的法国Paradox胶囊(红葡萄酒渣)7)如实施例2中所述的PolyphenonTM(绿茶儿茶精)
下表7中将经口消费试验物质达2周后所得的活体内结果与体外结果作了比较。体外结果是4次测定的平均值。以4μg/ml的量添加的所有物质滞后时间都增大了。观测到的效果大小顺序为：多酚粉末＝花色素苷＞绿茶儿茶精＞葡萄籽原花色素＞红葡萄酒＞白葡萄酒＞红葡萄酒渣。
口服这些物质后，按实施例2中所述那样分离和测试LDL，只有红葡萄酒和红葡萄酒多酚使滞后时间延长，所有其它含多酚的物质都无活性。这清楚地表明，不能从体外结果预测物质的活体内效果。这些物质中大多数缺乏活体内活性可能是由于它们缺乏自肠的吸收，或者不能被结合入LDL。表6.在铜-二烯分析法中，比较体外和活体内含多酚的物质
                            体外                        活体内
物质                   滞后时间的增加               滞后时间的增加
        多酚含量     分钟 ％   效果** 多酚摄     分钟   ％     效果
                                       入量/天红葡萄酒    1.8g/L        26  100   ++      675       17.8   100    ++白葡萄酒    0.2g/L        22  85    +       75        -0.22  -1     -多酚粉末*  450mg/g       65  230   +++     450       14.2   80     ++红葡萄酒    500mg/g       66  255   +++     500       -1.5   -8     -花色素苷葡萄籽      425mg/g       50  190   +++     750       -6.7   -38    -原花色素苷红葡萄酒渣  210mg/g       18  70    +       156       -1.7   -10    -绿茶儿茶精  960mg/g       75  290   +++     300       -6.8   -38    -*以胶囊形式**观测的效果：-+小，++适中，+++大，-无。实施例11
将实施例2的20名前述志愿者分成组(A和B)，各组为6～9名受试验者，给予下列物质达2周：A)含1g总的红葡萄酒多酚的黑茶藨子调味的饮料(330ml)，该饮料与可商购的粉末(糖、柠檬酸、柠檬酸钠、天冬甜素、合成调味剂；CambridgeManufacturing Co Ltd，Corby，UK)混合，就在消费前往其中加入水；或者B)如前述制备的含红葡萄酒多酚粉末的胶囊，以2g红葡萄酒多酚/天的剂量。
将这些制品等分，在午餐和晚餐后服用。
如实施例2中所述那样获得血浆样品再在超速离心机中旋转而得LDL。
应用了如下三种在氧化之前处理LDL的方法。
a)最后透析，未用EDTA
利用透析盒(Pierce Slide-A-Lyzer Perstorp Biotec Company，USA)在4℃下用含2μM EDTA的10mM磷酸盐缓冲盐水将LDL透析1小时，然后用10mM磷酸盐缓冲盐水透析一夜。
b)用EDTA连续透析
取出LDL如上述那样在4℃下透析，只是整个透析过程用含10μM EDTA的10mM磷酸盐缓冲盐水。
c)柱处理
使LDL通过一个EcNo-pac 10DG脱盐柱(Bio-Rad Labs，UK)。用处理过的10mM PBS[chelex-100树脂(Bio-Rad，UK)，5g/L PBS混合后滗析]将该柱洗涤两次。然后在柱上装填600μL LDL，应用Ismatec IPCPeristaltic泵(Ismatec，Weston Super Mare，UK)用3ml PBS缓冲液在0.6ml/分的流速下洗脱。
然后进行铜催化的过氧化，如实施例2中那样测定滞后时间。结果示于表7中。
以饮料(1g/天)或胶囊(2g/天)形式消费红葡萄酒多酚使滞后时间(当最后的透析液中省去EDTA时)分别增大30％和21％，通过柱法处理使滞后时间分别增大12％和22％。在透析液中加入EDTA消除了1g/天红葡萄酒多酚的效果，且使2g/天时的滞后时间只增加7％。表7.应用不同方法使LDL脱盐的铜催化过氧化中滞后时间(分)增补剂         No   透析           透析         未透析
                无EDTA         有EDTA       柱葡萄酒多酚饮料(1g/天)    6基础                60.0±5.3      64.3±3.8    54.2±4.62周后               77.7±8.4      64.5±3.9    60.6±4.7平均值的差          17.7±3.1      0.3±0.1     6.4±0.1P值                 0.02           0.9          0.005胶囊(2g/天)    6基础                62.7±2.5      67.7±3.6    54.0±2.22周后               75.8±2.8      72.2±3.1    65.8±2.2平均值的差          13.2±0.3      4.5±0.5     11.8±0.1P值                 0.004          0.02         0.003
本发明的另一个目的是提供一种活性多酚制剂(便利地得自葡萄、葡萄酒或葡萄酒副产物)，该制剂用于治疗冠心病和与平滑肌细胞增殖相关的其它疾病，例如动脉粥样硬化、再狭窄、中风以及肠和子宫的瘤形成、子宫平滑肌瘤或纤维瘤。
本发明人已意外地发现，可制备一种多酚组合物(例如从红葡萄酒制备)，当该组合物给受试验的人口服时将会刺激总的、活性TGF-β-的产生。
已证明了当红葡萄酒或者得自红葡萄酒、以粉末或饮料形式提供的多酚制剂给人口服后，使血浆总的、活性TGF-β-1增高。含少量多酚的白葡萄酒则无活性。
多酚制剂的剂量取决于该物质的活性度，但应是10mg～10g/天。至于得自葡萄酒的总多酚储备，优选的剂量是0.1～4g/天，更优选是1～2g/天，等效于0.5～1升红葡萄酒/天。实施例12
让受试验的人口服红葡萄酒、白葡萄酒和得自红葡萄酒、呈粉末或饮料形式的多酚制剂(如前面实施例1中所述)，研究了它们对血浆TGF-β的效果。
要求健康志愿者(30名年龄为35～65岁的男性)停止葡萄酒消费达2周。给他们提供375ml红葡萄酒或白葡萄酒或者作为胶囊或作为于330ml水中的调味饮料的1g红葡萄酒多酚总储备(从前述相同的“赤霞珠”葡萄酒制备的)。每天饭后消费每种增补剂2次达2周。
处理后将血液样品抽入K3EDTA(1mmol/L)，离心而得血浆，分析前在-70℃下贮存。通过Singleton和Rossi(1965)的方法测定总血浆多酚。应用两种不同的多克隆抗体(下述方法1&2)通过免疫测定法测定总的TGF-β-1。
方法1
通过R&D系统(Abingdon，Oxford，UK)提供的Quantikine人TGF-β免疫测定试剂盒测定总的(潜伏的+活性的)TGF-β。该分析法应用了定量夹心式免疫测定技术。TGF-β可溶性受体II型结合了已预涂在微量滴定板上的TGF-β-1。将标准物和样品吸移入孔中，任何存在的TGF-β-1都被固定了的受体结合。在洗去任何未结合的物质后，将TGF-β-1特异性的酶联多克隆抗体加到孔内，将在第一次保温期间固定化的TGF-β-1夹在中间。在洗涤以除去未结合的抗体酶试剂之后将底物溶液加到孔内与酶产生颜色。显示的颜色强度与存在的TGF-β-1呈比例。
在进行分析前，通过添加乙酸和脲，保温10分钟，然后用氢氧化钠/HEPES溶液中和而将潜伏的TGF-β变成活性形式。该方法估测(潜伏的+活性的)TGF-β-1。这样进行TGF-β的活化：在0.1ml血浆中加入0.1ml2.5N乙酸/10M脲，充分混合后在室温下保温10分钟。往该溶液中加入0.1ml 2.7N NaOH/1M HEPES以中和样品，再充分混合。在分析前用该试剂盒厂商提供的校准稀血清RD6M将活化了的血浆样品稀释10倍。
分析过程如下：将200μl样品或标准物加到微量滴定板的各孔内。然后用粘性塑料胶条覆盖该板，在室温下保温3小时。再对每个孔抽气，接着用400μl洗涤缓冲液将孔洗涤3次。往每个孔中加入200μl TGF-β1缀合物，又用新胶条将板覆盖，在室温下保温110分钟。再对孔抽气，用400μl洗涤缓冲液洗涤3次。往孔中加入200μl底物溶液，在室温下将该板保温20分钟。然后往每个孔中加入50μl 2N H2SO4溶液，在450nm处测定光密度。
方法2
应用与上面基本相同的方法，只是在估测前未活化TGF-β，并应用BDA-19抗体(R&D systems，Abingdon，Oxford，UK)代替TGF-β-1的多克隆抗体。该方法估测了TGF-β-1的一个活性形式。
优选地，消费本发明的组合物将使受试验者的TGF-β1含量增大至少1.5ng/ml(由方法1判断的)或者至少0.5ng/ml(由方法2判断的)。
结果
如表8中所示，红葡萄酒引起血浆多酚增加了，但白葡萄酒却没有，多酚胶囊和饮料也引起增加。通过两种方法都观测到红葡萄酒、多酚胶囊和饮料都引起TGF-β-1的增加，但白葡萄酒却没有。这表明红葡萄酒多酚既使TGF-β-1的总量(潜伏量+活性量)，也使TGF-β-1的活性形式的量增多了。总结出葡萄酒多酚使总的TGF-β-1增加，并能抑制VSMC增殖。表8.葡萄酒和红葡萄酒多酚对血浆多酚的效果以及由两种不同分析方法测定的对总TGF-β的效果
    增补剂   No     多酚mg/g蛋白质                   总的TGF-β方法1                      方法2ng/ml
红葡萄酒     8
    基础 16.2±1.87   6.6±1.3   5.0±0.4
    2周后 22.6±0.91  15.5±3.1   6.5±0.5
    平均值的差异 6.33±0.96   8.9±1.8   1.5±0.1
    P-值     0.002     0.01     0.01
白葡萄酒     8
    基础 18.9±1.67   9.7±2.5   5.6±0.6
    2周后 20.2±0.91   11.9±3.4   5.3±0.6
    平均值的差异 1.33±0.76   2.2±0.9   0.3±0.1
    P-值     0.5     0.5     0.8
多酚胶囊     8
    基础 21.0±0.96   9.0±2.3   6.0±0.7
    2周后 26.9±1.76  19.8±3.9  8.5±0.9
    平均值的差异 5.86±0.80  10.8±1.6  2.5±0.2
    P-值     0.02     0.01     0.01
多酚饮料     6
    基础 21.6±0.35   9.2±1.1   5.0±1.5
    2周后 23.6±0.40  15.6±2.4   9.9±1.1
    平均值的差异 2.05±0.05   6.4±1.3   4.9±0.4
    P-值     0.03     0.03     0.03
            平均值±sem
本发明人另外还意外地发现了，可制备这样一种多酚组合物(例如从红葡萄酒制备)，当将它给受试验的人口服后，它将抑制血小板聚集和刺激血纤维蛋白溶解作用。
尤其证实了，当将得自红葡萄酒的多酚制剂给人口服时，如果应用花生四烯酸、ADP、胶原或凝血酶作为兴奋剂，则使血小板聚集减少。此外，消费多酚制剂引起受试验者血浆的tPA活性增大。
多酚制剂的剂量取决于该物质的活性度，但应是10mg～10g/天。如果该组合物包括得自红葡萄酒的总酚储备，则优选的剂量应是0.1～4.0g/天，更优选为1～2g/天，它等效于0.5～1.0升红葡萄酒/天。实施例13
如前述(前面的实施例1)那样制备红葡萄酒多酚组合物。
给12名年龄在35～65岁的健康男性的膳食每天补充2g红葡萄酒多酚(如实施例2中所述)或阿司匹林(75mg)达两周。如下述那样采集禁食时的柠檬酸盐血样作为基础，并在开始试验后4小时和2周时将血样抽入含0.11M柠檬酸盐(与血样的比为1∶9v/v)的注射器：血样取自肘前静脉，让受试验者处于横卧位(采用最小的停滞)。将血样在250g下离心10分钟而制备富含血小板的血浆(PRP)。取出大部分PRP，再将残余血样在2500g下离心15分钟而制备血小板缺乏的血浆(PPP)。用细胞计数器(Minos STX，ABX Ltd，Montpellier，法国)测定PRP中的血小板浓度。弃去血小板数在150000～350000/μl范围外的样品。在开始聚集研究之前让PRP静置至少30分钟。取血样和血小板聚集之间的时间决不长于3小时。
用PAP-4C集合度计(BioData，Alpha Laboratories，Southampton，UK)测定了新配制的血小板的血小板聚集。将200μl PRP样品加入硅烷化的小池，在37℃下保温3分钟。加入20μl兴奋剂(下列兴奋剂之一：455μg/ml的花生四烯酸；1.8μmol/L ADP；得自BioData的43μg/ml的胶原；0.11U/ml的凝血酶，得自Sigma，Poole，Dorset，UK；所有这些浓度都是聚集混合物中的最终浓度)诱导聚集。在37℃、1,000rpm下将血小板悬浮液搅拌5分钟。在该时间内测定最大聚集量(基础值的百分比)。该值是血小板聚集潜力的尺度。对消费试验物质之前和之后抽取的样品进行对比时，该值减小则表示抗聚集响应。通过成对t检验估测了统计显著性。
如表9中所示，红葡萄酒多酚粉末迅速或缓慢地抑制血小板聚集。这些效果类似于但小于用阿司匹林(75mg/天)时观测到的效果，凝血酶则例外。尤其，多酚对花生四烯酸诱导的聚集的效果表明了对血小板环加氧酶活性的抑制作用。这些结果表明，红葡萄酒多酚具有阿司匹林那样的效果，不过对凝血酶诱导的聚集有另外的抑制效果。
表9
给予红葡萄酒多酚或阿司匹林的志愿者中最大血小板聚集(％)，平均值(SEM)
                          最大血小板聚集量(％)
              红葡萄酒多酚a(12)+                                阿司匹林b(7)+兴奋剂            基础         4小时         2周         基础        4小时           2周花生四烯酸        82.3(1.1)    78.7(0.8)*  79.0(0.8)** 69.2(10.1)  28.6(11.2)*   12.6(1.9)**(455μg/ml)ADP(1.8μmol/L)   42.4(3.4)    37.6(3.3)    38.7(2.9)    39.2(4.2)   31.5(3.7)       31.3(2.6)*胶原(43μg/mL)    54.2(8.8)    59.2(8.0)    47.3(9.2)** 67.5(5.1)   24.6(5.0)***   21.8(4.7)***凝血酶            22.0(1.7)    17.4(1.8)** 16.2(2.2)*  15.5(2.8)   13.9(4.5)      12.2(2.0)(0.11U/mL)*P＜0.05；**P＜0.01  ***P＜0.001(与基础的差异)+受试验者a2g/天b75mg/天
应用了相同的试验以研究受试验者中PAI-1和tPA活性的水平。血样取自肘前静脉，让受试验者处于横卧位(采用最小的停滞)，将血样抽入含0.5M柠檬酸盐(pH4.3)(StabilyteTM，与血样的比为1∶9v/v)的注射器。在4℃下将血样在2,500g下离心15分钟而制备血浆，立即在-70℃下冷冻。
在分析当天将受试验者的所有3个样品(基础、4小时和2周)在37℃下迅速融化。应用可商购的生物功能免疫吸着测定法试剂盒(ChromolizeTM，得自Biopool，Umea，瑞典)测定tPA活性。将样品或标准物(100μl)加到各个孔中。将该微量滴定板在板摇动器中保温20分钟，然后弃去孔中内含物，将孔洗涤4次。接着在各孔中加入50μl底物溶液，再加入50μl纤溶酶原试剂，又将该板保温90分钟。最后，往各孔中加入50μl1.7M冰乙酸溶液，混合15秒钟。测定405nm处的吸光度，从线性校正曲线读取样品中的tPA活性。通过两尾(two-tailed)成对t检验来估测每次处理时，在基础值、4小时值和2周值之间差异显著性。结果示于表10中。
酶tPA构成血纤维蛋白溶解途径中的重要蛋白质，并且认为它的活性在血纤维蛋白溶解系统中起主要作用。tPA的生理作用是将纤溶酶原活化成纤溶酶，它将血纤蛋白降解成可溶性血纤蛋白降解产物。在tPA的分析中，特异性抑制剂PAI-1通常大为过量地存在，且必须防止其猝灭tPA活性。这可通过应用StabilyteTM血液采集管防备，它使样品适度酸化。
因为已知PAI-1值易在昼夜间变化，所以进行了另一次试验，其中应用水作为安慰剂代替红葡萄酒多酚对相同的受试验者进行了研究。结果示于表11中。
表10
用红葡萄酒多酚(2g/天)增补后的PAI-1和tPA。
平均值±SEM
              N   基础          4小时           2周PAI-1抗原(ng/ml)  6   18.8±3.6     8.6±1.0*     17.0±3.4tPA活性(IU/ml)    10  0.62±0.16    1.61±0.30**  0.71±0.20*P＜0.05  **P＜0.01(与基础的差异)
                      表11
4小时后2g红葡萄酒多酚与水的比较PAI-I抗原(ng/ml)(n＝11)剂量                 水                       红葡萄酒多酚(2g)时间      0小时      4小时          0小时          4小时平均值    21.9       10.6           20.3           9.5SD        12.7       4.2            9.0            3.1SEM       3.8        1.3            2.7            0.9P值                  0.0061                        0.0007tPA活性(IU/ml)(n＝9)剂量                 水                       红葡萄酒多酚(2g)时间      0小时      4小时         0小时           4小时平均值    0.82l      1.221         0.566           1.511SD        0.693      0.605         0.492           0.934SEM       0.231      0.202         0.164           0.311P值                  0.1968                        0.0136
4小时后红葡萄酒多酚(2g/天)引起PAI-1的显著减小，这与tPA活性的显著增大有关(表10)。在2周的处理后，禁食一夜后未见到变化。但是，如表11中所示，口服水后，4小时后PAI-1抗原浓度降低了，表明在消费多酚粉末后观测到的对PAI-1抗原浓度的影响只是由于昼夜变化的缘故。然而服用水未明显增大tPA活性，但是红葡萄酒多酚粉末使tPA活性增大2.7倍。总结出红葡萄酒多酚在刺激血纤维蛋白溶解中通过增大tPA活性而产生有益效果，但对PAI-1抗原浓度无效果。tPA促进从纤溶酶原形成纤溶酶，纤溶酶将TGF-β的潜伏形式转化成它的活性形式，TGF-β的活性形式再抑制血管平滑肌细胞(VSMC)的生长，这种生长促成动脉粥样硬化斑的生长。
优选地，消费本发明的组合物将引起最大血小板聚集量减小至少2％(如通过上述方法测定的)和/或tPA活性增大至少0.75IU/ml(如通过上述方法测定的)。
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Claims (25)

1.适合人消费、植物衍生的含黄酮醇的干组合物，其中该组合物中植物衍生的物质的至少25％包括多酚。
2.权利要求1的组合物，它包括至少0.01％w/w黄酮醇。
3.适合人消费、植物衍生的含黄酮醇的干组合物，它包括至少0.01％(w/w)黄酮醇。
4.前述权利要求任一项的组合物，其中该黄酮醇含量至少是0.1％(w/w)。
5.前述权利要求任一项的组合物，其中该黄酮醇含量至少是1％(w/w)。
6.前述权利要求任一项的组合物，其中该黄酮醇含量包括该组合物总的植物衍生的多酚含量的至少0.5％。
7.前述权利要求任一项的组合物，其中该黄酮醇含量包括该组合物总的植物衍生的多酚含量的至少1.0％。
8.前述权利要求任一项的组合物，其中该黄酮醇含量包括该组合物总的植物衍生的多酚含量的至少2％。
9.前述权利要求任一项的组合物，它包括红葡萄酒的总多酚储备。
10.前述权利要求任一项的组合物，它包括赋形剂、稀释剂或载体。
11.前述权利要求任一项的组合物，它包括一种或多种选自下组的物质：营养物、抗氧化剂、治疗物质(尤其是那些对于预防和/或治疗CHD有疗效的物质)、调味剂和甜味剂。
12.前述权利要求任一项的组合物，它包括一种或多种选自下组的物质：黄体素、番茄红素、α-或β-胡萝卜素、维生素A、维生素C、维生素E(α-生育酚和其它活性生育酚)、叶酸、硒、铜、锌、锰、泛醌(辅酶Q10)、水杨酸、2，3-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸和阿司匹林。
13.前述权利要求任一项的组合物，它以单元剂量形式包装。
14.前述权利要求任一项的组合物，它呈片剂、胶囊或丸剂的形式。
15.通过将前述权利要求任一项的组合物与生理上可接受的液体混合而调制的饮料。
16.调制饮料的方法，它包括将权利要求1～14任一项的组合物与生理上可接受的液体混合。
17.权利要求15的饮料，或权利要求16的方法，其中该生理上可接受的液体包括水、水溶液、醇溶液、果汁、乳或酸牛奶。
18.抑制受试验的人血浆LDL的氧化的方法，该方法包括：制备权利要求1～14任一项的组合物，或权利要求15的饮料；并且给受试验者服用该组合物或饮料。
19.刺激受试验的人产生TGF-β的方法，该方法包括：制备权利要求1～14任一项的组合物，或权利要求15的饮料；并且给受试验者服用该组合物或饮料。
20.对受试验的人抑制血小板聚集和/或刺激血纤维蛋白溶解的方法，该方法包括：制备权利要求1～14任一项的组合物，或权利要求15的饮料；并且给受试验者服用该组合物或饮料。
21.权利要求1～14任一项的组合物的应用，即用于制备供受试验的人消费的药剂以抑制受试验者血浆LDL的氧化。
22.权利要求1～14任一项的组合物的应用，即用于制备供受试验的人消费的药剂以刺激受试验者中受试验的人产生TGF-β。
23.权利要求1～14任一项的组合物的应用，即用于制备供受试验的人消费的药剂以在受试验者中抑制血小板聚集和/或刺激血纤维蛋白溶解。
24.制备一种药剂的方法，该药剂供受试验的人经口消费以便在受试验者中产生如下一个或多个效果：抑制血浆LDL的氧化；抑制血小板聚集；刺激血纤维蛋白溶解；以及刺激TGF-β的产生；该方法包括：制备权利要求1～14任一项的组合物；并且制备该组合物的单元剂量。
25.一种制品，尤其是一种食料，它包括权利要求1～14任一项的组合物。
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