JP2001506579A

JP2001506579A - フラボノールを含有する補助食品

Info

Publication number: JP2001506579A
Application number: JP51106598A
Authority: JP
Inventors: ハワード，アラン・ノーマン; ニッジカー，シェイジャ・ビジェイ; ラジュプト―ウィリアムズ，ジェイシュリ; ウィリアムズ，ノーマン・ロス
Original assignee: ザ・ハワード・ファウンデイション
Priority date: 1996-09-20
Filing date: 1997-09-19
Publication date: 2001-05-22
Also published as: IL129034A; EP0930831A1; ID21340A; DE69723713D1; CZ97399A3; SK35599A3; CN1096834C; TR199900626T2; IL129034A0; DE69723713T2; TR199900610T2; AU4310697A; NO315835B1; GB2317889A; NO991352D0; BR9713212A; CU22772A3; PL332312A1; NZ334282A; AU735221B2

Abstract

(57)【要約】ヒトの摂取のために適当な植物由来のフラボノールを含有する乾燥組成物であって、当該組成物中の植物由来材料の少なくとも２５％がポリフェノール類からなる乾燥組成物と、その使用とが開示される。

Description

【発明の詳細な説明】フラボノールを含有する補助食品発明の分野本発明は、特に、特定の組成物、その使用、ならびに当該組成物を含有するヒトが摂取するための補助食品および飲料に関する。発明の背景フランスにおいてワインの消費量が高いことは、冠状動静脈心臓病（ＣＨＤ）による死亡発生数が少ないことの食に由来する重要な要因であると考えられており、また、このことは、「フレンチ・パラドックス」（Renaud & De Lorgeril １９９２）として知られる現象、すなわちフランスでは飽和脂肪の摂取量が高いにもかかわらず他の大部分の国々と比較して例外的にＣＨＤによる死亡が少ないという現象、に対して少なくとも部分的に説明を可能にするものであると考えられてきた。冠状動静脈心臓病（ＣＨＤ）の予防に対して赤ワインの有益な効能を（十分な根拠なく）主張する多くの文献が存在する。疫学的データによれば、ワインによってもたらされる予防がビールおよび蒸留酒などの他のアルコール飲料によってもたらされる予防よりも優れており、ワイン中のアルコール分以外の因子がこの効能に寄与していることが示唆されている（St Leger et al.，１９７９;Renaud & De Lorgeril １９９２）。デンマーク、コペンハーゲンでの有望な研究においては、１３２８５人に関してさまざまなパラメータ（アルコール摂取量、喫煙習慣および肥満指数を含む）が評価され、その後１２年に及ぶ死亡の追跡調査が行なわれた。明らかになったのは、（ビールまたは蒸留酒ではなく）ワインの少量から適量の摂取が、心臓血管および脳血管性の疾患ならびに他の原因による死亡率がより低いことに結びつくことであった（Gronbaek et al.,１９９５）。これらの結果は、米国においてこれまで報告されてきた結果を裏付けるものとなっている（Klatsky & Armstrong，１９９３）。低比重リポ蛋白質（ＬＤＬ）の酸化に関係する脂質過酸化のフリーラジカル連鎖反応がアテローム性動脈硬化症およびＣＨＤの発生に寄与する重要な役割を果たしていることが次第に明らかになっている（Steinberg，１９９３）。 Frankel他（Lancet １９９３３４１，４５４−４５７）は、希釈され脱アルコールされた赤ワインがインビトロでヒトＬＤＬの酸化を阻害する能力を調べ、当該ワインが抗酸化剤として活性が高いことを見出した。この著者は、日常的な赤ワインの摂取が「リポ蛋白質の酸化を減じ、血栓の症状を軽減する」のではないかと示唆している。しかし、この著者は「ＣＨＤの低減における赤ワイン中の抗酸化性化合物の潜在的な役割をさらに評価するためには、ワイン中のフラボノイド類の薬物動力学ならびにワイン中のフェノール類の吸収および代謝についてさらに知る必要がある」と認めている。フラボノイド類は、２つまたはそれ以上のフェノール基を含むことから命名されたポリフェノール類（ＰＰ）と呼ばれ．る物質群に属する。ポリフェノール類は、赤ワイン中に豊富に存在し、多数のさまざまな分子量を有する種々の化学物質からなる。ぶどうおよびワインの主要なポリフェノール成分およびそれらの濃度は、ShahidiおよびNazck（１９９５）によって“Food phenolics:sources，ch emistry，effects and applications”（Technomic Publishing Co.，Lancaster Pa，USA）ｐ１３６−１４６に記述されている。ポリフェノール類は次のように分類される：フラボノイド類（ポリフェノール類一般を示すためによく用いられる用語であるが、ヨーロッパではより一般的にフラボン類のみを示すのに用いられている）、フラバノール類、プロアントシアニジン類（プロシアニドール類、プロシアニン類、プロシアニジン類およびタンニン類とも呼ばれる）およびアントシアニン類。フラボン類は図２に示される基本構造を有する化合物であり、当該化合物において、２つのベンゼン環（ＡおよびＢ）がカルボニル基を含む複素環式６員環Ｃに結合されている。環Ｂが（図示されているように）２位で結合するとフラボンになり、３位で結合するとイソフラボンになる。ヒドロキシル化が３、５、７位および３’、４’、５’位で起こるとフラボノール類と呼ばれる化合物になる。フラボノール類の典型的な例は、クエルセチン（３、５、７、３’、４’位でヒドロキシル化されたもの）、ケンペロール（３、５、７、４’位でヒドロキシル化されたもの）およびミリセチン（３、５、７、３’、４’、５’位でヒドロキシル化されたもの）である。これらは天然でアグリコンまたはＯ−グリコシド類（たとえば、Ｄ−グルコース、ガラクトース、アラビノース、ラムノースなど）として存在し得る。メチル化、硫酸化およびマロニル化のような他の置換形も見出されている。フラバノール類は図３に示される基本構造を有する。最も一般的な２つのフラバノール類として、カテキン（水酸基の位置が５、７、３’、４’のもの）およびその立体異性体であるエピカテキンがある。ヒドロキシル基は没食子酸によってエステル化することができる（図４に示す）。プロアントシアニジン類はカテキンおよび／またはエピカテキンのポリマーであり、８単位またはそれ以上の単位を含み得る。アントシアニン類は、図５に示す基本構造を有する色の付いた物質であり、時にアントシアニジン類と呼ばれる。典型的な例は、シアニジン（３、５、７、３ ’、４’位でヒドロキシル化されたもの）、デルフィニジン（３、５、７、３’ 、４’、５’位でヒドロキシル化されたもの）およびペラルゴニジン（３、５、７、３’位でヒドロキシル化されたもの）である。ヒドロキシル基は通常グリコシル化および／またはメトキシル化される（たとえば３’、５’のマルビジン）。一般用語「ポリフェノール類」には、ジヒドロキシまたはトリヒドロキシ安息香酸およびフィトアレキシン類（その典型例は、たとえば図６に示すレスベラトロール（resveratrol））が含まれる。ＬＤＬの酸化を測定するために最も広く使用されている方法は、内因性の脂質ヒドロペルオキシドの酸化を促進する触媒として遷移金属である銅（具体的にはＣｕ²＋イオン）を用いるものである。ＬＤＬ中に存在する抗酸化剤、特にα− トコフェロールは、酸化の過程を遅らせ、いわゆる遅延期をもたらす。酸化反応は、２３４ｎｍで連続的にモニタすることができる抱合ジエンを生成させるので、この過程はＵＶ分光光度計で容易に追跡できる（Esterbauer et al.,１９８９）。貯蔵中にＬＤＬが酸化しないよう保護するため、ＥＤＴＡを添加して銅および他の微量元素をキレート化する。この過剰なＥＤＴＡは、銅で触媒される酸化を妨害する。銅イオンを添加する前にＬＤＬ調製物を透析することによってＥＤＴＡを取除くことができ、あるいは、過剰な銅イオンを添加してＥＤＴＡでキレート化された銅イオンを補うことができる。 Frankel他（Lancet １９９３，前掲）により説明されるものと幾分類似したインビトロでの実験結果がやはりFrankel他によって１９９５年に報告されている（J．Agricult．and Food Chemistry ４３，８９０−８９４）。この刊行物の著者は、インビトロでのデータを解釈する難しさについて注意を喚起している。かくして、「フェノール化合物は類似した化学的性質を有するが、それらの還元能力は、それらの抗酸化活性をあまり正確に予測させるものではない。ＬＤＬ酸化検定および抗酸化活性についての他の試験において、系は、典型的には不均一なものであり、親油性、溶解度およびＬＤＬの水相−油相間での分配などの物理的特性が抗酸化活性を測定する上で重要となり得る。」事実、当業者は、インビトロでの発見をインビボでの状況に敷街することがしばしば不適当であることを認識している。たとえば、McLoone他の刊行物（１９９５ Proc．Nutr．Soc．54，Abstract １６８Ａ）を読めば、化合物ルテインがインビトロではＬＤＬの酸化を阻害する能力を有するにもかかわらず、人の食事に２週間にわたってルテインを補足しても（これによって血しょう中のルテインのレベルが６倍に増加したが）ＬＤＬ酸化には何の影響も見られなかったことがわかる。赤ワインが健康のためになる可能性について調べるためインビボでの試みがいくつかなされた。Fuhrman他（１９９５Ａｍ．J．Clin．Nutr．６１，５４９− ５５４）は、「赤ワイン中には存在するが白ワイン中には存在しないいくつかのフェノール物質が吸収され、血しょうＬＤＬに結合し、赤ワインの抗酸化特性に寄与するらしい」ということを見出し、「赤ワインの摂取により、ＬＤＬが脂質過酸化を受ける傾向が阻害され」、これがアテローム性動脈硬化症の減衰に寄与し得るということを、彼らの言葉によれば、初めて証明した。しかし、Fuhrman 他の研究とほぼ同時期にその結果が発表されたSharpe他による研究（Q.J．Med．１９９５８８，１０１−１０８）は、赤ワインの摂取も白ワインの摂取も、「ＬＤＬの酸化されやすさを含めて、総コレステロール、トリグリセリド、ＨＤＬ、あるいは抗酸化剤の状態の測定値」に何の影響も与えないことを明らかにしている。 De Rijke他もこの問題を研究し無作為二重盲検法を実行した。１９９６年彼らはその結果を報告し（Am．J．Clin．Nutr．６３，３２９−３３４）、「本研究結果は、ＬＤＬ酸化に対する赤ワインの摂取の有益な効果を示していない」と述べている。かくして概括すると、存在するいくつかの報告によれば、希釈した赤ワインはインビトロ検定においてＬＤＬ酸化を阻害し得る一方、そのような発見は必ずしもインビボの状況に敷街することができない。さらに、赤ワインの摂取によるＬＤＬ酸化の阻害に関するインビボでのデータはいくらよく見ても矛盾しており、赤ワインの摂取がＬＤＬ酸化に何らかの効果を与えることを示唆する明確な証拠は存在しない。現在、だれにでも入手可能であり、ワインまたはぶどうの副産物から調製され、（いくつかの組成物においてはかなり低レベルではあろうが）ポリフェノール類を含有し得る組成物がいくつかある。フレンチ・パラドックス・カプセル（Fr ench Paradox Capsule）（Arkopharmaから入手可能）もその１つである。フレンチ・パラドックス・カプセルは、絞りかす（ワインの発酵後に残るぶどうの皮の絞りかす）から抽出物を調製して製造される。ぶどうの皮の中に存在するポリフェノール類のほとんどは、アルコールに対して可溶性であり、したがって、発酵されるワイン中に抽出される傾向にある。このため、フレンチ・パラドックス・カプセルのポリフェノール含有量は実際にはかなり低い。さらに、だれにでも利用可能な組成物には、ぶどうの皮の抽出物から製造され食用色素として使用されるアントシアニン含有粉末（Sefcalから入手可能）、およびぶどうの種から調製されるプロアントシアニジン含有組成物（Endotelon）がある。仮にフレンチ・パラドックス・カプセルが相当量のポリフェノール類を含有したとしても、このような合成ポリフェノール組成物の経口摂取が、赤ワインの摂取に関連するといわれているのと同等の治療効果を発揮するかどうかは明かでない。たとえば、Goldberg（１９９５ Clin．Chem．４１，１４−１６）が説明しているように、ワイン中に含有されるアルコールが、ワインおよびヒトの腸においてポリフェノール類を溶液中に留めるため、ポリフェノール類は吸収により利用可能となり得る。合成された、アルコールを含まないポリフェノール粉末は、そのポリフェノール類が（アルコールの存在しない）腸内で吸収されるには溶解が十分ではないため、全く無効であるかもしれない。さらに、ＬＤＬに何らかの抗酸化効果が及ぼされるためには、血流への吸収だけは十分ではなく、ポリフェノール類とＬＤＬフラクションとの密接な結合が必要であるかもしれない。癌、白内障、糖尿病などの多くの疾患が、フリーラジカルの酸化機構を原因とするか、またはそれによって誘発されることが知られている。ビタミンＥ、ビタミンＣなどの抗酸化剤栄養素は、多くの器官および組織内でフリーラジカル酸化を防止すると考えられる。したがって、有効な抗酸化剤であるポリフェノール類の吸収は、一般にフリーラジカル／酸化疾患に対して効果的である可能性が高く、ポリフェノール類の用途は、冠状動静脈心臓病の予防または治療よりもはるかに広範囲となる可能性がある。それでもなお、ＣＨＤは、西洋社会において死亡率および罹病率の主要原因の１つであるため特に重要である。その症状の病因は、本質的に２段階の過程からなり、第１がアテローム硬化斑の発生であり、第２が斑での血栓（凝塊）形成（血栓症と呼ばれる過程）であり、これによって動脈の閉塞が引起こされることがあり、その結果、心筋梗塞（ＭＩ）および突然死となることがある。血栓症により引起こされる他の疾患は、発作および静脈血栓症である。血栓形成の初期段階は、血小板の凝集であり、血小板は次いで凝固因子を血液中に放出しこれがフィブリン凝塊の生成を引起こす。一旦血液凝塊物が形成されても、これをフィブリン溶解として知られる過程によって取除くことができる。フィブリン溶解は、凝塊の溶解と分解物へのフィブリンの分解とから本質的になる。したがって、少なくとも２つの方法によって血栓症を予防できる可能性があり、その方法は、血小板凝集の阻害とフィブリン溶解の増強である。異常な血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の増殖は、冠状動静脈心臓病における閉塞性の病変、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、発作、腸および子宮の平滑筋腫、子宮のフィブロイドまたは線維腫の形成に寄与し得る。ＴＧＦ−βが最も有効な細胞増殖阻害剤の１つであることは長年にわたって知害することを見出している（Assolian，１９８６;Bjorkerud，１９９１；Owens ，１９８８;Kirschenlohr，１９９３）。ヒトのＶＳＭＣは、ＴＧＦ−βを潜在不活性形で生産し、これはセリンプロテアーゼプラスミンによる蛋白質分解によって活性化され、一方セリンプロテアーゼプラスミンは組織プラスミノーゲン活性化因子（ｔｐＡ）などの一連のプラスミノゲン活性化因子（ＰＡ）によりプラスミノゲンから得られる（Lyons，１９９０）。血しょう中の総ＴＧＦ−βが増加すると、プラスミンによって潜在形が活性形に変えられるので、ＶＳＭＣの増殖の阻害に有効であると考えられる。幾人かが、ＴＧＦ−βの血しょうレベルを評価する方法、ならびに潜在形および活性形の両方におけるＴＧＦ−β生産を刺激し得る医薬化合物を探索する方法を開発した。米国特許第５，５４５，５６９号（Grainger et al.）の請求の範囲には、化合物の有効性をインビトロで測定するための方法が規定されており、そのような化合物は、ＴＧＦ−βの血しょうレベルを増加させるものであり、また、同特許に記載された技術を使用してＴＧＦ−βの生産を刺激するものである。ＷＯ９４／２６３０３（Grainger et al.）は、ＴＧＦ−βの活性化因子または生産刺激因子を有効量投与することによって哺乳類の病変したあるいは損傷した脈管の管腔径を維持するかまたは増加させるための方法を開示する。請求の範囲には、化合物タモキシフェン（トランス−２［４（ジフェニル−１−ブテニル）フェノキシ］−ジメチルエチルアミン）が、ＴＧＦ−βの生産を刺激し活性ＴＧＦ−βの潜在ＴＧＦ−βに対する比率を増加させるため、有効成分として規定される。活性を示す他の化合物はアスピリンであり（Grainger et al.１９９５）、これは正常なヒトにおいて総ＴＧＦ−βおよび活性血清ＴＧＦ−βの両方を増加させる一方、冠状動静脈心臓病の患者においては総ＴＧＦ−βのみを増加させる。血小板凝集の増加は、また、ＣＨＤの罹患率（Elwood et al,１９９１）および発生数（Thaulou et al,１９９１）と有意な関連性があった。血小板凝集は、血小板凝集計を使用して好都合に研究される。血小板凝集計には、血液から新たに得られた血小板の懸濁物が置かれ、凝集を引起こす作動薬と接触させられる。多くの作動薬を使用することができるが、最も典型的なものはアラキドン酸、ＡＤＰ、コラーゲンおよびトロンビンである。最大凝集率（パーセント）を測定することで、被験者に経口でまたは注射で投与することのできる血小板凝集阻害剤の効果を研究できる。血小板凝集防止効果の最も高い物質の１つがアスピリンである。アスピリンは、血栓形成に必要な因子であるトロンボキサンの形成およびシクロオキシゲナーゼ活性を阻害する（Moncada & Vane，１９７９）。アスピリンはまた、ＣＨＤ、発作および突然死を予防する（Hennekens et al，１９８８）。フィブリン溶解系は、活性化因子および阻害剤によって厳密に調節される細胞外蛋白質分解反応のカスケードを構成する。酵素組織型プラスミノーゲン活性化因子（ｔ−ｐＡ）がプラスミノーゲンをプラスミンに変え、このプラスミンがフィブリン凝塊を溶解する。ｔ−ＰＡは内皮細胞内で合成される糖蛋白質であり、活性化されるためにフィブリンに吸着される。プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（ＰＡＩ）−１は、セリンプロテアーゼ阻害剤であり、ｔ−ＰＡに対する特異的な阻害剤として作用する。ＰＡＩ−１は、活性形、潜在形、および不活性複合形の３つの形で存在する。ＰＡＩ−１は、内皮細胞、肝臓および血小板で合成される。循環系中でほとんどのｔＰＡ（９５％）はＰＡＩ−１と複合化される。遊離（活性）形のｔＰＡおよびＰＡＩ−１はほとんどない。フィブリン溶解活性の低減は、ＰＡＩ−１のレベルまたは活性の増加によるものと考えられ、これがｔｐＡによるプラスミノーゲンからプラスミンへの活性化を減少させる。このことは重要である。というのも、フィブリン溶解活性の低減とＣＨＤ（Mehta et al，１9 87）およびＭＩのリスクとの関連性について報告があるからである。主として血しょうＰＡＩ−１の上昇によるフィブリン溶解欠陥は、血栓性疾患において一般に見られる。Northwick Park Heart Studyにおいて、中年男性（登録時４０から５４歳）の有望な疫学的研究から、Meade他（１９８７）は、フィブリン溶解活性の低減が、将来ＣＨＤを患う主要な独立したリスク因子となると報告している。狭心症の患者または心筋梗塞の病歴のある患者を横断的に研究したところ、一貫して対照と比較してこれらの患者にはフィブリン溶解活性の低減が見られた（ Hamsten et al.，１９８５および１９８６;Johnson １９８４;Paramo et al.，１９８５;Aznar et al.,１９８６;Francis １９８８;およびOlofson et al.，１９８９）。対照と比較してＭＩの患者のＰＡＩ−１濃度が高いことが示された（Hamsten et al.,１９８７）。血栓形成における血小板凝集およびフィブリン溶解の役割に鑑み、血小板の凝集を減じかつ／またはフィブリン溶解を増強する方法を、血栓性の疾患一般の治療法、特にＣＨＤの治療法として用いることができる可能性がある。発明の概要第１の局面において、本発明は、ヒトの摂取のために適当な植物由来のフラボノールを含有する乾燥組成物であって、その中にある植物由来物質の少なくとも２５％がポリフェノール類からなる、組成物を提供する。例として、植物由来の組成物は、植物または植物の部分（たとえば塊茎、果物）の抽出物を含んでもよく、それは何らかの方法で（たとえば発酵によって）処理されていてもよい。このような植物由来の組成物は、植物または植物の部分の水性溶媒または有機溶媒抽出物、果汁、および植物または果汁から製造される発酵酒（たとえばワイン）、または上述したもののいずれかから得られる組成物を含む。植物材料は、典型的には、当該植物からポリフェノール類を抽出する組成物の製造中に（物理的および／または化学的に）処理され、それによって、組成物のポリフェノール含量を増加させ、ポリフェノール成分を濃縮する。有利には、本組成物は、植物由来物質がポリフェノール類を少なくとも３５％、より好ましくはポリフェノール類を少なくとも４５％含むようなものとすることができる。本組成物は、全体的にまたは実質的に植物由来物質からなるものとすることができ、そのフラボノール成分は、当該植物由来物質からもたらされる。一方、本組成物は、着香料、賦形剤、担体等、ヒトが摂取するための組成物を処方する際に好都合に使用される他の材料を含んでもよい。本組成物中の「植物由来物質」は、本組成物の成分であって、本組成物中のフラボノール成分と同じ原料に由来するものを意味する。本組成物は、植物から得られる他の成分（たとえば澱粉や香味成分）を含んでもよいが、それらは、もし本組成物中のフラボノール成分と同じ原料から得られたものでなければ、「植物由来物質」とはみなされない。好ましい本組成物において、本組成物中の植物由来ポリフェノール成分の総量に対し、フラボノール含量は、少なくとも０．５％（ｗ／ｗ）であり、好ましくは少なくとも１％であり、より好ましくは少なくとも２％である。本組成物全体に対するフラボノール含量は、少なくとも０．０１％（ｗ／ｗ）が好ましく、少なくとも０．１％がより好ましく、少なくとも１％が最も好ましい。第２の局面において、本発明は、少なくとも０．０１％（ｗ／ｗ）、より好ましくは少なくとも０．１％、最も好ましくは少なくとも１％のフラボノールを含む植物由来のフラボノール含有乾燥組成物を提供する。上に定義する組成物は、典型的には温度範囲１０℃から２０℃を通じて大気圧（７６０ｍｍＨｇ）において固体である。本組成物は、（たとえば粉末状または顆粒状の）粒子であってもよく、またはカプセル、錠剤などにされてもよい。本発明者は、驚くべきことに、本発明による組成物が、ヒトによって経口で摂取されると、いくつかの基準によって測定されるように、血しょうＬＤＬの酸化を阻害するのに有効であることを見出した。たとえば、本組成物の経口摂取は、 Esterbauer他（１９８９ Free Radic．Res．Commun．６，６７−７５）の方法により測定される分離された血しょうＬＤＬの酸化の遅延期を増加させるのに有効である。簡単にいえば、この方法において、被験者の血しょうから超遠心分離によって分離されたＬＤＬは、ＥＤＴＡを除去するため透析され、このＬＤＬ（５０ｍｇ／Ｌで存在）に銅イオン（５μＭ）が添加される。ジエン形成前の通常の遅延期は約５０から６０分である。本発明の組成物を被験者に投与すると、好ましくは少なくとも２分間（すなわち約４％またはそれ以上）遅延期が延長される。最も好ましい場合、５分から２５分（すなわち約１０から５０％）の範囲となる。加えて、本組成物は、（経口摂取すると）ヒトの血しょう中の脂質過酸化物の量を減じる効果がある（これは以下に説明するようにGorog et al，１９９４の方法により評価される）。本組成物は好都合には、ぶどう（ぶどう全体、またはその部分たとえば皮または果汁）、ワイン（特に赤ワイン、これは白ワインよりもはるかに高濃度でポリフェノール類を含む）、またはワイン製造過程における副産物および／もしくは廃棄物、たとえばポマース（絞りかす）（果汁抽出後の圧搾されたぶどうの残渣）もしくはマーク（絞りかす）（初期発酵後に残る不要な固形物）から得られる（フラボノール類を含む）ポリフェノール類を含む。しかし、フラボノール類などのポリフェノール類は広範な天然由来の材料中に存在しており、その多くは、赤ワインよりもフラボノール含量が高く、したがって、より適当なフラボノール原料となり得る。そのような材料の例には、果物一般、たとえばりんご（たとえばGravensteiner変種）、特にりんごの皮、西洋ナシ（たとえばWilliams Christ s変種）、ピーマン（たとえばYolo wonder変種）、カーラント、クロフサスグリ（比較的フラボノール含量が高いため特に好ましい）、レモン、サクランボ、クランベリー、グズベリー、トマト、オリーブ、ならびにラディッシュ（たとえば Saxa treib変種）、コールラビ（たとえばPrimavera変種）、西洋ワサビ、ジャガイモ、玉ねぎおよびアスパラガスを含む野菜一般がある。特定の具体例において、本組成物は、赤ワインから得られるものであり、かつワイン中に存在する実質的にすべてのポリフェノール化合物の典型的プロファイルを含む（必須ではないが典型的には、本組成物が由来するワイン中の相対量を実質的に反映するような相対量でポリフェノール化合物が本組成物中に存在する）。このような組成物は「総ポリフェノールプール」と呼ぶことができる。ポリフェノール類は、赤ワインまたは他のポリフェノール含有液から、クロマトグラフィ用樹脂カラムへの吸着、４０〜５０％エタノール溶離剤または他の適当な有機溶媒（たとえばメタノール、アセトン、酢酸エチル、ジメチレンクロリド、およびクロロホルム、これらは水溶液としてもよい）を使用するカラム（典型的には洗浄工程後）からのポリフェノール濃縮フラクションの溶離によって、好都合に得ることができる。有機溶媒は比較的揮発性である（すなわち７６０ｍｍＨｇ圧力下で３０℃〜８５℃の間に沸点を有する）ことが好ましく、そのような溶媒は、容易に揮発し、ポリフェノール類を含む実質的に乾燥した（すなわちＨ₂Ｏが10％ｗ／ｗより少ない）固体組成物をもたらす。このような方法は赤ワインから総ポリフェノールプールを得るためうまく使用できる。代わりに、赤ワインまたは他のポリフェノール含有液から、当該ワインまたは他の液体と溶け合わない適当な有機溶媒を使用する溶媒抽出によって、ポリフェノール類を得てもよい。一方、ポリフェノール含有固形物から、溶媒抽出（典型的にはエタノールまたは酢酸エチルなどの有機溶媒による抽出）によってポリフェノール類を得てもよい。この場合、固形物は濾過または遠心分離によって溶媒から分離することができる。その後、溶媒を蒸発させ、ポリフェノール類を含む実質的に乾燥した固体組成物を残すことができる。好ましい具体例において、本組成物は補助食品として提供される。これは、食品の製造中に付加的成分として添加される物質であってもよく、また摂取前に他の食品成分から実質的に切り離して（すなわちそれらと混合せずに）個人が摂取する別個の物質（たとえば錠剤またはカプセルなど）であってもよい（もちろん錠剤またはカプセルは食物とともに摂取してもよいが）。したがって、本発明は、その範囲の中に、本発明による組成物を含む製品、特に食品を含む。一方、本組成物は、生理学的に許容される希釈剤（たとえばミルク、水あるいは水性の液体）と混合することによって飲料にすることができる固体として提供してもよい。本組成物の服用量は、その材料の活性の度合いによるが、１日当り１０ｍｇから１０ｇの間となろう。赤ワインから得られる総ポリフェノールプールについては、好ましい用量は０．１〜４．０ｇ／日であり、より好ましくは１〜２ｇ／日であり、これは１日当り赤ワイン０．５から１リットルに相当する。フラボノールの好ましい用量は、１日当り０．１〜１０００ｍｇの範囲内となり、好ましくは１日当り０．５〜５００ｍｇの範囲内となり、より好ましくは１日当り１〜２５０ｍｇの範囲内となる。当業者は、ワイン、ぶどうまたはワイン副産物から得られるポリフェノール類の調製物を入手し、さらに分別してより濃縮された活性を有する組成物を得ることができる。これは、カラムクロマトグラフィー、溶媒抽出、半透膜と組合わせたモレキュラーシーブ、あるいは食品産業において通常使用されている他の方法により実行できる。この利点は、活性物質の重量が軽くなり、補助食品の色および味を有益な形で変更できることである。本発明による組成物は、通常の補助食品または製薬実務に従う活性ポリフェノール剤を使用して調製できる。使用できる希釈剤、賦形剤または担体などは製剤技術において周知のものであり、所定の状況および処方者の選択に応じて、ある特定の養生法に対し、形態が選択される。一般に、その用量は、組成物中のポリフェノール類の濃度および問題となるポリフェノール化合物の種類に依存する。さらに、本組成物は、食品産業および／または医薬産業において典型的に使用されるような、さらなる化合物を任意の数、含んでもよい。このような組成物は、栄養素（特に微量元素およびビタミン類）、抗酸化剤、治療用物質（特にＣＨＤの予防および／または治療に対して治療効果を有するもの、特にアスピリン）、着香料、および甘味料（特にアスパルテームなどの人工甘味料）などを含んでよい。上述の例には次のようなものがある。カロテノイド、たとえばルテイン、リコペン、またはα−および／またはβ−カロチンなど；抗酸化性栄養素または抗炎症剤、たとえばビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ（α−トコフェロールおよび他の活性トコフェロール類）、葉酸、セレン、銅、亜鉛、マンガン、ユビキノン（補酵素Ｑ１０）、サリチル酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、および２，５−ジヒドロキシ安息香酸など。カロテノイド類およびビタミンＥなどの抗酸化剤は、胃腸管中で酸化によって部分的に破壊される。これらの化合物を本発明の組成物中に含ませることにより、この過程が阻害されてより多くの抗酸化剤が吸収されるものと考えられる。α −トコフェロールおよび／またはアスピリンを含む組成物の使用が特に好ましい。というのも、そのような混合物は、ポリフェノール類の存在下で相乗効果をもたらすと考えられるからである。本組成物のこれらの付加的な成分の典型的で適当な１日当りの用量（したがって、本組成物の標準的摂取によって適当な用量となるような本組成物中の量）は以下のとおりである。ルテイン２〜５０ｍｇ好都合にはたとえば７．５ｍｇ β−カロチン２〜２０ｍｇ好都合にはたとえば５ｍｇビタミンＡ４００〜６００ＲＥ好都合にはたとえば５００ＲＥビタミンＣ７５〜２５０ｍｇ好都合にはたとえば１００ｍｇ葉酸０．１〜１．０ｍｇ好都合にはたとえば０．２ｍｇセレン８０〜１２０μｇ好都合にはたとえば９０μｇ銅２〜４ｍｇ好都合にはたとえば３ｍｇ亜鉛１０〜２０ｍｇ好都合にはたとえば１５ｍｇ補酵素Ｑ１０１０〜２００ｍｇ好都合にはたとえば３０ｍｇアスピリン１０〜１５０ｍｇ好都合にはたとえば１５０ｍｇたとえば、一具体例において、本組成物はカプセルの形をとり、各カプセルは５００ｍｇのポリフェノール成分を含有し、提示される１日当りの摂取量は１から４カプセルである。もう１つの例は、味をよくするため香味および甘味を付けた水（静置または曝気）に溶解したとき、あるいはぶどう、りんごまたはみかんなどの果汁に溶解したとき、有効な用量のポリフェノール類が与えられる非アルコール飲料となるものである。種々の理由（たとえば社会的、宗教的および経済的な理由）で、本発明の組成物を含む非アルコール飲料を提供することが好ましい一方、消費者の好みに応じて５〜１５％の所望の濃度のアルコールを含むよう、非アルコール飲料をアルコール（たとえばウォッカ、ジン、ウィスキーなど）で強化することもできる。他の例は、牛乳およびヨーグルトなどの乳製品、保存食品、および補助食品または代用食品として意図される食餌療法のための製品の食品成分となるものである。上述の例は、単なる例示であって、いかなる態様においても限定を意図するものではない。第３の局面において、本発明は、ヒトの血しょうＬＤＬの酸化を阻害する方法を提供する。この方法は、本発明の第１または第２の局面による組成物を調製することと、該組成物をヒトに投与することとを含む。本発明者は、本発明の組成物の経口摂取が血しょうＬＤＬの酸化を阻害するのみならず、本組成物がインビボでトランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）−β の生産を刺激する効果をさらに有することを見出した。また、本発明者は、本発明の組成物の経口摂取が血小板の凝集を阻害し、かつ／またはフィブリン溶解を刺激し、それにより個体における血栓症の傾向を減じ、これがＣＨＤ、発作などの血栓性疾患の予防および／または治療の助けとなることを見出した。特に、本組成物を摂取すると、血しょう中のｔＰＡ活性のレベルが上がることが見出され（以下に説明するようにChromolize検定（Biopool，Swedenから利用可能）などの検定によって都合よく測定される）、その効果は、被験者のフィブリン溶解の正味の速度を上げるものであった。したがって、第４の局面において、本発明はヒトのＴＧＦ−β生産を刺激する方法を提供する。この方法は、本発明の第１または第２の局面による組成物を調製することと、該組成物をヒトに投与することとを含む。第５の局面において、本発明は、ヒトの血小板の凝集を阻害しかつ／またはフィブリン溶解を刺激する方法を提供し、この方法は、本発明の第１または第２の局面による組成物を調製することと、該組成物をヒトに投与することとを含む。第６の局面において、本発明は、上に規定する本発明の第１または第２の局面による組成物の用途を提供し、ヒトの血しょうＬＤＬの酸化を阻害するための、ヒト経口摂取用薬剤の製造に使用される。第７の局面において、本発明は、上に規定する本発明の第１または第２の局面による組成物の用途を提供し、ヒトのＴＧＦ−βの生産を刺激するための、ヒト経口摂取用薬剤の製造に使用される。第８の局面において、本発明は、上に規定する本発明の第１または第２の局面による組成物の用途を提供し、（特にヒトの血しょう中のｔＰＡ活性のレベルを上げることにより）ヒト中の血小板の凝集を阻害しかつ／またはフィブリン溶解を刺激するための、ヒト経口摂取用薬剤の製造に使用される。本発明の第１または第２の局面による組成物は、当該組成物を摂取する者に、上に述べた特性すべてを典型的には及ぼす。したがって、本発明はまた、ヒトに以下の効果のうちの１つまたはそれ以上を及ぼす目的で、ヒト経口摂取用薬剤を製造する方法を提供する。効果：血しょうＬＤＬの酸化の阻害；血小板の凝集の阻害；フィブリン溶解の刺激；およびＴＧＦ−β生産の刺激。この方法は、本発明の第１または第２の局面による組成物を調製することと、必要に応じて該組成物を生理学的に許容される賦形剤または担体と混合することと、組成物の単位用量を調製することとを含む。薬剤を製造する適当な方法は当業者には周知である。この効果を有する薬剤は上に説明したように補助食品または成分の形をとってよく、冠状動静脈心臓病の予防または治療に有用となり得る。既に説明したように、薬剤の適当な用量は、組成物中のポリフェノール類の濃度および種類ならびに治療されるべき者の症状の程度によって変わる。しかし、一般的な指針として用量は、１日当り少なくともコップ１杯のワインを摂取するのと同じ量のポリフェノール摂取量（赤ワインからの総ポリフェノールプール０．２５ｇにほぼ等しい）が得られるのに十分なものであることが好ましいが、１日当り赤ワイン約０．５から１．０リットルに相当するもの（すなわち、総ワインポリフェノール約１．０から２．０ｇ）がより好ましい。例示および添付の図面を参照して、本発明をさらに説明する。図１は、時間（分）に対するＬＤＬ酸化のグラフである。図２は、フラボン類の核構造式を示す。図３は、フラボノール類の核構造式を示す。図４は、没食子酸の構造式を示す。図５は、アントシアニン類の核構造式を示す。図６は、レスベラトロールの構造式を示す。例１赤ワインからのポリフェノール粉末の調製約２０００Ｌの赤ワイン（フランス産、１９９３年、カベルネソービニオン（ Cabernet Sauvignon））を、ろ過して沈殿物を取除き、３００ミリバールの減圧下７５〜８０℃で１分間蒸留し、次に冷却し、減圧下５５℃で濃縮し、次に冷蔵により２５℃まですばやく冷却した。濃縮ワインを、６５ＬのＤｉａｉｏｎＨＰ−２０樹脂を含む、直径５５ｃｍ、高さ約２ｍのカラムに通した。カラムを２５０Ｌの蒸留水で洗浄し、ポリフェノール類を約１５０分の期間にわたり約２５０Ｌの５０％エタノールで溶離させた。この期間の終わりにおいて、溶離液は、フオリオン−チオカルト法（Singleton & Rossi，１９６５に記載）で評価した結果、ポリフェノール類を含有しなかった。次に、溶離液を減圧蒸留下で３５％乾燥物まで濃縮し、窒素下で噴霧乾燥して、水分量が３〜４％の粉末を約２ｋｇ製造した。このポリフェノール粉末は、水またはアルコール水溶液に溶解させた場合に濃い赤色を有する優れた食物成分であり、味がよく、赤ワインと類似した味覚の「刺激」を与える。推奨される１日の服用量は１〜２ｇ／日である。このポリフェノール粉末の典型的な組成を赤ワインのポリフェノール含量と比較して以下に示す。赤ワインと比較すると、このポリフェノール粉末は、他のポリフェノール類よりもプロアントシアニン類を相対的に多く含有するが、本質的にさまざまなポリフェノール類を比較的豊富に保持する。赤ワインとポリフェノール粉末の組成例２健康な人における赤ワインおよび白ワインならびにポリフェノール調製物の抗酸化活性を測定するため、ワインポリフェノール類を使用した人に対する研究を行なった。被験者と方法３５歳から６５歳までの喫煙習慣のない標準的な英国式の食事をとっている２６人の健康な男性が、非公開で秘密に行なわれた研究に参加した。研究の２週間前に参加者はワインの摂取を止めた。すべての人に対し、研究期間中その通常の食事および生活習慣を維持するよう依頼した。参加志願者はいくつかの集団に分けられ、２週間にわたり表１に示す量で以下のワイン産物または茶産物を食事とともに摂取した。赤ワインはカベルネソービニオン（１９９３）であり、白ワインはフランスのナルボンヌ地方のものであった。この研究中に提供されたワインは、実験期間中に許可された唯一のワインであった。さらに、同じ被験者に研究において使用された赤ワインと同じバッチから調製されたポリフェノール粉末が与えられた。この粉末は−２０℃（ＰＰ１）で貯蔵されており、新鮮なサンプルは１９９６年６月に調製された（ＰＰ２）。研究は１９９５年９月初めに開始され約１年間続けられた。集団試験用物質１）１．８ｇｍ／Ｌのポリフェノール類を含有する赤ワイン、カベルネソービニオン（３７５ｍｌ）２）０．２ｇｍ／Ｌのポリフェノール類を含有する白ワイン、バンオルディネ（Vin ordinaire）（３７５ｍｌ）３）赤ワインポリフェノール粉末（集団１に与えられたものと同じワインから調製された）２ゼラチンカプセル中１ｇ４）１ｇの赤ワインポリフェノール類を溶液中に含有する白ワイン（下記参照）５）ウォッカ・レモネード（アルコール１０％ｖ／ｖ）１日当り４００ｍｌ６）５０ｍｇ／日のアントシアニン類。ぶどうの皮の抽出物（Sefcal，St J ulien de Peyrolas，フランス）であり、飲料として与えられた。７）赤ワインの絞りかす（French Paradox（商標）、Arkopharma、ニース、フランス）。カプセルとして与えられ（１日３錠）、各カプセルは２５０ｍｇの絞りかすを含有した。８）ぶどうの種からのプロアントシアニジン類。Endotelon（商標）カプセル（Sanofi-Winthrop，フランス）（１日３錠）であり、各カプセルは１５０ｍｇのプロアントシアニジンを含んだ。９）緑茶抽出物（Ployphenon（商標）、三井農林、藤枝、日本）１日３カプセル。各カプセルは１００ｍｇの茶カテキン類を以下のとおり含有する。ガロカテキン１．６％、エピガロカテキン１９．３％、エピカテキン６．４％、エピガロカテキンガレート５９．１％およびエピカテキンガレート１３．７％。夕食後１２時間、ワイン産物の摂取期間の前後、血液サンプルをＫ₃ ＥＤＴＡ（１ミリモル／Ｌ）中に採取した。サンプルを４℃で１５分間２０００×ｇで遠心分離にかけ、血しょうを得た。ＴＬＡ１００．４ロータ（ベックマン、パロアルト、カリフォルニア州）とベックマン・ベンチトップモデルOptima TLXを使用してＬＤＬを密度勾配超遠心分離により以下の通り分離した。臭化ナトリウムを血しょうに添加して１．３ｇ／ｍｌの密度とし、１．００６ｇ／ｍｌの密度の溶液下に重層した。４℃で２０分間１００，０００ｒｐｍで遠心分離を行なった。オレンジ／黄色のＬＤＬバンドを回収し、１．１５４ｇ／ｍｌおよび１．０６３ｇ／ｍｌの密度の溶液とともに４℃において１００，０００ｒｐｍで３０分間遠心分離を行なった。視認できるＬＤＬ層を回収し、１時間４℃で透析カセット（Pierce Slide-A-L yzer，Perstorp Biotec Company,米国）を使用し、２μＭのＥＤＴＡを含む１０ｍＭのリン酸塩緩衝生理食塩水で１時間透析を行ない、次に一晩１０ｍＭのリン酸塩緩衝生理食塩水で透析を行なった。 SingletonおよびRossi（１９６５）の方法により、血しょう中およびＬＤＬフラクション中の総ポリフェノール類を測定した。手短に言えば、１２５μｌの血しょうまたは４００μｌのＬＤＬを取り、水で５００μｌにして、血しょうおよびＬＤＬ中の総ポリフェノール類を測定した。この混合物をフォリン試薬（１：１０に希釈）２．５ｍｌおよび炭酸ナトリウム（７５ｇ／ｌ）２．０ｍｌに添加した。この溶液を十分に混合した後、２．５時間、室温でインキュベートし、その後８分間２５００ｒｐｍで遠心分離した。上清の光学密度を７６５ｎｍで測定した。比較のための標準として没食子酸を使用した。 Bioquant試薬を含むキット（Merck，Darmstadt,ドイツ）を使用してブラッドフォード法（Bradford，１９７６）により蛋白質を測定した。２つの独立した方法を使用して抗酸化活性を測定した。１）ＬＤＬの銅酸化リポ蛋白質（５０ｍｇＬＤＬ蛋白質／Ｌ）を硫酸銅（５ｍＭ）の存在下で５時間３７℃においてインキュベートした。２３４ｎｍで吸光度の増加を測定することにより抱合ジエンの形成を連続的にモニタし、ジエン形成前の遅延期をEsterb auer他（１９８９）の方法により測定した。図１は、時間（分）に対して（２３４ｎｍの吸光度で測定された）抱合ジエンの形成のグラフである。試行の開始時に採取されたサンプル（０）と２週間後に採取されたサンプルとについて典型的な曲線を示している。遅延期は、（点線で示すように）プロットの線形部分をｘ軸まで延ばすことによって測定される。好ましくは、本発明による組成物の摂取によって、２分またはそれ以上遅延期が増加する。２）血しょうの脂質過酸化物すべての血しょう脂質およびリポ蛋白質を、PHM-L-liposorb（Calbiochem-Nov abiochem英国）を使用して選択的に回収した。乾燥PHM-L-liposorb（２０ｍｇ）を、２ｍｌの茶色の超遠心分離チューブ中で、１０ｍＭクエン酸ナトリウムを含有する１５０ｍＭ塩化ナトリウム０．２５ｍｌに懸濁し、その内容物を攪拌して５分間平衡させた。次に血しょう（０．５ｍｌ）または生理食塩水（ブランク）をPHM-L-liposorbの懸濁物中に添加し、攪拌して、チューブを１５分間回転ミキサー上に置いた。遠心分離（１２０００×ｇ、１分間）後に、上清を廃棄し、PHM-L-liposorbゲルを２回１．５ｍｌの生理食塩水で洗浄し、その後攪拌し、遠心分離にかけた。洗浄したliposorbゲルを１．５ｍｌのコレステロールオキシダーゼ−ヨウ化物試薬（BDH-Merck）中に懸濁し、回転ミキサー上に置き、６０分間攪拌した。室温での遠心分離（１２０００×ｇ、３分間）後に、透明な上清の光学密度を生理食塩水のブランクに対して４０５ｎｍで分光光度計において測定した（Gorog et al，１９９４）。好ましくは、本発明による組成物の摂取によって、血しょう脂質過酸化物濃度が少なくとも０．１μモル／ｇ蛋白質減少する。結果処置前および処置後に得られた値を比較した。表１は、表２から表６に詳細に示す結果の概要である。表１に示すように、豊富にワインポリフェノール類を含有する産物（赤ワイン、ＰＰ１、ＰＰ２、白ワイン＋ＰＰ１）は、上の試験１および試験２で測定された結果、血しょうおよびＬＤＬ中のポリフェノール類の増加ならびにＬＤＬにおける抗酸化活性の増加を示している。２つのポリフェノール粉末（ＰＰ１、ＰＰ２）は、相当する量の赤ワインと同じ効果指数を出している。効果がなかったのは、白ワイン、アントシアニン粉末（Sefcal（商標）、食品着色料として使用されるぶどうの皮からの抽出物）、赤ワインの絞りかす、Fren ch Paradox（商標）カプセル（Arkopharma）、Endotelon（商標）（Sanofi-Wint hrop、ぶどうの種からのプロアントシアニジン調製物）、カテキン類およびそれらのエステル類を含有する緑茶抽出物（Polyphenon（商標））であった。活性ポリフェノール調製物は、赤ワイン中のすべてのポリフェノール類のプールを含有し、それらの酸化を回避するよう注意深く取り扱った。さらに、赤ワインまたはぶどうの皮から得られたポリフェノール粉末、または赤ワインを摂取した被験者においては、血しょうおよび分離されたＬＤＬ中のポリフェノール含有量が増加した。この調製物の抗酸化活性を確認するため、第２の検定を行なった。当該検定において、血しょうを吸収性の樹脂で処理し、脂質およびリポ蛋白質を回収し、樹脂中の脂質過酸化物の含量を測定した。赤ワインまたはポリフェノール調製物を与えられた被験者においては脂質過酸化物の含有量が減少した。ポリフェノール粉末の効果指数はやはり、ポリフェノール粉末が得られた相当量の赤ワインと同じであった。これらの実験は、ポリフェノール類が赤ワインの摂取後に吸収され血しょうおよびＬＤＬ中に現われること、および、ワインから分離されたポリフェノール類も同様の効果を有し得ることを決定的に明らかにしている。さらに、吸収されたポリフェノール類は強い抗酸化活性を持つ。ポリフェノール類の作用の態様はさまざまであろう。主に、ポリフェノール類は、インビボで脂質過酸化物の生産を促進する銅および鉄などの金属イオンを封鎖することができる。これらのキレート化されたイオンは酸化促進剤としては不活性である。ポリフェノール類は、ヒドロキシ基の含有量が高いため、金属イオンをキレート化することが知られている化学構造を有しており、したがって金属イオンの触媒としての性質を破壊する。もう１つの作用は、α−トコフェロールの場合のように、ＬＤＬの前に酸化される犠牲物質として作用することであろう。しかし、本発明はいずれか１つの特定の作用形態に限定されるものではない。銅触媒酸化の前に調製物からＥＤＴＡを除去することの重要性を調べるため、ＥＤＴＡ有りおよびＥＤＴＡ無しで透析を行ない、樹脂カラム法を使用して比較を行なった。透析物にＥＤＴＡが添加されたとき、赤ワインポリフェノール粉末により生じる遅延期の延長は、なくなるかまたは著しく減じられた。ＥＤＴＡ無しでの透析およびカラム法も同様の結果であった。上述した著者（de Rijke et al，1996）が人において赤ワインによる効果を得ることに失敗したことは、銅で触媒される酸化のために使用された彼らの調製物中にＥＤＴＡが存在していたことにより説明できよう。表１ワインポリフェノール類に関する人に対する研究結果の概要＋＝効果あり −＝効果なし ND＝実施せず表２血しょうポリフェノール類に対するワインおよびワイン産物の効果 mg/g蛋白質±（標準偏差）表３ＬＤＬポリフェノール類に対するワインおよびワイン産物の効果（mg/g蛋白質±標準偏差）表４血しょう脂質過酸化物に対するワインおよびワイン産物の効果（μモル/g蛋白質プ標準偏差）表５銅によるＬＤＬ酸化に対するワインおよびワイン産物の効果分で表わした平均遅延時間（±標準偏差）結論ワインポリフェノール粉末１ｇの抗酸化活性は、赤ワインボトル半分に相当する。１日あたり１〜２ｇのポリフェノール粉末を服用すると、冠状動静脈心臓病に対して可能な予防活性が得られるはずである。食品産業で着色料として使用されているぶどうの皮の抽出物、プロアントシアニジン調製物、フレンチパラドックスカプセル、ならびにカテキン類およびそれらのエステル類を含有する緑茶抽出物などの他の産物は不活性であった。例３単純な混合および通常のカプセル化によって以下の成分からカプセルを調製した。 mg ワインポリフェノール粉末 500 ステアリン酸 25 ステアリン酸マグネシウム 50 微晶質セルロース 25 600mg １日あたり２個から４個のカプセルを食事と共にまたは食後摂取する。例４単純な混合および通常のカプセル化によって以下の成分からカプセルを調製した。 mg ワインポリフェノール粉末 400 α−トコフェロール 150 葉酸0.2mg（希釈剤中1:50） 10 レシチン 20 蜜ろう 20 600mg 食事と共に１日あたり少なくとも３つのカプセルを摂取すべきである。例５商品名Cambridge Diet(Cambrigde Health Plan Ltd，Norwich,英国)で販売されている１日あたり４０５キロカロリーの乾燥粉末処方の食餌療法用組成物（蛋白質４２ｇ、炭水化物４３ｇおよび脂肪８ｇ、ビタミン類およびミネラル類ＲＤＡ）に１ｇのワインポリフェノール粉末を添加する。１日の摂取（３食／日）で、１日あたり０．５Ｌの赤ワインに相当するポリフェノール類の摂取となる。例６赤ワインから得られた総ポリフェノールプール０．５ｇをイチゴ香料および甘味料を含有する２５０ｍｌのプレーンヨーグルトに添加する。赤色のポリフェノール材料はヨーグルトの外観を美しくし、健康に有益な極めて味の良い食品を提供する。例７以下は、水と混合するための粉末として提供される非アルコール飲料物の配合である。デキストロース一水和物３００ｇクエン酸３２ｇクエン酸三ナトリウム５ｇグレープフルーツ香料６ｇレモン香料１．４ｇオレンジ香料１．４ｇアスパルテーム１ｇ総ワインポリフェノールプール（例１のもの）２１ｇ粉末５３ｇを１リットルの水に溶解する。２５０ｍｌで活性ポリフェノール類０．７５ｇが提供される。例８以下は、瓶詰めされたすぐに飲める混合物として提供されるアルコール飲料である。脱気トニックウォーター４５０ｍｌウォッカ５０ｍｌ総ワインポリフェノール（例１のもの）１ｇポリフェノールを、フラットな（脱気された）トニック中に溶解し、次に圧力下、二酸化炭素ガス処理し、炭酸飲料とする。４５０ｍｌ分を瓶に分配し、ウォッカを添加し、瓶をねじ蓋で密封する。例９白ぶどうから得られた約２０００ｋｇのしぼりかすを２５００Ｌの蒸留水とともに市販のミキサー中４時間３０℃でよく攪拌した。次にこの混合物をミキサーから取出してタンクに入れ２時間静置し、上清を取出し、ろ過して透明な液体を得た。次に例１と同じ手順を用い、同様の量のDiaion HP-20樹脂および溶離溶媒を使用して樹脂上にポリフェノール類を吸収させた。エタノール水溶液を３５％乾燥物まで濃縮すると、約６００ｇの赤色の固体が現われた。これは１０％アルコール水溶液に溶かすことができ、次に噴霧乾燥して、水に不溶性である一方、アルコール水溶液に可溶性である固体を得た。残りの溶液を窒素下で噴霧乾燥し、約５０％のポリフェノール類を含有する赤色の材料１．４ｋｇを得た。この組成物は、例１で得られたものに類似していた。この方法には、樹脂への吸収の前に抽出物を得るという手順が煩わしく時間がかかるという欠点がある。収量は少ないが、ぶどうの皮を安く利用できるという点は商業的な利点である。例２で説明したプロトコルにより、粉末飲料を戻して２週間にわたり５人の志願者に投与した。銅触媒ＬＤＬ酸化検定の結果は以下のとおりであった。実験前７８．８±７．２分２週間後９３．０±９．４分変化１４．２±４．８分（ｐ値０．００３）ぶどうの皮（この場合は白ぶどうの皮）からの抽出物、すなわちしぼりかすは経口で２週間にわたり摂取された場合、抗酸化剤として有効となり得るということが結論される。例１０血しょうＬＤＬ（例２で説明した人の一団からの）を超遠心分離により分離し、例２で説明したようにリン酸塩緩衝液に対して透析した。ポリフェノール含有物質を、Singleton & Rossi（1965）の方法によりそのポリフェノール含有量について分析した。血しょうＬＤＬ（１．０ｍｌ中０．０５μｇＬＤＬ）を３７℃ で硫酸銅溶液１００ｐｌとともにインキュベートし（最終濃度５μＭ）、例２で説明したように、遅延期を銅触媒ジエン検定により測定した。インビトロで遅延期を延長する、ポリフェノール含有物質の能力を、硫酸銅の添加前に、ＬＤＬ１ｍｌに対しポリフェノール物質４μｇを添加することにより測定した。試験物質は以下のとおりであった。１） Cabernet Sauvignon（赤ワイン）２） Vin ordinaire（白ワイン）３）例１に説明したように調製された、赤ワインのポリフェノール類４）例２で説明したようなSefcal（商標）アントシアニン５）例２で説明したようなEndotelon（登録商標）プロアントシアニジン類６）例２で説明したようなフレンチパラドックスカプセル（赤ワインのしぼりかす）７）例２で説明したようなPolyphenon（商標）（緑茶カテキン）２週間にわたる試験物質の経口摂取によりインビボで得られた結果を、以下の表７においてインビトロでの結果と比較する。インビトロでの結果は４つの測定値の平均である。遅延期は、４μｇ／ｍｌのレベルで添加されたすべての物質について増加した。観察された効果の大きさの順番は、ポリフェノール粉末＝アントシアニン類＞緑茶カテキン＞ぶどうの種のプロアントシアニジン類＞赤ワイン＞白ワイン＞赤ワインのしぼりかすであった。これらの物質が経口摂取され、例２で説明したようにＬＤＬが分離され試験されたときは、赤ワインおよび赤ワインのポリフェノール類のみが遅延期の延長を見せ、他のポリフェノール含有物質はすべて不活性であった。このことは、インビトロでの結果から物質のインビボでの効果を予測することが不可能であることを明確に示している。インビボでのこれらの物質のほとんどの活性の欠如は、これらが腸から吸収されていないこと、またはＬＤＬに取り込まれなかったことによると考えられる。表６銅−ジエン検定におけるインビトロおよびインビボでのポリフェノール含有物質の比較 *カプセル化 **観察された効果：＋小さい、＋＋中程度、＋＋＋大きい、−なし例１１例２で説明したなかの２０人を６人〜９人の被験者集団（ＡおよびＢ）に分け、２週間以下のものを投与した。Ａ）ブラックカーラント（クロフサスグリ）味の飲料（３３０ｍｌ）で、１ｇの総赤ワインポリフェノール類を含有し、市販の粉末（砂糖、クエン酸、クエン酸ナトリウムアスパルテーム、合成香料。Cambridge Manufacturing Co Ltd,C orby,英国）が混合されており、摂取の直前に水が加えられたもの。または、Ｂ）１日当り２ｇの赤ワインポリフェノール類となる用量で、上述のように調製された赤ワインポリフェノール粉末を含有するカプセル。これらの製品は均等に分配され、昼食後およびタ食後に摂取された。血しょうのサンプルを得、超遠心分離機にかけて、例２で説明したようにＬＤＬを得た。以下のように、酸化前にＬＤＬを処理する３つの方法が取られた。ａ）ＥＤＰＡ無しでの最終透析ＬＤＬを、１時間４℃で透析カセット（Pierce Slide-A-Lyzer Perstorp Biot ec Company,米国）を使用し、２μＭＥＤＴＡを含有する１０ｍＭリン酸塩緩衝生理食塩水で透析し、その後一夜１０ｍＭリン酸塩緩衝生理食塩水で透析した。ｂ）ＥＤＴＡ有りでの連続透析透析を通じて、１０ｍＭリン酸塩緩衝生理食塩水中に１０μＭＥＤＴＡが存在したことを除いては、上と同様に４℃でＬＤＬを回収し透析した。ｃ）カラム処理ＬＤＬを、EcNo-pac 10DG脱塩カラム（Bio-Rad labs,英国）に通した。カラムを２回洗浄し、１０ｍＭＰＢＳで処理した（chelex-100樹脂（Bio-Rad）英国）、５ｇ／ＬＰＢＳ混合およびデカンテーション）。次に６００μｌのＬＤＬをカラムに乗せ、Ismatec IPC蠕動ポンプ（Ismatec，Weston Super Mare,英国）を使用して流量０．６ｍｌ／分で３ｍｌのＰＢＳ緩衝液によって溶離させた。銅触媒過酸化を次に実行し、例２と同様に遅延期を測定した。結果を表７に示す。飲料（１ｇ／日）またはカプセル（２ｇ／日）のいずれにおいて赤ワインポリフェノールを摂取しても、（最終透析物からＥＤＴＡが排除されたときは）遅延期はそれぞれ３０％および２１％増加し、かつ、カラム法においてもそれぞれ１２％および２２％増加した。透析物にＥＤＴＡを添加すると、１ｇ／日の赤ワインポリフェノール類の効果はなくなり、２ｇ／日では７％とごく小さな遅延期の増加しかなかった。表７ＬＤＬを脱塩化するために異なった方法を使用した場合の銅で触媒される過酸化の遅延時間（分）本発明の他の目的は、冠状動静脈心臓病、ならびに平滑筋細胞の増殖に関連する他の疾患、たとえばアテローム性動脈硬化症、再狭窄、発作、腸および子宮の新形成、子宮のフィブロイドまたは繊維腫などの治療のための活性ポリフェノール調製物（好都合には、ぶどう、ワインまたはワイン副産物から由来するもの）を提供することである。発明者は、驚くべきことに、ヒトに経口投与されるとき全ＴＧＦ−β−１および活性ＴＧＦ−β−１の生産を刺激するポリフェノール組成物（たとえば赤ワインからのもの）を調製することが可能であることを見出した。赤ワインまたは赤ワインから得られたポリフェノール類の調製物が粉末または飲料としてヒトに経口投与されるとき、血しょう中のＴＧＦ−β−１の総量および活性のＴＧＦ−β−１が増加することが立証された。ポリフェノール類をほとんど含有しない白ワインは不活性である。ポリフェノール調製物の服用量は、材料の活性の度合に応じて変わるが、１日当り１０ｍｇと１０ｇとの間である。ワインから得られる総ポリフェノールプールについて好ましい用量は、０．１〜４ｇ／日であり、より好ましくは１日当り赤ワインを０．５から１リットル取るのに等しい１〜２ｇ／日である。例１２赤ワイン、白ワイン、および赤ワインから得られたポリフェノール類の調製物（例１で既に説明したようなもの）を、粉末または飲料の形態でヒト被験者に経口投与し、血しょうＴＧＦ−βに対する影響について調べた。健康な志願者（３５才から６５才までの３０人の男性）に２週間ワインの摂取をやめるよう依頼した。彼らに、赤ワインもしくは白ワイン３７５ｍｌを与えるか、または赤ワインポリフェノール類の総プールｌｇ（上述の同じCabernet Sau vignonワインから調製されたもの）をカプセルとしてもしくは水３３０ｍｌ中の香味付けされた飲料として与えた。各補助品は、２週間の期間１日２回食後に摂取された。処置後血液サンプルをＫ₃ＥＤＴＡ（１ミリモル／Ｌ）中に採取し、遠心分離にかけて血しょうを得、血しょうを分析まで−７０℃で貯蔵した。血しょう中の総ポリフェノールは、SingletonおよびRossi（1965）の方法により測定した。総ＴＧＦ−β−１を、２つの異なったポリクローナル抗体を使用して免疫検定により測定した（以下に説明する方法１および方法２）。方法１ R&Dシステムズ（Abingdon Oxford,英国）が供給するQuantikine（登録商標）ヒトＴＧＦ−β免疫検定キットにより、総（潜在＋活性）ＴＧＦ−βを測定した。この検定は定量的サンドイッチ免疫検定法を用いる。ＴＧＦ−β可溶性受容体タイプＩＩは、マイクロタイタープレート上にプレコートされたＴＧＦ−β−１に結合する。標品および試料をピペットでウェルに移し、存在するＴＧＦ−β− １をすべて固定化受容体に結合させる。結合しなかった物質をすべて洗浄で取除いた後に、ＴＧＦ−β−１に対し特異的な酵素結合ポリクローナル抗体をウェルに添加し、最初のインキュベーションの間に固定化されたＴＧＦ−β−１をサンドイッチする。次いで洗浄を行ない、結合しなかった抗体酵素試薬を除去した後、基質溶液をウェルに添加する。これは酵素とともに発色する。発色の強度は存在するＴＧＦ−β−１に比例する。検定を実行する前に、酢酸および尿素を添加し、１０分間インキュベートし、次に水酸化ナトリウム／ＨＥＰＥＳ溶液で中和することによって、潜在形のＴＧＦ−β−１を活性形に変換させる。この方法は、ＴＧＦ−β−１（潜在＋活性）を評価する。潜在形ＴＧＦ−βの活性化は以下のように行なわれた。血しょう０．１ｍｌに、２．５Ｎ酢酸／１０Ｍ尿素０．１ｍｌを添加し、十分に混合した後、室温で１０分間インキュベートした。この溶液に、２．７ＮのＮａＯＨ／１ＭのＨＥＰＥＳ０．１ｍｌを添加して試料を中和し、十分に混合した。検定の前に、活性化された血しょう試料を、このキットの製造者により供給される検量希釈剤血清ＲＤ６Ｍで１０倍に希釈した。この検定の手順は以下のとおりである。マイクロタイタープレートの各ウェルに試料または標品２００μｌを添加した。次にプレートをプラスチック製の接着片で覆い、室温で３時間インキュベートした。次に各ウェルを吸引し、洗浄用緩衝液４００μｌで３回洗浄した。次に各ウェルにＴＧＦ−β−１抱合体２００μ ｌを添加し、再びプレートを新しい接着片で覆い、室温で１１０分間インキュベートした。次にウェルを吸引し、洗浄用緩衝液４００μｌで３回洗浄した。ウェルに基質溶液２００μｌを添加し、プレートを室温で２０分間インキュベートした。次に各ウェルに２ＮのＨ₂ＳＯ₄溶液５０μｌを添加し、４５０ｎｍで光学濃度を測定した。方法２評価前にＴＧＦ−βを活性化せず、ＴＧＦ−β−１に対するポリクローナル抗体の代わりにＢＤＡ−１９抗体（R&D systems，Abingdon Oxford,米国）を使用した点を除いては、本質的に上と同じ方法を用いた。この方法は、活性形のＴＧＦ−β−１を評価する。好ましくは、本発明による組成物の摂取により、被験者のＴＧＦ−β−１レベルが、方法１で判定した場合には少なくとも１．５ｎｇ／ｍｌ、方法２で判定した場合には少なくとも０．５ｎｇ／ｍｌ増加する。結果表８に示すように、血しょうのポリフェノール類は、赤ワインにおいては増加したが、白ワインならびにポリフェノールカプセルおよびポリフェノール飲料によっては増加しなかった。ＴＧＦ−β−１の増加は、いずれの方法においても、赤ワインならびにポリフェノールカプセルおよびポリフェノール飲料において観察されたが、白ワインにおいては観察されなかった。このことは、赤ワインのポリフェノール類がＴＧＦ−β−１の総量（潜在形＋活性形）および活性形のＴＧＦ−β−１の両方を増加させることを示している。このことから、ワインのポリフェノール類がＴＧＦ−β−１の総量を増加させ、したがってＶＳＭＣの増殖を阻害する能力を有すると結論される。表８２つの異なった検定方法での血しょうポリフェノール類および総ＴＧＦ−βに対するワインおよび赤ワインポリフェノール類の効果平均値±標準誤差さらに、本発明者は、驚くべきことに、ヒト被験者に経口投与するとき血小板の凝集を阻害しかつフィブリン溶解を刺激するポリフェノール組成物（たとえば赤ワインから）を調製できることを見出した。特に、赤ワインから得られるポリフェノール類の調製物をヒトに経口投与するとき、作動薬として、アラキドン酸、ＡＤＰ、コラーゲンまたはトロンビンを使用すると、血小板の凝集が減少することが立証された。さらに、ポリフェノール調製物の摂取により、ヒトの血しょう中のｔＰＡ活性が増加する。ポリフェノール調製物の服用量は、材料の活性の度合に応じて変わるが、１日当り１０ｍｇと１０ｇとの間であろう。組成物が、赤ワインから得られた総フェノールプールを含む場合には、好ましい用量は１日当り０．１から４．０ｇであり、より好ましくは、１日当り赤ワインを０．５から１．０リットル摂取するのに等しい、１から２ｇである。例１３既に（例１において）説明したように赤ワインポリフェノール組成物を調製した。３５才から６５才までの１２人の健康な男性の食事に、２週間にわたって２ｇの赤ワインポリフェノール類（例２で説明したもの）またはアスピリン（７５ｍｇ）を１日当り補った。食事前のクエン酸塩加の血液をベースラインとして集め、実験の開始後４時間および２週間でさらに血液を採取した。以下のとおり血液は、被験者を横臥させて、血行の停止を最小限にして肘前の静脈から０．１１Ｍクエン酸塩（１：９ｖ／ｖ対血液）の入った注射器に採取した。血液を２５０Ｇで１０分間遠心分離にかけることで血小板の多い血しょう（ＰＲＰ）を調製した。ＰＲＰのほとんどを回収し、次に残った血液を２５００Ｇで１５分間遠心分離にかけることで血小板の少ない血しょう（ＰＰＰ）を調製した。ＰＲＰ中の血小板の濃度は細胞カウンタ（Minos STX，ABX Ltd，Montpellier，フランス）において測定した。血小板の数が１μｌ当り１５０，０００〜３５０，０００の範囲外にあった試料を排除した。凝集の実験を開始する前に少なくとも３０分間ＰＲＰを静置した。血液採取から血小板凝集の間の時間は必ず３時間以内であった。血小板の凝集は、ＰＡＰ−４Ｃ血小板凝集計（BioData，Alpha Laboratories ，Southampton,英国）を使用し、新しく調製された血小板に対して測定した。ＰＲＰの試料２００μｌをシリコーン処理したキュベットに添加し、３７℃で３分間インキュベートした。作動薬を２０μｌ添加することで凝集を引起こした（作動薬は以下のうちのいずれか１つである。４５５μｇ／ｍｌアラキドン酸；１．８μモル／ＬＡＤＰ；BioDataから得られる４３μｇ／ｍｌコラーゲン；Sigma， Poole，Dorset,英国から得られる０．１１Ｕ／ｍｌトロンビン、ただしこれらはすべて凝集混合物中の最終濃度である）。血小板の懸濁物を３７℃で５分間１０００ｒｐｍで攪拌した。この時間内に最大凝集値（ベースラインからのパーセンテージ）を測定した。この値は血小板の凝集能力の測定値であり、試験材料の摂取の前後に採取した試料を比較したときに、これが減少したことは抗凝集反応を意味する。対ｔ検定によって統計的有意性を評価した。表９に示すように、赤ワインポリフェノール粉末は、短期的または長期的のいずれかで血小板の凝集を阻害した。トロンビンを除いては、これらの効果はアスピリン（１日当り７５ｍｇ）で観察された効果に類似するがそれよりも小さかった。特に、アラキドン酸で誘発される凝集に対するポリフェノール類の効果は、血小板シクロオキシゲナーゼ活性の阻害を示唆する。これらの結果は、赤ワインのポリフェノール類が、トロンビンで誘発される凝集に対しては付加的な阻害効果があるものの、アスピリン用効果を有することを示唆した。表９赤ワインポリフェノール類またはアスピリンを投与された人の最大血小板凝集（％）平均値（標準誤差）最大血小板凝集（％） ^*ｐ＜０．０５；^**ｐ＜０．０１^***ｐ＜０．００１（ベースラインからの差）＋被験者^a２ｇ／日 ^b７５ｍｇ／日同じ試験を使用して被験者におけるＰＡＩ−１およびｔＰＡ活性のレベルを調べた。被験者を横臥させ、血行停止が最小限となるようにし、肘前の静脈から、ｐＨ４．３の０．５Ｍクエン酸塩（Stabilyte（商標）、１：９ｖ／ｖ対血液）が入った注射器に血液を採取した。血液を４℃で１５分間２５００Ｇで遠心分離することで血しょうを調製し、すぐに−７０℃に冷凍した。被験者から採取された３つの試料（ベースライン、４時間後および２週間後のもの）をすべて検定の日に３７℃で迅速に解凍した。生物作用性免疫吸着剤検定である市販のキット（Chromolize（商標），Biopool社，Umea,スウェーデン）を使用してｔＰＡ活性を測定した。試料または標品（１００μｌ）を各ウェルに添加した。マイクロタイタープレートをプレート振とう器で２０分間インキュベートし、その後ウェルの内容物を廃棄してウェルを４回洗浄した。次に基質溶液５０μｌを各ウェルに添加し、続いてプラスミノーゲン試薬５０μｌを添加し、プレートをさらに９０分間インキュベートした。最後に、各ウェルに１．７Ｍ氷酢酸溶液５０μｌを添加し、１５秒間混合した。４０５ｍｍで吸光度を測定し、試料中のｔＰＡ活性を直線検量線から読取った。各処理について、ベースライン、４時間後、２週間後についての値の差の有意性を、両側対ｔ検定により評価した。結果を表１０に示す。酵素ｔＰＡはフィブリン溶解経路において重要な蛋白質を構成し、その活性がフィブリン溶解系において主要な役割を果たすものと考えられる。ｔＰＡの生理学的な役割は、プラスミノーゲンをプラスミンへと活性化することであり、これによりフィブリンが可溶性のフィブリン分解産物へと分解される。ｔＰＡの検定においては、通常、特異的な阻害剤ＰＡＩ−１が大過剰に存在しており、これがｔＰＡ活性を消滅させるのを防がなければならない。これは、試料を穏やかに酸性化させる、Stabilyte（商標）血液採取チューブを使用することで行なわれる。ＰＡＩ−１の値は日周期性で変動することがわかっているので、同一の被験者に対して赤ワインポリフェノール類の代わりに水を偽薬として使用して追加試験を行った。結果を表１１に示す。表１０赤ワインポリフェノール類（２ｇ／日）で補った後のＰＡＩ−１およびｔＰＡ（平均値±標準誤差） ^*Ｐ＜０．０５^**Ｐ＜０．０１（ベースラインからの差）表１１４時間後の水と２ｇの赤ワインポリフェノール類との比較ＰＡＩ−１抗原（ｎｇ／ｍｌ）（ｎ＝１１）ｔＰＡ活性（ＩＵ／ｍｌ）（ｎ＝９）赤ワインポリフェノール類（２ｇ／日）は、４時間後ＰＡＩ−１を著しく減少させたが、これはｔＰＡ活性の著しい増加と結びついた（表１０）。２週間の処置後一夜明けた空腹時には変化は見られなかった。しかし表１１に示すように、４時間後に、水の投与後ＰＡＩ−１抗原の濃度は減少しており、ポリフェノール粉末の摂取後に観察されたＰＡＩ−１抗原濃度への影響が単に日周期性の変動によるものであることがわかった。水の投与はｔＰＡ活性を顕著に増加させなかったが、赤ワインポリフェノール粉末はｔｐＡ活性を２．７倍にした。このことから、赤ワインのポリフェノール類がｔｐＡ活性を高めることによってフィブリン溶解を刺激する有益な効果を生み出す一方、ＰＡＩ−１抗原の濃度には影響しないことが結論付けられる。ｔＰＡは、プラスミノーゲンからのプラスミンの形成を促進し、プラスミンはＴＧＦ−βの潜在形を活性形に変換し、これがアテローム性硬化斑の増殖に寄与する血管平滑筋細胞（ＶＳＭＣ）の増殖を阻害する。好ましくは、本発明による組成物の摂取により、血小板凝集の最高値（上に説明した方法により測定される）は少なくとも２％減じられ、かつ／または、ｔｐＡ活性（上に説明した方法により測定される）は少なくとも０．７５ＩＵ／ｍｌ増加する。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項【提出日】平成１０年１０月８日（１９９８．１０．８）【補正内容】請求の範囲１．ヒトの摂取に適当な植物由来のフラボノールを含有する乾燥組成物であって、ブドウ、ワイン、またはワイン製造過程のフラボノール含有副産物もしくは廃棄物から得られたものであり、該組成物中の植物に由来する材料の少なくとも２５％がポリフェノール類からなり、少なくとも０．０１％ｗ／ｗのフラボノールを含み、かつ血しょうＬＤＬの酸化の阻害、ＴＧＦ−β生産の刺激、血小板凝集の阻害およびフィブリン溶解の刺激の１つまたはそれ以上に有効である、組成物。２．前記フラボノールの含有量が少なくとも０．０１％（ｗ／ｗ）である、請求項１に記載の組成物。３．前記フラボノールの含有量が少なくとも１％（ｗ／ｗ）である、請求項１または２に記載の組成物。４．前記フラボノールの含有量は、前記組成物の植物由来ポリフェノールの総含有量の少なくとも０．５％を構成する、請求項１、２または３に記載の組成物。５．前記フラボノールの含有量は、前記組成物の植物由来ポリフェノールの総含有量の少なくとも１％を構成する、請求項１〜４のいずれか１項に記載の組成物。６．前記フラボノールの含有量は、前記組成物の植物由来ポリフェノールの総含有量の少なくとも２％を構成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。７．赤ワインの総ポリフェノールプールを含む、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。８．賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。９．栄養素、抗酸化剤、医薬物質（特にＣＨＤの予防および／または治療に関連して治療効果を有するもの）、着香料、および甘味料からなる群より選択された１つまたはそれ以上の物質を含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。１０．ルテイン、リコペン、α−またはβ−カロチン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ（α−トコフェロールおよび他の活性のトコフェロール類）、葉酸、セレン、銅、亜鉛、マンガン、ユビキノン（補酵素Ｑ１０）、サリチル酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸およびアスピリンからなる群より選択された１つまたはそれ以上の物質を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。１１．単位用量の形に包装された、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。１２．錠剤、カプセルまたは丸薬の形である、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。１３．請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物、および生理学的に許容される液体を含む、飲料。１４．請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を生理学的に許容される液体と混合することを含む、飲料を製造する方法。１５．前記生理学的に許容される液体は、水、水溶液、アルコール溶液、果汁、牛乳、またはヨーグルトからなる、請求項１３に記載の飲料または請求項１４に記載の方法。１６．ヒトの血しょうＬＤＬの酸化を阻害する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物または請求項１３に記載の飲料を調製することと、前記組成物または前記飲料をヒトに投与することとを含む、方法。１７．ヒトのＴＧＦ−β生産を刺激する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物または請求項１３に記載の飲料を調製することと、前記組成物または前記飲料をヒトに投与することとを含む、方法。１８．ヒトの血小板の凝集を阻害するおよび／またはヒトのフィブリン溶解を刺激する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物または請求項１３に記載の飲料を調製することと、前記組成物または前記飲料をヒトに投与することとを含む、方法。１９．ヒトの血しょうＬＤＬの酸化を阻害するための、ヒト摂取用薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の使用。２０．ヒトのＴＧＦ−β生産を刺激するための、ヒト摂取用薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の使用。２１．ヒトの血小板の凝集を阻害するおよび／またはヒトのフィブリン溶解を刺激するための、ヒト摂取用薬剤の製造における、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物の使用。２２．血しょうＬＤＬの酸化の阻害、血小板の凝集の阻害、フィブリン溶解の刺激、およびＴＧＦ−β生産の刺激のいずれか１つまたはそれ以上をもたらす目的の、ヒト経口摂取用薬剤を製造する方法であって、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を調製することと、前記組成物の単位用量を調製することとを含む、製造方法。２３．請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物を含む、製品、特に食品。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｋ 31/352 Ａ６１Ｐ 7/02 Ａ６１Ｐ 7/02 43/00 １１１ 43/00 １１１Ａ２３Ｌ 2/00 Ｆ (31)優先権主張番号９７１１１７２．８ (32)優先日平成９年５月31日(1997．5．31) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (31)優先権主張番号９７１１１７３．６ (32)優先日平成９年５月31日(1997．5．31) (33)優先権主張国イギリス（ＧＢ） (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ニッジカー，シェイジャ・ビジェイイギリス、シィ・ビィ・８５・エイチ・エスサッフォーク、ニューマーケット、エクスニング、ニュー・リバー・グリーン、18、シバム (72)発明者ラジュプト―ウィリアムズ，ジェイシュリイギリス、ピィ・イー・17 ４・ジェイ・ユーケンブリッジシャー、ハンティンドン、セント・アイブス、リトル・ファーシング・クロース、44 (72)発明者ウィリアムズ，ノーマン・ロスイギリス、ピィ・イー・17 ４・ジェイ・ユーケンブリッジシャー、ハンティンドン、セント・アイブス、リトル・ファーシング・クロース、44

Claims

【特許請求の範囲】１．ヒトの摂取に適当な植物由来のフラボノールを含有する乾燥組成物であって、該組成物中の植物に由来する材料の少なくとも２５％がポリフェノール類からなる、組成物。２．フラボノールを少なくとも０．０１％ｗ／ｗ含む、請求項１に記載の組成物。３．フラボノールを少なくとも０．０１％（ｗ／ｗ）含む、ヒトの摂取に適当な植物由来のフラボノールを含有する乾燥組成物。４．前記フラボノールの含有量は少なくとも０．１％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の組成物。５．前記フラボノールの含有量は少なくとも１％（ｗ／ｗ）である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の乾燥組成物。６．前記フラボノールの含有量は、前記組成物の植物由来ポリフェノールの総含有量の少なくとも０．５％を構成する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。７．前記フラボノールの含有量は、前記組成物の植物由来ポリフェノールの総含有量の少なくとも１％を構成する、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。８．前記フラボノールの含有量は、前記組成物の植物由来ポリフェノールの総含有量の少なくとも２％を構成する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の組成物。９．赤ワインの総ポリフェノールプールを含む、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。１０．賦形剤、希釈剤または担体を含む、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。１１．栄養素、抗酸化剤、医薬物質（特にＣＨＤの予防および／または治療に関連して治療効果を有するもの）、着香料、および甘味料からなる群より選択された１つまたはそれ以上の物質を含む、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。１２．ルテイン、リコペン、α−またはβ−カロチン、ビタミンＡ、ビタミンＣ、ビタミンＥ（αートコフェロールおよび他の活性のトコフェロール類）、葉酸、セレン、銅、亜鉛、マンガン、ユビキノン（補酵素Ｑ１０）、サリチル酸、２，３−ジヒドロキシ安息香酸、２，５−ジヒドロキシ安息香酸およびアスピリンからなる群より選択された１つまたはそれ以上を含む、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。１３．単位用量の形に包装された、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。１４．錠剤、カプセルまたは丸薬の形である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。１５．請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を生理学的に許容される液体と混合することによって製造された飲料。１６．請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を生理学的に許容される液体と混合することを含む、飲料を製造する方法。１７．前記生理学的に許容される液体は、水、水溶液、アルコール溶液、果汁、牛乳、またはヨーグルトからなる、請求項15に記載の飲料または請求項１６に記載の方法。１８．ヒトの血しょうＬＤＬの酸化を阻害する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物または請求項１５に記載の飲料を調製することと、前記組成物または前記飲料をヒトに投与することとを含む、方法。１９．ヒトのＴＧＦ−β生産を刺激する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物または請求項１５に記載の飲料を調製することと、前記組成物または前記飲料をヒトに投与することとを含む、方法。２０．ヒトの血小板の凝集を阻害するおよび／またはヒトのフィブリン溶解を刺激する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物または請求項１５に記載の飲料を調製することと、前記組成物または前記飲料をヒトに投与することとを含む、方法。２１．ヒトの血しょうＬＤＬの酸化を阻害するための、ヒト摂取用薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用。２２．ヒトのＴＧＦ−β生産を刺激するための、ヒト摂取用薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用。２３．ヒトの血小板の凝集を阻害するおよび／またはヒトのフィブリン溶解を刺激するための、ヒト摂取用薬剤の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物の使用。２４．血しょうＬＤＬの酸化の阻害、血小板の凝集の阻害、フィブリン溶解の刺激、およびＴＧＦ−β生産の刺激のいずれか１つまたはそれ以上をもたらす目的の、ヒト経口摂取用薬剤を製造する方法であって、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を調製することと、前記組成物の単位用量を調製することとを含む、製造方法。２５．請求項１〜１４のいずれか１項に記載の組成物を含む、製品、特に食品。