JP7454958B2 - フラボノイド類の製造方法 - Google Patents
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- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
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Description
すなわち、安全性を満たし、フラボノイド類やその類縁体を生成する微生物は報告されていない。
工程(a):下記一般式(1)で表される第1のフラボノイド類を含有する溶液において、第1のフラボノイド類から下記一般式(2)で表される第2のフラボノイド類を生成
する能力を有する微生物に、第1のフラボノイド類から第2のフラボノイド類を生成させる工程
(式中、R1乃至R10は、それぞれ、水酸基又は水素原子を表し、且つ、R1乃至R10のうち1つ以上は水酸基である。)
(式中、R1乃至R10は、それぞれ、前記一般式(1)で表される第1のフラボノイド類のR1乃至R10と同一である。)
〔2〕前記微生物が腸内細菌又は酵母である、〔1〕に記載の製造方法。
〔3〕前記微生物が、ラクトバチルス(Lactobacillus)属に属する微生物である、〔1〕又は〔2〕に記載の製造方法。
〔4〕前記ラクトバチルス(Lactobacillus)属に属する微生物が、ラクトバチルス・ビフェルメンタンス(Lactobacillus bifermentans)に属する微生物である、〔3〕に記載の製造方法。
〔5〕前記ラクトバチルス・ビフェルメンタンス(Lactobacillus bifermentans)に属する微生物が、ラクトバチルス・ビフェルメンタンス(Lactobacillus bifermentans)JCM 1094株である、〔4〕に記載の製造方法。
〔6〕前記第1のフラボノイド類と前記第2のフラボノイド類の組み合わせが、それぞれ、ケルセチンとジヒドロケルセチン、フィセチンとフスチン、ゴシッペチンとジヒドロゴシッペチン、アピゲニンとナリンゲニン、ルテオリンとエリオジクチオール、クリシンとピノセンブリン、ケンフェロールとジヒドロケンフェロール、又はミリセチンとジヒドロミリセチンである、〔1〕~〔5〕のいずれかに記載の製造方法。
〔7〕前記第1のフラボノイド類と前記第2のフラボノイド類の組み合わせが、それぞれ、ケンフェロールとジヒドロケンフェロール、又はケルセチンとジヒドロケルセチンである、〔1〕~〔6〕のいずれかに記載の製造方法。
〔8〕前記第1のフラボノイド類と前記第2のフラボノイド類の組み合わせが、それぞれ、ケルセチンとジヒドロケルセチンである、〔1〕~〔7〕のいずれかに記載の製造方法。
〔9〕前記ケルセチンが植物由来である、〔6〕~〔8〕のいずれかに記載の製造方法。〔10〕前記植物がタマネギ又はエンジュである、〔9〕に記載の製造方法。
〔11〕前記ケルセチンが、ケルセチン配糖体の加水分解により得られるケルセチンである、〔6〕~〔8〕のいずれかに記載の製造方法。
〔12〕前記ケルセチン配糖体が植物由来である、〔11〕に記載の製造方法。
〔13〕前記第1のフラボノイド類を含有する溶液がシクロデキストリンを含む、〔1〕
~〔12〕のいずれかに記載の製造方法。
〔14〕前記シクロデキストリンが、前記第1のフラボノイド類を含有する溶液に対してモル比の総量で0.1当量以上5.0当量以下である、〔13〕に記載の製造方法。
〔15〕前記シクロデキストリンが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、又はヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、〔13〕又は〔14〕に記載の製造方法。
〔16〕気相が水素を含む環境下で行われる、〔1〕~〔15〕のいずれかに記載の製造方法。
〔17〕前記気相における前記水素の割合が0.5%以上20%以下である、〔16〕に記載の製造方法。
工程(a):下記一般式(1)で表される第1のフラボノイド類を含有する溶液において、第1のフラボノイド類から下記一般式(2)で表される第2のフラボノイド類を生成する能力を有する微生物に、第1のフラボノイド類から第2のフラボノイド類を生成させる工程
(式中、R1乃至R10は、それぞれ、水酸基又は水素原子を表し、且つ、R1乃至R10のうち1つ以上は水酸基である。)
(式中、R1乃至R10は、それぞれ、前記一般式(1)で表される第1のフラボノイド類のR1乃至R10と同一である。)
第2のフラボノイド類は、前記第1のフラボノイド類の2位の二重結合が還元されていること以外は前記第1のフラボノイド類と同一のものである。第1のフラボノイド類がフラボノールの場合は、第2のフラボノイド類の具体例としてフラバノノールが挙げられ、第1のフラボノイド類がフラボンの場合は、第2のフラボノイド類としてフラバノンが挙げられる。
このとき、第2のフラボノイド類は、それぞれ、ジヒドロケルセチン(フラバノノール)、フスチン(フラバノノール)、ジヒドロゴシッペチン(フラバノノール)、ナリンゲニン(フラバノン)、エリオジクチオール(フラバノン)、ピノセンブリン(フラバノン)、ジヒドロケンフェロール(フラバノノール)、ジヒドロミリセチン(フラバノノール)である。
第1のフラボノイド類は、さらに好ましくはケルセチンであり、このとき、第2のフラボノイド類はジヒドロケルセチンである。
本態様における、第1のフラボノイド類から第2のフラボノイド類を生成する能力を有する微生物は特に制限されないが、例えば、腸内細菌や酵母が挙げられる。
酵母の具体例としては、食品製造に用いられ安全性が認められている酵母が好ましく、例えば、パン酵母、ビール酵母、清酒酵母、焼酎酵母、ワイン酵母、アルコール酵母、味噌酵母、醤油酵母、トルラ酵母が挙げられる。より具体的には、例えば、サッカロマイセス(Saccharomyces)属に属する酵母、カンジダ(Candida)属に属する酵母、トルロプシス(Torulopsis)属に属する酵母、ミコトルラ(Mycotorula)属に属する酵母、トルラス
ポラ(Torulaspora)属に属する酵母、ロードトルラ(Rhodotorula)属に属する酵母、ザイゴサッカロマイセス(Zygosaccharomyces)属に属する酵母、スキゾサッカロマイセス(Schizosaccharomyces)属に属する酵母、ピキア(Pichia)属に属する酵母、ヤロウィア(Yarrowia)属に属する酵母、ハンセヌラ(Hansenula)属に属する酵母、クルイウェロマイセス(Kluyeromyces)属に属する酵母、デバリオマイセス(Debaryomyces)属に属する酵母、ゲオトリクム(Geotrichum)属に属する酵母、ウィッケルハミア(Wickerhamia)属に属する酵母、フェロマイセス(Fellomyces)属に属する酵母、スポロボロマイセス(Sporobolomyces)属に属する酵母が挙げられる。
が挙げられる。
本態様における微生物は、腸内細菌と酵母の一方を用いてもよいし、両方を用いてもよい。また、いずれにおいても、属、種、株に制限はなく、1種でも2種以上を用いてもよい。
本態様における、第1のフラボノイド類から第2のフラボノイド類を生成する能力を有する微生物は、その静止菌体を含む。尚、本明細書において微生物が酵母である場合には、下記静止菌体と同義の状態にある細胞を指すものとする。
静止菌体とは、培養した微生物から遠心分離等の操作により培地成分を取り除き、水や生理食塩水等の塩溶液、あるいは緩衝液で洗浄し、洗浄液と同一の液に懸濁した菌体であって、増殖しない状態の菌体を指し、本態様においては、少なくとも、第1のフラボノイド類から第2のフラボノイド類を生成できる代謝系を有している菌体をいう。緩衝液としては、リン酸緩衝液、トリス‐塩酸緩衝液、クエン酸‐リン酸緩衝液、クエン酸緩衝液、MOPS緩衝液、酢酸緩衝液、グリシン緩衝液等が好ましい。緩衝液のpHや濃度は、常法に従い適宜調製したものを使用できる。
本態様における第1のフラボノイド類を含有する溶液とは、該溶液において、第1のフラボノイド類から第2のフラボノイド類を生成する能力を有する微生物に、第1のフラボノイド類から第2のフラボノイド類を生成させることができるものであれば特に制限されない。好ましくは培地であり、より好ましくは後述する「培地、及び培養による第2のフラボノイド類の生成」欄に記載した培地である。また、第1のフラボノイド類から第2のフラボノイド類を生成する能力を有する微生物が静止菌体である場合には、前述した水や塩溶液、緩衝液が好ましい。
尚、本明細書に記載されている「培地」とは、いずれも、最少培地を含む、微生物が増殖できる溶液をいい、微生物が増殖できない溶液、例えば、前述した水や塩溶液、緩衝液などを含まないものとする。
溶液中の第1のフラボノイド類の含有量は、総量で、通常0.01g/L以上、好まし
くは0.1g/L以上、より好ましくは1g/L以上である。一方、通常100g/L以下、好ましくは20g/L以下、より好ましくは10g/L以下である。
工程(a)では、前記溶液が培地であることが好ましい。該培地は特に限定されないが、例えば、Difco社製のMRS培地、Oxoid社製のANAEROBE BASAL BROTH (ABB培地)、Oxoid社製のWilkins-Chalgren Anaerobe Broth (CM0643)、日水製薬株式会社製のGAM培地、変法GAM培地、ブレインハートインヒュージョン培地等を使用することができる。
好ましい無機窒素源として、アンモニウム塩、硝酸塩などを、より好ましくは、硫安、塩化アンモニウム、リン酸アンモニウム、リン酸水素アンモニウム、硝酸カリウム及び硝酸ソーダなどを挙げることが出来る。
また、有機窒素源としては、アミノ酸類、酵母エキス、ペプトン類(例えばポリペプトンN、大豆ペプトンなど)、肉エキス(例えばエールリッヒカツオエキス、ラブ-レムコ末、ブイヨンなど)、魚介類エキス、肝臓エキス、消化血清末、魚油などを挙げることが出来る。
リン酸二水素カリウム ビオチン
硫酸マグネシウム 葉酸
硫酸マンガン ピリドキシン
塩化ナトリウム チアミン
塩化コバルト リボフラビン
塩化カルシウム ニコチン酸
硫酸亜鉛 パントテン酸
硫酸銅 ビタミンB12
明ばん チオオクト酸
モリブデン酸ソーダ p-アミノ安息香酸
塩化カリウム ビタミンK
ホウ酸等
塩化ニッケル
タングステン酸ナトリウム
セレン酸ナトリウム
硫酸第一鉄アンモニウム
酢酸ナトリウム三水和物
硫酸マグネシウム七水和物
硫酸マンガン四水和物
培養中の気相や水相をこのような環境にする方法は特に制限されないが、例えば、培養前に前記ガスで気相を置換する方法、これに加えて、培養中も培養器の底部から供給する及び/又は培養器の気相部に供給する方法、培養前に前記ガスで水相をバブリングするなどの方法をとることが出来る。前記水素は、水素ガスをそのまま用いてもよい。また、培地にギ酸及び/又はその塩などの水素の原料を添加し、微生物の作用により培養中に水素を生成してもよい。
培養温度は、好ましくは20℃~45℃、より好ましくは25℃~40℃、さらに好ましくは30℃~37℃である。
培養器の加圧条件は、微生物が生育できる条件であれば特に限定されるものではないが、好ましくは0.001~1MPa、より好ましくは0.01~0.5MPaである。
培養時間としては、好ましくは8~340時間、より好ましくは12~170時間、さらに好ましくは16~120時間である。
界面活性剤としては、例えば、Tween 80等が挙げられ、0.001g/L以上10g/L以下程度添加することが出来る。
吸着剤としては、例えば、セルロース及びその誘導体;デキストリン;三菱化学株式会社製の疎水吸着剤であるダイアイオンHPシリーズやセパビーズシリーズ;オルガノ株式会社製のアンバーライトXADシリーズなどを挙げることができる。
本発明において用いるシクロデキストリンは、1種でも2種以上でもよい。2種以上のシクロデキストリンを共存させることにより、第2のフラボノイド類の生成を更に促進できる場合がある。
シクロデキストリンの由来は特に制限されず、天然品でも合成品でもよい。抽出方法や精製方法についても特に制限はなく公知の方法に従えばよい。また、市販のものを用いてもよく、例えば、シクロケム社製や塩水港精糖社製のシクロデキストリンなどを用いてよい。
添加量としては、第1のフラボノイド類に対し、モル比の総量で、通常0.1当量以上、好ましくは0.5当量以上、より好ましくは1.0当量以上、さらに好ましくは1.1当量以上であり、一方、通常5.0当量以下、好ましくは2.5当量以下、より好ましくは2.0当量以下、さらに好ましくは1.5当量以下、よりさらに好ましくは1.3当量以下である。
第1のフラボノイド類から第2のフラボノイド類を生成する能力を有する微生物が静止菌体である場合の溶液は、前記培地の代わりに、前述した「第1のフラボノイド類から第2のフラボノイド類を生成する能力を有する微生物の静止菌体」欄に記載した水や塩溶液、緩衝液が好ましい。
その他の条件については、前記「培地、及び培養による第2のフラボノイド類の生成」欄の記載が援用される。
本態様における第1のフラボノイド類は、どのような方法により調製されたものでもよいが、植物由来であることが好ましい。
前記植物は、本態様における第1のフラボノイド類を含有するものであれば制限されないが、タマネギ、エンジュ、林檎、ほうれん草、松葉、ケール、パセリ、緑茶等が好ましく、より好ましくは、タマネギ、エンジュである。
また、廃棄物を有効利用するという観点から、前記植物の外皮やエキスが好ましく、タマネギの外皮や、タマネギのエキス、エンジュのエキス等がより好ましい。
このとき、前記植物は、本態様における第1のフラボノイド類の配糖体を含有するものであれば制限されないが、タマネギ、エンジュ、林檎、ほうれん草、松葉、ケール、パセリ、緑茶等が好ましく、より好ましくは、タマネギ、エンジュである。
また、廃棄物を有効利用するという観点から、前記植物の外皮やエキスが好ましく、タマネギの外皮や、タマネギのエキス、エンジュのエキス等がより好ましい。
本態様は、例えば、得られた第2のフラボノイド類を定量する工程を含んでもよい。その方法は常法に従うことができる。たとえば、培養液の一部を採取して適宜希釈し、よく撹拌した後、ポリテロラフルオロエチレン(PTFE)膜などの膜を使用して濾過し、不
溶物を除去したものを高速液体クロマトグラフィーで定量することなどが挙げられる。
また、本態様は、得られた第2のフラボノイド類を回収する工程を含んでもよい。当該回収工程は、精製工程や濃縮工程等を含む。精製工程における精製処理としては、熱などによる微生物の殺菌;精密濾過(MF)、限外濾過(UF)などによる除菌;固形物、高分子物質の除去;有機溶媒やイオン性液体などによる抽出;疎水性吸着剤、イオン交換樹脂、活性炭カラム等を用いた吸着、脱色といった処理を行うことができる。また、濃縮工程における濃縮処理としては、エバポレーター、逆浸透膜等による濃縮が挙げられる。
さらに、得られた第2のフラボノイド類を含む溶液は、凍結乾燥、噴霧乾燥などにより粉末化することができる。粉末化において、ラクトース、デキストリン、コーンスターチ等の賦形剤を添加することもできる。
第1のフラボノイド類であるケルセチン(Cayman Chemical社製)を0.33mMとなるように添加したMRS培地(Difco Laboratories社製)10mLを加熱滅菌し、気相をN2:CO2:H2(80%/10%/10%)ガスで置換したものを基本培地とした。このケルセチンを含むMRS培地に、ラクトバチルス・ビフェルメンタンス(Lactobacillus bifermentans)JCM 1094株を植菌し、30℃で嫌気的に培養した。培養終了後、培養液0.1mLに対して0.9mLのジメチルスルフォキシド(0.1%ギ酸)で希釈し、HPLCにより、第2のフラボノイド類であるジヒドロケルセチンの定量分析を行った。
HPLC条件:
カラム:Cadenza CD-C18(250×4.6mm)(Imtakt社製)
溶離液:A液(水/ギ酸=99/1)、B液(アセトニトリル/ギ酸=99/1)、およびB液20%~60%のグラジェント
流速:0.7mL/min
カラム温度:40℃
検出:290nm、360nm
第1のフラボノイド類として、ケルセチンの代わりに、ケルセチンを含むタマネギエキス、エンジュエキスを用いてケルセチン濃度が0.33mMとなるように培地に添加した以外は実施例1と同様に培養した。
その結果、96時間の培養により、表2に示すとおり、いずれにおいても、第2のフラボノイド類であるジヒドロケルセチンが生産された。
第1のフラボノイド類として、ケルセチンの代わりに、ケルセチンを含むタマネギ外皮をケルセチン濃度が0.33mMとなるように培養液に添加した以外は実施例1と同様に培養した。尚、ケルセチン濃度は、事前に乾燥タマネギ外皮を水に入れ、オートクレーブ抽出(121℃、15分)し、乾燥タマネギ外皮中のケルセチン含量を測定し、それに基づいて0.33mMとなるように調整した。
その結果、96時間の培養により、表3に示すとおり、第2のフラボノイド類であるジヒドロケルセチンが生産された。
第1のフラボノイド類として、ケルセチンの代わりに、ケンフェロール濃度が0.33mMとなるように培地に添加した以外は実施例1と同様に培養した。尚、HPLC条件は、実施例1の条件と同一である。また、標品として、ケンフェロール(Cayman Chemical社製)、ジヒドロケンフェロール(Chemodex社製)を用いた。
その結果、144時間の培養により、表4に示すとおり、第2のフラボノイド類であるジヒドロケンフェロールが生産された。
表5に記載するように各種シクロデキストリンを、培養液中に添加したケルセチンのモル濃度に対して1.2当量となるように培地に添加した以外は実施例1と同様に96時間の培養を行った。尚、HPLC条件は、実施例1の条件と同一である。
結果を表5に示す。シクロデキストリンを添加しない場合のジヒドロケルセチンの蓄積濃度を100%とした。各種シクロデキストリンを添加した場合は、ジヒドロケルセチン生産性は105~131%に向上した。
Claims (14)
- 下記工程(a)を含む、下記一般式(2)で表される第2のフラボノイド類の製造方法。
工程(a):下記一般式(1)で表される第1のフラボノイド類を含有する溶液において、第1のフラボノイド類から下記一般式(2)で表される第2のフラボノイド類を生成する能力を有する微生物に、第1のフラボノイド類から第2のフラボノイド類を生成させる工程であって、該微生物がラクトバチルス・ビフェルメンタンス(Lactobacillus bifermentans)に属する微生物である、工程
(式中、R1乃至R10は、それぞれ、水酸基又は水素原子を表し、且つ、R1乃至R10のうち1つ以上は水酸基である。)
(式中、R1乃至R10は、それぞれ、前記一般式(1)で表される第1のフラボノイド類のR1乃至R10と同一である。) - 前記ラクトバチルス・ビフェルメンタンス(Lactobacillus bifermentans)に属する微生物が、ラクトバチルス・ビフェルメンタンス(Lactobacillus bifermentans)JCM 1094株である、請求項1に記載の製造方法。
- 前記第1のフラボノイド類と前記第2のフラボノイド類の組み合わせが、それぞれ、ケルセチンとジヒドロケルセチン、フィセチンとフスチン、ゴシッペチンとジヒドロゴシッペチン、アピゲニンとナリンゲニン、ルテオリンとエリオジクチオール、クリシンとピノセンブリン、ケンフェロールとジヒドロケンフェロール、又はミリセチンとジヒドロミリセチンである、請求項1又は2に記載の製造方法。
- 前記第1のフラボノイド類と前記第2のフラボノイド類の組み合わせが、それぞれ、ケンフェロールとジヒドロケンフェロール、又はケルセチンとジヒドロケルセチンである、請求項1~3のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記第1のフラボノイド類と前記第2のフラボノイド類の組み合わせが、それぞれ、ケルセチンとジヒドロケルセチンである、請求項1~4のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記ケルセチンが植物由来である、請求項3~5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記植物がタマネギ又はエンジュである、請求項6に記載の製造方法。
- 前記ケルセチンが、ケルセチン配糖体の加水分解により得られるケルセチンである、請求項3~5のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記ケルセチン配糖体が植物由来である、請求項8に記載の製造方法。
- 前記第1のフラボノイド類を含有する溶液がシクロデキストリンを含む、請求項1~9のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記シクロデキストリンが、前記第1のフラボノイド類を含有する溶液に対してモル比の総量で0.1当量以上5.0当量以下である、請求項10に記載の製造方法。
- 前記シクロデキストリンが、α-シクロデキストリン、β-シクロデキストリン、γ-シクロデキストリン、メチル-β-シクロデキストリン、又はヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリンである、請求項10又は11に記載の製造方法。
- 気相が水素を含む環境下で行われる、請求項1~12のいずれか1項に記載の製造方法。
- 前記気相における前記水素の割合が0.5%以上20%以下である、請求項13に記載の製造方法。
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