CN110462052A - 黄酮包合化合物的制造方法 - Google Patents

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森胁将光
云井健太郎
小关诚
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Taiyo Kagaku KK
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Taiho Chemical Co Ltd
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Abstract

黄酮包合化合物的制造方法，其包括：将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮在环糊精的存在下用具有鼠李糖苷酶活性的酶处理而将鼠李糖脱离的脱离步骤。根据本发明的制造方法，可以高效地生产在水中的溶解性优异的黄酮包合化合物、黄酮糖苷组合物，可以在药品、饮食品、保健食品、特定保健用途食品、和化妆品等领域中适宜地利用。

Description

黄酮包合化合物的制造方法
技术领域
本发明涉及黄酮包合化合物的制造方法、黄酮糖苷组合物的制造方法、黄酮包合化合物、含黄酮包合化合物的组合物、异槲皮苷糖苷组合物、橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、含有这些化合物或组合物的饮食品、医疗品、或化妆品、和提高具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮的溶解性的方法。
背景技术
黄酮具有抗氧化效果，因此被用于防止食品的香味劣化、防止色素的退色等，在日本的食品添加物、现有添加物、抗氧化剂列表中，大量报道有以黄酮作为有效成分的儿茶素、酶处理芦丁、芦丁提取物、茶提取物、杨梅提取物等。此外作为生理作用，黄酮据报道抗肿瘤、降低胆固醇、降压、降低血糖、减少体脂肪等，还被广泛用于药品、饮食品、保健食品、特定保健用途食品、和化妆品等。
黄酮包含在蔬菜、水果、茶等中，已知约有3000种以上，但由于多为水难溶解性，因此难以用于清凉饮料、水剂等要求水易溶性的食品、饮料、药品和化妆品。例如，黄酮中典型的橙皮苷、芦丁在水中的溶解度为0.01%以下，因此难以在清凉饮料、化妆水等中使用。
难溶解性黄酮可以分为具有鼠李糖苷结构的和不具有鼠李糖苷结构的，据报道，相比于具有鼠李糖苷结构的芦丁、橙皮苷、柚皮苷，鼠李糖脱离了的异槲皮苷、橙皮素-7-葡萄糖苷、柚皮素、柚皮素-7-葡萄糖苷在大鼠中的体内吸收性更高（非专利文献1～3）。
此外，已知通过将难溶性黄酮用环糊精包合、或使难溶性黄酮糖苷化，从而提高体内吸收性，有效显示出生理活性。对于包合化合物，据报道例如，异槲皮苷(1M)・γ-环糊精（5M）包合化合物与异槲皮苷相比在人体中的体内吸收率更高（专利文献1）；在小鼠的实验中橙皮素・β-环糊精包合化合物等与橙皮素相比体内吸收性(AUC0-9小时)更高，过敏反应抑制作用、血流改善作用、畏冷体质改善作用的效果更高（专利文献2）；柚皮素・羟丙基β-环糊精包合化合物与柚皮素相比体内吸收性（大鼠）上升，使VLDL(极低密度脂蛋白)减少，使葡萄糖清除率增加等（非专利文献4）。对于糖苷化，据报道例如，小鼠的抗过敏效果为“酶处理芦丁＜异槲皮苷＜酶处理异槲皮苷”的顺序，除去鼠李糖并且水溶性的酶处理异槲皮苷显示出最有效果（非专利文献5）。
除了前述文献之外，作为将鼠李糖从具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮中脱离的方法，公开在例如专利文献3～6中。作为将难溶性黄酮用环糊精包合的方法，公开在例如专利文献2、7、8中。作为将难溶性黄酮糖苷化的方法，公开在例如专利文献9、10中。另外，专利文献11中，作为使难溶性黄酮为水易溶性的方法，公开了通过使难溶性黄酮和大豆皂苷和/或丙二酰异黄酮糖苷组合物共存于水性介质中从而增溶的方法。
此外，作为改善难溶性黄酮的溶解性的方法，公开了特征在于组合难溶性黄酮与水易溶性黄酮糖苷的水溶性改善方法（专利文献3～4、专利文献12）；特征在于含有难溶性黄酮-β-环糊精和糖基橙皮苷的水溶性黄酮（专利文献8）。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第5002072号公报
专利文献2：日本专利第5000884号公报
专利文献3：日本专利第4902151号公报
专利文献4：日本专利第3833775号公报
专利文献5：日本专利第4498277号公报
专利文献6：日本专利第5985229号公报
专利文献7：日本专利第3135912号公报
专利文献8：日本专利第5000373号公报
专利文献9：日本专利第4202439号公报
专利文献10：日本专利第3989561号公报
专利文献11：日本特开2011-225586号公报
专利文献12：日本特开平7-10898号公报
非专利文献
非专利文献1：British Journal of Nutrition,102,976-984, 2009
非专利文献2：Biological & Pharmaceutical Bulletin,32(12),2034-2040, 2009
非专利文献3：American Journal of Physiology: Gastrointestinal and LiverPhysiology,279,1148-1154, 2000
非专利文献4：PL0S ONE（4）,e18033, 2011
非专利文献5：Journal of natural Medicines, Oct,67(4), 881-6,2013。
发明内容
发明要解决的技术问题
但是，前述现有技术文献中公开的制造方法还不能说生产效率良好，此外也并非充分满足所得黄酮在水中的溶解性，还期望进一步的改良。
本发明的课题是新提供在水中的溶解性优异的黄酮包合化合物和黄酮糖苷组合物的简便且高效的制造方法。此外，还提供在水中的溶解性优异的黄酮包合化合物、含黄酮包合化合物的组合物、异槲皮苷糖苷组合物、橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、含有这些化合物或组合物的饮食品、医疗品或化妆品、和提高具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮的溶解性的方法。
用于解决技术问题的手段
本发明涉及：
[1]黄酮包合化合物的制造方法，其包括：将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮在环糊精的存在下用具有鼠李糖苷酶活性的酶处理而将鼠李糖脱离的脱离步骤；
[2]黄酮糖苷组合物的制造方法，其包括：将由[1]所述的制造方法得到的黄酮包合化合物用糖基转移酶处理而糖苷化的糖苷化步骤；
[3]黄酮糖苷组合物的制造方法，其包括：将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮在环糊精的存在下用具有鼠李糖苷酶活性的酶处理而将鼠李糖脱离的脱离步骤；和将经由前述脱离步骤得到的黄酮包合化合物用糖基转移酶处理而糖苷化的糖苷化步骤；
[4]黄酮包合化合物，其是异槲皮苷包合于γ-环糊精而成的黄酮包合化合物，其中，前述异槲皮苷与前述γ-环糊精的摩尔比（γ-环糊精/异槲皮苷）为0.9～1.8，前述异槲皮苷在水中的溶解度为2%以上；
[5]黄酮包合化合物，其是异槲皮苷包合于γ-环糊精而成的黄酮包合化合物，其中，前述异槲皮苷与前述γ-环糊精的摩尔比（γ-环糊精/异槲皮苷）为0.9～4.0，前述异槲皮苷在水中的溶解度为2.5%以上；
[6]黄酮包合化合物，其是异槲皮苷包合于β-环糊精而成的黄酮包合化合物，其中，前述异槲皮苷与前述β-环糊精的摩尔比（β-环糊精/异槲皮苷）为1.0～3.0，前述异槲皮苷在水中的溶解度为0.1%以上；
[7]黄酮包合化合物，其是橙皮素-7-葡萄糖苷包合于环糊精而成的黄酮包合化合物，其中，前述橙皮素-7-葡萄糖苷与前述环糊精的摩尔比（环糊精/橙皮素-7-葡萄糖苷）为1.0～3.0，前述橙皮素-7-葡萄糖苷在水中的溶解度为0.01%以上；
[8]黄酮包合化合物，其是柚皮素-7-葡萄糖苷包合于β-环糊精而成的黄酮包合化合物，其中，前述柚皮素-7-葡萄糖苷与前述β-环糊精的摩尔比（β-环糊精/柚皮素-7-葡萄糖苷）为1.0～3.0，前述柚皮素-7-葡萄糖苷在水中的溶解度为0.01%以上；
[9]含黄酮包合化合物的组合物，其含有[4]～[8]中任一项所述的黄酮包合化合物与鼠李糖，前述黄酮包合化合物与前述鼠李糖的摩尔比（鼠李糖/黄酮包合化合物）为0.8～1.2；
[10]含黄酮包合化合物的组合物，其含有[4]～[8]中任一项所述的黄酮包合化合物与具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮，前述黄酮包合化合物中的黄酮与前述难溶性黄酮的摩尔比（难溶性黄酮/包合化合物中的黄酮）为0.001～0.1；
[11]异槲皮苷糖苷组合物，其是含有下述通式（1）所示的化合物的异槲皮苷糖苷组合物，前述糖苷组合物中，n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上，
[化1]
通式（1）中，Glc意指葡萄糖残基，n意指0或1以上的整数；
[12]橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，其是含有下述通式（2）所示的化合物的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，前述糖苷组合物中，n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上，
[化2]
通式（2）中，Glc意指葡萄糖残基，n意指0或1以上的整数；
[13] 柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，其是含有下述通式（3）所示的化合物的柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，前述糖苷组合物中，n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上，
[化3]
通式（3）中，Glc意指葡萄糖残基，n意指0或1以上的整数；
[14]饮食品，其包含选自由[1]所述的制造方法得到的黄酮包合化合物、由[2]或[3]所述的制造方法得到的黄酮糖苷组合物、[4]～[8]中任一项所述的黄酮包合化合物、[9]或[10]所述的含黄酮包合化合物的组合物、[11]所述的异槲皮苷糖苷组合物、[12]所述的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、和[13]所述的柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物中的1种以上的化合物或组合物；
[15]药品，其包含选自由[1]所述的制造方法得到的黄酮包合化合物、由[2]或[3]所述的制造方法得到的黄酮糖苷组合物、[4]～[8]中任一项所述的黄酮包合化合物、[9]或[10]所述的含黄酮包合化合物的组合物、[11]所述的异槲皮苷糖苷组合物、[12]所述的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、和[13]所述的柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物中的1种以上的化合物或组合物；
[16]化妆品，其包含选自由[1]所述的制造方法得到的黄酮包合化合物、由[2]或[3]所述的制造方法得到的黄酮糖苷组合物、[4]～[8]中任一项所述的黄酮包合化合物、[9]或[10]所述的含黄酮包合化合物的组合物、[11]所述的异槲皮苷糖苷组合物、[12]所述的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、和[13]所述的柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物中的1种以上的化合物或组合物；以及
[17]提高具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮的溶解性的方法，其中，将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮、与由[1]所述的制造方法得到的黄酮包合化合物或[4]～[8]中任一项所述的黄酮包合化合物，以前述黄酮包合化合物中的黄酮与前述难溶性黄酮的摩尔比（包合化合物中的黄酮/难溶性黄酮）为0.1～0.9的方式在介质中进行混合。
发明效果
根据本发明，新提供在水中的溶解性优异的黄酮包合化合物和黄酮糖苷组合物的简便且高效的制造方法。此外，还可以提供在水中的溶解性优异的黄酮包合化合物、含黄酮包合化合物的组合物、异槲皮苷糖苷组合物、橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、含有这些化合物或组合物的饮食品、医疗品或化妆品、和提高具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮的溶解性的方法。
附图说明
图1：示出实施例39的HPLC色谱图。
图2：示出实施例40的HPLC色谱图。
具体实施方式
本发明人等对前述课题进行了研究，结果发现：通过将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮在环糊精的存在下将鼠李糖脱离，由此可以在鼠李糖脱离的同时制造黄酮包合化合物，并且与分别进行脱离步骤与包合步骤的以往方法相比能够更高效地制造。进一步出人意料地发现：通过该制造方法得到的黄酮包合化合物与通过以往方法制造的黄酮包合化合物相比在水中的溶解性更优异。本发明中，除了环糊精之外可以同样地使用各种环状低聚糖。此处，环状低聚糖表示单糖连接成环状的化合物，更具体地例示有环糊精、环葡聚糖、环果聚糖、环交替聚糖（cycloalternan）、集群糊精(cluster dextrin)等。以下的说明中，以使用环糊精的方式为例进行说明，但本发明并不限定于此，也可以同样地使用其它环状低聚糖。
本发明的黄酮包合化合物的制造方法包括将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮在环糊精的存在下用具有鼠李糖苷酶活性的酶处理而将鼠李糖脱离的脱离步骤。
脱离步骤是将鼠李糖从具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮脱离，得到不具有鼠李糖苷结构的黄酮与环糊精的包合化合物（也称为“黄酮包合化合物”）的步骤。脱离步骤可以在水等溶剂中静置、或搅拌的同时进行，为了防止反应中的氧化或褐变，也可以将反应体系的顶部空间的空气用氮等惰性气体置换，此外还可以将抗坏血酸等抗氧化剂添加至反应体系中。脱离步骤可以通过加热反应液使酶失活的方法等公知的方法来结束。
作为具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮，可举出选自黄酮醇类、黄烷酮类、黄酮类、异黄酮类中的那些，可以使用具有下述结构的那些，该结构在黄酮骨架的苯环上键合有1个以上、优选2个以上羟基并且具有鼠李糖。此处，“难溶性”是指在25℃下的水中的溶解度为1.0质量%以下、优选0.1%以下、更优选0.01质量%以下。具体可举出：芦丁、橙皮苷、芸香柚皮苷、柚皮苷、香叶木苷、圣草次苷、杨梅苷、新橙皮苷、木犀草素-7-芸香糖苷、飞燕草素-3-芸香糖苷、矢车菊素-3-芸香糖苷、异鼠李素-3-芸香糖苷、山奈酚-3-芸香糖苷、芹菜素-7-芸香糖苷、刺槐素-7-芸香糖苷和它们的衍生物等。作为衍生物，可举出乙酰化物、丙二酰化物、甲基化物等。
具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮的使用量没有特别限定，反应体系中可以设为优选0.1～20质量%、更优选1～15质量%、进一步优选2～14质量%。将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮使用2种以上时的使用量是指其总量。
含有本发明的制造方法中使用的具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮的原料无需特别进行提纯，但优选进行提纯。前述原料中的具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮的含量没有特别限制，可以使用优选5%以上，更优选20%以上，进一步优选50%以上，进一步优选80%以上，进一步优选90%以上的那些。
作为在脱离步骤中存在的环糊精（CD），没有特别限制，更优选可以使用选自β-环糊精（β-CD）、支链β-环糊精（支化β-CD）、和γ-环糊精（γ-CD）中的1种以上。环糊精是D-葡萄糖通过α-1,4糖苷键结合而呈环状结构的环状低聚糖的一种，7个结合的是β-环糊精，8个结合的则是γ-环糊精。支链β-CD是β-CD上连接有1个以上的葡萄糖残基、半乳糖基或羟丙基作为侧链的物质，有麦芽糖基β-CD（G2-β-CD）、羟丙基-β-CD（HP-β-CD）等。应予说明，“环糊精的存在下”是指环糊精含有在脱离反应体系中的状态。
存在的环糊精的量没有特别限定，但反应体系中可以设为优选0.01～60质量%、更优选1～50质量%、进一步优选3～40质量%。将环糊精使用2种以上时的量是指其总量。
环糊精相对于具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮的摩尔比（环糊精/黄酮），从效率性的观点出发，优选0.01以上，更优选0.1以上，进一步优选0.9以上，进一步优选1.0以上，从经济性的观点出发，优选10.0以下，更优选6.0以下，进一步优选4.0以下，进一步优选3.0以下。
作为具有鼠李糖苷酶活性的酶，其来源并无限定，可以使用动物来源、植物来源、微生物来源等所有来源的具有鼠李糖苷酶活性的酶。进一步，还可以是基因重组酶。此外该酶的形态没有特别限定。
作为具有鼠李糖苷酶活性的酶的具体例，可举出橙皮苷酶、柚皮苷酶、和β-葡萄糖苷酶、果胶酶等。
具有鼠李糖苷酶活性的酶的使用量根据使用的酶的种类、反应条件、原料的具有鼠李糖苷结构的难溶解性黄酮类的种类等而不同，在例如橙皮苷酶、柚皮苷酶、和β-葡萄糖苷酶的情形中，相对于具有鼠李糖苷结构的难溶解性黄酮类1g优选为0.01～1000U。反应条件可以依据使用的酶的特性来选择反应温度、反应液的pH，优选设为pH3～7、进一步优选设为pH3.5～6.5。此外，还可以将具有鼠李糖苷结构的难溶解性黄酮类在碱性区域溶解后在pH7以下的条件下进行酶反应。作为反应体系中使用的溶剂，可举出水介质。本说明书中，水介质是指水、或有机溶剂的水溶液。作为水，例示有自来水、蒸馏水、离子交换水、纯水。作为有机溶剂，只要是与水均匀混合的有机溶剂则没有特别限定。作为有机溶剂，从能够适用于食品这一观点出发，优选乙醇。此外反应温度优选10～80℃，更优选40～75℃。此外，反应时间根据酶的种类等而不同，可以设为例如1～100小时，优选2～24小时。
具有鼠李糖苷酶活性的酶也可能具有葡萄糖苷酶活性，利用葡萄糖苷酶活性，从具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮（橙皮苷、芦丁、柚皮苷、杨梅苷等）获得苷元包合化合物（槲皮素包合化合物、橙皮素包合化合物、柚皮素包合化合物、杨梅素包合化合物等）也并无限制，它们也包含在本发明所述的黄酮包合化合物中。
如上所述，生成的黄酮包合化合物是不具有鼠李糖苷结构的黄酮与环糊精的包合化合物。此处，包合化合物表示一化学物种形成分子规模的空间，并由于形状和尺寸适合于该空间而将另一化学物种包合从而产生的化合物。
作为不具有鼠李糖苷结构的黄酮，可举出异槲皮苷、槲皮素、橙皮素-7-葡萄糖苷、橙皮素、柚皮素-7-葡萄糖苷（樱桃苷）、柚皮素、木犀草素-7-葡萄糖苷、香叶木素-7-葡萄糖苷、杨梅素、圣草酚-7-葡萄糖苷、飞燕草素-3-葡萄糖苷、矢车菊素-3-葡萄糖苷、异鼠李素-3-葡萄糖苷、山奈酚-3-葡萄糖苷、芹菜素-7-芸香糖苷、和刺槐素-7-葡萄糖苷等。
具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮与不具有鼠李糖苷结构的黄酮的结构式的具体例如下所示。具有鼠李糖苷结构的芦丁（RTN）、橙皮苷（HSP）、柚皮苷（NRG）、和不具有鼠李糖苷结构的异槲皮苷（IQC）、槲皮素（QCT）、橙皮素-7-葡萄糖苷（HPT-7G）、橙皮素（HPT）、柚皮素-7-葡萄糖苷（樱桃苷）（NGN-7G,prunin）、柚皮素（NGN）的结构式为下述式。
[化4]
环糊精相对于不具有鼠李糖苷结构的黄酮的包合物中的摩尔比（环糊精/黄酮），从效率性的观点出发，优选0.01以上，更优选0.1以上，进一步优选0.9以上，进一步优选1.0以上，从经济性的观点出发，优选10.0以下，更优选6.0以下，进一步优选4.0以下，进一步优选3.0以下。
生成的黄酮包合化合物的收率优选10～100%、更优选40～100%，更优选70～100%，进一步优选90～100%。收率是从具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮转化为不具有鼠李糖苷结构的黄酮的转化率，可以通过后述实施例中记载的方法算出。应予说明，生成的黄酮包合化合物即使根据使用原料的黄酮含量、转化率而形成与作为原料的具有鼠李糖苷结构的黄酮（例如芦丁、橙皮苷、柚皮苷等）、原料中可能含有的黄酮（例如，槲皮素、山奈酚-3-芸香糖苷、山奈酚-3-葡萄糖苷、橙皮素、柚皮素等）的混合物时，其比例也没有限制。
在生成的黄酮包合化合物或后述的含黄酮包合化合物的组合物（有时将两者称为“黄酮包合化合物等”）中，黄酮部分在水中的溶解度取决于使用的具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮和环糊精的种类、量，优选为0.01%以上，更优选为0.015%以上，进一步优选为0.02%以上，进一步优选为1.0%以上，进一步优选为2.0%以上，进一步优选为2.5%以上，进一步优选为3%以上。上限没有特别限定，可以设为例如20%以下。本说明书中，黄酮部分在水中的溶解度是25℃下的质量百分比浓度，可以通过后述实施例中记载的方法测定。
具体的方式如下所示。
方式1-1
异槲皮苷包合于γ-环糊精中的黄酮包合化合物，其中，从抑制生产成本的观点出发，前述异槲皮苷与前述γ-环糊精在包合体中的摩尔比（γ-环糊精/异槲皮苷）优选为0.9～4.0时、更优选为0.9～1.8时，前述异槲皮苷在水中的溶解度优选为0.01%以上，更优选为2%以上，进一步优选为2.5%以上，进一步优选为3%以上。
方式1-2
异槲皮苷包合于β-环糊精中的黄酮包合化合物，其中，前述异槲皮苷与前述β-环糊精在包合体中的摩尔比（β-环糊精/异槲皮苷）为1.0～3.0时，前述异槲皮苷在水中的溶解度优选为0.01%以上，更优选为0.02%以上，进一步优选为0.03%以上，进一步优选为0.05%以上。
方式1-3
橙皮素-7-葡萄糖苷包合于环糊精中的黄酮包合化合物，其中，前述橙皮素-7-葡萄糖苷与前述环糊精在包合体中的摩尔比（环糊精/橙皮素-7-葡萄糖苷）为1.0～3.0时，前述橙皮素-7-葡萄糖苷在水中的溶解度优选为0.01%以上，更优选为0.02%以上，进一步优选为0.03%以上。
方式1-4
柚皮素-7-葡萄糖苷包合于β-环糊精中的黄酮包合化合物，其中，前述柚皮素-7-葡萄糖苷与前述β-环糊精在包合体中的摩尔比（环糊精/柚皮素-7-葡萄糖苷）为1.0～3.0时，前述柚皮素-7-葡萄糖苷在水中的溶解度优选为0.01%以上，更优选为0.02%以上，进一步优选为0.03%以上。
根据本发明的黄酮包合化合物的制造方法，未纯化时，可以得到含有黄酮包合化合物与鼠李糖的含黄酮包合化合物的组合物。此时，前述黄酮包合化合物中的黄酮与已脱离的鼠李糖的摩尔比（鼠李糖/黄酮）为0.8～1.2。
根据本发明的黄酮包合化合物的制造方法，在前述收率并非100%时，则含有具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮作为未反应物。含有这种未反应物的、含黄酮包合化合物的组合物中的前述黄酮包合化合物中的黄酮与前述难溶性黄酮的摩尔比（难溶性黄酮/包合化合物中的黄酮），从长期稳定性的观点出发，优选为0.1以下，更优选为0.08以下，进一步优选为0.05以下。下限值没有特别限定，可以为0.001以上、0.003以上、0.004以上、0.01以上。
此外还出人意料地得知，通过由本发明的制造方法得到的黄酮包合化合物，可以改善具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮的溶解性。更具体地，通过将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮、与由本发明的制造方法得到的黄酮包合化合物，以前述黄酮包合化合物中的黄酮与前述难溶性黄酮的摩尔比（包合化合物中的黄酮/难溶性黄酮）为优选0.1～0.9、更优选0.1～0.7、进一步优选0.1～0.3的方式在介质中进行混合，由此可以提高具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮的溶解性。此处，介质中是指在水介质中，或在含有糖类、盐类、酸味剂、甜味剂、香料、甘油、丙二醇等食品添加物、柠檬提取物、中药提取物等食品、中药的水溶液中。该溶解性提高方法可以通过直接使用含有未反应物的含黄酮包合化合物的组合物来实施，也可以通过在具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮中添加黄酮包合化合物等来实施。此处，对于具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮、由本发明的制造方法得到的黄酮包合化合物，如前所述，可举出例如下述的组合：芦丁与异槲皮苷-γ-环糊精包合化合物、橙皮苷与橙皮素-7-葡萄糖苷-β-环糊精包合化合物、柚皮苷与柚皮素-7-葡萄糖苷-β-环糊精包合化合物、芦丁与柚皮素-7-葡萄糖苷-β-环糊精包合化合物。
本发明的黄酮包合化合物的制造方法，除了脱离步骤之外，根据需要进行纯化时并无特别限制，可以通过树脂处理步骤（吸附法、离子交换法等）、膜处理步骤（超滤膜处理法、反渗透膜处理法、ξ电位膜处理法等）、和电透析法、盐析、酸析、重结晶、溶剂分馏法等进行纯化。例如，可以将脱离步骤中得到的含黄酮包合化合物的组合物用多孔性合成吸附剂吸附，水洗，由此除去鼠李糖等，然后通过进行醇溶出、喷雾干燥，得到经纯化的粉末，另外也可以在醇溶出后含有作为该组合物以外的成分的稀释材料、或其它添加剂。应予说明，还可以分馏鼠李糖等，用在食品领域、药品、准药品领域、和香妆品领域等中。此外还可以由所制造的黄酮包合化合物仅纯化黄酮。
作为稀释材料，只要不妨碍本发明的效果则没有特别限制，可举出例如，砂糖、葡萄糖、糊精、淀粉类、海藻糖、乳糖、麦芽糖、糖稀、液体糖等糖类；乙醇、丙二醇、甘油等醇类；山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇、麦芽糖醇、还原糖稀、甘露糖醇等糖醇；或水。此外作为添加剂，可举出磷酸盐类、有机酸类、螯合剂等助剂、抗坏血酸等抗氧化剂等。
接着，对本发明的黄酮糖苷组合物的制造方法进行说明。
本发明的黄酮糖苷组合物的制造方法包括：将由本发明的黄酮包合化合物的制造方法得到的黄酮包合化合物用糖基转移酶处理而糖苷化的糖苷化步骤。即，包括：将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮在环糊精的存在下用具有鼠李糖苷酶活性的酶处理而将鼠李糖脱离的脱离步骤，和将经由前述脱离步骤得到的黄酮包合化合物用糖基转移酶处理而糖苷化的糖苷化步骤。
脱离步骤和经由脱离步骤得到的黄酮包合化合物如前所述。应予说明，经由脱离步骤得到并不意味着排除包含脱离步骤之外的步骤的方法，而是还包括任选经由纯化步骤等而得到的方法。
糖苷化步骤是使经由脱离步骤得到的黄酮包合化合物与糖基转移酶作用而糖苷化以得到黄酮糖苷组合物的步骤。此外，与脱离步骤相同，糖苷化步骤可以在水等溶剂中静置、或搅拌的同时进行，为了防止反应中的氧化或褐变，也可以将反应体系的顶部空间的空气用氮等惰性气体置换，此外还可以将抗坏血酸等抗氧化剂添加至反应体系中。糖苷化步骤可以通过加热反应液使酶失活的方法等公知的方法来结束。
糖苷化步骤中，黄酮包合化合物的环糊精成为糖供体，可以制造黄酮糖苷组合物，在追加供给糖供体方面并无限制。作为追加供给的糖供体的具体例，可举出淀粉、糊精、麦芽低聚糖等淀粉部分水解物、木寡糖、和含有它们的产物等。
作为糖基转移酶，只要是对经由脱离步骤得到的黄酮包合化合物具有糖的转移活性的酶则没有特别限制。糖基转移酶的来源并无限定，可以使用动物来源、植物来源、微生物来源等所有来源的糖基转移酶。进一步，还可以是利用基因重组技术、部分水解等的人工酶。此外，糖基转移酶的形态没有特别限定，可以使用酶蛋白的干燥物、用不溶性载体固定的酶、和含有酶蛋白的液体等。
作为糖基转移酶的具体例，可举出环糊精葡萄糖基转移酶、葡糖基转移酶、α-葡萄糖苷酶、β-葡萄糖苷酶、α-半乳糖苷酶、β-半乳糖苷酶、α-淀粉酶、木聚糖酶、普鲁兰酶、阿拉伯呋喃糖苷酶等。
糖基转移酶的使用量根据使用的酶的种类、糖转移反应的条件、糖的种类等而不同，例如在环糊精葡萄糖基转移酶的情形中，优选相对于黄酮包合化合物1g为1～10000U。将难溶性黄酮糖苷化时，为了使难溶性黄酮增溶，通常在碱性区域进行酶反应，在超过pH7的碱性区域时，则黄酮的稳定性变差，溶剂发生分解・褐色化，需要褐色物的除去步骤，并且还需要碱中和所造成的脱盐步骤。但是，对于由本发明的制造方法得到的黄酮包合化合物而言，由于难溶性黄酮在pH7以下的条件下也以高浓度增溶，酶反应在pH7以下的条件下也高效地进行糖苷化。因此，从生产效率、品质的观点出发，优选设为pH3～7、进一步优选设为pH6～6.8。其中，可以在碱性区域进行糖转移，也可以在调节至碱性区域，然后调节至pH7以下的条件下进行糖转移。作为反应体系中使用的溶剂，可举出水介质。此外反应温度优选40～70℃，更优选50～65℃。此外，反应时间根据酶的种类等而不同，可以设为例如0.5～120小时，优选1～30小时。此外，从生产效率的观点出发，在脱离步骤后，优选连续地将温度、pH改变为最佳并添加糖基转移酶进行糖苷化步骤。
与黄酮结合的糖的结合方式可以是α-键或β-键的任一者。结合的糖的种类没有特别限制，优选为选自葡萄糖、半乳糖、果糖等五或六碳糖中的至少1种以上。此外，糖的结合数目优选为1～30个，更优选为1～25个，进一步优选为1～20个，进一步优选为1～15个，进一步优选为1～10个。黄酮糖苷组合物是指含有黄酮上结合有上述糖类的糖苷的混合物的那些，各糖苷的结合数目比例没有限制，从不损害饮食品等的香味的观点出发，优选为以下方式。
方式2-1
异槲皮苷糖苷组合物，其是含有下述通式（1）所示的化合物的异槲皮苷糖苷组合物，前述糖苷组合物中，n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上。优选n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为35摩尔%以上且45摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上且50摩尔%以下，
[化5]
通式（1）中，Glc意指葡萄糖残基，n意指0或1以上的整数。
方式2-2
橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，其是含有下述通式（2）所示的化合物的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，前述糖苷组合物中，n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上。优选n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且25摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为35摩尔%以上且50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上且50摩尔%以下，
[化6]
通式（2）中，Glc意指葡萄糖残基，n意指0或1以上的整数。
方式2-3
柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，其是含有下述通式（3）所示的化合物的柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，前述糖苷组合物中，n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上，
[化7]
通式（3）中，Glc意指葡萄糖残基，n意指0或1以上的整数。
应予说明，葡萄糖基的结合数目（n数）可以任意调节。例如，在黄酮糖苷组合物生成后，通过将各种淀粉酶（α-淀粉酶、β-淀粉酶、葡萄糖淀粉酶、α-葡萄糖苷酶等）单独或多种组合进行处理，可以减少黄酮糖苷组合物分子中的葡萄糖糖链数，得到具有任意的葡萄糖糖链长度的黄酮糖苷组合物。
本发明的黄酮糖苷组合物的制造方法，除了脱离步骤、糖苷化步骤之外，根据需要进行纯化时并无特别限制，可以通过树脂处理步骤（吸附法、离子交换法等）、膜处理步骤（超滤膜处理法、反渗透膜处理法、ξ电位膜处理法等）、和电透析法、盐析、酸析、重结晶、溶剂分馏法等进行纯化。例如，可以将糖苷化步骤中得到的黄酮糖苷组合物用多孔性合成吸附剂吸附糖苷组合物，进行水洗、醇溶出后，进行喷雾干燥，由此得到经纯化的粉末。此外也可以在醇溶出后含有作为该组合物以外的成分的稀释材料、或其它添加剂。
作为稀释材料的具体例，与黄酮包合化合物的制造方法中记载的那些相同。
由本发明的制造方法得到的黄酮糖苷组合物在水中的溶解度，以黄酮换算值计，优选为0.01%以上，更优选为0.015%以上，进一步优选为0.02%以上，进一步优选为0.1%以上，进一步优选为0.5%以上。上限没有特别限定，可以设为例如20%以下。
由本发明的制造方法得到的黄酮包合化合物、黄酮糖苷组合物通过与据称体内吸收性缓慢的具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮、或者与具有鼠李糖苷结构的黄酮糖苷组合物组合，可以制为体内吸收率持续提高的食品的形态。可举出例如，异槲皮苷包合化合物与芦丁的组合、异槲皮苷糖苷组合物与芦丁糖苷组合物（例如αG芦丁、东洋制糖（株））的组合、橙皮素-7-葡萄糖苷包合化合物与橙皮苷糖苷组合物（例如αG橙皮苷、东洋制糖（株））的组合、橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物与橙皮苷糖苷组合物（例如单葡萄糖基橙皮苷、（株）林原）的组合等。
此外，由本发明的制造方法得到的黄酮糖苷组合物通过与其它难溶性黄酮组合，可以改善其它难溶性黄酮的溶解性。可举出例如下述的组合，异槲皮苷糖苷组合物与芦丁、橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物与橙皮苷、橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物与杨梅苷。此外，其摩尔比率（糖苷组合物/其它难溶性黄酮）优选为0.1～0.5，更优选为0.1～0.3，进一步优选为0.1～0.15。
如上所述，由本发明的制造方法得到的黄酮包合化合物、和/或黄酮糖苷组合物的体内吸收率优异，此外在防止退色、防止香味劣化、保存稳定性方面也优异，因此可以适宜地用作食品用组合物、药物用组合物、化妆用组合物、和食品添加物用组合物。更具体地，可以用作抗过敏、抗氧化、抗癌、抗炎症、改善肠道菌群、除臭、抑制血浆胆固醇上升、抑制血压上升、抑制血糖上升、抑制血小板凝集、预防痴呆、燃烧体脂、抑制体脂蓄积、提高持久力、抗疲劳、改善畏冷体质、改善肌肤状态、生发、抑制肌肉萎缩、帮助睡眠的原材料，此外，还可用作食品添加物的抗氧化剂、防退色剂、香味劣化防止剂。可以添加食品添加物组合物以防止甜味剂、着色料、防腐剂、增粘稳定剂、显色剂、漂白剂、防霉剂、胶基、苦味剂、光泽剂、酸味剂、调味剂、乳化剂、补强剂、制造用剂、香料的劣化等，并制为混合制剂。即，本发明中可以提供含有由本发明的制造方法得到的黄酮包合化合物和/或黄酮糖苷组合物的饮食品、药品、化妆品等。
饮食品包括食品和饮料，可举出例如，营养辅助食品、保健食品、特定保健用途食品、功能性标示食品、食疗用食品、综合保健食品、补充剂、茶饮料、咖啡饮料、果汁、清凉饮料、饮品等。
药品包括药品或准药品，优选为口服制剂、或皮肤用外用剂，可以制为液剂、片剂、颗粒剂、丸剂、糖浆剂、或洗剂（lotion）、喷雾剂、软膏剂的形态。
作为化妆品，可制为乳膏、液状洗剂、乳液状洗剂、喷雾的形态。
本发明的饮食品、药品、或化妆品中的黄酮包合化合物和/或黄酮糖苷组合物的配合量没有特别限定，可以参考黄酮类的优选的一天摄取量并考虑溶解性、呈味等而适宜设计。例如，可以将作为食品用组合物中的由本发明的制造方法得到的黄酮包合化合物和/或黄酮糖苷组合物的黄酮部分的配合量设为优选0.001～30质量%、更优选0.01～20质量%、进一步优选0.02～10质量%，也可以按照能够以每天优选10mg～20g、更优选30mg～10g、进一步优选100mg～5g的量分1次～数次（例如3次）摄取黄酮包合化合物和/或黄酮糖苷组合物的方式来决定食品用组合物中的配合量。此外，作为黄酮类显示效果的容量，食品添加物制剂中的黄酮包合化合物和/或黄酮糖苷组合物的配合量可以以优选0.001～50质量%、更优选0.01～40质量%、进一步优选0.1～30质量%的量使用。
实施例
以下，通过实施例更具体地说明本发明，但本发明并不受这些实施例的任何限定。应予说明，若无特别记载，则“%”表示“质量%”。
含黄酮包合化合物的组合物的制备
实施例1～31
在1000m1容量的烧杯中，如表1、2所示那样添加具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮（芦丁或橙皮苷）与环糊精，并加入水至1000g，调节为70℃、pH4.5。然后一边搅拌，一边添加3～30g柚皮苷酶（天野エンザイム（株）155u/g），反应24小时后，回到室温、滤纸过滤后，得到不具有鼠李糖苷结构的黄酮（异槲皮苷或橙皮素-7-葡萄糖苷）与环糊精的包合化合物、和含有已脱离的鼠李糖的含黄酮包合化合物的组合物。
比较例1～3
不添加环糊精，除此之外与实施例16、17相同地进行，分别制备比较例1、3的组合物。此外，替代环糊精而添加糊精，除此之外与实施例16相同地进行，制备比较例2的组合物。
比较例101
在100m1容量的烧杯中，如表1-2所示那样添加下述制备的异槲皮苷与γ-环糊精，加入水至100g，在70℃、pH4.5下搅拌24小时后，回到室温，滤纸过滤，制备含有异槲皮苷与γ-环糊精的包合化合物的组合物。
异槲皮苷的制备
将表1中使用的芦丁10g添加至100L水溶液中，调节至70℃、pH4.5。然后一边搅拌，一边添加1g柚皮苷酶（天野エンザイム(株）155u/g），进行回收・干燥，由此得到含量96%以上的异槲皮苷7.2g。使用试剂异槲皮苷（Wako）通过HPLC确定为相同。
实施例101～109
使用表2-2所示的原料，除此之外与实施例1～31相同地进行，制备含有柚皮素-7-葡萄糖苷与β-环糊精的包合化合物的组合物。
比较例102
不添加环糊精，除此之外与实施例104相同地进行，制备比较例102的组合物。
表1、1-2、2、2-2中使用的详细内容如下所示：
RTN：下述制备的芦丁
将50kg作为豆科植物的槐树的芽在500L的热水中浸渍3小时后，获得滤出的滤液。然后，冷却至室温滤出沉淀成分，对沉淀部进行水洗、重结晶和干燥，由此得到含量96%以上的芦丁3190g。使用试剂芦丁（Wako）通过HPLC确定为相同峰；
HSP：橙皮苷（含量97%以上、浜理药品工业株式会社制）
NRG：柚皮苷（含量95%以上 SIGMA社制）
β-CD：β-环糊精（パールエース社制）
γ-CD：γ-环糊精（パールエース社制）
糊精：サンデック＃70（三和淀粉工业株式会社制）。
芦丁转化为异槲皮苷的转化率
将实施例1～16和比较例1～2的未过滤的反应结束混合液作为测定样品，根据HPLC（SHIMADZU）的面积比（异槲皮苷的峰面积/芦丁的峰面积）＜HPLC条件；柱:CAPCELL PAKC18 SIZE 4.6mm×250mm（SHISEIDO）、洗脱液：20%（v/v）乙腈/0.1%磷酸水溶液、检测：351nm、流速：0.4ml/min、柱温：70℃＞，以转化率（%）＝异槲皮苷的峰面积×100/（芦丁的峰面积＋异槲皮苷的峰面积）的方式算出。异槲皮苷使用试剂异槲皮苷（Wako）通过HPLC确认为相同的峰。实施例1～16中的转化率均为96%以上。另一方面，与实施例16以相同酶量进行比较，比较例1中的转化率低为56%，比较例2中的转化率低为57%。
橙皮苷转化为橙皮素-7-葡萄糖苷的转化率
将实施例17～31和比较例3的未过滤的反应结束混合液作为测定样品，根据HPLC（SHIMADZU）的面积比（橙皮素-7-葡萄糖苷的峰面积/橙皮苷的峰面积）＜HPLC条件；柱:CAPCELL PAK C18 SIZE 4.6mm×250mm（SHISEIDO）、洗脱液：40%（v/v）乙腈/0.1%磷酸水溶液、检测：280nm、流速：0.4ml/min、柱温：70℃＞，以转化率（%）＝橙皮素-7-葡萄糖苷的峰面积×100/（芦丁的峰面积＋橙皮素-7-葡萄糖苷的峰面积）的方式算出。橙皮素-7-葡萄糖苷使用由NMR确认为橙皮素-7-葡萄糖苷的干燥品通过HPLC确认为相同的峰。实施例17～31中的转化率均为96%以上。另一方面，比较例3中的转化率低为57%。
柚皮苷转化为柚皮素-7-葡萄糖苷的转化率
将实施例101～109和比较例102的未过滤的反应结束混合液作为测定样品，根据HPLC（SHIMADZU）的面积比（柚皮素-7-葡萄糖苷的峰面积/柚皮苷的峰面积）＜HPLC条件；柱:CAPCELL PAK C18 SIZE 4.6mm×250mm（SHISEIDO）、洗脱液：25%（v/v）乙腈/0.1%磷酸水溶液、检测：280nm、流速：0.4ml/min、柱温：70℃＞算出。即，以转化率（%）＝柚皮素-7-葡萄糖苷的峰面积×100/（柚皮苷的峰面积＋柚皮素-7-葡萄糖苷的峰面积）的方式算出。柚皮素-7-葡萄糖苷使用试剂柚皮素-7-葡萄糖苷（Wako）通过HPLC确认为相同的峰。实施例101～109和比较例102的转化率为95%以上。
异槲皮苷（IQC）浓度（吸光度分析法）
将实施例1～16、比较例1、2、101的反应结束液在室温静置后，将上清液1ml进行过滤器过滤，作为测定样品。使用试剂芦丁（Wako），在吸光度351nm（0.1%磷酸溶液）下制作校准曲线后，由测定样品的吸光度算出芦丁浓度，以转化率修正后乘以0.761（异槲皮苷/芦丁的分子量比（464.38/610.52＝0.761）），将所得数值计算为异槲皮苷浓度。结果示于表1、1-2。应予说明，浓度算出时的转化率是将与浓度分析的相同样品进行HPLC测定后算出。
橙皮素-7-葡萄糖苷（HPT-7G）浓度（吸光度分析法）
将实施例17～31、比较例3的反应结束液在室温静置后，将上清液1ml进行过滤器过滤，作为测定样品。使用试剂橙皮苷（Wako），在吸光度280nm（0.1%磷酸溶液）下制作校准曲线后，由测定样品的吸光度算出橙皮苷浓度，以HPLC分析的转化率修正后，乘以0.761（橙皮素-7-葡萄糖苷/橙皮苷的分子量比（464.42/610.56＝0.761）），将所得数值计算为橙皮素-7-葡萄糖苷浓度。结果示于表2。应予说明，浓度计算时的转化率是将与浓度分析的相同样品进行HPLC测定后算出。
柚皮素-7-葡萄糖苷(NGN-7G)浓度（吸光度分析法）
将实施例101～109和比较例102的反应结束液在室温静置后，将上清液1ml进行过滤器过滤，作为测定样品。使用试剂柚皮苷（SIGMA社制、以下NRG）在吸光度280nm（0.1%磷酸溶液）下制作校准曲线后，由测定样品的吸光度计算柚皮苷浓度，以HPLC分析的转化率修正后，乘以0.748（柚皮苷/柚皮素-7-葡萄糖苷的分子量比（434.39/580.54＝0.748）），将所得数值计算为柚皮素-7-葡萄糖苷浓度。结果示于表2-2。应予说明，浓度计算时的转化率是将与浓度分析的相同样品进行HPLC测定后算出。
摩尔比（CD/IQC（摩尔比）、CD/HPT-7G（摩尔比）、CD/NGN-7G（摩尔比））(HPLC糖分析法)
将实施例1～31、101～109和比较例101的反应结束液在室温静置后，将上清液1ml进行过滤器过滤，作为测定样品。根据HPLC(SHIMADZU)分析＜HPLC条件：柱：Inertsil NH2(4.6×150mm（ジーエルサイエンス）、洗脱液：65%乙腈/水（v/v）、检测：示差折光仪 RID-10A（SHIMADZU）、流速：1ml/min、柱温：40℃＞，制作β-环糊精（Wako）、γ-环糊精（Wako）的校准曲线后，计算样品的环糊精的摩尔浓度，并且通过异槲皮苷、橙皮素-7-葡萄糖苷、和柚皮素-7-葡萄糖苷的摩尔浓度，算出环糊精/异槲皮苷、环糊精/橙皮素-7-葡萄糖苷、环糊精/柚皮素-7-葡萄糖苷的摩尔比。结果示于表1、1-2、2、2-2。应予说明，反应结束后过滤液的摩尔比在冷冻干燥物的情形中也相同。
溶解度（IQC溶解度、HPT-7G溶解度、NGN-7G溶解度）
将实施例1～31、101～109和比较例1～3、101、102的反应结束液在室温静置后，进行滤纸过滤，通过冷冻干燥得到干燥物。在加入有50ml水的100ml容量的烧杯中，在50℃下一边搅拌一边添加上述制备的干燥物，直至无法完全溶解而析出。在室温（25℃）静置后，将上清液1ml进行过滤器过滤，通过吸光度分析法计算异槲皮苷浓度、橙皮素-7-葡萄糖苷浓度、柚皮素-7-葡萄糖苷浓度，作为溶解度。其中，在溶解度测定之际，干燥物量不充分的情形中，通过重复相同实施例实验获得需要量，测定溶解度。此外，在实施例1～31、101～109和比较例101中，通过差示扫描量热计（DSC）、核磁共振（NMR）和傅立叶变换红外分光光度计（FT-IR）确认到黄酮包合于环糊精。溶解度的结果示于表1、1-2、2、2-2。应予说明，实施例1～31、101～109的反应结束后，将室温过滤液通过透析除去鼠李糖，所得黄酮包合化合物的冷冻干燥物也显示出大致相同的溶解度。
表1的注释
（1）反应开始时的芦丁浓度（质量%）
（2）反应开始时的β-环糊精浓度（质量%）
（3）反应开始时的γ-环糊精浓度（质量%）
（4）反应开始时的糊精浓度（质量%）
（5）反应开始时的环糊精/芦丁（摩尔比）
（6）反应结束后过滤液的异槲皮苷浓度（质量%）
（7）反应结束后过滤液的环糊精/异槲皮苷（摩尔比）
（8）反应结束后过滤液冷冻干燥物的异槲皮苷溶解度（质量%）。
表1-2的注释
（11）加热搅拌开始时的异槲皮苷浓度（质量%）
（12）加热搅拌开始时的γ-环糊精浓度（质量%）
（13）加热搅拌开始时的环糊精/异槲皮苷（摩尔比）
（14）加热搅拌后过滤液的异槲皮苷浓度（质量%）
（15）加热搅拌后过滤液的环糊精/异槲皮苷（摩尔比）
（16）加热搅拌后过滤液冷冻干燥物的异槲皮苷溶解度（质量%）。
如由表1明确可知，根据本发明的制造方法，可以在由芦丁进行鼠李糖脱离反应的同时，高效地获得异槲皮苷与环糊精的包合体。另一方面，在比较例1和2中，转化率低、并且溶解度也低。应予说明，实施例7、8和比较例1～3的反应液和反应结束液为悬浮状态。但是实施例1～6和实施例9～16虽然在反应初期、反应中期时反应液为悬浮状态，但反应结束时和之后的室温静置时却溶解，异槲皮苷-环糊精包合化合物的包合化率（包合化合物中的异槲皮苷浓度（反应结束后、室温静置过滤液的浓度）×100/反应结束液（未过滤的混合液）中的异槲皮苷浓度）为大致100%。但是，如表1-2的比较例101那样，仅混合加热与实施例10相同组成的异槲皮苷与γ-环糊精时，始终为悬浮状态，包合化率（包合化合物中的异槲皮苷浓度（反应结束后、室温静置后过滤液的浓度）×100/反应结束液（未过滤的混合液）中的异槲皮苷浓度）也低为12%，并且滤液的冷冻干燥物的溶解度也低。
表2的注释
（21）反应开始时的橙皮苷浓度（质量%）
（22）反应开始时的β-环糊精浓度（质量%）
（23）反应开始时的γ-环糊精浓度（质量%）
（24）反应开始时的环糊精/橙皮苷（摩尔比）
（25）反应结束后过滤液的橙皮素-7-葡萄糖苷浓度（质量%）
（26）反应结束后过滤液的环糊精/橙皮素-7-葡萄糖苷（摩尔比）
（27）反应结束后过滤液冷冻干燥物的橙皮素-7-葡萄糖苷溶解度（质量%）。
如由表2明确可知，根据本发明的制造方法，可以在由橙皮苷进行鼠李糖脱离反应的同时，高效地获得橙皮素-7-葡萄糖苷与环糊精的包合体。另一方面，在比较例3中，转化率低，并且溶解度也低。应予说明，实施例17、26和比较例3中，反应液和反应结束液为悬浮状态。但是实施例18～25和实施例27～31虽然在反应初期和反应中期时反应液为悬浮状态，但反应结束时、和室温静置时却溶解，作为橙皮素-7-葡萄糖苷-环糊精包合化合物的包合化率（包合化合物中的橙皮素-7-葡萄糖苷浓度（反应结束后、室温静置过滤液的浓度）×100/反应结束液（未过滤的混合液）的橙皮素-7-葡萄糖苷浓度）为大致100%。
表2-2的注释
（31）反应开始时的柚皮苷浓度（质量%）
（32）反应开始时的β-环糊精浓度（质量%）
（33）反应开始时的环糊精/柚皮苷（摩尔比）
（34）反应结束后过滤液的柚皮素-7-葡萄糖苷浓度（质量%）
（35）反应结束后过滤液的环糊精/柚皮素-7-葡萄糖苷（摩尔比）
（36）反应结束后过滤液冷冻干燥物的柚皮素-7-葡萄糖苷溶解度（质量%）。
如由表2-2明确可知，根据本发明的制造方法，可以在由柚皮苷进行鼠李糖脱离反应的同时，高效地获得柚皮素-7-葡萄糖苷与β环糊精的包合体，溶解性也得到改善。比较例102的转化率为95%以上，但反应结束后在室温静置时立即产生沉淀，因此溶解度低。但是实施例101～109的反应结束后，室温静置过滤液是溶解的，作为柚皮素-7-葡萄糖苷-环糊精包合化合物的包合化率（包合化合物中的柚皮素-7-葡萄糖苷浓度（反应结束后，室温静置过滤液的浓度）×100/反应结束液（未过滤的混合液）的柚皮素-7-葡萄糖苷浓度）为大致100%。
含黄酮包合化合物的组合物中的摩尔比（鼠李糖/黄酮）
此外，测定实施例18～25、27～31、101～109的反应结束后过滤液的鼠李糖含量（与HPLC糖分析法相同条件，以鼠李糖（Wako）制作校准曲线）后，计算鼠李糖的摩尔浓度，结果与包合化合物的黄酮的摩尔比（鼠李糖/黄酮）为0.8～1.2。
黄酮包合化合物的风味评价
将实施例10～15的反应结束液的各100ml加入透析膜（Spectra/Por CE 透析管,MWCO500-1000, funakoshi社制），在水10L中进行透析（5次水交换、10℃），由此除去鼠李糖，然后将各溶液冷冻干燥，得到10g～30g的干燥物。将所得干燥物向市售的碳酸饮料（无糖）（“Minami-Alps Tennensui Sparkling”、Suntory公司制）、咖啡饮料（无糖）（“WONDA GOLDBLACK”、アサヒ饮料社制）、和绿茶（“Oi Ocha”、伊藤园社制）中以异槲皮苷换算浓度为0.1质量%的方式添加，由5名评判以无添加品为对照实施官能评价(异味、甜味)。按照下述的评价基准计算各自的平均分。结果示于表3。
异味的评价基准
1：强烈地感觉到异味
2：略微强烈地感觉到异味
3：感觉到异味
4：略微感觉到异味
5：未感觉到异味。
甜味的评价基准
1：强烈地感觉到甜味
2：略微强烈地感觉到甜味
3：感觉到甜味
4：略微感觉到甜味
5：未感觉到甜味。
如由表3明确可知，摩尔比（γCD/IQC）为1.0～1.8时，与摩尔比为2.0～4.0的相比，异味、甜味少，从减小对饮料等食品的风味的影响的观点出发优选。此外，表中虽然没有显示，但对于橙皮素-7-葡萄糖苷包合化合物，摩尔比（CD/HPT-7G）为1.0～1.9时，与摩尔比为2.0～3.0的相比，异味（与无添加不同的风味）、甜味少，可适宜地用于饮食品。
黄酮糖苷组合物的制备
实施例32～39
在实施例4中制备的反应液（70℃、pH4.5、异槲皮苷浓度2.3质量%）中添加少量的碱，调节为60℃、pH6.5后，添加环糊精葡萄糖基转移酶（CGTase :天野エンザイム(株)、商品名“コンチザイム”、600U/ml）20g，开始反应，保持24小时。将所得反应液加热杀菌，过滤后进行冷冻干燥，得到含有通式（1）所示的化合物的异槲皮苷糖苷组合物158g（试样1）。所得异槲皮苷糖苷组合物（试样1）在水中的溶解度以异槲皮苷换算值计为2.7%。将所得异槲皮苷糖苷组合物（试样1）溶解于水后，使之通过填充有Diaion HP-20（多孔性合成吸附树脂、三菱ケミカル社制）的柱，以吸附异槲皮苷糖苷组合物，用树脂容量的2倍的水进行洗涤，由此除去鼠李糖等糖类。然后，利用树脂容量的2倍的65%（v/v）乙醇洗脱吸附成分，将溶出液浓缩后，冷冻干燥，制备实施例39的糖苷组合物。实施例39的HPLC色谱图示于图1。该结果与试样1的HPLC色谱图相同。此外，通过与实施例39相同的方法，吸附异槲皮苷糖苷组合物 (试样1)并进行水洗涤后，使进行溶出的乙醇浓度为10～60%（v/v），进行溶出。将这些溶出液（10、20、30、40、50、60%（v/v）溶出液）合并而进行了摩尔比调节的溶液，浓缩和冷冻干燥，制备实施例32～38的糖苷组合物。实施例32～39的糖苷组合物在水中的溶解度以异槲皮苷换算值计为10%以上。应予说明，糖转移反应时，以相同酶量制备pH7.5、pH8.5下的反应液时，结果产生了大致相同量的异槲皮苷糖苷组合物，但由于黄酮的部分分解，溶液的色调变为褐黑色，因此使用在pH6.5下反应得到的产物。应予说明，实施例1～3、10～16中制备的反应液在相同条件也制作出与试样1相同HPLC色谱图（图1）的异槲皮苷糖苷组合物，
[化8]
通式（1）中，Glc意指葡萄糖残基，n意指0或1以上的整数。
实施例40～46
在实施例22中制备的反应液（70℃、pH4.5、橙皮素-7-葡萄糖苷浓度2.9质量%）中加入少量的碱，调整为60℃、pH6.5后，添加环糊精葡萄糖基转移酶（CGTase :天野エンザイム(株)、商品名“コンチザイム”、600U/ml）5g开始反应，保持24小时。将所得反应液加热杀菌，过滤后进行喷雾干燥，得到含有通式（2）所示的化合物的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物136g（试样2）。所得橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物（试样2）在水中的溶解度以橙皮素-7-葡萄糖苷换算值计为5.1%。将所得橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物（试样2）溶解于水后，使之通过填充有Diaion HP-20（多孔性合成吸附树脂、三菱ケミカル社制）的柱，以吸附橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，用树脂容量的2倍的水洗涤，由此除去鼠李糖等糖类。然后，利用树脂容量的2倍的65%（v/v）乙醇洗脱吸附成分，将溶出液浓缩后，冷冻干燥，制备实施例40的糖苷组合物。实施例40的HPLC色谱图示于图2。该结果与试样2的HPLC色谱图相同。此外，通过与实施例40相同的方法，吸附橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物 (试样2)并进行水洗涤后，使进行溶出的乙醇浓度为10～60%（v/v）进行溶出。将这些溶出液（10、20、30、40、50、60%（v/v）溶出液）合并而进行了摩尔比调节的溶液，浓缩和冷冻干燥，制备实施例41～46的糖苷组合物。实施例40～46的糖苷组合物在水中的溶解度以橙皮素-7-葡萄糖苷换算值计为10%以上。应予说明，糖转移反应时，以相同酶量制备pH7.5、pH8.5下的反应液时，结果产生了大致相同量的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，但由于黄酮的一部分分解，溶液的色调变为褐黑色，因此使用在pH6.5下反应得到的产物。应予说明，实施例21、23、27～31中制备的反应液在相同条件也制作出与试样2相同HPLC色谱图（图2）的异槲皮苷糖苷组合物，
[化9]
通式（2）中，Glc意指葡萄糖残基，n意指0或1以上的整数。
溶解度（IQC换算值、HPT-7G换算值）
试样1、2、和实施例32～46的黄酮糖苷组合物的溶解度通过与前述IQC溶解度、HPT-7G溶解度相同的方法计算异槲皮苷浓度、橙皮素-7-葡萄糖苷浓度，设为异槲皮苷换算值、橙皮素-7-葡萄糖苷换算值。应予说明，各换算值为10%以上且未观察到析出的则将溶解度记述为10%以上。
实施例32～46的黄酮糖苷组合物中的摩尔比（%）根据以下HPLC（SIMADZU）条件下的分析结果通过下式算出。结果示于表4。应予说明，图1、图2的n＝0～n＝7的各峰通过LC/MS（液相色谱质谱、SHIMADZU）进行分析，确认糖苷数。
摩尔比（%）＝黄酮糖苷组合物的各峰面积×100/黄酮糖苷组合物的总峰面积。
＜HPLC条件：实施例32～39＞
柱：CAPCELL PAK C18 SIZE 4.6mm×250mm（SHISEIDO）
洗脱液：水/乙腈/磷酸＝799/200/1（体积比）
检测：波长351nm下的吸光度测定
流速：0.4ml/min
柱温：70℃
<HPLC条件：实施例40～46>
柱：CAPCELL PAK C18 SIZE 4.6mm×250mm（SHISEIDO）
洗脱液：水/乙腈/磷酸＝849/150/1（体积比）
检测：波长280nm下的吸光度测定
流速：0.4ml/min
柱温：70℃。
黄酮糖苷组合物的风味评价
将实施例32～46的黄酮糖苷组合物的冷冻干燥物添加至酸性糖液（pH3.1、Brix10°）中，以使异槲皮苷换算浓度为0.05%(实施例32～39)、或橙皮素-7-葡萄糖苷换算浓度为0.05%(实施例40～46)，由7名评判实施官能评价(苦味、辛辣味、涩味)。按照下述的评价基准计算各自的平均分。应予说明，将比较例101中制备的含0.05%异槲皮苷的酸性糖液（刚制备后溶解液）中的苦味、辛辣味、和涩味的评价分数设为最强的1来进行比较。此外，由于含0.05%异槲皮苷的酸性糖液在制备后室温下30分钟没有观察到沉淀，因此在该期间实施官能评价。结果示于表4。
苦味的评价基准
1：强烈地感觉到苦味
2：略微强烈地感觉到苦味
3：感觉到苦味
4：略微感觉到苦味
5：未感觉到苦味。
辛辣味的评价基准
1：强烈地感觉到辛辣味
2：略微强烈地感觉到辛辣味
3：感觉到辛辣味
4：略微感觉到辛辣味
5：未感觉到辛辣味。
涩味的评价基准
1：强烈地感觉到涩味
2：略微强烈地感觉到涩味
3：感觉到涩味
4：略微感觉到涩味
5：未感觉到涩味。
如由表4可知，通式（1）（2）中的n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上的实施例36、38、39、40、41的糖苷组合物中，利用酸性糖液的官能评价中，苦味、辛辣味、和涩味显著性减少，可以适宜地用于饮食品用途。应予说明，实施例32～46的糖苷组合物的溶解性均优异，可以适宜地用于与味觉无关的用途，例如，化妆品等用途。此外，表中虽然没有示出，但对于使用实施例104～106中制备的反应液得到的柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上时，在酸性糖液下，基于柚皮素-7-葡萄糖苷换算浓度0.05%的官能评价中，苦味、辛辣味、和涩味显著性减少。
黄酮糖苷组合物中的摩尔比（鼠李糖/黄酮）
根据试样1、和试样2的鼠李糖含量测定（以与HPLC糖分析法相同的条件，用鼠李糖（Wako）制作校准曲线）后计算的摩尔浓度、与根据异槲皮苷换算值、橙皮素-7-葡萄糖苷换算值算出的摩尔浓度的摩尔比（鼠李糖/黄酮）为0.8～1.2。
防褪色效果的评价
将实施例16的含黄酮包合化合物的组合物和实施例39的黄酮糖苷组合物添加至含有0.05%红甘蓝色素制剂的酸性糖液（pH3.0）中，以使异槲皮苷换算浓度为0.005%，对紫外线褪色计处理4小时后的色素残留率进行比较，与无添加品相比观察到防褪色效果。结果示于表5。
[表5]
表5
色素残留率（%）
实施例16 96
实施例39 95
无添加品 56
如由表5明确所示，在含异槲皮苷・γ-环糊精的化合物的组合物、和异槲皮苷糖苷组合物中，观察到对红甘蓝色素的防褪色效果。
香味劣化防止效果的评价（牛奶）
将实施例16的反应结束液100ml加入透析膜（Spectra/Por CE 透析管,MWCO 500-1000, funakoshi社制），在水10L中进行透析（5次水交换、10℃）从而除去鼠李糖，将其溶液冷冻干燥，得到22g的干燥物。将所得干燥物和实施例39的黄酮糖苷组合物以在市售牛奶（乳脂肪3.5%、“明治乳液”、明治社制）中异槲皮苷换算浓度达到0.005%的方式添加到100ml透明玻璃瓶中，对于荧光灯照射（20000勒克斯、5小时、10℃）后的香味，通过下述评价基准由10名评判的平均分进行比较，结果观察到香味劣化防止效果。结果示于表6。
＜评价基准＞
1：较未照射品显著改变
2：较未照射品略显著改变
3：较未照射品略微改变
4：较未照射品非常略微改变
5：较未照射品没有改变。
[表6]
表6
香味劣化防止效果（牛奶）
实施例16 3.8
实施例39 3.9
无添加品 2.2
如由表6明确所示，对于异槲皮苷・γ-环糊精包合化合物、和异槲皮苷糖苷组合物，观察到牛奶中的香味劣化防止效果。
香味劣化防止效果的评价（果冻）
制备以葡萄柚果汁（1/6）0.5%、明胶3%、葡萄柚汁囊1%、麦芽糖醇6%、红花黄色制剂0.025%为原料的无添加品的葡萄柚果冻。将实施例22、28的反应结束液100ml加入透析膜（Spectra/Por CE 透析管,MWCO 500-1000, funakoshi社制），在水10L中进行透析（5次水交换、10℃）从而除去鼠李糖，将其溶液冷冻干燥，实施例22中得到12g干燥物，实施例28中得到16g干燥物。将所得各干燥物和实施例40的黄酮糖苷组合物以使橙皮素-7-葡萄糖苷换算浓度为0.005%的方式添加至无添加品的葡萄柚果冻中，分别制备添加品的葡萄柚果冻。然后加热至93℃，将它们密封于透明玻璃瓶后进行冷却，对于在室温下、在暴露于通常的荧光灯的房间中保存1个月后的香味，按照下述评价基准通过10名评判的平均分进行比较，结果各添加品观察到香味劣化防止效果。结果示于表7。
＜评价基准＞
1：较未照射品显著改变
2：较未照射品略显著改变
3：较未照射品略微改变
4：较未照射品非常略微改变
5：较未照射品没有改变。
[表7]
表7
香味劣化防止效果（果冻）
实施例22 4.1
实施例28 4.0
实施例40 4.2
无添加品 1.9
如由表7明确所示，对于橙皮素-7-葡萄糖苷・β-环糊精包合化合物、橙皮素-7-葡萄糖苷・γ-环糊精包合化合物、和橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，观察到葡萄柚果冻中的香味劣化防止效果。
保存稳定性的评价（酸性糖液）
将比较例101中制备的异槲皮苷、实施例16的含黄酮包合化合物的组合物、和实施例39的黄酮糖苷组合物以异槲皮苷换算浓度为0.03%的方式溶解于下述组成的pH3的酸性糖液中，热包装填充（93℃）于100m1容积的玻璃瓶中。制备的溶液放冷后，分别在4℃、25℃、40℃的条件下静置4个月，肉眼观察析出的有无。将透明且没有观察到沉淀的作为○，将观察到沉淀的作为×。结果示于表8。
酸性糖液配方
（质量%）
1.砂糖 10
2.柠檬酸（结晶） 0.08
3.柠檬酸3钠 调节pH（pH3）
4.水 余量。
[表8]
表8
4℃ 25℃ 40℃
异槲皮苷 × × ×
实施例16 ○ ○ ○
实施例39 ○ ○ ○
如表8所示，在酸性糖液中添加异槲皮苷时，在冷藏（4℃）、室温（25℃）、40℃的任一条件下刚保存后就观察到沉淀，但添加了异槲皮苷・γ-环糊精包合化合物、和异槲皮苷糖苷组合物时，即使静置4个月也没有沉淀，进而即使5个月的长期保存也没有观察到沉淀。
保存稳定性的评价（绿茶）
将橙皮苷（浜理药品工业株式会社制）、橙皮素-7-葡萄糖苷（下述制备的产品）、实施例22的黄酮包合化合物、和实施例40的黄酮糖苷组合物以橙皮素-7-葡萄糖苷换算浓度为0.03%的方式添加至市售的绿茶（“お～いお茶”、伊藤园社制），在4℃、25℃静置7天后，肉眼观察沉淀的有无。将透明且没有观察到沉淀的作为○，将观察到沉淀的作为×。结果示于表9。
将橙皮苷（浜理药品工业株式会社制）7g添加至100L水溶液中，调节为70℃、pH4.5。然后一边搅拌，一边添加0.5g柚皮苷酶（天野エンザイム(株）155u/g），进行回收・干燥，由此得到含量96%以上的橙皮素-7-葡萄糖苷4.2g。与前述相同地通过NMR和HPLC分析其是橙皮素-7-葡萄糖苷和其含量。
[表9]
表9
4℃ 25℃
橙皮苷 × ×
橙皮素-7-葡萄糖苷 × ×
实施例22 ○ ○
实施例40 ○ ○
如表9所示，绿茶中添加了橙皮苷、橙皮素-7-葡萄糖苷时，在冷藏（4℃）、室温（25℃）的任一条件下刚保存后就观察到沉淀，但添加了含橙皮素-7-葡萄糖苷包合化合物的组合物、和橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物时，仅是静置7天也没有观察到沉淀。
保存稳定性的评价（柠檬饮料）
将柚皮苷（SIGMA社制）、柚皮素-7-葡萄糖苷（下述制备的产品）、实施例109的含黄酮包合化合物的组合物以柚皮素-7-葡萄糖苷换算浓度为0.3%的方式添加至市售的柠檬饮料（C1000柠檬ウォーター、ハウスウェルネスフーズ社制）中，在4℃、25℃静置1个月后，肉眼观察沉淀的有无。将透明且没有观察到沉淀的作为○，将观察到沉淀的作为×。结果示于表9-2。
比较例102的反应结束后，回收室温静置后的沉淀物，然后进行水洗、重结晶、干燥从而得到含量95%以上的柚皮素-7-葡萄糖苷13g。使用试剂柚皮素-7-葡萄糖苷（Wako）通过HPLC分析其是相同的和其含量。
[表9-2]
表9-2
4℃ 25℃
柚皮苷 × ×
柚皮素-7-葡萄糖苷 × ×
实施例109 ○ ○
如表9-2所示，在柠檬饮料中添加了柚皮苷、柚皮素-7-葡萄糖苷时，在冷藏（4℃）、室温（25℃）的任一条件下均观察到沉淀，但在添加了含柚皮素-7-葡萄糖苷包合化合物的组合物时，即使静置1个月也没有观察到沉淀。
体内吸收性的评价
对9周龄的Wister大鼠（雄）给予作为饲料的MF(オリエンタル酵母(株))饲养7天后，在试验物质给药前一天禁食。然后，将香味劣化防止效果的评价中制备的实施例16的干燥物100μmol/kg（IQC换算值）、芦丁悬浮液（アルプス药品工业、100μmol/kg（IQC换算值））、香味劣化防止效果的评价中制备的实施例22的干燥物1000μmol/kg（HPT-7G换算值）、橙皮苷悬浮液（浜理药品工业株式会社、1000μmol/kg（HPT-7G换算值））进行单次口服给药（导管强制口服给药、n＝2），在30分钟后、1小时后、3小时后由大鼠尾静脈进行肝素采血，离心分离得到血浆。采集的血清试样中的槲皮素衍生物量按照牧野等的方法（Biol.pharm.Bull.32(12) 2034,2009），橙皮素衍生物量按照山田等的方法（Biosci. Biotechnol. Biochem,70(6),1386,2006），使用高效液相色谱（SHIMADZU），使用光电二极管阵列检测器（SPD-M30A,SHIMADZU）进行分析。结果示于表10、11。表10示出0～3小时的槲皮素和槲皮素衍生物（异鼠李素、柽柳黄素）的浓度（μM）、和它们的总和的血药浓度时间曲线下面积（AUC）（μM・h）。此外，由于没有检测到橙皮素衍生物，因此表11中示出0～3小时的橙皮素浓度（μM）、和其血药浓度时间曲线下面积（AUC）（μM・h）。
如表10、11所示，可知在AUC 1～3小时比较中，相比于芦丁、橙皮苷，异槲皮苷・γ-环糊精包合化合物、橙皮素-7-葡萄糖苷・β-环糊精包合化合物被大鼠高效地吸收。此外，表中虽没有记载，实施例39的异槲皮苷糖苷组合物100μmol/kg（IQC换算值）与实施例16的体内吸收率大致相同，实施例40的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物1000μmol/kg（HPT-7G换算值）与实施例22的体内吸收率大致相同。
难溶性黄酮的溶解性改善效果
实施例110～113
以表12所示的成分用量，将芦丁（RTN）和异槲皮苷与γ-环糊精的包合化合物（IQC-rCD）溶解于酸性糖液（pH3.1、Brix10°）中，热包装填充于100ml的玻璃瓶中。将制备的溶液放冷，在冷藏保存（4℃、6个月）后，肉眼观察沉淀的有无。结果示于表12。
比较例103～106、参考例
以表13所示的成分用量，将芦丁（RTN）和异槲皮苷（IQC）溶解于酸性糖液，除此之外与实施例110～113相同地制备、放冷、冷藏保存，肉眼观察沉淀的有无。结果示于表13。
在表12、13中，IQC/RTN（摩尔比）是将刚溶解制备成分后的酸性糖液1ml作为测定样品，进行HPLC（SHIMADZU、与转化率相同条件）分析后，将面积比（异槲皮苷的峰面积/芦丁的峰面积）以摩尔比形式示出。
表12、13的注释
（41）酸性糖液中的芦丁浓度 （质量%）
（42）酸性糖液中的异槲皮苷-γ-环糊精包合化合物浓度（质量%）
（43）酸性糖液中的异槲皮苷浓度（质量%）
（44）酸性糖液中的γ-环糊精浓度（质量%）
（45）溶解性：
没有观察到沉淀 ：-
沉淀的量少 ：＋
沉淀的量稍多 ：＋＋
沉淀的量多 ：＋＋＋
（46）酸性糖液中的异槲皮苷/芦丁（摩尔比）。
如表12、13所示，在添加了异槲皮苷-γ-环糊精包合化合物的实施例110～113中，芦丁的溶解性提高，特别是异槲皮苷与芦丁的摩尔比（异槲皮苷/芦丁）为0.1～0.7的范围时，没有观察到沉淀。关于这些结果，在实施例10、13、14的黄酮包合化合物冷冻干燥物（通过透析除去了鼠李糖的产物）、和含有鼠李糖的含黄酮包合化合物的组合物冷冻干燥物中也示出相同的结果。另一方面，如表13所示，仅添加了异槲皮苷的那些均观察到沉淀。
此外，在表12、13中，异槲皮苷与异槲皮苷-β-环糊精(实施例1～7的冷冻干燥物)、或替代芦丁为橙皮苷与橙皮素-7-葡萄糖苷-β-环糊精（实施例18～23的冷冻干燥物）、或者橙皮素-7-葡萄糖苷-γ-环糊精（实施例27～31的冷冻干燥物）中也获得了相同的结果。
异槲皮苷-γ-环糊精包合化合物的长期稳定性和涩味的评价
实施例114～117
除了使之为表14所示的成分用量之外，与实施例110～113相同地制备溶液，在刚放冷后对涩味进行官能评价。此外，另外制备相同成分用量的溶液，冷藏保存（4℃、12个月）后，肉眼观察沉淀的有无。结果示于表14。
比较例107～110
除了使之为表15所示的成分用量之外，与比较例103～106相同地制备溶液，在刚放冷后对涩味进行官能评价。此外，另外制备相同成分用量的溶液，冷藏保存（4℃、12个月）后，肉眼观察沉淀的有无。结果示于表15。
在表14、15中，RTN/IQC（摩尔比）是将刚溶解制备成分后的酸性糖液1ml作为测定样品，进行HPLC（SHIMADZU、与转化率相同条件）分析后，将面积比（芦丁的峰面积/异槲皮苷的峰面积）以摩尔比形式示出。
表14、15的注释
（51）酸性糖液中的异槲皮苷-γ-环糊精包合化合物浓度（质量%）
（52）酸性糖液中的异槲皮苷浓度（质量%）
（53）酸性糖液中的γ-环糊精浓度（质量%）
（54）酸性糖液中的芦丁浓度 （质量%）
（55）溶解性：
没有观察到沉淀 ：-
沉淀的量少 ：＋
沉淀的量稍多 ：＋＋
沉淀的量多 ：＋＋＋
（56）酸性糖液中的芦丁/异槲皮苷（摩尔比）
（57）在制备酸性糖液并刚放冷后，由10名评判与无添加的酸性糖液进行比较，将最强烈地感觉到涩味的样品作为3分，然后是2分、1分，示出其平均值。
应予说明，比较例107～110在制备放冷后、室温下30分钟没有观察到沉淀，因此在该期间实施官能评价。
如表14所示，确认到在通过本发明的制造方法得到的含异槲皮苷与γ-环糊精的包合化合物的组合物中即使含有特定量的芦丁，包合化合物的长期稳定性也没有问题。此外，确认到涩味也弱，对添加于饮食品中时的风味造成的影响小。RTN/IQC（摩尔比）为0.08以下的范围（实施例114～117）时，涩味特别弱。关于这些结果，在实施例10、13、14的黄酮包合化合物冷冻干燥物（通过透析除去了鼠李糖的产物）、和含有鼠李糖的含黄酮包合化合物的组合物冷冻干燥物中也示出相同的结果。另一方面，如表15所示，在含有异槲皮苷的组合物中，若含有芦丁则均观察到沉淀，涩味也强。
此外，在表14、15中，异槲皮苷与异槲皮苷-β-环糊精(实施例1～7的冷冻干燥物)、或替代芦丁为橙皮苷与橙皮素-7-葡萄糖苷-β-环糊精（实施例18～23的冷冻干燥物）、或者橙皮素-7-葡萄糖苷-γ-环糊精（实施例27～31的冷冻干燥物）中也获得了相同的结果。
实施例110～117、比较例103～110、参考例中使用的成分的具体内容如下所示。
RTN：体积比计为99.5%的乙醇90g与芦丁（制备品：异槲皮苷/芦丁的摩尔比为0.3/99.7）10g的加热溶解品
IQC-rCD：实施例16的冷冻干燥品（通过透析除去了鼠李糖的产品、（芦丁/异槲皮苷的摩尔比为0.3/99.7））
IQC：体积比计为99.5%的乙醇18g与异槲皮苷（制备品：芦丁/异槲皮苷的摩尔比为0.3/99.7）2g的加热溶解品。
含黄酮包合化合物的组合物、和黄酮糖苷组合物的配方例
配方例1：葡萄柚饮料
为了防止香味劣化，制备含有实施例16的含异槲皮苷・γ-环糊精包合化合物的组合物的干燥物的饮料。本品可以适宜地用作饮料。
成分 质量%
葡萄柚浓缩果汁 5.0
葡萄糖果糖混合液体糖 0.9
麦芽糖醇 2.0
酸味剂 0.3
维生素C 0.02
香料 0.1
实施例16的干燥物 0.02
水 余量
合计 100。
配方例2：果冻
为了防止香味劣化，制备含有实施例22的含橙皮素-7-葡萄糖苷・β-环糊精包合化合物的组合物的干燥物的果冻。本品可以适宜地用作食品（果冻）。
成分 质量%
砂糖 10.0
柠檬浓缩果汁 8.5
栀子黄色制剂 0.004
酸味剂 1.0
凝胶化剂 1.5
维生素C 0.02
香料 0.2
实施例22的干燥物 0.04
水 余量
合计 100。
配方例3：化妆品
为了改善暗沉、浮肿的肌肤，制备含有实施例40的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物的干燥物的化妆品。本品可以适宜地用作护肤化妆品。
成分 质量%
甘油 5.0
丙二醇 4.0
油醇 0.1
表面活性剂 2.0
乙醇 10.0
香料 0.1
实施例40的干燥物 0.26
纯水 余量
合计 100。
配方例4：片剂
为了缓和体温，制备含有实施例22的含橙皮素-7-葡萄糖苷・β-环糊精包合化合物的组合物的干燥物的片剂。本品可以适宜地用作保健食品。
成分 质量%
麦芽糖醇 69.0
海藻糖 12.9
酸味剂 2.5
硬脂酸Ca 0.5
维生素C 0.02
香料 0.08
实施例22的干燥物 15.0
合计 100。
配方例5：咖啡饮料
为了减少体脂，制备含有实施例39的异槲皮苷糖苷组合物的干燥物的咖啡饮料。本品可以适宜地用作特定保健用途食品。
成分 质量%
咖啡提取物 32.6
砂糖 6.0
香料 0.06
实施例39的干燥物 0.06
水 余量
合计 100。
配方例6：红茶饮料
为了减少中性脂肪，制备含有实施例40的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物的干燥物的红茶饮料。本品可以适宜地用作功能性标示食品。
成分 质量%
红茶提取液 18.6
碳酸氢钠 0.002
三氯蔗糖 0.003
维生素C 0.03
香料 0.1
实施例40的干燥物 0.06
水 余量
合计 100。
配方例7：生发剂
为了改善头皮，制备含有实施例22的含橙皮素-7-葡萄糖苷・β-环糊精包合化合物的组合物的干燥物的生发剂。
成分 质量%
乙醇 60.0
日本獐牙菜提取物 5.0
乙酸生育酚 0.2
泛醇基乙基醚 0.2
丙二醇 5.0
防腐剂 0.1
香料 0.2
实施例22的干燥物 0.03
纯水 余量
合计 100。
配方例8：洗发水
为了预防炎症，制备含有实施例27的含橙皮素-7-葡萄糖苷・γ-环糊精包合化合物的组合物的干燥物的洗发水。
成分 质量%
聚氧乙烯（2）月桂基醚
硫酸钠 9.0
月桂基硫酸钠 4.0
椰油脂肪酸酰胺丙基甜菜碱 3.0
高聚合甲基聚硅氧烷 2.0
甲基聚硅氧烷 1.0
椰油脂肪酸单乙醇酰胺 1.0
丙二醇 2.0
二硬脂酸乙二醇酯 2.0
防腐剂 0.1
香料 0.1
实施例27的干燥物 0.03
水 余量
总计 100。
配方例9：减肥用片剂
为了减肥，制备含有实施例109的含柚皮素-7-葡萄糖苷-β-环糊精包合化合物的组合物的干燥物的片剂。本品可以适宜地用作保健食品。
成分 质量%
麦芽糖醇 64.0
海藻糖 12.9
酸味剂 2.5
硬脂酸Ca 0.5
维生素C 0.02
香料 0.08
实施例109的干燥物 20.0
总计 100。
产业实用性
根据本发明的制造方法，可以高效地生产在水中的溶解性优异的黄酮包合化合物、黄酮糖苷组合物，可以在药品、饮食品、保健食品、特定保健用途食品、和化妆品等领域中适宜地利用。

Claims (34)

1.黄酮包合化合物的制造方法，其包括：将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮在环糊精的存在下用具有鼠李糖苷酶活性的酶处理而将鼠李糖脱离的脱离步骤。
2.权利要求1所述的制造方法，其中，所述具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮是选自芦丁、橙皮苷、芸香柚皮苷、柚皮苷、香叶木苷、圣草次苷、杨梅苷、新橙皮苷、木犀草素-7-芸香糖苷、飞燕草素-3-芸香糖苷、矢车菊素-3-芸香糖苷、异鼠李素-3-芸香糖苷、山奈酚-3-芸香糖苷、芹菜素-7-芸香糖苷、和刺槐素-7-芸香糖苷中的1种以上。
3.权利要求1或2所述的制造方法，其中，所述环糊精是选自β-环糊精、支链β-环糊精、和γ-环糊精中的1种以上。
4.权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，相对于所述具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮1摩尔，使所述环糊精以0.01摩尔以上的比例存在。
5.权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其中，所述脱离步骤在pH3～7的水介质中进行。
6.权利要求1～5中任一项所述的制造方法，其中，所述黄酮包合化合物是所述不具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮包合于环糊精而成的黄酮包合化合物，所述不具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮与所述环糊精的摩尔比（环糊精/黄酮）为1.0～3.0。
7.权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，所述黄酮包合化合物是异槲皮苷包合于γ-环糊精而成的黄酮包合化合物，所述异槲皮苷与所述γ-环糊精的摩尔比（γ-环糊精/异槲皮苷）为0.9～4.0。
8.权利要求1～7中任一项所述的制造方法，其中，所述黄酮包合化合物是异槲皮苷包合于γ-环糊精而成的黄酮包合化合物，所述异槲皮苷与所述γ-环糊精的摩尔比（γ-环糊精/异槲皮苷）为0.9～1.8。
9.权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，所述黄酮包合化合物是异槲皮苷包合于β-环糊精而成的黄酮包合化合物，所述异槲皮苷与所述β-环糊精的摩尔比（β-环糊精/异槲皮苷）为1.0～3.0。
10.权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，所述黄酮包合化合物是橙皮素-7-葡萄糖苷包合于环糊精而成的黄酮包合化合物，所述橙皮素-7-葡萄糖苷与所述环糊精的摩尔比（环糊精/橙皮素-7-葡萄糖苷）为1.0～3.0。
11.权利要求1～6中任一项所述的制造方法，其中，所述黄酮包合化合物是柚皮素-7-葡萄糖苷包合于β-环糊精而成的黄酮包合化合物，所述柚皮素-7-葡萄糖苷与所述β-环糊精的摩尔比（β-环糊精/柚皮素-7-葡萄糖苷）为1.0～3.0。
12.权利要求7～9中任一项所述的制造方法，其中，所得的异槲皮苷包合化合物的体内吸收性提高。
13.权利要求10所述的制造方法，其中，所得的橙皮素-7-葡萄糖苷包合化合物的体内吸收性提高。
14.黄酮糖苷组合物的制造方法，其包括：将由权利要求1～13中任一项所述的制造方法得到的黄酮包合化合物用糖基转移酶处理而糖苷化的糖苷化步骤。
15.权利要求14所述的制造方法，其中，所述糖苷化步骤在pH3～7的水介质中进行。
16.黄酮糖苷组合物的制造方法，其包括：将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮在环糊精的存在下用具有鼠李糖苷酶活性的酶处理而将鼠李糖脱离的脱离步骤；和将经由所述脱离步骤得到的黄酮包合化合物用糖基转移酶处理而糖苷化的糖苷化步骤。
17.黄酮包合化合物，其是异槲皮苷包合于γ-环糊精而成的黄酮包合化合物，其中，所述异槲皮苷与所述γ-环糊精的摩尔比（γ-环糊精/异槲皮苷）为0.9～1.8，所述异槲皮苷在水中的溶解度为2%以上。
18.黄酮包合化合物，其是异槲皮苷包合于γ-环糊精而成的黄酮包合化合物，其中，所述异槲皮苷与所述γ-环糊精的摩尔比（γ-环糊精/异槲皮苷）为0.9～4.0，所述异槲皮苷在水中的溶解度为2.5%以上。
19.权利要求17或18所述的黄酮包合化合物，其中，所述异槲皮苷与所述γ-环糊精的摩尔比（γ-环糊精/异槲皮苷）为1.0～1.8，且其中甜味降低。
20.黄酮包合化合物，其是异槲皮苷包合于β-环糊精而成的黄酮包合化合物，其中，所述异槲皮苷与所述β-环糊精的摩尔比（β-环糊精/异槲皮苷）为1.0～3.0，所述异槲皮苷在水中的溶解度为0.1%以上。
21.黄酮包合化合物，其是橙皮素-7-葡萄糖苷包合于环糊精而成的黄酮包合化合物，其中，所述橙皮素-7-葡萄糖苷与所述环糊精的摩尔比（环糊精/橙皮素-7-葡萄糖苷）为1.0～3.0，所述橙皮素-7-葡萄糖苷在水中的溶解度为0.01%以上。
22.权利要求21所述的黄酮包合化合物，其中，所述橙皮素-7-葡萄糖苷与所述环糊精的摩尔比（环糊精/橙皮素-7-葡萄糖苷）为1.0～1.9，且其中甜味降低。
23.黄酮包合化合物，其是柚皮素-7-葡萄糖苷包合于β-环糊精而成的黄酮包合化合物，其中，所述柚皮素-7-葡萄糖苷与所述β-环糊精的摩尔比（β-环糊精/柚皮素-7-葡萄糖苷）为1.0～3.0，所述柚皮素-7-葡萄糖苷在水中的溶解度为0.01%以上。
24.含黄酮包合化合物的组合物，其含有权利要求17～23中任一项所述的黄酮包合化合物与鼠李糖，所述黄酮包合化合物中的黄酮与所述鼠李糖的摩尔比（鼠李糖/黄酮）为0.8～1.2。
25.含黄酮包合化合物的组合物，其含有权利要求17～23中任一项所述的黄酮包合化合物、与具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮，所述黄酮包合化合物中的黄酮与所述难溶性黄酮的摩尔比（难溶性黄酮/包合化合物中的黄酮）为0.001～0.1。
26.异槲皮苷糖苷组合物，其是含有下述通式（1）所示的化合物的异槲皮苷糖苷组合物，所述糖苷组合物中，n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上，
[化1]
通式（1）中，Glc意指葡萄糖残基，n意指0或1以上的整数。
27.权利要求26所述的异槲皮苷糖苷组合物，其苦味降低。
28.橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，其是含有下述通式（2）所示的化合物的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，所述糖苷组合物中，n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上，
[化2]
通式（2）中，Glc意指葡萄糖残基，n意指0或1以上的整数。
29.权利要求28所述的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，其苦味降低。
30.柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，其是含有下述通式（3）所示的化合物的柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物，所述糖苷组合物中，n＝0的糖苷的含量为10摩尔%以上且30摩尔%以下，n＝1～3的糖苷的含量为50摩尔%以下，n＝4以上的糖苷的含量为30摩尔%以上，
[化3]
通式（3）中，Glc意指葡萄糖残基，n意指0或1以上的整数。
31.饮食品，其包含选自由权利要求1～13中任一项所述的制造方法得到的黄酮包合化合物、由权利要求14～16中任一项所述的制造方法得到的黄酮糖苷组合物、权利要求17～23中任一项所述的黄酮包合化合物、权利要求24或25所述的含黄酮包合化合物的组合物、权利要求26或27所述的异槲皮苷糖苷组合物、权利要求28或29所述的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、和权利要求30所述的柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物中的1种以上的化合物或组合物。
32.药品，其包含选自由权利要求1～13中任一项所述的制造方法得到的黄酮包合化合物、由权利要求14～16中任一项所述的制造方法得到的黄酮糖苷组合物、权利要求17～23中任一项所述的黄酮包合化合物、权利要求24或25所述的含黄酮包合化合物的组合物、权利要求26或27所述的异槲皮苷糖苷组合物、权利要求28或29所述的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、和权利要求30所述的柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物中的1种以上的化合物或组合物。
33.化妆品，其包含选自由权利要求1～13中任一项所述的制造方法得到的黄酮包合化合物、由权利要求14～16中任一项所述的制造方法得到的黄酮糖苷组合物、权利要求17～23中任一项所述的黄酮包合化合物、权利要求24或25所述的含黄酮包合化合物的组合物、权利要求26或27所述的异槲皮苷糖苷组合物、权利要求28或29所述的橙皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物、和权利要求30所述的柚皮素-7-葡萄糖苷糖苷组合物中的1种以上的化合物或组合物。
34.提高具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮的溶解性的方法，其中，将具有鼠李糖苷结构的难溶性黄酮、与由权利要求1～13中任一项所述的制造方法得到的黄酮包合化合物或权利要求17～23中任一项所述的黄酮包合化合物，以所述黄酮包合化合物中的黄酮与所述难溶性黄酮的摩尔比（包合化合物中的黄酮/难溶性黄酮）为0.1～0.9的方式在介质中进行混合。
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