CN107848988A - 烯基取代的2,5‑哌嗪二酮和其在组合物中用于向个体或细胞递送药剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本文提供式(I)化合物和其盐，其中RL的每一实例独立地为任选经取代的C6‑C40烯基。另外提供包含式(I)化合物和药剂的组合物。另外提供使用所述组合物向个体或细胞递送药剂和治疗和/或预防一系列疾病的方法和试剂盒。另外提供制备式(I)化合物和其前驱体的方法。

Description

烯基取代的2,5-哌嗪二酮和其在组合物中用于向个体或细胞 递送药剂的用途
相关申请
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2015年6月19日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.62/182,264的优先权，其全部内容以引用的方式并入本文中。
政府支持
本发明在政府支持下在由美国国家卫生研究院(National Institutes ofHealth)授予的授权号R01-DE016516下进行。美国政府在本发明中享有一定权利。
背景技术
经由RNA干扰(RNAi)使基因沉默的能力由梅洛(Mello)和法尔(Fire)于1998年报导。参见法尔等人,自然(Nature)(1998)391:806-811。此后，科学家便急于利用通过靶向基因敲落驱动的巨大治疗潜力。这通过人类中首次报导的小干扰RNA(siRNA)介导RNAi仅在秀丽隐杆线虫(Caenorhabditis elegans)中描述的现象之后十二年报导的事实证实。参见戴维斯(Davis)等人,自然(2010)464:1067-1070。siRNA治疗剂的优势包括对于治疗无有效疗法的遗传病的高标靶选择性和特异性，和靶向当前认为“不可成药”的路径的潜力。siRNA治疗剂已对于治疗各种疾病，如肝癌、高胆固醇血症、难治性贫血或家族性淀粉样神经病变显示有前景的结果。
但是，siRNA的高效递送仍为siRNA治疗剂开发中的挑战。由于与递送效率和毒性相关的问题，siRNA的临床使用需要更安全且更高效的递送系统。应理解，基因药物的开发由于不能在体内有效地递送核酸而减缓。当未受保护时，注射至血流中的基因材料可被去氧核糖核酸酶(DNAases)和核糖核酸酶(RNAases)降解，或如果不降解，那么基因材料可刺激免疫反应。参见例如怀特黑德等人,自然评论药物发现(2009)8:129-138；罗宾斯(Robbins)等人,寡核苷酸(2009)19:89-102。完整siRNA必须接着进入细胞溶质，其中反义链并入到RNA诱导的沉默复合体(RISC)中(怀特黑德等人,见上文)。RISC与互补mRNA序列缔合且降解所述序列，借此阻止将标靶mRNA翻译为蛋白质，即使所述基因“沉默”。
为了克服递送中的困难，聚核苷酸已与多种传递系统，包括聚合物、脂质、无机纳米粒子和病毒复合。参见例如皮尔(Peer)等人自然·纳米技术(Nature Nanotechnology),(2007)2:751-760。但是，不管来自治疗呼吸道合胞体病毒和肝癌的进行中的临床试验的有前景的数据(参见例如札摩拉(Zamora)等人,美国呼吸与危重病杂志(Am.J.Respir.Crit.Care Med.)(2011)183:531-538)，临床使用siRNA仍需要开发更安全且更高效的递送系统。为此目的，已开发许多脂质样分子，包括聚β-氨基酯和氨基醇脂质。参见例如国际PCT专利申请公开案WO 2002/031025、WO 2004/106411、WO 2008/011561、WO2007/143659、WO 2006/138380和WO 2010/053572。也已研究将氨基酸、肽、多肽-脂质用于多种应用，包括用作治疗剂、生物表面活性剂和核苷酸递送系统。参见例如朱利亚尼(Giuliani)等人,细胞和分子生命科学(Cellular and Molecular Life Sciences)(2011)68:2255-2266；池田(Ikeda)等人,当今医药化学(Current Medicinal Chemistry)(2007)14:111263-1275；森(Sen),实验医学和生物学的发展(Advances in ExperimentalMedicine and Biology)(2010)672:316-323；达门(Damen)等人,控制释放杂志(Journalof Controlled Release)(2010)145:33-39，WO 2013/063468；WO 2014/179562和美国公开案第2015/0140070号。此外，已发现氨基酸-脂质适用作信使RNA(mRNA)疗法的递送媒剂，所述疗法为治疗各种疾病，具体来说与一或多种蛋白质的缺乏相关的疾病的越来越重要的选项。参见例如美国公开案第2015/0140070号。
但是，仍需要调查和开发新颖和改进的聚核苷酸递送系统，如相比于现有系统更高效和/或毒性较小的递送系统。
发明内容
本文描述式(I)的新颖烯基取代的2,5-哌嗪二酮：
和其盐，其中RL的每一实例独立地为任选经取代的C6-C40烯基。此类化合物视为适用于多种应用，如改进的核苷酸递送。
另外提供包含式(I)化合物、药剂(例如医药剂、诊断剂和/或聚核苷酸，如siRNA、mRNA或质体DNA)和任选地赋形剂(例如药学上可接受的赋形剂)的组合物(例如药物组合物)。另外提供使用组合物向个体(例如个体的肝、肺和/或脾)或细胞递送药剂和治疗和/或预防一系列疾病，如遗传病、增生性疾病、血液病、神经疾病、肝病、脾病、肺病、疼痛病况、精神病症、肌肉骨骼疾病、代谢病症、发炎疾病或自身免疫疾病的方法和试剂盒。
不希望受任何特定理论束缚，认为如本文所述的组合物在某些实施例中适用于向个体(例如向个体的肝、肺和/或脾)或细胞递送药剂。此外，不希望受任何特定理论束缚，包括超过一个可经质子化以形成带正电的铵阳离子的氨基部分的式(I)化合物可非共价结合至包括带负电部分的药剂，如聚核苷酸，以形成复合物。此外，不希望受任何特定理论束缚，式(I)化合物包括四个RL烯基部分，其可帮助式(I)化合物和/或式(I)化合物与药剂的复合物穿过细胞膜或被细胞吸收。
因此，在一个方面中，提供使用式(I)化合物或其盐，或包含式(I)化合物或其盐和药剂的组合物(例如药物组合物)来治疗或预防有需要的个体的疾病的方法。在某些实施例中，药剂为聚核苷酸。在某些实施例中，治疗疾病的方法包含向个体投与治疗有效量的包括医药剂的本文所述的药物组合物。在某些实施例中，预防疾病的方法包含向个体投与预防有效量的包括医药剂的本文所述的药物组合物。在某些实施例中，通过所述方法治疗或预防的疾病为遗传疾病、增生性疾病、血液病、神经疾病、肝病、脾病、肺病、疼痛病况、精神病症、泌尿生殖疾病、肌肉骨骼疾病、代谢病症、发炎疾病或自身免疫疾病。在某些实施例中，疾病为血液病，例如贫血。在某些实施例中，疾病为肝癌、高胆固醇血症、难治性贫血、家族性淀粉样神经病变或血友病。在某些实施例中，组合物包含红细胞生成素(EPO)作为药剂。在某些实施例中，待治疗或预防的疾病为贫血，且药剂为红细胞生成素(EPO)。
在另一方面中，提供一种向个体(例如向个体的肝、肺和/或脾)、细胞或组织递送药剂的方法，包含向个体或细胞投与如本文所述的组合物。在某些实施例中，递送药剂的方法包含使细胞与包括药剂的本文所述的组合物接触。细胞可在体外或体内。在某些实施例中，相比于向非目标细胞递送药剂，选择性地向目标细胞递送药剂。在某些实施例中，相比于向非目标组织递送药剂，选择性地向目标组织递送药剂。在某些实施例中，方法增加药剂向个体或细胞的暴露。在某些实施例中，方法增加个体或细胞中的药剂的浓度。
本发明的另一方面涉及试剂盒，其包含具有本文所述的式(I)化合物或组合物的容器。试剂盒可包括单剂量或多剂量的组合物。试剂盒可适用于本文所述的方法。在某些实施例中，本发明的试剂盒进一步包括对个体使用式(I)化合物或组合物的说明书。
在另一方面中，提供一种筛选化合物的库以识别一或多种适用于如本文所述的方法的式(I)化合物的方法。通过筛选方法识别的化合物可适用于向个体(例如向个体的肝、肺和/或脾)或细胞递送药剂(例如聚核苷酸)。通过筛选方法识别的化合物也可适用于治疗和/或预防如本文所述的疾病。
本发明的一或多个实施例的细节阐述于本文中。本发明的其它特征、目标和优势将从具体实施方式、图式、实例和权利要求书显而易见。
定义
化学定义
下文更详细描述特定官能团和化学术语的定义。化学元素是根据元素周期表(thePeriodic Table of the Elements),CAS版本,化学和物理学手册(Handbook ofChemistry and Physics),第75版,封里来识别，并且特定官能团大体上如其中所述地定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性描述于以下文献中：有机化学(Organic Chemistry),托马斯·索瑞尔(Thomas Sorrell),科大出版社(UniversityScience Books),索萨利托(Sausalito),1999；史密斯(Smith)和马奇(March)马氏高等有机化学(March's Advanced Organic Chemistry),第5版,约翰威立父子公司(John Wiley&Sons,Inc.),纽约(New York),2001；拉罗克(Larock),综合有机转化(ComprehensiveOrganic Transformations),VCH出版公司(VCH Publishers,Inc.),纽约(New York),1989；卡鲁法(Carruthers),一些现代有机合成方法(Some Modern Methods of OrganicSynthesis),第3版,剑桥大学出版社(Cambridge University Press),剑桥(Cambridge),1987。
本文所述的化合物可包含一或多个不对称中心，且由此可以各种立体异构形式，例如对映异构体和/或非对映异构体存在。举例来说，本文中所述的化合物可呈个别对映异构体、非对映异构体或几何异构体形式，或可呈立体异构体的混合物(包括外消旋混合物和富含一或多种立体异构体的混合物)形式。异构体可利用所属领域的技术人员已知的方法(包括手性高压液相色谱(HPLC)和手性盐的形成和结晶)而从混合物分离；或优选的异构体可通过不对称合成来制备。参见例如雅克(Jacques)等人,对映异构体、外消旋体和拆分(Enantiomers,Racemates and Resolutions)(威利跨学科(Wiley Interscience),纽约(New York),1981)；威伦(Wilen)等人,四面体(Tetrahedron)33:2725(1977)；伊莱尔E.L.(Eliel,E.L.)碳化合物的立体化学(Stereochemistry of Carbon Compounds)(麦格劳-希尔(McGraw-Hill),纽约州(NY),1962)；以及威伦S.H.(Wilen,S.H.)拆分剂和光学拆分表(Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions)第268页(E.L.伊莱尔(E.L.Eliel)编,诺特丹大学出版社(Univ.of Notre Dame Press),诺特丹(Notre Dame),印第安纳州(IN)1972)。本发明另外涵盖呈基本上不含其它异构体的个别异构体形式且可替代地呈各种异构体的混合物形式的化合物。
除非另有说明，否则本文所描绘的结构还意欲包括不同之处仅在于存在一或多个同位素富集原子的化合物。举例来说，具有本发明结构，除了氢(1H)经氘(2H)或氚(3H)置换，19F经18F置换，或碳(12C)经富含13C或14C的碳置换的化合物在本发明的范围内。这些化合物适用作例如生物检定中的分析工具或探针。
当列出值的范围时，预期涵盖所述范围内的每个值和子范围。举例来说，“C1-6烷基”意图涵盖C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-6、C3-5、C3-4、C4-6、C4-5和C5-6烷基。
如本文所用，n-烷基、n-烯基和n-炔基是指“正常”直链烷基、直链烯基和直链炔基链，其中指定的碳原子数目是指烷基、烯基和炔基链中的直链碳的数目。沿直链的任选的取代限于非烷基、非烯基和非炔基，例如卤素基团。
如本文所用，“烷基”是指具有1到40个碳原子的直链或分支链饱和烃基的基团(“C1-40烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到30个碳原子(“C1-30烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到20个碳原子(“C1-20烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到10个碳原子(“C1-10烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到9个碳原子(“C1-9烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到8个碳原子(“C1-8烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到7个碳原子(“C1-7烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到6个碳原子(“C1-6烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到5个碳原子(“C1-5烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到4个碳原子(“C1-4烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到3个碳原子(“C1-3烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1到2个碳原子(“C1-2烷基”)。在一些实施例中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施例中，烷基具有2到6个碳原子(“C2-6烷基”)。C1-6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的其它实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另外规定，否则烷基的每一实例独立地未经取代(“未经取代的烷基”)或经一或多个取代基取代(“经取代的烷基”)。在某些实施例中，烷基为未经取代的C1-30烷基。在某些实施例中，烷基为经取代的C1-30烷基。
如本文所用，“杂烷基”是指如本文中所定义的烷基，其进一步包括至少一个选自氧、硫、氮、硼、硅或磷的杂原子(例如1到10个，例如1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子在母链内(即插入在母链的相邻碳原子之间)和/或置于母链的一或多个末端位置处。在某些实施例中，杂烷基是指在母链内具有1到40个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-40烷基”)。在某些实施例中，杂烷基是指在母链内具有1到30个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-30烷基”)。在某些实施例中，杂烷基是指在母链内具有1到20个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-20烷基”)。在某些实施例中，杂烷基是指在母链内具有1到10个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-10烷基”)。在一些实施例中，杂烷基为在亲本链内具有1到9个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-9烷基”)。在一些实施例中，杂烷基为在母链内具有1到8个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-8烷基”)。在一些实施例中，杂烷基为在母链内具有1到7个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-7烷基”)。在一些实施例中，杂烷基为在母链内具有1到6个碳原子和1个或更多个杂原子的饱和基团(“杂C1-6烷基”)。在一些实施例中，杂烷基为在母链内具有1到5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-5烷基”)。在一些实施例中，杂烷基为在母链内具有1到4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1-4烷基”)。在一些实施例中，杂烷基为在母链内具有1到3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-3烷基”)。在一些实施例中，杂烷基为在母链内具有1到2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1-2烷基”)。在一些实施例中，杂烷基为具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施例中，杂烷基为在母链内具有2到6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2-6烷基”)。除非另外规定，否则杂烷基的每一实例独立地未经取代(“未经取代的杂烷基”)或经一或多个取代基取代(“经取代的杂烷基”)。在某些实施例中，杂烷基为未经取代的杂C1-30烷基。在某些实施例中，杂烷基为经取代的杂C1-30烷基。
如本文所用，“卤烷基”为如本文中所定义的经取代的烷基，其中一或多个氢原子独立地经卤素，例如氟、溴、氯或碘置换。“全卤烷基”为卤烷基的子集，且是指其中所有的氢原子独立地经卤素，例如氟、溴、氯或碘置换的烷基。在一些实施例中，卤烷基部分具有1到8个碳原子(“C1-8卤烷基”)。在一些实施例中，卤烷基部分具有1到6个碳原子(“C1-6卤烷基”)。在一些实施例中，卤烷基部分具有1到4个碳原子(“C1-4卤烷基”)。在一些实施例中，卤烷基部分具有1到3个碳原子(“C1-3卤烷基”)。在一些实施例中，卤烷基部分具有1到2个碳原子(“C1-2卤烷基”)。在一些实施例中，所有的卤烷基氢原子经氟置换以得到全氟烷基。在一些实施例中，所有的卤烷基氢原子经氯置换以得到“全氯烷基”。卤烷基的实例包括-CF3、-CF2CF3、-CF2CF2CF3、-CCl3、-CFCl2、-CF2Cl等。
如本文所用，“烯基”是指具有2到40个碳原子和一或多个碳-碳双键(例如1、2、3或4个双键)的直链或分支链烃基的基团(“C2-40烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到30个碳原子(“C2-30烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到20个碳原子(“C2-20烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到10个碳原子(“C2-10烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到9个碳原子(“C2-9烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到8个碳原子(“C2-8烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到7个碳原子(“C2-7烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到6个碳原子(“C2-6烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到5个碳原子(“C2-5烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到4个碳原子(“C2-4烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2到3个碳原子(“C2-3烯基”)。在一些实施例中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一或多个碳-碳双键可在内部(如在2-丁烯基中)或末端(如在1-丁烯基中)。C2-4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其它实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另外规定，否则烯基的每一实例独立地未经取代(“未经取代的烯基”)或经一或多个取代基取代(“经取代的烯基”)。在某些实施例中，烯基为未经取代的C2-30烯基。在某些实施例中，烯基为经取代的C2-30烯基。
如本文所用，“杂烯基”是指如本文中所定义的烯基，其进一步包括至少一个选自氧、硫、氮、硼、硅或磷的杂原子(例如1到25个，例如1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子在母链内(即插入在母链的相邻碳原子之间)和/或置于母链的一或多个末端位置处。在某些实施例中，杂烯基是指在母链内具有2到40个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C2-40烯基”)。在某些实施例中，杂烯基是指在母链内具有2到30个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C2-30烯基”)。在某些实施例中，杂烯基是指在母链内具有2到20个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C2-20烯基”)。在某些实施例中，杂烯基是指在母链内具有2到10个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C2-10烯基”)。在一些实施例中，杂烯基在母链内具有2到9个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子(“杂C2-9烯基”)。在一些实施例中，杂烯基在母链内具有2到8个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子(“杂C2-8烯基”)。在一些实施例中，杂烯基在母链内具有2到7个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子(“杂C2-7烯基”)。在一些实施例中，杂烯基在母链内具有2到6个碳原子、至少一个双键和1个或更多个杂原子(“杂C2-6烯基”)。在一些实施例中，杂烯基在母链内具有2到5个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-5烯基”)。在一些实施例中，杂烯基在母链内具有2到4个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-4烯基”)。在一些实施例中，杂烯基在母链内具有2到3个碳原子、至少一个双键和1个杂原子(“杂C2-3烯基”)。在一些实施例中，杂烯基在母链内具有2到6个碳原子、至少一个双键和1或2个杂原子(“杂C2-6烯基”)。除非另外规定，否则杂烯基的每一实例独立地未经取代(“未经取代的杂烯基”)或经一或多个取代基取代(“经取代的杂烯基”)。在某些实施例中，杂烯基为未经取代的杂C2-30烯基。在某些实施例中，杂烯基为经取代的杂C2-30烯基。
如本文所用，“炔基”是指具有2到40个碳原子和一或多个碳-碳三键(例如1、2、3或4个三键)和任选地一或多个双键(例如1、2、3或4个双键)的直链或分支链烃基的基团(“C2-40炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到30个碳原子(“C2-30炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到20个碳原子(“C2-20炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到10个碳原子(“C2-10炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到9个碳原子(“C2-9炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到8个碳原子(“C2-8炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到7个碳原子(“C2-7炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到6个碳原子(“C2-6炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到5个碳原子(“C2-5炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到4个碳原子(“C2-4炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2到3个碳原子(“C2-3炔基”)。在一些实施例中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。所述一或多个碳-碳三键可在内部(例如在2-丁炔基中)或在末端(例如在1-丁炔基中)。C2-4炔基的实例包括(但不限于)乙炔基(C2)、1-丙炔基(C3)、2-丙炔基(C3)、1-丁炔基(C4)、2-丁炔基(C4)等。C2-6烯基的实例包括上述C2-4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外规定，否则炔基的每一实例独立地未经取代(“未经取代的炔基”)或经一或多个取代基取代(“经取代的炔基”)。在某些实施例中，炔基为未经取代的C2-30炔基。在某些实施例中，炔基为经取代的C2-30炔基。
如本文所用，“杂炔基”是指如本文中所定义的炔基，其进一步包括至少一个选自氧、硫、氮、硼、硅或磷的杂原子(例如1到25个，例如1、2、3或4个杂原子)，所述杂原子在母链内(即插入在母链的相邻碳原子之间)和/或置于母链的一或多个末端位置处。在某些实施例中，杂炔基是指在母链内具有2到40个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C2-40炔基”)。在某些实施例中，杂炔基是指在母链内具有2到30个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C2-30炔基”)。在某些实施例中，杂炔基是指在母链内具有2到20个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C2-20炔基”)。在某些实施例中，杂炔基是指在母链内具有2到10个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子的基团(“杂C2-10炔基”)。在一些实施例中，杂炔基在母链内具有2到9个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子(“杂C2-9炔基”)。在一些实施例中，杂炔基在母链内具有2到8个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子(“杂C2-8炔基”)。在一些实施例中，杂炔基在母链内具有2到7个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子(“杂C2-7炔基”)。在一些实施例中，杂炔基在母链内具有2到6个碳原子、至少一个三键和1个或更多个杂原子(“杂C2-6炔基”)。在一些实施例中，杂炔基在母链内具有2到5个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-5炔基”)。在一些实施例中，杂炔基在母链内具有2到4个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-4炔基”)。在一些实施例中，杂炔基在母链内具有2到3个碳原子、至少一个三键和1个杂原子(“杂C2-3炔基”)。在一些实施例中，杂炔基在母链内具有2到6个碳原子、至少一个三键和1或2个杂原子(“杂C2-6炔基”)。除非另外规定，否则杂炔基的每一实例独立地未经取代(“未经取代的杂炔基”)或经一或多个取代基取代(“经取代的杂炔基”)。在某些实施例中，杂炔基为未经取代的杂C2-30炔基。在某些实施例中，杂炔基为经取代的杂C2-30炔基。
如本文中所用，“碳环基”或“碳环”是指在非芳香族环系统中具有3到10个环碳原子(“C3-10碳环基”)和零个杂原子的非芳香族环烃基的基团。在一些实施例中，碳环基具有3到8个环碳原子(“C3-8碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有3到7个环碳原子(“C3-7碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有3到6个环碳原子(“C3-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有4到6个环碳原子(“C4-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有5到6个环碳原子(“C5-6碳环基”)。在一些实施例中，碳环基具有5到10个环碳原子(“C5-10碳环基”)。示例性C3-6碳环基包括(但不限于)环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等。示例性C3-8碳环基包括(但不限于)上述C3-6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基(C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性C3-10碳环基包括(但不限于)上述C3-8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢-1H-茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等。如前文实例说明，在某些实施例中，碳环基为单环的(“单环碳环基”)或多环的(例如含有稠合、桥联或螺环系统，如双环系统(“双环碳环基”)或三环系统(“三环碳环基”))且可为饱和的或可含有一或多个碳-碳双键或三键。“碳环基”还包括环系统，其中如上所定义的碳环基环与一或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点在碳环基环上，且在所述情况下，碳的编号继续表示碳环环系统中碳的编号。除非另外规定，否则碳环基的每一实例独立地未经取代(“未经取代的碳环基”)或经一或多个取代基取代(“经取代的碳环基”)。在某些实施例中，碳环基为未经取代的杂C3-10碳环基。在某些实施例中，碳环基为经取代的C3-10碳环基。
在一些实施例中，“碳环基”或“碳环”称为“环烷基”，即具有3到10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3-10环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有3到8个环碳原子(“C3-8环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有3到6个环碳原子(“C3-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有4到6个环碳原子(“C4-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有5到6个环碳原子(“C5-6环烷基”)。在一些实施例中，环烷基具有5到10个环碳原子(“C5-10环烷基”)。C5-6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3-6环烷基的实例包括前述C5-6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3-8环烷基的实例包括前述C3-6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另外规定，否则环烷基的每一实例独立地未经取代(“未经取代的环烷基”)或经一或多个取代基取代(“经取代的环烷基”)。在某些实施例中，环烷基为未经取代的C3-10环烷基。在某些实施例中，环烷基为经取代的C3-10环烷基。
如本文所用，“杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1个或更多个(例如1、2、3或4个)环杂原子的3-14元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅或磷(“3-14元杂环基”)。在含有一或多个氮原子的杂环基中，在价数允许时，连接点可为碳或氮原子。杂环基可为单环的(“单环杂环基”)或多环的(例如稠合、桥联或螺环系统，如双环系统(“双环杂环基”)或三环系统(“三环杂环基”))且可为饱和的或可含有一或多个碳-碳双键或三键。杂环基多环环系统可以在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环基”还包括其中如上所定义的杂环基环与一或多个碳环基稠合的环系统，其中连接点在碳环基或杂环基环上；或其中如上所定义的杂环基与一或多个芳基或杂芳基稠合的环系统，其中连接点在杂环基环上，且在所述情况下，环成员的编号继续表示杂环基环系统中环成员的编号。除非另外规定，否则杂环基的每一实例独立地未经取代(“未经取代的杂环基”)或经一或多个取代基取代(“经取代的杂环基”)。在某些实施例中，杂环基为未经取代的3-14元杂环基。在某些实施例中，杂环基为经取代的3-14元杂环基。
在一些实施例中，杂环基为具有环碳原子和1个或更多个(例如1、2、3或4个)环杂原子的5-10元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅或磷(“5-10元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基为具有环碳原子和1个或更多个(例如1、2、3或4个)环杂原子的5-8元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅或磷(“5-8元杂环基”)。在一些实施例中，杂环基为具有环碳原子和1个或更多个(例如1、2、3或4个)环杂原子的5-6元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅或磷(“5-6元杂环基”)。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1个或更多个(例如1、2或3个)选自氧、硫、氮、硼、硅或磷的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1或2个选自氧、硫、氮、硼、硅或磷的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂环基具有1个选自氧、硫、氮、硼、硅或磷的环杂原子。
含有1个杂原子的示例性3元杂环基包括(但不限于)氮丙啶基、环氧乙烷基、硫杂环丙烯基(thiorenyl)。含有1个杂原子的示例性4元杂环基包括(但不限于)氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂环丁基。含有1个杂原子的示例性5元杂环基包括(但不限于)四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯啶基、二氢吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有2个杂原子的示例性5元杂环基包括(但不限于)二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基和二硫杂环戊烷基。含有3个杂原子的示例性5元杂环基包括(但不限于)三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有1个杂原子的示例性6元杂环基包括(但不限于)哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和噻烷基。含有2个杂原子的示例性6元杂环基包括(但不限于)哌嗪基、吗啉基、二噻烷基、二氧杂环己烷基。含有3个杂原子的示例性6元杂环基包括(但不限于)三氮杂环己烷基。含有1个杂原子的示例性7元杂环基包括(但不限于)氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚基。含有1个杂原子的示例性8元杂环基包括(但不限于)氮杂环辛基、氧杂环辛基和硫杂环辛基。示例性双环杂环基包括(但不限于)吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、四氢苯并噻吩基、四氢苯并呋喃基、四氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、十氢喹啉基、十氢异喹啉基、八氢色烯基、八氢异色烯基、十氢萘啶基、十氢-1,8-萘啶基、八氢吡咯并[3,2-b]吡咯、吲哚啉基、邻苯二甲酰亚胺基、萘二甲酰亚胺基、色满基、苯并吡喃基、1H-苯并[e][1,4]二氮呯基、1,4,5,7-四氢哌喃并[3,4-b]吡咯基、5,6-二氢-4H-呋喃并[3,2-b]吡咯基、6,7-二氢-5H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃基、2,3-二氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、2,3-二氢呋喃并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基、4,5,6,7-四氢呋喃并[3,2-c]吡啶基、4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-b]吡啶基、1,2,3,4-四氢-1,6-萘啶基等。
如本文所用，“芳基”是指具有6-14个提供于芳香族环系统中的环碳原子和零个杂原子的单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳香族环系统(例如具有6、10或14个在环状阵列中共用的π电子)的基团(“C6-14芳基”)。在一些实施例中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施例中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，如1-萘基和2-萘基)。在一些实施例中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括环系统，其中如上所定义的芳基环与一或多个碳环基或杂芳基稠合，其中连接基团或连接点在芳基环上，且在所述情况下，碳的编号继续表示芳基环系统中碳原子的编号。除非另外规定，否则芳基的每一实例独立地未经取代(“未经取代的芳基”)或经一或多个取代基取代(“经取代的芳基”)。在某些实施例中，芳基为未经取代的C6-14芳基。在某些实施例中，芳基为经取代的C6-14芳基。
“芳烷基”为如本文中所定义的烷基和芳基的子集，且是指经任选经取代的芳基取代的任选经取代的烷基。在某些实施例中，芳烷基为任选经取代的苯甲基。在某些实施例中，芳烷基为苯甲基。在某些实施例中，芳烷基为任选经取代的苯乙基。在某些实施例中，芳烷基为苯乙基。
如本文所用，“杂芳基”是指具有提供于芳香族环系统中的环碳原子和1个或更多个环杂原子(例如1、2、3或4个环杂原子)的5-14元单环或多环(例如双环或三环)4n+2芳香族环系统(例如具有6、10或14个在环状阵列中共用的π电子)的基团，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅或磷(“5-14元杂芳基”)。在含有一或多个氮原子的杂芳基中，在价数允许时，连接点可为碳或氮原子。杂芳基多环环系统可在一个或两个环中包括一或多个杂原子。“杂芳基”包括环系统，其中如上所定义的杂芳基环与一或多个碳环基或杂环基稠合，其中连接点在杂芳基环上，且在所述情况下，环成员的编号继续表示杂芳基环系统中环成员的编号。“杂芳基”还包括环系统，其中如上所定义的杂芳基环与一或多个芳基稠合，其中连接点在芳基或杂芳基环上，且在所述情况下，环成员的编号表示稠合多环(芳基/杂芳基)环系统中环成员的编号。其中一个环不含杂原子的多环杂芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在任一环上，即携有杂原子的环(例如2-吲哚基)或不含杂原子的环(例如5-吲哚基)。
在一些实施例中，杂芳基为具有提供于芳香族环系统中的环碳原子和1个或更多个(例如1、2、3或4个)环杂原子的5-10元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅或磷(“5-10元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基为具有提供于芳香族环系统中的环碳原子和1个或更多个(例如1、2、3或4个)环杂原子的5-8元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅或磷(“5-8元杂芳基”)。在一些实施例中，杂芳基为具有提供于芳香族环系统中的环碳原子和1个或更多个(例如1、2、3或4个)环杂原子的5-6元非芳香族环系统，其中每个杂原子独立地选自氧、硫、氮、硼、硅或磷(“5-6元杂芳基”)。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1个或更多个(例如1、2或3个)选自氧、硫、氮、硼、硅或磷的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1或2个选自氧、硫、氮、硼、硅或磷的环杂原子。在一些实施例中，5-6元杂芳基具有1个选自氧、硫、氮、硼、硅或磷的环杂原子。除非另外规定，否则杂芳基的每一实例独立地未经取代(“未经取代的杂芳基”)或经一或多个取代基取代(“经取代的杂芳基”)。在某些实施例中，杂芳基为未经取代的5-14元杂芳基。在某些实施例中，杂芳基为经取代的5-14元杂芳基。
含有1个杂原子的示例性5员杂芳基包括(但不限于)吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有2个杂原子的示例性5员杂芳基包括(但不限于)咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有3个杂原子的示例性5员杂芳基包括(但不限于)三唑基、噁二唑基和噻二唑基。含有4个杂原子的示例性5员杂芳基包括(但不限于)四唑基。含有1个杂原子的示例性6员杂芳基包括(但不限于)吡啶基。含有2个杂原子的示例性6员杂芳基包括(但不限于)哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有3或4个杂原子的示例性6员杂芳基分别包括(但不限于)三嗪基和四嗪基。含有1个杂原子的示例性7元杂芳基包括(但不限于)氮呯基、氧呯基和噻呯基。示例性5,6-双环杂芳基包括(但不限于)吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异恶唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基和嘌呤基。示例性6,6-双环杂芳基包括(但不限于)萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。示例性三环杂芳基包括(但不限于)啡啶基、二苯并呋喃基、咔唑基、吖啶基、啡噻嗪基、啡噁嗪基和啡嗪基。
“杂芳烷基”为如本文中所定义的烷基和杂芳基的子集，且是指经任选经取代的杂芳基取代的任选经取代的烷基。
如本文所用，术语“部分不饱和”是指包括至少一个双键或三键的环部分。术语“部分不饱和”意图涵盖具有多个不饱和位点的环，但不意图包括如本文中定义的芳族基(例如芳基或杂芳基部分)。
如本文所用，术语“饱和”是指不含双键或三键的环部分，即环含有所有单键。
如本文中所定义的烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基为二价桥连基团，另外使用后缀亚基(-ene)归类，例如亚烷基、亚烯基、亚炔基、亚杂烷基、亚杂烯基、亚杂炔基、亚碳环基、亚杂环基、亚芳基和亚杂芳基。
术语“任选经取代”是指经取代或未经取代。
如从上文所了解，如本文中所定义的烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基为任选经取代的(例如“经取代的”或“未经取代的”烷基，“经取代的”或“未经取代的”烯基，“经取代的”或“未经取代的”炔基，“经取代的”或“未经取代的”杂烷基，“经取代的”或“未经取代的”杂烯基，“经取代的”或“未经取代的”杂炔基，“经取代的”或“未经取代的”碳环基，“经取代的”或“未经取代的”杂环基，“经取代的”或“未经取代的”芳基或“经取代的”或“未经取代的”杂芳基)。一般来说，术语“经取代的”意指基团上存在的至少一个氢经容许的取代基置换，例如，在取代时产生稳定化合物(例如不会如通过重排、环化、消除或其它反应而自发地经历转化的化合物)的取代基。除非另外指明，否则“经取代的”基团在所述基团的一或多个可取代位置处具有取代基，且当在任何既定结构中的一个以上位置经取代时，取代基在每一位置处相同或不同。术语“经取代的”预期包括经有机化合物的所有容许取代基、本文中所述的任何取代基取代，所述取代引起稳定化合物形成。本发明涵盖任何和所有此类组合以便获得稳定化合物。出于本发明的目的，杂原子(如氮)可具有氢取代基和/或如本文中所述的满足杂原子价数且引起稳定部分形成的任何适合的取代基。
示例性取代基包括(但不限于)卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-ON(Rbb)2、-N(Rbb)2、-N(Rbb)3 +X-、-N(ORcc)Rbb、-SeH、-SeRaa、-SH、-SRaa、-SSRcc、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-C(ORcc)2、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-OSO2Raa、-S(＝O)Raa、-OS(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝S)N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
或碳原子上的两个偕位氢经基团＝O、＝S、＝NN(Rbb)2、＝NNRbbC(＝O)Raa、＝NNRbbC(＝O)ORaa、＝NNRbbS(＝O)2Raa、＝NRbb或＝NORcc置换；
Raa的每一实例独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Raa基团接合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rbb的每一实例独立地选自氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rbb基团接合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rcc的每一实例独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个Rcc基团接合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；
Rdd的每一实例独立地选自卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORee、-ON(Rff)2、-N(Rff)2、-N(Rff)3 +X-、-N(ORee)Rff、-SH、-SRee、-SSRee、-C(＝O)Ree、-CO2H、-CO2Ree、-OC(＝O)Ree、-OCO2Ree、-C(＝O)N(Rff)2、-OC(＝O)N(Rff)2、-NRffC(＝O)Ree、-NRffCO2Ree、-NRffC(＝O)N(Rff)2、-C(＝NRff)ORee、-OC(＝NRff)Ree、-OC(＝NRff)ORee、-C(＝NRff)N(Rff)2、-OC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffC(＝NRff)N(Rff)2、-NRffSO2Ree、-SO2N(Rff)2、-SO2Ree、-SO2ORee、-OSO2Ree、-S(＝O)Ree、-Si(Ree)3、-OSi(Ree)3、-C(＝S)N(Rff)2、-C(＝O)SRee、-C(＝S)SRee、-SC(＝S)SRee、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个偕位Rdd取代基可接合以形成＝O或＝S；
Ree的每一实例独立地选自C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基和3-10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；
Rff的每一实例独立地选自氢、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-10元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基，或两个Rff基团接合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；且
Rgg的每一实例独立地为卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-OC1-10烷基、-ON(C1-10烷基)2、-N(C1-10烷基)2、-N(C1-10烷基)3 +X-、-NH(C1-10烷基)2 +X-、-NH2(C1-10烷基)+X-、-NH3 +X-、-N(O C1-10烷基)(C1-10烷基)、-N(OH)(C1-10烷基)、-NH(OH)、-SH、-SC1-10烷基、-SS(C1-10烷基)、-C(＝O)(C1-10烷基)、-CO2H、-CO2(C1-10烷基)、-OC(＝O)(C1-10烷基)、-OCO2(C1-10烷基)、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(C1-10烷基)2、-OC(＝O)NH(C1-10烷基)、-NHC(＝O)(C1-10烷基)、-N(C1-10烷基)C(＝O)(C1-10烷基)、-NHCO2(C1-10烷基)、-NHC(＝O)N(C1-10烷基)2、-NHC(＝O)NH(C1-10烷基)、-NHC(＝O)NH2、-C(＝NH)O(C1-10烷基)、-OC(＝NH)(C1-10烷基)、-OC(＝NH)OC1-10烷基、-C(＝NH)N(C1-10烷基)2、-C(＝NH)NH(C1-10烷基)、-C(＝NH)NH2、-OC(＝NH)N(C1-10烷基)2、-OC(NH)NH(C1-10烷基)、-OC(NH)NH2、-NHC(NH)N(C1-10烷基)2、-NHC(＝NH)NH2、-NHSO2(C1-10烷基)、-SO2N(C1-10烷基)2、-SO2NH(C1-10烷基)、-SO2NH2、-SO2C1-10烷基、-SO2OC1-10烷基、-OSO2C1-10烷基、-SOC1-10烷基、-Si(C1-10烷基)3、-OSi(C1-10烷基)3-C(＝S)N(C1-10烷基)2、C(＝S)NH(C1-10烷基)、C(＝S)NH2、-C(＝O)S(C1-10烷基)、-C(＝S)SC1-10烷基、-SC(＝S)SC1-10烷基、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、C6-10芳基、3-10元杂环基、5-10元杂芳基；或两个偕位Rgg取代基可接合以形成＝O或＝S；
其中X-为相对离子。
在某些实施例中，一或多个取代基选自由以下组成的群组：卤素、-CN、-NO2、-N3、-SO2H、-SO3H、-OH、-ORaa、-N(Rbb)2、-SH、-SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2H、-CHO、-CO2Raa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-NRbbSO2Raa、-SO2N(Rbb)2、-SO2Raa、-SO2ORaa、-S(＝O)Raa、-Si(Raa)3、-OSi(Raa)3-C(＝O)SRaa、-OC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa、-SC(＝O)Raa、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-6碳环基、3-6元杂环基、C6芳基和5-6元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代。
如本文所用，术语“卤基”或“卤素”是指氟(氟基，-F)、氯(氯基，-Cl)、溴(溴基，-Br)或碘(碘基，-I)。
如本文所用，“相对离子”为与带正电季胺缔合以维持电子中性的带负电基团。示例性相对离子包括卤离子(例如F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根离子(例如甲烷磺酸盐、三氟甲烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、10-樟脑磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1-磺酸-5-磺酸盐、乙-1-磺酸-2-磺酸盐等)，和羧酸根离子(例如醋酸盐、乙酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、甘油酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、羟乙酸盐等)。
如本文中所用，术语“羟基(hydroxyl/hydroxy)”是指基团-OH。术语“经取代的羟基”或延伸开来的“经取代的羟基”是指其中直接连接到母分子的氧原子经除氢以外的基团取代的羟基，且包括选自以下的基团：-ORaa、-ON(Rbb)2、-OC(＝O)SRaa、-OC(＝O)Raa、-OCO2Raa、-OC(＝O)N(Rbb)2、-OC(＝NRbb)Raa、-OC(＝NRbb)ORaa、-OC(＝NRbb)N(Rbb)2、-OS(＝O)Raa、-OSO2Raa和-OSi(Raa)3，其中Raa、Rbb和Rcc如本文中所定义。
如本文所用，术语“巯基(thiol)”或“硫基(thio)”是指基团-SH。术语“经取代的巯基”或“经取代的硫基”延伸开来是指其中直接连接到母分子的硫原子经除氢以外的基团取代的巯基，且包括选自-SRaa、-S＝SRcc、-SC(＝S)SRaa、-SC(＝O)SRaa、-SC(＝O)ORaa和-SC(＝O)Raa的基团，其中Raa和Rcc如本文中所定义。
如本文所用，术语“氨基”是指基团-NH2。术语“经取代的氨基”延伸开来是指单取代的氨基、双取代的氨基或三取代的氨基，如本文中所定义。在某些实施例中，“经取代的氨基”为单取代的氨基或双取代的氨基。
如本文所用，术语“单取代的氨基”是指其中直接连接到母分子的氮原子经一个氢和一个除氢以外的基团取代的氨基，且包括选自-NH(Rbb)、-NHC(＝O)Raa、-NHCO2Raa、-NHC(＝O)N(Rbb)2、-NHC(＝NRbb)N(Rbb)2和-NHSO2Raa，其中Raa、Rbb和Rcc如本文中所定义，且其中基团-NH(Rbb)的Rbb不为氢。
如本文所用，术语“双取代的氨基”是指其中直接连接到母分子的氮原子经两个除氢以外的基团取代的氨基，且包括选自-N(Rbb)2、-NRbbC(＝O)Raa、-NRbbCO2Raa、-NRbbC(＝O)N(Rbb)2、-NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2和-NRbbSO2Raa，其中Raa、Rbb和Rcc如本文中所定义，其条件是直接连接到母分子的氮原子不经氢取代。
如本文所用，术语“三取代的氨基”是指其中直接连接到母分子的氮原子经三个基团取代的氨基，且包括选自-N(Rbb)3和-N(Rbb)3 +X-的基团，其中Rbb和X-如本文中所定义。
如本文所用，术语“酰基”是指其中直接连接到母分子的碳经sp2杂交，且经氧、氮或硫原子取代的基团，例如选自以下的基团：酮(-C(＝O)Raa)、羧酸(-CO2H)、醛(-CHO)、酯(-CO2Raa、-C(＝O)SRaa、-C(＝S)SRaa)、酰胺(-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝O)NRbbSO2Raa、-C(＝S)N(Rbb)2)和亚胺(-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa)、-C(＝NRbb)N(Rbb)2)，其中Raa和Rbb如本文中所定义。
在价数允许时，氮原子可经取代或未经取代，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括(但不限于)氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个连接到N原子的Rcc基团接合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文所定义。
在价数允许时，氮原子可经取代或未经取代，且包括伯、仲、叔和季氮原子。示例性氮原子取代基包括(但不限于)氢、-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-CN、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基、C1-10全卤烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，或两个连接到氮原子的Rcc基团接合以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如上文所定义。
在某些实施例中，存在于氮原子上的取代基为氮保护基(也称为氨基保护基)。氮保护基包括(但不限于)-OH、-ORaa、-N(Rcc)2、-C(＝O)Raa、-C(＝O)N(Rcc)2、-CO2Raa、-SO2Raa、-C(＝NRcc)Raa、-C(＝NRcc)ORaa、-C(＝NRcc)N(Rcc)2、-SO2N(Rcc)2、-SO2Rcc、-SO2ORcc、-SORaa、-C(＝S)N(Rcc)2、-C(＝O)SRcc、-C(＝S)SRcc、C1-10烷基(例如芳烷基、杂芳烷基)、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-10碳环基、3-14元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳烷基、芳基、和杂芳基独立地经0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代，且其中Raa、Rbb、Rcc和Rdd如本文中所定义。氮保护基是所属领域中众所周知的且包括详细地描述于有机合成中的保护基(Protecting Groups in Organic Synthesis),T.W.格林(T.W.Greene)和P.G.M.伍兹(P.G.M.Wuts),第3版,约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons),1999中的氮保护基，所述文献以引用的方式并入本文中。
举例来说，氮保护基(如酰胺基团(例如-C(＝O)Raa))包括(但不限于)甲酰胺、乙酰胺、氯乙酰胺、三氯乙酰胺、三氟乙酰胺、苯基乙酰胺、3-苯基丙酰胺、吡啶酰胺、3-吡啶基甲酰胺、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、苯甲酰胺、对苯基苯甲酰胺、邻硝基苯基乙酰胺、邻硝基苯氧基乙酰胺、乙酰乙酰胺、(N'-二硫苯甲氧基酰基氨基)乙酰胺、3-(对羟苯基)丙酰胺、3-(邻硝基苯基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻硝基苯氧基)丙酰胺、2-甲基-2-(邻苯基偶氮基苯氧基)丙酰胺、4-氯丁酰胺、3-甲基-3-硝基丁酰胺、邻硝基肉桂酰胺、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、邻硝基苯甲酰胺和邻(苯甲酰氧基甲基)苯甲酰胺。
如氨基甲酸酯基(例如-C(＝O)ORaa)的氮保护基包括(但不限于)氨基甲酸甲酯、氨基甲酸乙酯、氨基甲酸9-芴基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸9-(2-磺酸基)芴基甲酯、氨基甲酸9-(2,7-二溴)芴基甲酯、氨基甲酸2,7-二-叔丁基-[9-(10,10-二氧代-10,10,10,10-四氢噻吨基)]甲酯(DBD-Tmoc)、氨基甲酸4-甲氧基苯甲酰甲酯(Phenoc)、氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、氨基甲酸2-三甲基硅烷基乙酯(Teoc)、氨基甲酸2-苯乙酯(hZ)、氨基甲酸1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙酯(Adpoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-卤基乙酯、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2-二溴乙酯(DB-t-BOC)、氨基甲酸1,1-二甲基-2,2,2-三氯乙酯(TCBOC)、氨基甲酸1-甲基-1-(4-联苯基)乙酯(Bpoc)、氨基甲酸1-(3,5-二-叔丁基苯基)-1-甲基乙酯(t-Bumeoc)、氨基甲酸2-(2'-和4'-吡啶基)乙酯(Pyoc)、氨基甲酸2-(N,N-二环己基甲酰氨基)乙酯、氨基甲酸叔丁酯(BOC)、氨基甲酸1-金刚烷酯(Adoc)、氨基甲酸乙烯酯(Voc)、氨基甲酸烯丙酯(Alloc)、氨基甲酸1-异丙基烯丙酯(Ipaoc)、氨基甲酸苯烯丙酯(Coc)、氨基甲酸4-硝基桂皮酯(Noc)、氨基甲酸8-喹啉酯、N-羟基哌啶基氨基甲酸酯、烷基二硫基氨基甲酸酯、氨基甲酸苯甲酯(Cbz)、氨基甲酸对甲氧基苯甲酯(Moz)、氨基甲酸对硝基苯甲酯、氨基甲酸对溴苯甲酯、氨基甲酸对氯苯甲酯、氨基甲酸2,4-二氯苯甲酯、氨基甲酸4-甲基亚磺酰基苯甲酯(Msz)、氨基甲酸9-蒽基甲酯、氨基甲酸二苯甲酯、氨基甲酸2-甲基硫乙酯、氨基甲酸2-甲基磺酰基乙酯、氨基甲酸2-(对甲苯磺酰基)乙酯、氨基甲酸[2-(1,3-二噻烷基)]甲酯(Dmoc)、氨基甲酸4-甲基噻吩酯(Mtpc)、氨基甲酸2,4-二甲基噻吩酯(Bmpc)、氨基甲酸2-磷鎓基乙酯(Peoc)、氨基甲酸2-三苯基磷鎓基异丙酯(Ppoc)、氨基甲酸1,1-二甲基-2-氰基乙酯、氨基甲酸间氯-对酰氧基苯甲酯、氨基甲酸对(二羟基氧硼基)苯甲酯、氨基甲酸5-苯并异恶唑基甲酯、氨基甲酸2-(三氟甲基)-6-色酮基甲酯(Tcroc)、氨基甲酸间硝基苯酯、氨基甲酸3,5-二甲氧基苯甲酯、氨基甲酸邻硝基苯甲酯、氨基甲酸3,4-二甲氧基-6-硝基苯甲酯、氨基甲酸苯基(邻硝基苯基)甲酯、氨基甲酸叔戊酯、硫代氨基甲酸S-苯甲酯、氨基甲酸对氰基苯甲酯、氨基甲酸环丁酯、氨基甲酸环己酯、氨基甲酸环戊酯、氨基甲酸环丙基甲酯、氨基甲酸对癸基氧基苯甲酯、氨基甲酸2,2-二甲氧基酰基乙烯酯、氨基甲酸邻(N,N-二甲基甲酰胺基)苯甲酯、氨基甲酸1,1-二甲基-3-(N,N-二甲基甲酰胺基)丙酯、氨基甲酸1,1-二甲基丙炔酯、氨基甲酸二(2-吡啶基)甲酯、氨基甲酸2-呋喃基甲酯、氨基甲酸2-碘乙酯、氨基甲酸异冰片酯、氨基甲酸异丁酯、氨基甲酸异烟碱酯、氨基甲酸对(p'-甲氧基苯基偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸1-甲基环丁酯、氨基甲酸1-甲基环己酯、氨基甲酸1-甲基-1-环丙基甲酯、氨基甲酸1-甲基-1-(3,5-二甲氧基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(对苯基偶氮基苯基)乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-苯乙酯、氨基甲酸1-甲基-1-(4-吡啶基)乙酯、氨基甲酸苯酯、氨基甲酸对(苯偶氮基)苯甲酯、氨基甲酸2,4,6-三-叔丁基苯酯、氨基甲酸4-(三甲基铵)苯甲酯和氨基甲酸2,4,6-三甲基苯甲酯。
如磺酰胺基(例如-S(＝O)2Raa)的氮保护基包括(但不限于)对甲苯磺酰胺(Ts)、苯磺酰胺、2,3,6,-三甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mtr)、2,4,6-三甲氧基苯磺酰胺(Mtb)、2,6-二甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Pme)、2,3,5,6-四甲基-4-甲氧基苯磺酰胺(Mte)、4-甲氧基苯磺酰胺(Mbs)、2,4,6-三甲基苯磺酰胺(Mts)、2,6-二甲氧基-4-甲基苯磺酰胺(iMds)、2,2,5,7,8-五甲基色满-6-磺酰胺(Pmc)、甲烷磺酰胺(Ms)、β-三甲基硅烷基乙烷磺酰胺(SES)、9-蒽磺酰胺、4-(4',8'-二甲氧基萘基甲基)苯磺酰胺(DNMBS)、苯甲基磺酰胺、三氟甲基磺酰胺和苯甲酰甲基磺酰胺。
其它氮保护基包括(但不限于)啡噻嗪基-(10)-酰基衍生物、N'-对甲苯磺酰基氨酰基衍生物、N'-苯基氨基硫代酰基衍生物、N-苯甲酰基苯基丙氨酰基衍生物、N-乙酰基甲硫氨酸衍生物、4,5-二苯基-3-恶唑啉-2-酮、N-邻苯二甲酰亚胺、N-二硫杂丁二酰亚胺(Dts)、N-2,3-二苯基顺丁烯二酰亚胺、N-2,5-二甲基吡咯、N-1,1,4,4-四甲基二硅烷基氮杂环戊烷加合物(STABASE)、5-取代1,3-二甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、5-取代1,3-二苯甲基-1,3,5-三氮杂环己-2-酮、1-取代3,5-二硝基-4-吡啶酮、N-甲胺、N-烯丙胺、N-[2-(三甲基硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)、N-3-乙酰氧基丙胺、N-(1-异丙基-4-硝基-2-氧代-3-吡咯啉-3-基)胺、季铵盐、N-苯甲胺、N-二(4-甲氧基苯基)甲胺、N-5-二苯并环庚胺、N-三苯基甲胺(Tr)、N-[(4-甲氧基苯基)二苯甲基]胺(MMTr)、N-9-苯基芴基胺(PhF)、N-2,7-二氯-9-芴基亚甲基胺、N-二茂铁基甲基氨基(Fcm)、N-2-吡啶甲基氨基N'-氧化物、N-1,1-二甲基硫基亚甲基胺、N-苯亚甲基胺、N-对甲氧基苯亚甲基胺、N-二苯基亚甲基胺、N-[(2-吡啶基)均三甲苯基]亚甲基胺、N-(N',N'-二甲基氨基亚甲基)胺、N,N'-异亚丙基二胺、N-对硝基苯亚甲基胺、N-亚水杨基胺、N-5-氯亚水杨基胺、N-(5-氯-2-羟基苯基)苯基亚甲基胺、N-亚环己基胺、N-(5,5-二甲基-3-氧代-1-环己烯基)胺、N-硼烷衍生物、N-二苯基硼酸衍生物、N-[苯基(五酰基铬-或钨)酰基]胺、N-铜螯合剂、N-锌螯合剂、N-硝基胺、N-亚硝基胺、N-氧化胺、二苯基膦酰胺(Dpp)、二甲基硫基膦酰胺(Mpt)、二苯基硫基膦酰胺(Ppt)、氨基磷酸二烷基酯、胺基磷酸二苯甲酯、胺基磷酸二苯酯、苯亚磺酰胺、邻硝基苯亚磺酰胺(Nps)、2,4-二硝基苯亚磺酰胺、五氯苯亚磺酰胺、2-硝基-4-甲氧基苯亚磺酰胺、三苯基甲基亚磺酰胺和3-硝基吡啶亚磺酰胺(Npys)。
在某些实施例中，存在于氧原子上的取代基为氧保护基(也称为羟基保护基)。氧保护基包括(但不限于)-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa和-Si(Raa)3，其中Raa和Rbb如本文中所定义。氧保护基是所属领域中众所周知的且包括详细地描述于有机合成中的保护基,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰·威利父子公司,1999中的氮保护基，所述文献以引用的方式并入本文中。
示例性氧保护基包括(但不限于)甲基、甲氧基甲基(MOM)、甲硫基甲基(MTM)、叔丁基硫甲基、(苯基二甲基硅烷基)甲氧基甲基(SMOM)、苯甲氧基甲基(BOM)、对甲氧基苯甲氧基甲基(PMBM)、(4-甲氧基苯氧基)甲基(p-AOM)、愈创木酚甲基(GUM)、叔丁氧基甲基、4-戊烯氧基甲基(POM)、硅烷氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基(MEM)、2,2,2-三氯乙氧基甲基、双(2-氯乙氧基)甲基、2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基(SEMOR)、四氢吡喃基(THP)、3-溴四氢吡喃基、四氢硫吡喃基、1-甲氧基环己基、4-甲氧基四氢吡喃基(MTHP)、4-甲氧基四氢硫吡喃基、4-甲氧基四氢硫吡喃基S,S-二氧化物、1-[(2-氯-4-甲基)苯基]-4-甲氧基哌啶-4-基(CTMP)、1,4-二噁烷-2-基、四氢呋喃基、四氢硫代呋喃基、2,3,3a,4,5,6,7,7a-八氢-7,8,8-三甲基-4,7-甲醇苯并呋喃-2-基、1-乙氧基乙基、1-(2-氯乙氧基)乙基、1-甲基-1-甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基乙基、1-甲基-1-苯甲氧基-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-三甲基硅烷基乙基、2-(苯基氧硒基)乙基、叔丁基、烯丙基、对氯苯基、对甲氧基苯基、2,4-二硝基苯基、苯甲基(Bn)、对甲氧基苯甲基、3,4-二甲氧基苯甲基、邻硝基苯甲基、对硝基苯甲基、对卤基苯甲基、2,6-二氯苯甲基、对氰基苯甲基、对苯基苯甲基、2-吡啶甲基、4-吡啶甲基、3-甲基-2-吡啶甲基N-氧离子基、二苯甲基、p,p'-二硝基二苯甲基、5-二苯并环庚基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基、对甲氧基苯基二苯基甲基、二(对甲氧基苯基)苯基甲基、三(对甲氧基苯基)甲基、4-(4'-溴苯甲酰甲基氧基苯基)二苯甲基、4,4',4″-三(4,5-二氯苯二甲酰亚氨基苯基)甲基、4,4',4″-三(菊芋糖基氧基苯基)甲基、4,4',4″-三(苯甲酰氧基苯基)甲基、3-(咪唑-1-基)双(4',4″-二甲氧基苯基)甲基、1,1-双(4-甲氧基苯基)-1'-芘基甲基、9-蒽基、9-(9-苯基)呫吨基、9-(9-苯基-10-氧代基)蒽基、1,3-苯并二硫烷-2-基、苯并异噻唑基S,S-二氧离子基、三甲基硅烷基(TMS)、三乙基硅烷基(TES)、三异丙基硅烷基(TIPS)、二甲基异丙基硅烷基(IPDMS)、二乙基异丙基硅烷基(DEIPS)、二甲基叔己基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基(TBDMS)、叔丁基二苯基硅烷基(TBDPS)、三苯甲基硅烷基、三-对二甲苯基硅烷基、三苯基硅烷基、二苯基甲基硅烷基(DPMS)、叔丁基甲氧苯基硅烷基(TBMPS)、甲酸酯、苯甲酰基甲酸酯、乙酸盐、氯乙酸酯、二氯乙酸酯、三氯乙酸酯、三氟乙酸酯、甲氧基乙酸酯、三苯基甲氧基乙酸酯、苯氧基乙酸酯、对氯苯氧基乙酸酯、3-苯丙酸酯、4-氧代戊酸酯(乙酰丙酸酯)、4,4-(亚乙基二硫基)戊酸酯(乙酰丙酰基二硫缩醛)、新戊酸酯、金刚酸酯、巴豆酸酯、4-甲氧基巴豆酸酯、苯甲酸酯、对苯基苯甲酸酯、2,4,6-三甲基苯甲酸酯(均三甲苯酸酯基)、烷基碳酸甲酯、碳酸9-芴基甲酯(Fmoc)、烷基碳酸乙酯、烷基碳酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、2-(三甲基硅烷基)碳酸乙酯(TMSEC)、2-(苯磺酰基)碳酸乙酯(Psec)、2-(三苯基磷鎓基)碳酸乙酯(Peoc)、烷基碳酸异丁酯、烷基碳酸乙烯酯烷基碳酸烯丙酯、烷基碳酸对硝基苯酯、烷基碳酸苯甲酯、烷基碳酸对甲氧基苯甲酯、烷基碳酸3,4-二甲氧基苯甲酯、烷基碳酸邻硝基苯甲酯、烷基碳酸对硝基苯甲酯、烷基硫代碳酸S-苯甲酯、碳酸4-乙氧基-1-萘酯、二硫代碳酸甲酯、2-碘苯甲酸酯、4-叠氮基丁酸酯、4-硝基-4-甲基戊酸酯、邻-(二溴甲基)苯甲酸酯、2-甲酰基苯磺酸酯、2-(甲基硫代甲氧基)乙基、4-(甲基硫代甲氧基)丁酸酯、2-(甲基硫代甲氧基甲基)苯甲酸酯、2,6-二氯-4-甲基苯氧基乙酸酯、2,6-二氯-4-(1,1,3,3-四甲基丁基)苯氧基乙酸酯、2,4-双(1,1-二甲基丙基)苯氧基乙酸酯、氯二苯基乙酸酯、异丁酸酯、单丁二酸酯、(E)-2-甲基-2-丁烯酸酯、邻-(甲氧基酰基)苯甲酸酯、α-萘甲酸酯、硝酸酯、烷基N,N,N',N'-四甲基磷二酰胺酯、烷基N-苯基氨基甲酸酯、硼酸酯、二甲基膦基亚硫酰基、烷基2,4-二硝基苯基亚磺酸酯、硫酸酯、甲烷磺酸酯(甲磺酸酯)、苯甲基磺酸酯和甲苯磺酸酯(Ts)。
在某些实施例中，存在于硫原子上的取代基为硫保护基(也称为巯基保护基)。硫保护基包括(但不限于)-Raa、-N(Rbb)2、-C(＝O)SRaa、-C(＝O)Raa、-CO2Raa、-C(＝O)N(Rbb)2、-C(＝NRbb)Raa、-C(＝NRbb)ORaa、-C(＝NRbb)N(Rbb)2、-S(＝O)Raa、-SO2Raa和-Si(Raa)3，其中Raa和Rbb如本文中所定义。硫保护基是所属领域中众所周知的且包括详细地描述于有机合成中的保护基,T.W.格林和P.G.M.伍兹,第3版,约翰·威利父子公司,1999中的硫保护基，所述文献以引用的方式并入本文中。
这些和其它示例性取代基更详细地描述于具体实施方式、实例、图式和权利要求书中。本发明不打算以任何方式受限于取代基的以上示例性列表。
其它定义
以下定义为在整个本申请中使用的更通用术语。
术语“盐”是指由酸和碱的中和反应产生的离子化合物。盐由一或多个阳离子(带正电离子)和一或多个阴离子(负离子)组成以使得盐为电中性(无净电荷)。如本文所述的化合物的盐包括衍生自无机和有机酸和碱的那些盐。酸加成盐的实例为通过无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸，或通过有机酸，如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸或通过使用所属领域中已知的其它方法，如离子交换形成的氨基盐。其它盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。其它盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳数烷基磺酸根和芳基磺酸根的相对离子形成的铵、季铵和胺阳离子。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而无不当毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理利益/风险比相称的那些盐。药学上可接受的盐在所属领域中众所周知。举例来说，贝尔奇(Berge)等人在以引用的方式并入本文中的药物科学杂志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中详细描述了药学上可接受的盐。如本文所述的化合物的药学上可接受的盐包括衍生自合适的无机酸和有机酸和碱的那些盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸(如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸)或有机酸(如乙酸、草酸、顺丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的氨基盐，或通过使用所属领域中已知的其它方法(如离子交换)形成的氨基盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、甲酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸酯、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、丁二酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐以及N+(C1-4烷基)4 -盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。适当时，其它药学上可接受的盐包适当时，其它药学上可接受的盐包括使用如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根以及芳基磺酸根的相对离子形成的无毒铵、季铵以及胺阳离子。
如本文所用，术语“小有机分子”或“小分子”是指具有1,000g/mol或更小的分子量的有机分子。在某些实施例中，小分子的分子量为至多约1,000g/mol、至多约900g/mol、至多约800g/mol、至多约700g/mol、至多约600g/mol、至多约500g/mol、至多约400g/mol、至多约300g/mol、至多约200g/mol或至多约100g/mol。在某些实施例中，小分子的分子量为至少约100g/mol、至少约200g/mol、至少约300g/mol、至少约400g/mol、至少约500g/mol、至少约600g/mol、至少约700g/mol、至少约800g/mol，或至少约900g/mol，或至少约1,000g/mol。以上范围的组合(例如至少约200g/mol且至多约500g/mol)也是可能的。在某些实施例中，小分子为治疗活性剂，如药物(例如提供于美国联邦法规(Code of Federal Regulations；C.F.R.)中的由美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准的分子)。小分子也可与一或多种金属原子和/或金属离子复合。在此实例中，小分子也称为“小有机金属分子”。
如本文所用，“大有机分子”或“大分子”是指具有大于约1,000g/mol的分子量的有机化合物。在某些实施例中，大分子的分子量大于约2,000g/mol，大于约3,000g/mol，大于约4,000g/mol，或大于约5,000g/mol。在某些实施例中，大分子的分子量为至多约100,000g/mol，至多约30,000g/mol，至多约10,000g/mol，至多约5,000g/mol，或至多约2,000g/mol。以上范围的组合(例如大于约2,000g/mol且至多约10,000g/mol)也是可能的。在某些实施例中，大分子为治疗活性剂，如药物(例如提供于美国联邦法规(C.F.R.)中的由美国食品和药物管理局批准的分子)。大分子也可与一或多种金属原子和/或金属离子复合。在此实例中，大分子也称为“大有机金属化合物”。
“蛋白质”、“肽”或“多肽”包含通过肽键键联在一起的氨基酸残基的聚合物。如本文所用的术语是指任何尺寸、结构或功能的蛋白质、多肽和肽。通常，蛋白质的长度将为至少三个氨基酸。蛋白质可指个别蛋白质或蛋白质的集合。本发明蛋白质优选地仅含有天然氨基酸，但可替代地采用如所属领域中已知的非天然氨基酸(即，不存在于自然界中但可并入到多肽链中的化合物)和/或氨基酸类似物。另外，蛋白质中的一或多个氨基酸可例如通过添加化学实体，如碳水化合物基团、羟基、磷酸基、法呢基、异法呢基、脂肪酸基、用于共轭或官能化的键联基团，或其它修饰等而加以修饰。蛋白质也可为单分子或可为多分子复合物。蛋白质可为天然存在的蛋白质或肽的片段。蛋白质可为天然存在的、重组的、合成的，或这些的任何组合。
术语“载脂蛋白”是指结合脂质(例如三酰基甘油或胆固醇)以形成脂蛋白的蛋白质。阿朴脂蛋白也充当调节脂蛋白的代谢和其在组织中的吸收的酶辅因子、受体配体和脂质转移载体。主要类型的阿朴脂蛋白包括整合和非整合阿朴脂蛋白。示例性阿朴脂蛋白包括apoA(例如apoA-I、apoA-II、apoA-IV和apoA-V)；apoB(例如apoB48和apoB 100)；apoC(例如apoC-I、apoC-II、apoC-III和apoC-IV)；apoD；apoE；apoH；和apoJ。
术语“基因”是指表达特定蛋白质的核酸片段，包括在编码序列之前(5'非编码序列)和之后(3'非编码序列)的调节序列。“天然基因”是指如在自然界中发现的具有其自身的调节序列的基因。“嵌合基因”或“嵌合构筑体”是指包含未在自然界中一起发现的调节和编码序列的任何并非天然基因的基因或构筑体。因此，嵌合基因或嵌合构筑体可包含来源于不同来源的调节序列和编码序列，或来源于同一来源的调节序列和编码序列，但其以与在自然界中所发现不同的方式排列。“内源基因”是指在生物体的基因组中的其天然位置的天然基因。“外来”基因是指通常未发现于宿主生物体中，但通过基因转移引入至宿主生物体中的基因。外来基因可包含插入到非天然生物体中的天然基因，或嵌合基因。“转基因”为已通过转化程序引入至基因组中的基因。
术语“聚核苷酸”、“核苷酸序列”、“核酸”、“核酸分子”、“核酸序列”和“寡核苷酸”是指DNA和RNA中的一系列核苷酸碱基(也被称为“核苷酸”)，且意指两个或多于两个核苷酸的任何链。聚核苷酸可为嵌合混合物或其衍生物或经修饰型式、单链或双链。寡核苷酸可在碱基部分、糖部分或磷酸酯主链处经修饰，例如以改进分子的稳定性、其杂交参数等。反义寡核苷酸可包含修饰碱基部分，其选自包括(但不限于)以下的群组：5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞密啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧基甲基氨基甲基-2-硫尿核苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖苷基Q核苷、肌苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲基胺基甲基尿嘧啶、5-甲氧基胺基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖苷基Q核苷、5'-甲氧基羧甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲硫基-N6-异戊烯基腺嘌呤、Y丁氧苷(wybutoxosine)、假尿嘧啶、Q核苷、2-巯基胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-氧基乙酸甲酯、尿嘧啶-5-氧基乙酸、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、硫基鸟嘌呤和2,6-二氨基嘌呤。核苷酸序列通常携有基因信息，包括供细胞机构制造蛋白质和酶的信息。这些术语包括双链或单链基因组和cDNA、RNA、任何合成和基因操纵聚核苷酸以及正义和反义聚核苷酸。这包括单链和双链分子，即DNA-DNA、DNA-RNA和RNA-RNA混合物，以及由将碱基共轭到氨基酸主链形成的“蛋白质核酸”(PNA)。这还包括含有碳水化合物或脂质的核酸。示例性DNA包括单链DNA(ssDNA)、双链DNA(dsDNA)、质体DNA(pDNA)、基因组DNA(gDNA)、互补DNA(cDNA)、反义DNA、叶绿体DNA(ctDNA或cpDNA)、微卫星DNA、粒线体DNA(mtDNA或mDNA)、动基体DNA(kDNA)、原病毒、溶源、重复DNA、卫星DNA和病毒DNA。示例性RNA包括单链RNA(ssRNA)、双链RNA(dsRNA)、小干扰RNA(siRNA)、信使RNA(mRNA)、前驱体信使RNA(pre-mRNA)、小发夹RNA或短发夹RNA(shRNA)、微RNA(miRNA)、向导RNA(gRNA)、转移RNA(tRNA)、反义RNA(asRNA)、不均一核RNA(hnRNA)、编码RNA、非编码RNA(ncRNA)、长非编码RNA(长ncRNA或lncRNA)、卫星RNA、病毒卫星RNA、信号识别粒子RNA、小细胞质RNA、小核RNA(snRNA)、核糖体RNA(rRNA)、Piwi相互作用RNA(piRNA)、多聚肌苷酸、核糖核酸酶、弹性核酶(flexizyme)、小核仁RNA(snoRNA)、剪接前导RNA、病毒RNA和病毒卫星RNA。
本文所述的聚核苷酸可通过所属领域中已知的标准方法合成，例如通过使用自动化DNA合成器(如可商购自应用生物系统公司(Applied Biosystems)的生物谷猎头(Biosearch)的那些等)。举例来说，硫代磷酸酯寡核苷酸可通过施泰因(Stein)等人,核酸研究(Nucl.Acids Res.),16,3209,(1988)的方法合成，甲基磷酸酯寡核苷酸可通过使用受控微孔玻璃聚合物支撑物制备(沙林(Sarin)等人,美国国家科学院院刊(Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.)85,7448-7451,(1988))。已开发多种用于将反义DNA或RNA递送到细胞的方法，例如反义分子可直接注射到组织部位中，或可全身投与经设计以靶向所需细胞的经修饰反义分子(连接至特异性结合表达于靶细胞表面上的受体或抗原的肽或抗体的反义)。或者，RNA分子可通过编码反义RNA分子的DNA序列的体外和体内转录产生。此类DNA序列可并入至多种并有适合的RNA聚合酶启动子，如T7或SP6聚合酶启动子的载体中。或者，取决于所用的启动子组成性或诱导性合成反义RNA的反义cDNA构筑体可稳定地引入至细胞系中。但是，通常难以达到足以抑制内源性mRNA的翻译的细胞内反义浓度。因此，优选的方法利用重组DNA构筑体，其中将反义寡核苷酸置于强力启动子的控制下。使用此类构筑体转染患者中的靶细胞将导致转录足够量的单链RNA，所述单链RNA将与内源性靶基因转录物形成互补碱基对且借此防止靶基因mRNA的翻译。举例来说，可在体内引入载体以使其被细胞吸收且引导反义RNA的转录。此类载体可保持游离或变得染色体整合，只要其可经转录以产生所需反义RNA。此类载体可通过所属领域中的标准重组DNA技术方法构筑。载体可为用于哺乳动物细胞中的复制和表达的质体、病毒或所属领域中已知的其它载体。编码反义RNA的序列的表达可通过所属领域中已知的任何启动子在哺乳动物细胞，优选地人类细胞中起作用。此类启动子可为诱导性或组成性的。此类启动子包括(但不限于)：SV40早期启动子区(伯诺斯特(Bernoist)等人,自然(Nature),290,304-310,(1981)；山本(Yamamoto)等人,细胞(Cell),22,787-797,(1980)；瓦格纳(Wagner)等人,美国国家科学院院刊78,1441-1445,(1981)；布林斯特(Brinster)等人,自然296,39-42,(1982))。任何类型的质体、粘质体、酵母人工染色体或病毒载体可用于制备可直接引入至组织部位中的重组DNA构筑体。或者，可使用选择性地感染所需组织的病毒载体，在此情况下，投药可通过另一途径(例如全身性)实现。
聚核苷酸可由天然调节(表达对照)序列侧接，或可与包括以下的异源序列缔合：启动子、内部核糖体进入位点(IRES)和其它核糖体结合位点序列、增强子、反应元件、抑制剂、信号序列、聚腺苷酸化序列、内含子、5′-和3′-非编码区等。核酸也可通过许多所属领域中已知的方法修饰。此类修饰的非限制性实例包括甲基化、“盖”、一或多个天然存在的核苷酸经类似物取代和核苷酸间修饰，例如经不带电键(例如甲基膦酸酯、磷酸三酯、胺基磷酸酯、氨基甲酸酯等)和带电键(例如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯等)的修饰。聚核苷酸可含有一或多个额外共价键联部分，例如蛋白质(例如核酸酶、毒素、抗体、信号肽、聚-L-赖氨酸等)、嵌入剂(例如吖啶、补骨脂素等)、螯合剂(例如金属、放射性金属、铁、氧化金属等)和烷基化剂。聚核苷酸可通过形成甲基或乙基磷酸三酯或烷基氨基磷酸酯键而衍生。此外，本文中的聚核苷酸也可经能够直接或间接提供可检测信号的标记修饰。示例性标签包括放射性同位素、荧光分子、生物素等。
“重组核酸分子”为已经历分子生物操纵的核酸分子，即非天然存在的核酸分子或基因工程改造的核酸分子。此外，术语“重组DNA分子”是指不天然存在，或可通过两个另外分离的核酸序列片段的人工组合，即通过将通常不连续的DNA片段接合在一起而制得的核酸序列。“以重组方式产生”意指人工组合通常通过化学合成方法，或通过经分离核酸片段的人工操纵，例如通过使用限制酶、接合酶和类似重组技术的基因工程改造技术实现，所述技术如由例如萨姆布鲁克(Sambrook)等人,分子克隆(Molecular Cloning)第二版,冷泉港实验室(Cold Spring Harbor Laboratory),纽约州普莱恩维尤(Plainview,N.Y.)；(1989)，或奥斯贝(Ausubel)等人,现代分子生物学实验技术(Current Protocols inMolecular Biology),实验室指南(Current Protocols)(1989)和DNA克隆实用方法(DNACloning:A Practical Approach),第I和II卷(D.N.格洛弗(D.N.Glover))IREL出版社(IREL Press),牛津(Oxford),(1985)所描述；其中的每一个以引用的方式并入本文中。
可进行此类操纵以通过编码相同或保守氨基酸，同时通常引入或去除序列识别位点的冗余密码子置换密码子。或者，可执行此类操纵以将具有所需功能的核酸片段接合在一起以产生包含未发现于自然界中的功能的所需组合的单一基因实体。限制酶识别位点通常靶向此类人工操纵，但可通过设计并入其它位点特异性标靶，例如启动子、DNA复制位点、调节序列、对照序列、开放阅读框架或其它适用特征。重组核酸分子的实例包括重组载体，如克隆或表现载体，其含有编码呈5'到3'(正义)定向或3'到5'(反义)定向的Ror家族蛋白或免疫球蛋白的DNA序列。
术语“pDNA”、“质体DNA”或“质体”是指与细胞内的染色体DNA物理上分离且可与其独立复制的小DNA分子。质体可发现于所有三个主要域：古细菌、细菌和真核。在自然界中，质体携有可有益于个体生存的基因(例如抗生素抗性)且可频繁地经由水平基因转移从一个细菌传递到另一个(甚至另一物种的细菌)。人工质体广泛用作分子克隆中的载体，用以驱动宿主个体内的重组DNA序列的复制。质体大小可在1到超过1,000kbp范围内变化。质体被视为复制子，能够在适合宿主内自主地复制。
“RNA转录物”是指产生于DNA序列的RNA聚合酶催化的转录的产物。当RNA转录物为DNA序列的互补拷贝时，其称为初级转录物或其可为衍生自初级转录物的转录后处理的RNA序列且称为成熟RNA。“信使RNA(mRNA)”是指无内含子且可通过细胞翻译成多肽的RNA。“cRNA”是指从重组cDNA模板转录的互补RNA。“cDNA”是指与mRNA模板互补且衍生自mRNA模板的DNA。cDNA可为单链或使用例如DNA聚合酶I的克列诺片段(Klenow fragment)转化为双链形式。
与RNA的一部分“互补”的序列是指具有足以能够与RNA杂交，形成稳定双链的互补性的序列；在双链反义核酸的情况下，可因此测试双链DNA的单链，或可分析三链形成。杂交的能力将取决于互补性程度和反义核酸的长度。一般来说，杂交核酸越长，越多碱基与其可能含有的RNA错配且仍形成稳定双链(或三链，视具体情况)。所属领域的技术人员可通过使用标准程序测定杂交复合物的熔点而确定可容许的错配程度。
术语“核酸”或“核酸序列”、“核酸分子”、“核酸片段”或“聚核苷酸”可与“基因”、“由基因编码的mRNA”和“cDNA”互换使用。
术语“mRNA”或“mRNA分子”是指信使RNA，或充当细胞中的蛋白质合成的模板的RNA。mRNA链的序列是基于包含编码待合成的蛋白质的序列的DNA的互补链的序列。
术语“siRNA”或“siRNA分子”是指诱导RNA干扰(RNAi)路径的小抑制RNA双螺旋，其中siRNA干扰具有互补核苷酸序列的特定基因的表达。siRNA分子可在长度中不同(例如在18-30个或20-25个之间的碱基对)且含有改变程度的与反义股中的其标靶mRNA的互补性。一些siRNA在有义链和/或反义股的5'或3'端上具有不成对悬垂碱基。术语siRNA包括两个分离链的双螺旋，以及可形成包含双螺旋区的发夹结构的单链。
术语“基因沉默”是指基因调节的后生过程，其中基因通过除基因修饰以外的机构“断开”。也就是说，将在正常环境下表达(即“开启”)的基因通过细胞中的机构断开。基因沉默在RNA不能够在翻译期间制造蛋白质时发生。基因在转录或转录后水准进行调节。转录基因沉默为组蛋白修饰的结果，在使其不可接近转录机构(例如RNA聚合酶和转录因子)的基因周围产生异染色质环境。转录后基因沉默为被破坏或阻断的特定基因的mRNA的结果。mRNA的破坏阻止翻译且因此阻止基因产物(例如蛋白质)的形成。转录后基因沉默的常用机构为RNAi。
术语“粒子”是指可为单一成分、无机材料、有机材料或其混合物的物质的小物件、片段或碎片。粒子的实例包括聚合粒子、单乳液粒子、双乳液粒子、凝聚层、脂质体、微米粒子、纳米粒子、宏观粒子、球粒、晶体、聚集体、复合物、粉碎、研磨或以其它方式破坏的基质，和交联蛋白质或多糖粒子，其中的每一个具有约小于约1mm且至少1nm的平均特征性尺寸，其中粒子的特征尺寸或“临界尺寸”为粒子的最小截面尺寸。粒子可由单一物质或多种物质组成。在某些实施例中，粒子不为病毒粒子。在其它实施例中，粒子不为脂质体。在某些实施例中，粒子不为胶束。在某些实施例中，粒子基本上为完全固体的。在某些实施例中，粒子为纳米粒子。在某些实施例中，粒子为微米粒子。
术语“组合物”和“调配物”可互换地使用。
所投与的“个体”预期包括(但不限于)人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如小儿个体(例如婴儿、儿童、青年)或成人个体(例如年轻人、中年人或老年人))和/或其它非人类动物，例如哺乳动物(例如灵长类动物(例如食蟹猕猴(cynomolgus monkey)、恒河猴(rhesus monkey)；商业相关的哺乳动物，如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫和/或狗)和禽类(例如商业相关的禽类，如鸡、鸭、鹅和/或火鸡)。在某些实施例中，动物为哺乳动物。动物可为处于发育的任何阶段的雄性或雌性。动物可为转基因动物或基因工程改造动物。在某些实施例中，个体为非人动物。在某些实施例中，动物为鱼类或爬行动物。“患者”是指需要疾病治疗的人类个体。个体也可为植物。在某些实施例中，植物为陆生植物。在某些实施例中，植物为无维管陆生植物。在某些实施例中，植物为维管陆生植物。在某些实施例中，植物为种子植物。在某些实施例中，植物为栽培植物。在某些实施例中，植物为双子叶植物。在某些实施例中，植物为单子叶植物。在某些实施例中，植物为开花植物。在一些实施例中，植物为谷类植物，例如玉蜀黍、玉米、小麦、大米、燕麦、大麦、黑麦或小米。在一些实施例中，植物为豆科植物，例如豆类植物，例如大豆植物。在一些实施例中，植物为树木或灌木。
如本文中所定义，术语“目标组织”是指个体的任何生物组织(包括一组细胞、身体部分或器官)或其一部分，包括血管和/或淋巴管，其为本发明的化合物、粒子和/或组合物所递送到的目标。目标组织可以是异常或不健康组织，其可能需要治疗。目标组织也可以是处于变得异常或不健康的高于正常的风险下的正常或健康组织，可能需要预防所述风险。在某些实施例中，目标组织为肝。在某些实施例中，目标组织为肺。“非目标组织”为个体的任何生物组织(包括一组细胞、身体部分或器官)或其一部分，包括血管和/或淋巴管，其不为目标组织。
如本文中所用的术语“投与(administer/administering/administration)”是指将本发明的化合物或其组合物植入、吸收、摄入、注入、吸入或以其它方式引入个体体内或个体上。
如本文中所用，术语“病况”、“疾病”和“病症”可互换地使用。
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat/treating)”是指逆转、缓解、延迟如本文所述的疾病的发作，或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可以在疾病的一或多种征象或症状已经出现或已经被观察到之后投与。在其它实施例中，治疗可以在不存在疾病的征象或症状的情况下投与。举例来说，治疗可在症状发作之前向易患病的个体投与(例如根据症状病史和/或根据暴露于病原体)。还可以在症状已经消退之后继续进行治疗，例如以延迟或预防复发。
本文所述的化合物的“有效量”是指足以引发所要生物反应，即治疗病况的量。如所属领域的技术人员应了解，本文所述的化合物的有效量可取决于例如以下的因素而变化：所要生物学终点、化合物的药物动力学、正治疗的病况、投药模式以及个体的年龄和健康。有效量涵盖治疗性和预防性治疗。
本文所述的化合物的“治疗有效量”为足以在病况治疗中提供治疗效益或使一或多种与病况相关的症状延迟或最小化的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善整体疗法、减少或避免病况的症状、征象或病因和/或增强另一治疗剂的治疗功效的量。
本文所描述的化合物的“预防有效量”为足以预防病况，或一或多种与病况相关的症状或预防其复发，且在病况预防中提供预防益处的量。术语“预防有效量”可以涵盖改善整体预防或增强另一预防剂的预防功效的量。
术语“遗传病”是指由个体的基因组中的一或多种异常引起的疾病，如从个体出生起存在的疾病。遗传病可为可遗传的且可从父母的基因向下传递。遗传病也可由个体的DNA和/或RNA的突变或变化引起。在此类状况下，如果遗传病出现于生殖系中，那么其将为可遗传的。示例性遗传病包括(但不限于)奥斯科格-斯科特综合症(Aarskog-Scott syndrome)、阿瑟综合症(Aase syndrome)、软骨发育不全、肢端发育不全、成瘾、肾上腺脑白质营养不良、白化病、先天性眼睑缺损-大口畸形综合症、阿拉吉欧综合症(alagille syndrome)、黑尿症、α1-抗胰蛋白酶缺乏症、奥尔波特综合症(Alport syndrome)、阿尔茨海默病(Alzheimer's disease)、哮喘、自身免疫多腺综合症、雄激素不敏感性综合症、安格尔曼综合症(Angelman syndrome)、共济失调、共济失调毛细血管扩张症、动脉粥样硬化、注意缺陷多动障碍(ADHD)、自闭症、脱发、贝敦氏症(Batten disease)、贝克威思-威德曼综合症(Beckwith-Wiedemann syndrome)、贝斯特氏症(Best disease)、双相型障碍、短指、乳癌、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、慢性骨髓白血病、夏-马-图三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、克罗恩病(Crohn's disease)、唇裂、科凯恩氏综合症(Cockaynesyndrome)、科-勒二氏综合症(Coffin Lowry syndrome)、结肠癌、先天性肾上腺增生、狄兰吉氏综合症(Cornelia de Lange syndrome)、克斯提洛氏综合症(Costello syndrome)、考登综合症(Cowden syndrome)、颅腭鼻发育异常(craniofrontonasal dysplasia)、克里格勒-纳贾尔综合症(Crigler-Najjar syndrome)、克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、囊肿性纤维化、失聪、抑郁症、糖尿病、弯曲变形性发育不良、迪乔治综合症(DiGeorgesyndrome)、唐氏综合症(Down's syndrome)、诵读困难、杜氏肌营养不良(Duchennemuscular dystrophy)、多博维茨综合症(Dubowitz syndrome)、外胚层发育不良埃利伟氏综合症(Ellis-van Creveld syndrome)、埃-当综合症(Ehlers-Danlos)、大疱性表皮松懈、癫痫、特发性震颤、家族性高胆固醇血症、家族性地中海热、脆性X综合症、弗里德希氏共济失调(Friedreich's ataxia)、戈谢病(Gaucher disease)、青光眼、葡萄糖半乳糖吸收障碍、戊二酸血症、回旋状萎缩、戈德伯格斯普林岑综合症(Goldberg Shprintzen syndrome)(腭心面综合症)、高林综合症(Gorlin syndrome)、家族性良性慢性天疱疮(Hailey-Haileydisease)、偏侧肥大、血色沉着病、血友病(例如A型血友病和B型血友病)、遗传性运动和感觉神经病(HMSN)、遗传性非息肉性结肠直肠癌(HNPCC)、亨廷顿病(Huntington'sdisease)、具有高IgM的免疫缺陷、幼发型糖尿病、克氏综合症(Klinefelter'ssyndrome)、歌舞伎综合症(Kabuki syndrome)、莱氏症(Leigh's disease)、长QT综合症、肺癌、恶性黑色素瘤、躁狂抑郁症、马方综合症(Marfan syndrome)、门克斯氏综合症(Menkessyndrome)、流产、粘多糖病、多发性内分泌瘤形成、多发性硬化症、肌肉萎缩症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、强直性肌萎缩、神经纤维瘤、尼曼-皮克氏病(Niemann-Pick disease)、努南综合症(Noonan syndrome)、肥胖、卵巢癌、胰脏癌、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阵发性夜行性血红蛋白尿、彭德莱综合症(Pendred syndrome)、腓骨肌肉萎缩、苯丙酮尿症(PKU)、多囊性肾病、普拉德-威利综合症(Prader-Willi syndrome)、原发性胆汁性肝硬化、前列腺癌、REAR综合症、雷夫苏姆氏病(Refsum disease)、色素性视网膜炎、成视网膜细胞瘤、瑞特氏综合症(Rett syndrome)、沙费利波综合症(Sanfilippo syndrome)、精神分裂症、重症综合性免疫缺陷、镰状细胞贫血、脊柱裂、脊髓性肌萎缩、脊髓小脑萎缩症、突发性成人死亡综合症、丹吉尔氏病(Tangier disease)、泰伊-萨克斯二氏病(Tay-Sachsdisease)、血小板减少无桡骨综合症、汤斯-布罗克综合症(Townes-Brocks syndrome)、结节性硬化症、特纳综合症(Turner syndrome)、尤塞氏综合症(Usher syndrome)、希-林二氏综合症(von Hippel-Lindau syndrome)、瓦登伯革氏综合症(Waardenburg syndrome)、韦弗综合症(Weaver syndrome)、沃尔纳综合症(Werner syndrome)、威廉姆斯综合症(Williams syndrome)、威尔森氏综合症(Wilson's disease)、着色性干皮病和齐薇格综合症(Zellweger syndrome)。
“增生性疾病”是指由于通过细胞增殖的异常生长或延伸而出现的疾病(沃克(Walker),剑桥生物学词典(Cambridge Dictionary of Biology)；剑桥大学出版社(Cambridge University Press):英国剑桥(Cambridge,UK),1990)。增生性疾病可与以下相关：1)通常休眠的细胞的病理性增殖；2)细胞从其正常位置的病理性迁移(例如赘生性细胞的癌转移)；3)蛋白水解酶，如基质金属蛋白酶(例如胶原蛋白酶、白明胶酶和弹性蛋白酶)的病理性表达；或4)如在增生性视网膜病变和肿瘤转移中的病理性血管生成。示例性增生性疾病包括癌症(即，“恶性赘瘤”)、良性赘瘤、血管生成、发炎性疾病和自身免疫疾病。
如本文所用，术语“血管生成”是指从预先存在的血管形成新血管的生理过程。血管生成不同于血小管生成，血小管生成是从中胚层细胞前驱体重新形成内皮细胞。发育胚胎中的第一血管通过血小管生成形成，其后血管生成负责正常或异常发育期间的大部分血管生长。血管生成为生长和发育中，以及伤口愈合和肉芽组织形成中的重要过程。但是，血管生成也是肿瘤从良性状态转化为恶性状态的基本步骤，导致在癌症治疗中使用血管生成抑制剂。血管生成可通过血管生成蛋白质，如生长因子(例如VEGF)化学刺激。“病理性血管生成”是指相当于和/或与疾病相关的异常(例如过度或不充分)血管生成。
术语“赘瘤”和“肿瘤”在本文中可互换使用且是指异常组织块，其中所述块的生长超越正常组织的生长且不与其协调。取决于以下特征，赘瘤或肿瘤可为“良性”或“恶性”：细胞分化程度(包括形态和功能性)、生长速率、局部侵袭和癌转移。“良性赘瘤”一般为充分差异化的，具有特征性地慢于恶性赘瘤的生长且保持局限于起源部位。另外，良性赘瘤不具有浸润、侵袭或转移到远端部位的能力。示例性良性赘瘤包括(但不限于)脂肪瘤、软骨瘤、腺瘤、软垂疣、老年性血管瘤、皮脂溢性角化症、雀斑和皮脂增生。在一些情况下，某些“良性”肿瘤可随后引起恶性赘瘤，其可由肿瘤的赘生性细胞的亚群中的额外基因变化产生，且这些肿瘤称为“前恶性赘瘤”。示例性前恶性赘瘤为畸胎瘤。相比之下，“恶性赘瘤”一般为不充分差异化的(间变)且具有伴随着周围组织的进行性浸润、侵袭和破坏的特征性快速生长。此外，恶性赘瘤一般具有转移到远端部位的能力。术语“转移(metastasis)”、“转移性(metastatic)”或“转移(metastasize)”是指癌细胞从原发性或原始肿瘤扩散或迁移到另一器官或组织且通常可通过具有原发性或原始肿瘤的组织类型且不具有继发性(转移性)肿瘤位于的器官或组织的组织类型的“继发性肿瘤”或“次生细胞团块”的存在而辨别。举例来说，迁移到骨骼的前列腺癌称为转移性前列腺癌且包括在骨组织中生长的癌性前列腺癌细胞。
术语“癌症”是指恶性赘瘤(斯特德曼医学词典(Stedman's MedicalDictionary),第25版；亨斯尔(Hensyl)编；费城威廉姆斯和威尔金斯出版社(Williams&Wilkins:Philadelphia),1990)。示例性癌症包括(但不限于)听神经瘤；腺癌；肾上腺癌；肛门癌；血管肉瘤(例如淋巴管肉瘤、淋巴内皮肉瘤、血管内皮瘤)；阑尾癌；良性单克隆丙球蛋白病；胆癌(例如胆管癌)；膀胱癌；乳癌(例如乳房的腺癌、乳房的乳头状癌、乳腺癌、乳腺髓样癌)；脑癌(例如脑膜瘤、神经胶母细胞瘤、神经胶质瘤(例如星形细胞瘤、少突神经胶质瘤)、神经管胚细胞瘤)；支气管癌；类癌瘤；宫颈癌(例如宫颈腺癌)；绒毛膜癌；脊索瘤；颅咽管瘤；结肠直肠癌(例如结肠癌、直肠癌、结肠直肠腺癌)；结缔组织癌；上皮癌；室管膜瘤；内皮肉瘤(例如卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)、多数特发性出血性肉瘤)；子宫内膜癌(例如子宫癌、子宫肉瘤)；食道癌(例如食道腺癌、巴雷特腺癌(Barrett's adenocarcinoma))；尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)；眼癌(例如眼内黑色素瘤、成视网膜细胞瘤)；常见性高嗜伊红细胞增多；胆囊癌；胃癌(例如胃腺癌)；胃肠道间质瘤(GIST)；生殖细胞癌；头颈癌(例如头颈部鳞状细胞癌、口腔癌(例如口腔鳞状细胞癌)、咽喉癌(例如喉癌、咽癌、鼻咽癌、口咽癌))；造血系统癌症(例如白血病，如急性淋巴球性白血病(ALL)(例如B细胞ALL、T细胞ALL)、急性骨髓细胞性白血病(AML)(例如B细胞AML、T细胞AML)、慢性髓细胞性白血病(CML)(例如B细胞CML、T细胞CML)和慢性淋巴细胞性白血病(CLL)(例如B细胞CLL、T细胞CLL))；淋巴瘤，如霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma；HL)(例如B细胞HL、T细胞HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)(例如B细胞NHL，如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLCL)(例如弥漫性大B细胞淋巴瘤)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤(例如粘膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤、结内边缘区B细胞淋巴瘤、脾边缘区B细胞淋巴瘤)、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(即瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症( macroglobulinemia))、毛细胞白血病(HCL)、成免疫细胞性大细胞淋巴瘤、前体B成淋巴细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤；和T细胞NHL，如前体T成淋巴细胞性淋巴瘤/白血病、周围T细胞淋巴瘤(PTCL)(例如皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)(例如蕈样真菌病、塞扎里综合征(Sezary syndrome))、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤和多形性大细胞淋巴瘤)；如上文所述的一或多种白血病/淋巴瘤的混合物；和多发性骨髓瘤(MM))、重链病(例如α链病、γ链病、μ链病)；成血管细胞瘤；下咽癌；发炎性肌纤维母细胞肿瘤；免疫细胞淀粉样变性；肾癌(例如也称为韦尔姆斯氏瘤(Wilms'tumor)的肾胚细胞瘤、肾细胞癌)；肝癌(例如肝细胞癌(HCC)、恶性肝癌)；肺癌(例如支气管癌、小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌)；平滑肌肉瘤(LMS)；肥大细胞增多症(例如全身性肥大细胞增多症)；肌肉癌；骨髓发育不良综合症(MDS)；间皮瘤；骨髓增生性病症(MPD)(例如真性红细胞增多症(PV)、原发性血小板增多症(ET)、也称为骨髓纤维化(MF)的原因不明性骨髓细胞化生(AMM)、慢性特发性骨髓纤维化、慢性髓细胞性白血病(CML)、慢性嗜中性白血病(CNL)、嗜酸性粒细胞增多综合症(HES))；神经母细胞瘤；神经纤维瘤(例如1型或2型神经纤维瘤(NF)、许旺细胞瘤病(schwannomatosis))；神经内分泌癌(例如胃肠胰神经内分泌肿瘤(GEP-NET)、类癌瘤)；骨肉瘤(例如骨癌)；卵巢癌(例如囊腺癌、卵巢胚胎癌、卵巢腺癌)；乳头状腺癌；胰脏癌(例如胰脏腺癌、导管内乳头状粘液性肿瘤(IPMN)、胰岛细胞瘤)；阴茎癌(例如阴茎和阴囊的佩吉特氏病)；松果体瘤；原始神经外胚层瘤(PNT)；浆细胞瘤形成；副肿瘤综合症；上皮内赘瘤；前列腺癌(例如前列腺腺癌)；直肠癌；横纹肌肉瘤；唾液腺癌；皮肤癌(例如鳞状细胞癌(SCC)、角化棘皮瘤(KA)、黑色素瘤、基底细胞癌(BCC))；小肠癌(例如阑尾癌)；软组织肉瘤(例如恶性纤维组织细胞瘤(MFH)、脂肉瘤、恶性外周神经鞘膜瘤(MPNST)、软骨肉瘤、纤维肉瘤、粘液肉瘤)；皮脂腺癌；小肠癌；汗腺癌；滑膜瘤；睾丸癌(例如精原细胞瘤、睾丸胚胎癌)；甲状腺癌(例如甲状腺乳头状癌、乳头状甲状腺癌(PTC)、甲状腺髓样癌)；尿道癌；阴道癌；和外阴癌(例如外阴的佩吉特氏病)。
如本文所用，术语“发炎疾病”或“发炎”是指由发炎引起、产生于发炎或导致发炎的疾病。术语“发炎疾病”还可指通过导致异常组织损伤和/或细胞死亡的巨噬细胞、粒细胞和/或T淋巴细胞造成夸大反应的失调性发炎性反应。发炎疾病可为急性或慢性发炎性病况且可由感染性或非感染性病因产生。发炎性疾病包括(但不限于)动脉粥样硬化、动脉硬化、自身免疫病症、多发性硬化症、全身性红斑性狼疮症、风湿性多肌痛(PMR)、痛风性关节炎、退行性关节炎、肌腱炎、滑囊炎、牛皮癣、囊肿性纤维化、关节骨炎、类风湿性关节炎、发炎性关节炎、修格兰氏综合症(Sjogren's syndrome)、巨细胞动脉炎、进行性全身性硬化症(硬皮病)、强直性脊柱炎、多发性肌炎、皮肌炎、天疱疮、类天疱疮、糖尿病(例如I型)、重症肌无力、桥本甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、格雷夫斯病(Graves'disease)、古巴士德氏病(Goodpasture's disease)、混合性结缔组织病、硬化性胆管炎、发炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、恶性贫血、发炎性皮肤病、普通型间质性肺炎(UIP)、石棉沉着病、硅粉沉着病、支气管扩张症、铍中毒、滑石尘埃沉着病、肺尘埃沉着病、类肉瘤病、脱屑性间质性肺炎、淋巴间质性肺炎、巨细胞间质性肺炎、细胞间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)和相关形式的脉管炎(颞动脉炎和结节性多动脉炎)、发炎性皮肤病、肝炎、延迟型过敏性反应(例如毒葛皮炎)、肺炎、呼吸道发炎、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、脑炎、立即性过敏反应、哮喘、枯草热、过敏、急性全身性过敏反应、风湿性发热、肾小球肾炎、肾盂肾炎、蜂窝组织炎、膀胱炎、慢性胆囊炎、局部缺血(缺血性损伤)、再灌注损伤、同种异体移植排斥反应、宿主抗移植物排斥反应、阑尾炎、动脉炎、睑炎、细支气管炎、支气管炎、子宫颈炎、胆管炎、绒毛膜羊膜炎、结膜炎、泪腺炎、皮肌炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、牙龈炎、回肠炎、虹膜炎、喉炎、脊髓炎、心肌炎、肾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部肺炎、直肠炎、前列腺炎、鼻炎、咽鼓管炎、鼻窦炎、口腔炎、滑膜炎、睾丸炎、扁桃体炎、尿道炎、膀胱炎、葡萄膜炎、阴道炎、血管炎、外阴炎、阴唇阴道炎、脉管炎、慢性支气管炎、骨髓炎、视神经炎、颞动脉炎、横贯性脊髓炎、坏死性筋膜炎和坏死性小肠结肠炎。眼发炎疾病包括(但不限于)术后发炎。
如本文所用，“自身免疫疾病”是指由个体的身体针对通常存在于身体中的物质和组织的不当免疫反应产生的疾病。换句话说，免疫系统将身体的一些部分误认作病原体且攻击其自身的细胞。这可限于某些器官(例如在自体免疫甲状腺炎中)或涉及不同位置的特定组织(例如古巴士德氏病，其可影响肺和肾两者中的基底膜)。自身免疫疾病的治疗通常通过免疫抑制，例如减少免疫反应的药物。示例性自身免疫疾病包括(但不限于)肾小球肾炎、古德帕斯彻综合症(Goodpasture's syndrome)、坏死性血管炎、淋巴腺炎、结节性动脉周围炎、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、全身性红斑狼疮、牛皮癣、溃疡性结肠炎、全身性硬化症、皮肌炎/多发性肌炎、抗磷脂抗体综合症、硬皮病、寻常型天疱疮、ANCA相关血管炎(例如韦格纳肉芽肿病、显微镜下多血管炎)、葡萄膜炎、修格兰氏综合症、克罗恩病、莱特尔氏综合症、强直性脊柱炎、莱姆关节炎、吉兰-巴雷综合症(Guillain-Barré syndrome)、桥本甲状腺炎和心肌病。
术语“肝病(liver disease/hepatic disease)”是指对肝的损害或肝部的疾病。肝病的非限制性实例包括肝内胆汁郁积(例如阿拉吉欧综合症、胆汁性肝硬化)、脂肪肝(例如酒精性脂肪肝、雷氏综合症(Reye's syndrome))、肝静脉血栓形成、肝豆状核变性(即威尔逊氏病(Wilson's disease))、肝肿大、肝脓肿(例如阿米巴肝脓肿(amebic liverabscess))、肝硬化(例如酒精性、胆汁性和实验性肝硬化)、酒精性肝病(例如脂肪肝、肝炎、肝硬化)、寄生性肝病(例如肝包虫病、片吸虫病、阿米巴肝脓肿)、黄疸(例如溶血性、肝细胞性、胆汁郁积性黄疸)、胆汁郁积、门静脉血压过高、肝肿大、腹水、肝炎(例如酒精性肝炎、动物肝炎、慢性肝炎(例如自身免疫、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、药物诱发型慢性肝炎)、毒性肝炎、病毒性人类肝炎(例如A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、D型肝炎、E型肝炎)、肉芽肿性肝炎、继发性胆汁性肝硬化、肝性脑病、静脉曲张、原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆石、肝衰竭(例如肝性脑病、急性肝衰竭)、血管肌脂瘤、钙化肝转移、囊性肝转移、纤维板层肝癌、肝腺瘤、肝癌、肝囊肿(例如单纯性囊肿、多囊性肝病、肝胆管囊腺瘤、胆总管囊肿)、间充质肿瘤(间充质错构瘤、婴儿血管内皮瘤、血管瘤、紫癜样肝病、脂肪瘤、炎性假瘤)、上皮肿瘤(例如胆管错构瘤、胆管腺瘤)、病灶性节状增生、结节性再生性增生、肝母细胞瘤、肝细胞癌、胆管癌、囊腺癌、血管肿瘤、血管肉瘤、卡波西肉瘤(Karposi's sarcoma)、血管内皮瘤、胚胎肉瘤、纤维肉瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌肉瘤、癌肉瘤、畸胎瘤、类癌、鳞状癌、原发性淋巴瘤、紫癜样肝病、红细胞肝性卟啉症、肝性卟啉症(例如急性间歇性卟啉症、迟发性皮肤卟啉症)和齐薇格综合症。
术语“脾病”是指脾部的疾病。脾病的实例包括(但不限于)脾肿大、脾癌、无脾、脾外伤、特发性紫癜、费尔提氏综合症(Felty's syndrome)、霍奇金氏病(Hodgkin'sdisease)和免疫介导的脾破坏。
术语“肺病(lung disease/pulmonary disease)”是指肺部的疾病。肺病的实例包括(但不限于)支气管扩张症、支气管炎、支气管肺发育不良、间质性肺病、职业性肺病、肺气肿、囊肿性纤维化、急性呼吸窘迫综合症(ARDS)、严重急性呼吸综合症(SARS)、哮喘(例如间歇性哮喘、轻度持续性哮喘、中度持续性哮喘、重度持续性哮喘)、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺气肿、间质性肺病、类肉瘤病、石棉沉着病、曲霉肿、曲霉病、肺炎(例如大叶性肺炎、多叶性肺炎、支气管肺炎、间质性肺炎)、肺纤维化、肺结核、类风湿性肺病、肺栓塞和肺癌(例如非小细胞肺癌(例如腺癌、鳞状细胞肺癌、大细胞肺癌)、小细胞肺癌)。
如本文所用，“血液病”包括影响造血细胞或组织的疾病。血液病包括与异常血液含量和/或功能相关的疾病。血液病的实例包括产生于用于癌症的骨髓照射或化疗治疗的疾病，如以下的疾病：恶性贫血、出血性贫血、溶血性贫血、再生障碍性贫血、镰状细胞贫血、铁粒幼细胞贫血、与如疟疾、锥虫病、HTV、肝炎病毒或其它病毒的慢性感染相关的贫血，由骨髓缺乏引起的骨髓病性贫血、产生于贫血的肾衰竭、贫血、红细胞增多症、感染性单核细胞增多症(EVI)、急性非淋巴细胞性白血病(ANLL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前髓细胞性白血病(APL)、急性骨髓单核细胞性白血病(AMMoL)、真性红细胞增多、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病(ALL)、慢性淋巴细胞性白血病、韦母氏瘤(Wilm's Tumor)、尤文氏肉瘤、成视网膜细胞瘤、血友病、与增加的血栓形成风险相关的病症、疱疹、地中海贫血、抗体介导病症，如输血反应和成红细胞增多症，对红血球的机械损伤，如微血管性溶血性贫血、血栓性血小板减少性紫癜和播散性血管内凝血、通过如疟原虫的寄生虫的感染、来自例如铅中毒的化学损伤和高脾功能症。
术语“神经疾病”是指神经系统的任何疾病，包括涉及中枢神经系统(大脑、脑干和小脑)、周围神经系统(包括脑神经)和自主神经系统(其一部分位于中枢和周围神经系统中)的疾病。神经退化性疾病也指以神经细胞损失为特点的一类神经疾病，包括(但不限于)阿尔茨海默病、帕金森氏病、肌肉萎缩性侧索硬化、tau蛋白病(包括额颞叶痴呆)和亨廷顿病。神经疾病的实例包括(但不限于)头痛、木僵和昏迷、痴呆、癫痫、睡眠障碍、外伤、感染、赘瘤、神经眼科学、运动障碍、脱髓鞘疾病、脊髓病症以及周围神经、肌肉和神经肌肉接接点的病症。成瘾和精神疾病，包括(但不限于)双相型障碍和精神分裂症，也包含于神经疾病的定义中。神经疾病的其它实例包括获得性癫痫状失语；急性播散性脑脊髓炎；肾上腺脑白质营养不良；胼胝体发育不全；认知障碍症；艾卡尔迪综合症(Aicardi syndrome)；亚历山大病；阿尔珀斯病(Alpers' disease)；交替性偏瘫；阿尔茨海默病；肌肉萎缩性侧索硬化；无脑畸形；安格尔曼综合症；血管瘤病；缺氧症；失语；失用症；蛛网膜囊肿；蛛网膜炎；阿诺德-基亚里畸形(Arnold-Chiari malformation)；动静脉畸形；阿斯伯格综合症(Aspergersyndrome)；共济失调毛细血管扩张症；注意力不足过动症；自闭症；自主功能障碍；背部疼痛；贝敦氏症(Batten disease)；白塞病(Behcet's disease)；贝尔氏麻痹(Bell'spalsy)；良性原发性睑痉挛；良性局灶性；肌萎缩；良性颅内高血压；宾斯旺格病；眼睑痉挛；布洛克-苏兹贝格综合症；臂神经丛损伤；脑脓肿；脑损伤；脑肿瘤(包括多形性胶质母细胞瘤)；脊髓肿瘤；脊髓半切综合症(Brown-Sequard syndrome)；卡纳万病(Canavandisease)；腕管综合症(CTS)；灼性神经痛；中枢性疼痛综合症；中央脑桥脊髓溶解；头部病症；脑动脉瘤；脑动脉硬化；脑萎缩；脑性巨人症；脑性麻痹；夏-马-图三氏病；化疗诱发的神经病和神经性疼痛；基亚里畸形(Chiari malformation)；舞蹈症；慢性发炎性脱髓鞘多发性神经病(CIDP)；慢性疼痛；慢性区域性疼痛综合症；科-勒二氏综合症；昏迷，包括持续性植物状态；先天性双侧面瘫；皮质基底核退化症；颅侧动脉炎；颅缝早闭；克雅氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)；积累性损伤错乱；库欣氏综合症(Cushing's syndrome)；巨细胞包涵体病(CIBD)；巨细胞病毒感染；眼跳动-足跳动综合症(Dancing eyes-dancingfeet syndrome)；丹迪-沃克综合症(Dandy-Walker syndrome)；道森氏病(Dawsondisease)；德莫希尔综合症(De Morsier's syndrome)；下臂丛麻痹(Dejerine-Klumpkepalsy)；痴呆；皮肌炎；糖尿病性神经病变；弥漫性硬化症；自主神经失调；书写困难；诵读困难；肌张力障碍；早期婴儿型癫痫性脑病；空蝶鞍综合症；脑炎；脑膨出；脑三叉神经血管瘤病；癫痫；欧勃氏麻痹(Erb's palsy)；特发性震颤；法布莱病(Fabry's disease)；法赫综合症(Fahr's syndrome)；昏厥；家族性痉挛性麻痹；发热性癫痫；费舍尔综合症；弗里德希氏共济失调；额颞叶痴呆和其它“tau蛋白病”；高雪氏病(Gaucher's disease)；顶叶综合症(Gerstmann's syndrome)；巨细胞动脉炎；巨细胞包涵体病；球状细胞脑白质营养不良；吉兰-巴雷综合征；HTLV-1相关脊髓病；哈勒沃登-施帕茨病(Hallervorden-Spatz disease)；头部损伤；头痛；面肌痉挛；遗传性痉挛性截瘫；遗传性痉挛性下半身麻痹；耳带状疱疹；带状疱疹；平山综合症(Hirayama syndrome)；HIV相关痴呆和神经病(也参见AIDS的神经病学表现)；前脑无裂畸形；亨廷顿病和其它多聚谷氨酰胺重复疾病；脑内积水；脑积水；高皮质醇症；低氧症；免疫介导的脑脊髓炎；包涵体肌炎；色素失调症；婴儿植烷酸贮积病；婴儿雷夫苏姆氏病(Infantile Refsum disease)；婴儿抽筋；发炎性肌病；颅内囊肿；颅内高血压；茹贝尔综合症(Joubert syndrome)；卡恩斯-塞尔综合症(Kearns-Sayre syndrome)；甘乃迪病(Kennedy disease)；金斯伯恩综合症(Kinsbourne syndrome)；克利佩尔费尔综合症(Klippel Feil syndrome)；克拉培病(Krabbe disease)；库尔贝格-韦兰德病(Kugelberg-Welander disease)；库鲁病(Kuru)；拉福拉病(Lafora disease)；兰伯特-伊顿肌无力综合症(Lambert-Eaton myasthenic syndrome)；兰道-克莱夫纳综合症；外侧延髄(瓦伦贝格(Wallenberg))综合症；学习障碍；莱氏症；雷诺克斯-加斯多综合症；雷-纳二氏综合症；脑白质营养不良；路易体性痴呆；无脑回；闭锁综合症、葛雷克氏病(也称为运动神经元病或肌肉萎缩性侧索硬化)；腰椎盘疾病；莱姆病-神经病学后遗症；马查多-约瑟夫病(Machado-Joseph disease)；巨脑；巨脑症；梅尔克森-罗森塔尔综合症(Melkersson-Rosenthalsyndrome)；美尼尔氏病(Menieres disease)；脑膜炎；门克斯病；异染性脑白质营养不良；小头畸形；偏头痛；米勒费舍尔综合症；轻微卒中；粒线体肌病；默比乌斯综合症(Mobiussyndrome)；单肢肌萎缩；运动神经元病；烟雾病；粘多糖病；多发梗塞性痴呆；多灶性运动神经病；多发性硬化症和其它脱髓鞘病症；伴以体位性低血压的多发性系统萎缩症；肌肉萎缩症；重症肌无力；脱髓鞘弥漫性硬化症；婴儿肌阵挛性脑病；肌阵挛；肌病；先天性肌强直；发作性睡病；神经纤维瘤；神经阻滞剂恶性综合症；AIDS的神经病学表现；狼疮的神经病学后遗症；神经性肌强直；神经元蜡样脂褐质沉积症；神经元移行异常；尼曼-皮克氏病；欧沙利文-麦克劳德综合症(O'Sullivan-McLeod syndrome)；枕神经痛；隐性脊柱神经管闭合不全序列征；大田原综合症；橄榄体脑桥小脑萎缩；视性眼阵挛性肌阵挛；视神经炎；直立性低血压；过度使用综合症；感觉异常；帕金森氏病；先天性肌强直病；副肿瘤病；阵发性发作；帕瑞-罗姆伯格氏综合症(Parry Romberg syndrome)；佩利措伊斯-梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher disease)；周期性麻痹；周围神经病；疼痛性神经病和神经性疼痛；持续性植物状态；广泛性发育障碍；旋光性喷嚏反射；植烷酸贮积病；皮克病；神经受压；垂体肿瘤；多发性肌炎；脑穿通畸形；骨髓灰质炎后综合症；疱疹后遗神经痛(PHN)；感染后脑脊髓炎；体位性低血压；普拉德-威利综合征；原发性脊髓侧索硬化；朊病毒病；进行性半侧颜面萎缩；进行性多病灶脑白质病；进行性硬化性灰质营养不良；进行性核上麻痹；假性脑瘤；拉姆塞-亨特综合症(Ramsay-Hunt syndrome)(I型和II型)；拉斯穆森脑炎(Rasmussen'sEncephalitis)；反射性交感神经营养不良综合症；雷夫苏姆氏病(Refsum disease)；重复性运动障碍；重复性应力损伤；多动腿综合症；反转录病毒相关脊髓病；瑞特氏综合症；雷氏综合症；舞蹈病(Saint Vitus Dance)；山多夫氏病(Sandhoff disease)；希尔德病(Schilder's disease)；脑裂畸形；视中隔发育不良；摇晃婴儿综合症；带状疱疹；夏伊-德尔格综合症(Shy-Drager syndrome)；修格兰氏综合症；睡眠呼吸暂停；索托综合症(Soto'ssyndrome)；痉挛；脊柱裂；脊髓损伤；脊髓肿瘤；脊髓性肌萎缩；史蒂夫-佩尔森综合症(Stiff-Person syndrome)；中风；斯特奇-韦伯综合症(Sturge-Weber syndrome)；亚急性硬化性全脑炎；蛛网膜下出血；皮层下动脉硬化脑病；西登哈姆舞蹈症(Sydenham Chorea)；晕厥；脊髓空洞症；迟发性运动障碍；泰伊-萨克斯二氏病(Tay-Sachs disease)；颞动脉炎；骨髓栓系综合症；汤姆森病(Thomsen disease)；胸廓出口综合症；三叉神经痛；托德麻痹(Todd's Paralysis)；妥瑞综合症(Tourette syndrome)；短暂性脑缺血发作；传染性海绵状脑病；横贯性脊髓炎；创伤性脑损伤；颤抖；三叉神经痛；热带痉挛性下肢无力；结节性硬化症；血管性痴呆(多发梗塞性痴呆)；血管炎，包括颞动脉炎；希佩尔-林道病(Von Hippel-Lindau Disease；VHL)；瓦伦贝格综合症；韦德尼希-霍夫曼病(Werdnig-Hoffmandisease)；韦斯特综合症(West syndrome)；鞭抽式损伤(Whiplash)；威廉姆斯综合症；威尔逊氏病；和齐薇格综合症。
“疼痛病况”包括(但不限于)神经性疼痛(例如周围神经性疼痛)、中枢性疼痛、传入阻滞性疼痛、慢性疼痛(例如慢性伤害感受性疼痛，和其它形式的慢性疼痛，如手术后疼痛，例如在髋、膝盖或其它置换手术之后产生的疼痛)手术前疼痛、伤害感受性受体的刺激(伤害感受性疼痛)、急性疼痛(例如幻觉和短暂性急性疼痛)、非炎性疼痛、发炎性疼痛、与癌症相关的疼痛、伤口疼痛、烧伤疼痛、手术后疼痛、与医疗程序相关的疼痛、产生于瘙痒的疼痛、膀胱疼痛综合症、与经前焦虑性障碍和/或经前综合症相关的疼痛、与慢性疲劳综合症相关的疼痛、与早产相关的疼痛、与来自药物成瘾的断瘾症状相关的疼痛、关节疼痛、关节炎疼痛(例如与结晶性关节炎、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、类风湿性关节炎或莱特尔氏关节炎相关的疼痛)、腰骶疼痛、肌肉骨骼痛、头痛、偏头痛、肌痛、下背痛、颈痛、牙痛、牙科/颌面部疼痛、内脏疼痛等。本文中涵盖的疼痛病况中的一或多种可包含上文和本文中提供的不同类型的疼痛(例如伤害感受性疼痛、发炎性疼痛、神经性疼痛等)的混合物。在一些实施例中，特定疼痛可占主导。在其它实施例中，疼痛病况包含两种或多于两种类型的疼痛，没有一种占主导。熟练的临床医师可基于疼痛病况确定针对特定个体达到治疗有效量的剂量。
术语“精神病症”是指心理疾病且包括在精神障碍诊断与统计手册-第四版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-Fourth Edition；DSM-IV),美国精神病学会(American Psychiatric Association)出版,华盛顿特区(Washington D.C.)(1994)中列出的疾病和病症。精神病症包括(但不限于)焦虑症(例如急性应激障碍畏旷症、广泛性焦虑症、强迫症、恐慌症、创伤后应激障碍、离别焦虑障碍、社交恐惧症和特异恐怖症)、儿童障碍(例如注意力缺陷/多动症、品行障碍和对立违抗性障碍)、饮食障碍(例如神经性厌食症和神经性贪食症)、情绪障碍(例如抑郁症、双相型障碍、循环情感性精神障碍、轻郁症和重度抑郁症)、人格障碍(例如反社会人格障碍、回避型人格障碍、边缘型人格障碍、依赖型人格障碍、表演型人格障碍、自恋型人格障碍、强迫型人格障碍、偏执型人格障碍、精神分裂样人格障碍和分裂型人格障碍)、精神障碍(例如短暂性精神障碍、妄想症、分裂情感性精神障碍、类精神分裂症精神障碍、精神分裂症和共有型精神障碍)、物质相关障碍(例如酒精依赖性、安非他明(amphetamine)依赖性、大麻依赖性、可卡因依赖性、迷幻剂依赖性、吸入剂依赖性、尼古丁依赖、阿片依赖性、苯环利定依赖性和镇静剂依赖性)、适应障碍、自闭症、谵妄、痴呆、多发梗塞性痴呆、学习和记忆障碍(例如健忘症和与年龄相关的记忆丧失)和妥瑞氏症。
术语“代谢病症”是指涉及碳水化合物、脂质、蛋白质、核酸或其组合的正常代谢的改变的任何病症。代谢病症与导致核酸、蛋白质、脂质和/或碳水化合物的代谢不平衡的代谢途径的缺乏或过量相关。影响代谢的因素包括(且不限于)内分泌(激素)控制系统(例如胰岛素途径，内分泌激素，包括GLP-1、PYY等)、神经控制系统(例如大脑中的GLP-1)等。代谢病症的实例包括(但不限于)糖尿病(例如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠期糖尿病)、高血糖症、高胰岛素血症、胰岛素抗性和肥胖。
术语“肌肉骨骼疾病”或“MSD”是指个体的关节、韧带、肌肉、神经、肌腱和支撑肢体、颈部和背部的结构中的损伤和/或疼痛。在某些实施例中，MSD为退化疾病。在某些实施例中，MSD包括发炎性病况。可与MSD相关的个体的身体部位包括上背和下背、颈部、肩部和四肢(手臂、腿部、足部和手部)。在某些实施例中，MSD为骨病，如软骨发育不全、肢端肥大症、骨痂、骨去矿化、骨折、骨髓疾病、骨髓肿瘤、先天性角化不良、白血病(例如毛细胞白血病、淋巴细胞性白血病骨髓白血病、费城染色体阳性白血病、浆细胞白血病、干细胞白血病)、全身性肥大细胞增多症、骨髓发育不良综合症、阵发性夜行性血红蛋白尿、髓系肉瘤、骨髓增生性病症、多发性骨髓瘤、真性红细胞增多症、皮尔逊骨髓-胰脏综合症(pearsonmarrow-pancreas syndrome)、骨肿瘤、骨髓肿瘤、尤文氏肉瘤(Ewing sarcoma)、骨软骨瘤、破骨细胞瘤、骨肉瘤、短指症、卡-恩二氏综合症(Camurati-Engelmann syndrome)、颅缝早闭、颅面骨发育不全(Crouzon craniofacial dysostosis)、侏儒症、软骨发育不全、布卢姆综合症(bloom syndrome)、科凯恩氏综合症、埃利伟氏综合症、塞克尔氏综合症(Seckelsyndrome)、脊椎骨骺发育不良、先天性脊椎骨骺发育不良、沃尔纳综合症(Wernersyndrome)、骨肥厚、骨赘、静脉畸形骨肥大综合症(Klippel-Trenaunay-Weber syndrome)、马方综合症、马科恩-奥尔布赖特综合症(McCune-Albright syndrome)、骨炎、骨关节炎、骨软骨炎、骨软骨发育不良、卡新-贝克病(Kashin-Beck disease)、莱里-维尔软骨骨生成障碍(Leri-Weill dyschondrosteosis)、骨软骨病、骨营养不良、成骨不全症、骨质溶解、大块骨溶解病(Gorham-Stout syndrome)、骨质软化、骨髓炎、骨坏死、骨质减少、骨质石化病、骨质疏松、骨硬化、otospondylomegaepiphyseal发育不良、厚皮性骨膜病、佩吉特氏骨病(Paget disease of bone)、多指(趾)症、梅克尔综合症(Meckel syndrome)、佝偻病、罗特蒙德-汤姆森综合症(Rothmund-Thomson syndrome)、索托氏综合症(Sotos syndrome)、脊椎骨骺发育不良、先天性脊椎骨骺发育不良、并指、阿帕特综合症(Apert syndrome)、II型并指或沃尔纳综合症。在某些实施例中，MSD为软骨疾病，如软骨肿瘤、骨软骨炎、骨软骨发育不良、卡新-贝克病或莱里-维尔软骨骨生成障碍。在某些实施例中，MSD为疝，如椎间盘疝。在某些实施例中，MSD为关节疾病，如关节痛、关节炎(例如痛风(例如凯莱-希格米勒综合症(Kelley-Seegmiller syndrome)、雷-纳二氏综合症(Lesch-Nyhan syndrome))、莱姆病(Lyme disease)、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、风湿性发热、类风湿性关节炎、费尔蒂综合症(Felty syndrome)、滑膜炎、布劳综合症(Blau syndrome)、甲髌综合症、脊椎关节病、反应性关节炎、斯蒂克勒综合症、滑膜疾病、滑膜炎或布劳综合症。在某些实施例中，MSD为兰格-吉迪翁综合症(Langer-Giedion syndrome)。在某些实施例中，MSD为肌肉疾病，如巴特综合症(Barth syndrome)、线粒体脑肌病、MELAS综合症、MERRF综合症、MNGIE综合症、粒线体肌病、卡恩斯-塞尔综合症、肌痛、纤维肌痛、风湿性多肌痛、肌瘤、肌炎、皮肌炎、神经肌肉疾病、卡恩斯-塞尔综合症、肌肉萎缩症、肌无力、先天性肌无力综合症、兰伯特-伊顿肌无力综合症、重症肌无力、肌强直、先天性肌强直、脊髓性肌萎缩、痉挛、眼肌麻痹或横纹肌溶解症。在某些实施例中，MSD为普罗透斯综合症(Proteus syndrome)。在某些实施例中，MSD为风湿性疾病，如关节炎(例如痛风(例如凯莱-希格米勒综合症、雷-纳二氏莱姆病(Lesch-Nyhan lyme disease)))、骨关节炎、牛皮癣性关节炎、反应性关节炎、风湿性发热、类风湿性关节炎、费尔蒂综合症、滑膜炎、布劳综合症、痛风(例如凯莱-希格米勒综合症、雷-纳二氏综合症)、风湿性多肌痛、风湿性发热、风湿性心脏病或休格连综合症。在某些实施例中，MSD为施瓦兹-詹佩尔综合症(Schwartz-Jampel syndrome)。在某些实施例中，MSD为骨骼疾病，如莱里-维尔软骨骨生成障碍、骨骼畸形、，梅尔尼克-尼德尔斯综合症(Melnick-Needles syndrome)、厚皮性骨膜病、里格尔综合症(Rieger syndrome)、脊柱疾病、椎间盘疝、脊柱侧凸、脊柱裂、脊椎炎、强直性脊柱炎、脊椎关节病、反应性关节炎、脊椎骨骺发育不良、先天性脊椎骨骺发育不良或椎关节强硬。
附图说明
图1描绘OF-00、OF-01、OF-02和OF-03的合成。
图2描绘使用OF-00、OF-01、OF-02和OF-03进行mRNA递送的体内EPO表达。数据呈现为平均值+标准差(n＝3)。
图3A-3C呈现与使用脂质纳米粒子(LNP)的EPO mRNA体内递送相关的数据。图3A：用于在体内进行EPO mRNA递送的OF-02 LNP的批次间变化性。数据呈现为平均值+标准差(n＝3)。图3B：体内的OF-02和cKK-E12 LNP的剂量反应曲线。数据呈现为平均值+标准差(n＝3)。图3C：OF-02 LNP的代表性低温透射电子显微法(CTEM)。
图4A-4B描绘在体内通过荧光素酶mRNA的cKK-E12 LNP(图4A)和OF-02 LNP(图4B)的代表性发光生物分布。
图5描绘关于图4A-4B的发光的荧光素酶LNP的定量cKK-E12和OF-02结果。使用IVIS成像系统(珀金埃尔默(Perkin Elmer),马萨诸塞州沃尔瑟姆(Waltham,MA))分析器官发光。使用LivingImage软件(珀金埃尔默)定量发光来以光子/se测量每个器官的光亮度。数据呈现为平均值+标准差(n＝4)。
图6描绘6h和24h处的OF-02相对于cKK-E12 LNP的EPO浓度。数据呈现为平均值±标准差(n＝3)。
图7描绘cKK-E12和OF-02 mRNA LNP的体重增长％，其报导为在向小鼠体内的对应静脉内剂量之后24小时的平均值-SD(n＝3)。
具体实施方式
本文描述新颖烯基取代的2,5-哌嗪二酮和其用途。在一个方面中，提供式(I)化合物和其盐。在另一方面中，提供包含式(I)化合物或其盐，和药剂，和任选地赋形剂的组合物。已发现组合物能够有效地向个体或细胞递送药剂。包括超过一个可经质子化以形成带正电铵阳离子的氨基部分的式(I)化合物可结合至包括带负电部分的药剂以形成非共价复合物。式(I)化合物还包括四(4)个如本文中所定义的任选经取代的烯基RL部分，其可帮助式(I)化合物和/或式(I)化合物与药剂的复合物穿过细胞膜和/或掩蔽待递送的药剂上的电荷。在某些实施例中，组合物适用于选择性地向个体的特定组织或器官(例如肝和/或脾)递送药剂。组合物(例如药物组合物)也可适用于治疗和/或预防有需要的个体的一系列疾病、病症和病况(例如遗传病、增生性疾病、血液病、神经疾病、肝病、脾病、肺病、疼痛病况、精神病症、肌肉骨骼胳疾病、代谢病症、发炎疾病或自身免疫疾病)。
化合物
在一个方面中，提供式(I)化合物：
和其盐，其中RL的每一实例独立地为任选经取代的C6-C40烯基。
在某些实施例中，式(I)化合物具有下式：
其中四个标记有“*”的碳原子中的每一个的立体化学独立地为S或R。
在某些实施例中，RL的至少两个实例为相同基团，例如在某些实施例中，RL的两个实例、三个实例或所有四个实例为相同基团。但是，在某些实施例中，RL的至少一个实例不同，例如在某些实施例中，RL的至少一个、两个、三个或所有四个实例为不同基团。
如本文中大体上所定义，RL的每一实例独立地为任选经取代的C6-C40烯基。在某些实施例中，RL的至少一个(例如一个、两个、三个或每个)实例独立地为任选经取代的C6-30烯基、任选经取代的C6-25烯基、任选经取代的C6-20烯基、任选经取代的C10-25烯基、任选经取代的C10-20烯基、任选经取代的C10-18烯基、任选经取代的C10-16烯基、任选经取代的C12-30烯基、任选经取代的C14-30烯基、任选经取代的C16-30烯基、任选经取代的C12-18烯基、任选经取代的C14-18烯基、任选经取代的C16-18烯基、任选经取代的C12-16烯基或任选经取代的C14-16烯基。在某些实施例中，RL的至少一个(例如一个、两个、三个或每个)实例独立地为任选经取代的C12烯基、任选经取代的C13烯基、任选经取代的C14烯基、任选经取代的C15烯基、任选经取代的C16烯基、任选经取代的C17烯基、任选经取代的C18烯基、任选经取代的C19烯基或任选经取代的C20烯基。在某些实施例中，如本文中所定义的一或多个RL基团为未经取代的烯基部分。在某些实施例中，如本文中所定义的RL基团中的每一个为未经取代的烯基部分。
在某些实施例中，如本文中所定义的一或多个RL基团为正烯基部分。举例来说，在某些实施例中，RL的至少一个(例如一个、两个、三个或每个)实例独立地为任选经取代的C6-C40正烯基，例如在某些实施例中，RL的至少一个(例如一个、两个、三个或每个)实例独立地为任选经取代的C6-30正烯基、任选经取代的C6-25正烯基、任选经取代的C6-20正烯基、任选经取代的C10-25正烯基、任选经取代的C10-20正烯基、任选经取代的C10-18正烯基、任选经取代的C10-16正烯基、任选经取代的C12-30正烯基、任选经取代的C14-30正烯基、任选经取代的C16-30正烯基、任选经取代的C12-18正烯基、任选经取代的C14-18正烯基、任选经取代的C16-18正烯基、任选经取代的C12-16正烯基或任选经取代的C14-16正烯基。在某些实施例中，RL的至少一个(例如一个、两个、三个或每个)实例独立地为任选经取代的C12正烯基、任选经取代的C13正烯基、任选经取代的C14正烯基、任选经取代的C15正烯基、任选经取代的C16正烯基、任选经取代的C17正烯基、任选经取代的C18正烯基、任选经取代的C19正烯基或任选经取代的C20正烯基。在某些实施例中，如本文中所定义的一或多个RL基团为未经取代的正烯基部分。在某些实施例中，如本文中所定义的RL基团中的每一个为未经取代的正烯基部分。
如本文中所理解，烯基RL基团包含顺式(Z)和/或反式(E)双键。应理解，如果双键经三取代或四取代，那么顺式的标示还可以指双键的Z构型，且反式的标示还可以指E构型。在某些实施例中，基团RL中的唯一不饱和度归因于烯烃(双)键。在某些实施例中，RL的至少一个(例如一个、两个、三个或每个)实例仅包含顺式双键(且因此无反式双键)。在某些实施例中，RL的至少一个(例如一个、两个、三个或每个)实例仅包含反式双键(且因此无顺式双键)。在某些实施例中，RL的至少一个(例如一个、两个、三个或每个)实例包含1、2或3个双键。在某些实施例中，RL的至少一个(例如一个、两个、三个或每个)实例包含1、2或3个双键，且无三键。在某些实施例中，RL的至少一个(例如一个、两个、三个或每个)实例包含2个顺式和/或反式双键。在某些实施例中，RL的至少一个(例如一个、两个、三个或每个)实例仅包含顺式双键。在某些实施例中，明确排除提供于RL基团中的反式烯基键。在某些实施例中，RL的每一实例仅包含2个顺式双键。
在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含1个双键，烯基RL基团为任选经取代的-(C4-10亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-20烷基)，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子(换句话说，直链碳链内的碳原子的数目)。在某些实施例中，烯基RL基团为-(C4-10正亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-20正烷基)，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子。在某些实施例中，烯基RL基团为任选经取代的-(C4-10亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-20烷基)部分，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子。在某些实施例中，烯基RL基团为任选经取代的-(C4-10正亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-20正烷基)部分，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子。在某些实施例中，RL包含不超过30个直链碳原子。在某些实施例中，RL包含6到40个、10到40个、10到30个或10到20个直链碳原子(包括端点)。
举例来说，在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含1个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
其中：
x为包括端点的4与20之间的整数；
y为包括端点的1与20之间的整数；且
R'的每一实例独立地为氢、任选经取代的C1-6烷基、卤素、经取代的羟基、经取代的巯基和经取代的氨基；
其条件是基团包含不超过40个直链碳原子。
在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含1个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
在某些实施例中，每个R'独立地选自由以下组成的群组：氢、未经取代的C1-6烷基(例如-CH3)、卤烷基(例如-CF3)和卤素(例如-F)。在某些实施例中，每个R'独立地选自由以下组成的群组：氢和卤素(例如-F)。在某些实施例中，每个R'为氢。
在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含1个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
在某些实施例中，x为4、5、6、7或8。在某些实施例中，y为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施例中，x为6。在某些实施例中，y为7。
举例来说，在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含1个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或各个)烯基RL基团仅包含2个双键，烯基RL基团为任选经取代的-(C4-10亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-3亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-20烷基)，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子(换句话说，直链碳链内的碳原子的数目)。在某些实施例中，烯基RL基团为-(C4-10正亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-3正亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-20正烷基)，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子。在某些实施例中，烯基RL基团为任选经取代的-(C4-10亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-3亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-20烷基)部分，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子。在某些实施例中，烯基RL基团为任选经取代的-(C4-10正亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-3正亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-20烷基)部分，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子。在某些实施例中，RL包含不超过30个直链碳原子。在某些实施例中，RL包含6到40个、10到40个、10到30个或10到20个直链碳原子(包括端点)。
举例来说，在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含2个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
其中：
x为包括端点的4与20之间的整数；
y为包括端点的1与20之间的整数；
z1为1、2或3；
且
R'的每一实例独立地为氢、任选经取代的C1-6烷基、卤素、经取代的羟基、经取代的巯基和经取代的氨基；
其条件是基团包含不超过40个直链碳原子。
在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含2个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
在某些实施例中，每个R'独立地选自由以下组成的群组：氢、未经取代的C1-6烷基(例如-CH3)、卤烷基(例如-CF3)和卤素(例如-F)。在某些实施例中，每个R'独立地选自由以下组成的群组：氢和卤素(例如-F)。在某些实施例中，每个R'为氢。
在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含2个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
在某些实施例中，x为4、5、6、7或8。在某些实施例中，y为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施例中，z1为1或2。在某些实施例中，x为6。在某些实施例中，y为4。在某些实施例中，z1为1。
举例来说，在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含2个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含3个双键，烯基RL基团为任选经取代的-(C4-10亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-3亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-3亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-20烷基)部分，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子(换句话说，直链碳链内的碳原子的数目)。在某些实施例中，烯基RL基团为-(C4-10正亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-3正亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-3正亚烷基)-(C2亚烯基)-(C1-20正烷基)，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子。在某些实施例中，烯基RL基团为任选经取代的-(C4-10亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-3亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-3亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-20烷基)部分，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子。在某些实施例中，烯基RL基团为任选经取代的-(C4-10正亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-3正亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-3正亚烷基)-(顺式-C2亚烯基)-(C1-20正烷基)部分，其条件是RL包含不超过40个直链碳原子。在某些实施例中，RL包含不超过30个直链碳原子。在某些实施例中，RL包含6到40个、10到40个、10到30个或10到20个直链碳原子(包括端点)。
举例来说，在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含3个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
其中：
x为包括端点的4与20之间的整数；
y为包括端点的1与20之间的整数；
z1和z2的每一实例独立地为1、2或3；
且
R'的每一实例独立地为氢、任选经取代的C1-6烷基、卤素、经取代的羟基、经取代的巯基和经取代的氨基；
其条件是基团包含不超过40个直链碳原子。
在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含3个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
在某些实施例中，每个R'独立地选自由以下组成的群组：氢、未经取代的C1-6烷基(例如-CH3)、卤烷基(例如-CF3)和卤素(例如-F)。在某些实施例中，每个R'独立地选自由以下组成的群组：氢和卤素(例如-F)。在某些实施例中，每个R'为氢。
在某些实施例中，其中至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团仅包含3个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
在某些实施例中，x为4、5、6、7或8。在某些实施例中，y为1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。在某些实施例中，z1为1或2。在某些实施例中，z2为1或2。在某些实施例中，x为6。在某些实施例中，y为1。在某些实施例中，z1为1。在某些实施例中，z2为1。
举例来说，在某些实施例中，其中至少一个(例如每个)烯基RL基团仅包含2个双键，至少一个(例如一个、两个、三个或每个)烯基RL基团为下式的基团：
示例性式(I)化合物包括：
(OF-00)，其中每个RL为下式的基团：
(OF-01)，其中每个RL为下式的基团：
(OF-02)，其中每个RL为下式的基团：
(OF-03)，其中每个RL为下式的基团：
组合物
本文提供包含式(I)化合物或其盐，和药剂的组合物。在某些实施例中，组合物为药物组合物。在某些实施例中，组合物用于非医学应用。在某些实施例中，组合物为化妆品组合物。在某些实施例中，组合物为膳食组合物。在某些实施例中，组合物为营养品组合物。在某些实施例中，组合物包含式(I)化合物，或其盐，和任选地赋形剂。在某些实施例中，组合物包含式(I)化合物，或其药学上可接受的盐，和任选地药学上可接受的赋形剂。
如本文所述的组合物包含一或多种药剂(例如医药剂、诊断剂和/或聚核苷酸)。药剂可与组合物中的式(I)化合物或其盐形成复合物。药剂和复合物更详细地描述于本文中。在某些实施例中，组合物适用于向有需要的个体递送药剂。在某些实施例中，组合物适用于向个体递送有效量的药剂。在某些实施例中，药剂共价连接至组合物中的式(I)化合物或其盐。在某些实施例中，药剂不共价连接到组合物中的式(I)化合物或其盐。
包含药剂的组合物可改进或增加向个体或细胞的药剂递送。在某些实施例中，组合物增加向个体的目标组织的药剂递送。在某些实施例中，组合物将药剂选择性地递送到目标组织(例如相比于非目标组织，组合物向目标组织递送更多药剂)。在某些实施例中，组合物增加向个体的肝的药剂递送。在某些实施例中，组合物增加向个体的脾的药剂递送。在某些实施例中，组合物将药剂选择性地递送到个体的肝、肺和/或脾。
药剂递送可以各种方式表征，如药剂的暴露、浓度和生物可用性。个体中的药剂暴露可定义为在投药或给药之后的个体或细胞中的药剂浓度的曲线下面积(AUC)。在某些实施例中，本文所述的暴露为药剂于个体的目标组织(例如肝和/或脾)中的暴露。一般来说，暴露的增加可通过获取本发明组合物与对照组合物之间的个体或细胞中测量的AUC的差异，且将差异除以对照组合物的暴露而计算。药剂的暴露可在适当动物模型中测量。而投药之后的时间而变地测量个体或细胞中的药剂和(适当时)其代谢物的浓度。
在某些实施例中，本文所述的浓度为个体的目标组织(例如肝和/或脾)中的药剂浓度。可使用适当动物模型在体内随时间而变地测量个体或细胞中的药剂和(适当时)其代谢物的浓度。测定药剂浓度的一种方法涉及解剖个体的组织或器官。个体或细胞中的药剂浓度可通过HPLC或LC/MS分析来测定。
在一些实施例中，药剂的递送由于组合物中存在式(I)化合物或其盐而增加。在一些实施例中，药剂的递送由于组合物中存在形成于式(I)化合物或其盐与药剂之间的复合物而增加。在一些实施例中，组合物增加药剂的递送至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约100％、至少约2倍、至少约3倍、至少约10倍、至少约30倍、至少约100倍、至少约300倍或至少约1000倍。在某些实施例中，组合物增加药剂的递送小于约1000倍、小于约300倍、小于约100倍、小于约30倍、小于约10倍、小于约3倍、小于约2倍、小于约100％、小于约50％、小于约30％、小于约20％或小于约10％。上文提到的范围的组合也是可能的(例如增加至少约100％且小于约10倍)。其它范围也在本发明的范围内。在某些实施例中，相比于不存在式(I)化合物或其盐的情况下投药时的药剂的递送，式(I)化合物或其盐以足够量存在于组合物中以将药剂的递送增加本文所述的量。
组合物可将药剂选择性地递送到个体的组织或器官。在某些实施例中，药剂选择性地传递到的组织或器官为目标组织。在某些实施例中，相比于非目标组织，组合物向目标组织递送多出至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约70％、至少约100％、至少约3倍、至少约10倍、至少约30倍、至少约100倍、至少约300倍或至少约1000倍的量的药剂。药剂的量可通过如本文所述的组织或器官中的药剂的暴露、浓度和/或生物可用性来测量。在某些实施例中，相比于非目标组织，组合物向目标组织递送多出至多约1000倍、至多约300倍、至多约100倍、至多约30倍、至多约10倍、至多约3倍、至多约100％、至多约70％、至多约50％、至多约40％、至多约30％、至多约20％或至多约10％的量的药剂。以上范围的组合(例如至少约100％且至多约10倍)也在本发明的范围内。在某些实施例中，目标组织为肝。在某些实施例中，目标组织为脾。在某些实施例中，目标组织为肺。
包括一或多种药剂(例如医药剂)的组合物(例如药物组合物)可适用于治疗和/或预防疾病、病症或病况。在某些实施例中，疾病、病症或病况为遗传病、增生性疾病、血液病、神经疾病、肝病、脾病、肺病、疼痛病况、精神病症、肌肉骨骼疾病、代谢病症、发炎疾病或自身免疫疾病。在某些实施例中，组合物适用于基因疗法。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防遗传病。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防增生性疾病。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防癌症。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防良性赘瘤。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防病理性血管生成。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防发炎疾病。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防自身免疫疾病。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防血液病。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防神经疾病。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防肝病。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防肺病。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防脾病。在某些实施例中，组合物适用于治疗和/或预防肝癌、高胆固醇血症、难治性贫血、家族性淀粉样神经病变或血友病。
药剂可以有效量提供于组合物中。在某些实施例中，有效量为治疗有效量。在某些实施例中，有效量为预防有效量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防疾病有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗例如以下的疾病有效的量：遗传病、增生性疾病、血液病、神经疾病、肝病、脾病、肺病、疼痛病况、精神病症、肌肉骨骼疾病、代谢病症、发炎疾病或自身免疫疾病。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防遗传病有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防增生性疾病有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防癌症有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防良性赘瘤有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防病理性血管生成有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防发炎疾病有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防自身免疫疾病有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防血液病有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防神经疾病有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防肝病有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防肺病有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防脾病有效的量。在某些实施例中，有效量为对于治疗和/或预防肝癌、高胆固醇血症、难治性贫血、家族性淀粉样神经病变或血友病有效的量。
药剂的有效量可在持续一天或几天的一或多个剂量投与中在约0.001mg/kg到约1000mg/kg的范围内变化(取决于投药模式)。在某些实施例中，每剂量的有效量在约0.001mg/kg到约1000mg/kg、约0.01mg/kg到约750mg/kg、约0.1mg/kg到约500mg/kg、约1.0mg/kg到约250mg/kg和约10.0mg/kg到约150mg/kg范围内变化。
在某些实施例中，组合物呈粒子形式。在某些实施例中，粒子为纳米粒子或微米粒子。在某些实施例中，组合物呈脂质体或胶束形式。应理解，在某些实施例中，本文所述的粒子、胶束或脂质体由组合物的组分的自组装产生。在某些实施例中，粒子、胶束或脂质体囊封药剂。待通过粒子、胶束或脂质体递送的药剂可呈气体、液体或固体形式。组合物可另外包括聚合物(合成或天然)、表面活性剂、胆固醇、碳水化合物、蛋白质、脂质、类脂质等或与其组合以形成粒子。这些粒子可另外与赋形剂组合以形成组合物。粒子、胶束和脂质体更详细地描述于本文中。
本文所述的组合物(例如药物组合物)可通过任何所属领域中已知的方法制备(例如药理学上)。一般来说，此类制备方法包括使化合物与本文所述的药剂(即“活性成分”)，任选地与载剂或赋形剂，和/或一或多种其它副成分缔合，且接着在必要和/或需要时将产物成形和/或包装为所需单剂量单位或多剂量单位的步骤。
组合物可以单一单位剂量，和/或多个单一单位剂量形式制备、包装和/或散装出售。如本文所用，“单位剂量”为包含预定量的活性成分的组合物的个别量。活性成分的量通常等于将向个体投与的活性成分的剂量和/或这个剂量的适宜部分，例如这个剂量的二分之一或三分之一。
组合物中的活性成分、赋形剂(例如药学上或美容上可接受的赋形剂)和/或任何额外成分的相对量将取决于治疗的个体的身份、身材和/或病况并且进一步取决于投与组合物的途径。组合物可包含0.1％与100％(w/w)之间的活性成分。
用于制造所提供组合物的赋形剂包括惰性稀释剂、分散剂和/或粒化剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、结合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂和/或油。如可可脂和栓剂蜡的赋形剂、着色剂、涂布剂、甜味剂、调味剂和芳香剂也可存在于组合物中。
示例性稀释剂包括碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露糖醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、糖粉和其混合物。
示例性粒化剂和/或分散剂包括马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔胶、柑橘渣、琼脂、膨润土、纤维素和木制品、天然海绵、阳离子交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚(乙烯基吡咯烷酮)(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠(交联羧甲纤维素)、甲基纤维素、预胶凝化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸镁铝(维格姆(Veegum))、月桂基硫酸钠、季铵化合物和其混合物。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括天然乳化剂(例如阿拉伯胶、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄蓍、角叉菜(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂、胆固醇、蜡和卵磷脂)、胶质粘土(例如膨润土(硅酸铝)和维格姆(硅酸镁铝))、长链氨基酸衍生物、高分子量醇(例如十八烷醇、十六烷醇、油醇、三乙酸甘油酯单硬脂酸酯、二硬脂酸乙二醇酯、单硬脂酸甘油酯和单硬脂酸丙二醇酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧基聚亚甲基、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物和羧基乙烯基聚合物)、角叉菜胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉末状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脱水山梨糖醇单月桂酸酯聚氧乙烯脱水山梨糖醇聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯单棕榈酸脱水山梨糖醇酯单硬脂酸脱水山梨糖醇酯三硬酯酸脱水山梨糖醇酯单油酸甘油酯、单油酸脱水山梨糖醇酯聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基化蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯和)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如)、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂基醚)、聚(乙烯基吡咯烷酮)、二乙二醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、月桂基硫酸钠、泊洛沙姆(Poloxamer)P-188、西曲溴铵(cetrimonium bromide)、氯化十六烷基吡锭、苯扎氯铵、多库酯钠和/或其混合物。
示例性结合剂包括淀粉(例如玉米淀粉和淀粉糊)、明胶、糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露糖醇等)、天然和合成胶(例如阿拉伯胶、海藻酸钠、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度树胶、艾沙婆树皮的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚(乙烯基吡咯烷酮)、硅酸镁铝和落叶松阿拉伯半乳聚糖)、海藻酸盐、聚氧化乙烯、聚乙二醇、无机钙盐、硅酸、聚甲基丙烯酸酯、蜡、水、醇和/或其混合物。
示例性防腐剂包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物防腐剂、抗真菌防腐剂、抗原生动物防腐剂、醇防腐剂、酸性防腐剂和其它防腐剂。在某些实施例中，防腐剂为抗氧化剂。在其它实施例中，防腐剂为螯合剂。
示例性抗氧化剂包括α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基大茴香醚、丁基化羟基甲苯、单硫代甘油、偏亚硫酸氢钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠和亚硫酸钠。
示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)和其盐和水合物(例如乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸钙二钠、乙二胺四乙酸二钾等)、柠檬酸和其盐和水合物(例如单水合柠檬酸)、反丁烯二酸和其盐和水合物、苹果酸和其盐和水合物、磷酸和其盐和水合物、和酒石酸和其盐和水合物。示例性抗微生物防腐剂包括苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、西曲溴铵、氯化十六烷基吡锭、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶(hexetidine)、咪唑烷脲、酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇和硫柳汞。
示例性抗真菌防腐剂包括对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠和山梨酸。
示例性醇防腐剂包括乙醇、聚乙二醇、酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸酯和苯乙醇。
示例性酸性防腐剂包括维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸和植酸。
其它防腐剂包括生育酚、生育酚乙酸酯、去铁敏甲磺酸盐、西曲溴铵、丁基化羟基茴香醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、乙二胺、月桂基硫酸钠(SLS)、月桂基乙醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钾、偏亚硫酸氢钾、 对羟基苯甲酸甲酯、和
示例性缓冲剂包括柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、二碱磷酸钙、磷酸、磷酸三钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡糖酸钾、钾混合物、磷酸氢二钾、一元磷酸钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸钠混合物、缓血酸胺、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热原质水、等渗生理盐水、林格氏溶液(Ringer's solution)、乙醇和其混合物。
示例性润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、山嵛酸甘油酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、月桂基硫酸镁、月桂基硫酸钠和其混合物。
示例性天然油包括扁桃、杏仁、鳄梨、巴巴苏(babassu)、香柠檬、黑加仑籽、琉璃苣、杜松、洋甘菊、芥花、葛缕子、棕榈蜡、蓖麻、肉桂、可可脂、椰子、鳕鱼肝、咖啡、玉米、棉籽、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香草醇、葫芦、葡萄籽、榛子、牛膝草、十四烷酸异丙酯、荷荷芭、夏威夷核果、醒目薰衣草、薰衣草、柠檬、山苍子、夏威夷果仁、锦葵、芒果籽、白芒花籽、貂、肉豆蔻、橄榄、橙子、橘棘鲷、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香木、山茶花、香薄荷、沙棘、芝麻、牛油树油、硅酮、大豆、向日葵、茶树、蓟、椿、香根草、胡桃和小麦胚芽油。示例性合成油包括(但不限于)硬脂酸丁酯、辛酸三酸甘油酯、癸酸三酸甘油酯、环甲聚硅氧烷、癸二酸二乙酯、二甲聚硅氧烷360、十四烷酸异丙酯、矿物油、辛基十二烷醇、油醇、硅酮油和其混合物。
另外，组合物可进一步包含载脂蛋白。前述研究已报导载脂蛋白E(ApoE)能够增强对于某一类型的材料的细胞吸收和基因沉默。参见例如阿肯克,A(Akinc,A.)等人,通过基于内源性和外源性配体的机制靶向递送RNAi治疗剂(Targeted delivery of RNAitherapeutics with endogenous and exogenous ligand-based mechanisms.)分子治疗学(Mol Ther.)18(7):p.1357-64。在某些实施例中，载脂蛋白为ApoA、ApoB、ApoC、ApoE、或ApoH，或其同功异型物。
供经口和非经肠投药的液体剂型包括乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。在某些实施例中，乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂为美容上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性成分外，液体剂型可包含所属领域中常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(例如棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇脂肪酸酯和其混合物。除惰性稀释剂之外，口服组合物可包括佐剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。在非经肠投药的某些实施例中，使用增溶剂，如醇、油、改性油、二醇、聚山梨醇酯、环糊精、聚合物和其混合物。
可根据已知技术使用适合的分散剂或湿润剂和悬浮剂来可可注射制剂，例如无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌可注射制剂可为在无毒非经肠可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如呈在1,3-丁二醇中的溶液形式。在可接受的媒剂和溶剂中，可采用的是水、林格氏溶液、U.S.P.和等张氯化钠溶液。另外，常规地采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。此外，在可注射剂制备中使用脂肪酸，例如油酸。
可注射调配物可以例如通过经由细菌截留过滤器过滤或通过并入灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂呈在使用前可以溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。
为了延长活性成分的作用，通常期望减慢其从皮下或肌肉内注射的吸收。这可通过使用具有不佳水溶解度的结晶或非晶形物质的液体悬浮液来实现。活性成分的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，可通过将组合物溶解或悬浮在油媒剂中来实现非经肠投与的活性成分的延迟吸收。
用于经直肠或经阴道投药的组合物通常为栓剂，其可通过在环境温度下为固体，但在体温下为液体并且因此在直肠或阴道腔中熔融且释放活性成分的适合的非刺激性赋形剂或载剂，如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡制备。
用于经口投药的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、散剂和颗粒。在此类固体剂型中，组合物与以下各者混合：至少一种惰性赋形剂或载体(例如药学上或美容上可接受的赋形剂或载剂)，如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或(a)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇以及硅酸；(b)粘合剂，如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及阿拉伯胶；(c)保湿剂，如甘油；(d)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐以及碳酸钠；(e)溶液阻滞剂，如石蜡；(f)吸收促进剂，如季铵化合物；(g)润湿剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，如高岭土和膨润土；以及(i)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠以及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包括缓冲剂。
类似类型的固体组合物可在使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软填充和硬填充明胶胶囊中用作填充剂。可用包衣和外壳(如肠溶衣和药理学领域中众所周知的其它包衣)来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。其可任选地包含可任选地以延迟方式仅或优先在肠道的某一部分中释放活性成分的乳浊剂。可使用的囊封组合物的实例包括聚合物质和蜡。可使用类似类型的固体组合物作为使用如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
组合物可呈与一或多种如上文所提及的赋形剂的微囊封形式。可用包衣和外壳(如肠溶衣、释放控制包衣和调配领域中众所周知的其它包衣)来制备片剂、糖衣药丸、胶囊、丸剂和颗粒的固体剂型。在此类固体剂型中，组合物可与至少一种惰性稀释剂(如蔗糖、乳糖或淀粉)混合。正常实践时，这些剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的附加物质，例如压片润滑剂和其它压片助剂，如硬脂酸镁和微晶纤维素。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型可包含缓冲剂。其可任选地包含乳浊剂，且可具有使其任选地以延迟方式仅或优先在肠道某一部分中释放活性成分的组成。
用于局部和/或经皮投与组合物的剂型可包括软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、散剂、溶液、喷雾剂、吸入剂和/或贴片。一般来说，组合物在无菌条件下与载剂或赋形剂和/或任何所需的防腐剂和/或可能需要的缓冲剂掺和。另外，预期使用经皮贴片，其通常具有提供活性成分向身体的受控递送的附加优势。此类剂型可例如通过将组合物分散于恰当介质中而制备。或者或另外，可通过提供速率控制膜和/或通过将组合物分散于聚合物基质和/或凝胶中来控制速率。
用于递送本文所述的皮内组合物的适合装置包括短针装置，如美国专利4,886,499；5,190,521；5,328,483；5,527,288；4,270,537；5,015,235；5,141,496；和5,417,662中描述的那些。皮内组合物可通过限制针向皮肤中的有效穿透长度的装置投与，如PCT公开案WO 99/34850中描述的那些和其功能等效物。或者或另外，常规注射器可用于皮内投药的经典曼托方法(mantoux method)。通过液体喷射注射器和/或通过刺入角质层并且产生到达真皮的射流的针将液体疫苗递送到真皮的喷射注射装置为适合的。喷射注射装置描述于例如美国专利5,480,381；5,599,302；5,334,144；5,993,412；5,649,912；5,569,189；5,704,911；5,383,851；5,893,397；5,466,220；5,339,163；5,312,335；5,503,627；5,064,413；5,520,639；4,596,556；4,790,824；4,941,880；4,940,460；和PCT公开案WO 97/37705和WO97/13537中。使用压缩气体来使呈粉末形式的药剂加速通过皮肤外层到达真皮的冲击式粉末/粒子输送装置为适合的。
适合于局部投药的调配物包括(但不限于)液体和/或半液体制剂，如擦剂、洗剂、水包油和/或油包水乳液，如乳膏、软膏和/或糊剂，和/或溶液和/或悬浮液。可局部投药的调配物可例如包含约1％到约10％(w/w)活性成分，尽管活性成分的浓度可高达溶剂中的活性成分的溶解度极限。用于局部投药的调配物可进一步包含本文所述的额外成分中的一或多种。
组合物可在适合于经由颊腔的经肺投药的调配物中制备、包装和/或出售。此类调配物可包含干燥粒子，其包含组合物且直径在约0.5到约7纳米，约1到约6纳米范围内。此类组合物宜呈干燥粉末形式以使用包含干燥粉末储集器的装置和/或使用自动推进式溶剂/粉末分配容器，如在密封容器中包含溶解和/或悬浮于低沸点推进剂中的活性成分的装置投药，推进剂流可引导至所述干燥粉末储集器以分散粉末。此类粉末包含粒子，其中按重量计至少98％的粒子具有大于0.5纳米的直径且按数目计至少95％的粒子具有小于7纳米的直径。或者，按重量计至少95％的粒子具有大于1纳米的直径且按数目计至少90％的粒子具有小于6纳米的直径。干燥粉末组合物可包括如糖的固体精细粉末稀释剂且便利地以单位剂量形式提供。
低沸点推进剂一般包括在大气压下具有低于65℉的沸点的液体推进剂。一般来说，推进剂可占组合物的50到99.9％(w/w)，且活性成分可占组合物的0.1到20％(w/w)。推进剂可进一步包含额外成分，如液体非离子和/或固体阴离子表面活性剂和/或固体稀释剂(其可与包含活性成分的粒子具有相同量级的粒度)。
被配制成经肺递送的组合物可提供呈溶液和/或悬浮液的液滴形式的活性成分。此类调配物可以包含活性成分的任选地无菌的水性和/或稀醇溶液和/或悬浮液形式制备、包装和/或出售，且可便利地使用任何喷雾和/或雾化装置投与。此类调配物可进一步包含一或多种额外成分，包括(但不限于)调味剂，如糖精钠；挥发性油；缓冲剂；表面活性剂；和/或防腐剂，如甲基羟基苯甲酸酯。通过此投药途径提供的液滴的平均直径可在约0.1到约200纳米范围内。
本文中描述为适用于经肺递送的调配物适用于鼻内递送组合物。适合于鼻内投药的另一调配物为包含组合物且具有约0.2到500微米的平均粒子的粗粉。此类调配物通过从与鼻孔保持接近的粉末容器快速吸入穿过鼻孔而投与。
用于经鼻投药的调配物可例如包含约少至0.1％(w/w)到多达100％(w/w)的活性成分，且可包含本文所述的额外成分中的一或多种。
组合物可在用于经颊投药的调配物中制备、包装和/或出售。此类调配物可例如呈使用常规方法制得的片剂和/或口含锭形式，且可含有例如0.1到20％(w/w)活性成分，其余部分包含口服可溶解和/或可降解的组合物和任选地本文所述的额外成分中的一或多种。或者，用于经颊投药的调配物可包含包含有活性成分的粉末和/或气溶胶化和/或雾化溶液和/或悬浮液。此类粉末状、气溶胶化和/或气溶胶化调配物在分散时可具有在约0.1到约200纳米范围内的平均粒子和/或液滴尺寸，且可进一步包含本文所述的额外成分中的一或多种。
组合物可在用于经眼投药的调配物中制备、包装和/或出售。此类调配物可例如呈在水性或油性液体载剂或赋形剂中包括例如活性成分的0.1/1.0％(w/w)溶液和/或悬浮液的滴眼剂形式。此类滴剂可进一步包含缓冲剂、盐和/或一或多种其它的本文所述的额外成分。其它适用的可经眼投与的调配物包括以微晶形式和/或在脂质体制剂中包含活性成分的那些调配物。滴耳剂和/或滴眼剂也考虑为在本发明的范围内。
尽管本文所提供的组合物的描述大体上涉及适合于向人类投与的组合物，但所属领域的技术人员应了解，此类组合物一般适合于向所有类型的动物投与。充分理解对适合于向人类投与的组合物进行改性以使得组合物适合于向各种动物投与，且一般熟练的兽医药理学家可通过一般实验设计和/或进行此类改性。
本文提供的化合物通常以单位剂型调配以易于投药和剂量均一。然而，应理解，组合物的总每日用量将由主治医师在合理医学判断范围内决定。针对任何特定个体或生物体的特定治疗有效剂量水准将取决于多种因素，包括所治疗的疾病和病症的严重程度；所用特定活性成分的活性；所用特定组合物；个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用特定活性成分的投药时间、投药途径和排泄速率；治疗持续时间；与所用特定活性成分组合或同时使用的药物；以及医学领域中众所周知的类似因素。
本文所提供的组合物可以通过任何途径投与，所述途径包括经肠(例如经口)、非经肠、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、皮下、室内、经皮、皮内经直肠、阴道内、腹膜内、局部(如通过散剂、软膏、乳膏和/或滴剂)、经粘膜、经鼻、经颊、舌下；通过气管内滴注、支气管滴注和/或吸入；和/或以口腔喷雾、鼻腔喷雾和/或气溶胶形式。特别预期的途径是经口投药、静脉内投药(例如，全身性静脉内注射)、经由血液和/或淋巴供应区域性投药、和/或直接投药到受影响部位。一般来说，最适当的投药途径将取决于多种因素，包括药剂的性质(例如，其在胃肠道环境中的稳定性)和/或个体的情况(例如，个体是否能够耐受经口投药)。
取决于例如个体的物种、年龄和一般情况，副作用或病症的严重度，特定药剂的标识，投药模式等，达到有效量所需的药剂的精确量将在个体之间变化。所要剂量的递送可以是一天三次、一天两次、一天一次、每隔一天、每隔两天、每周、每两周、每三周或每四周。在某些实施例中，所要剂量可使用多次投药(例如两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或超过十四次投药)递送。
在某些实施例中，向70kg成年人类每天投药一或多次的药剂的有效量可包含每单位剂型约0.0001mg到约3000mg、约0.0001mg到约2000mg、约0.0001mg到约1000mg、约0.001mg到约1000mg、约0.01mg到约1000mg、约0.1mg到约1000mg、约1mg到约1000mg、约1mg到约100mg、约10mg到约1000mg、或约100mg到约1000mg的药剂。
在某些实施例中，本文所述的药剂可处于每天每千克个体体重约0.001mg到约100mg、约0.01mg到约50mg、优选地约0.1mg到约40mg、优选地约0.5mg到约30mg、约0.01mg到约10mg、约0.1mg到约10mg且更优选地约1mg到约25mg，每天一或多次的足以递送的剂量水平，以获得所需治疗和/或预防效应。
应了解，如本文所述的剂量范围为向成人投与所提供的组合物提供指导。向例如儿童或青少年投与的量可以由开业医生或所属领域的技术人员确定并且可以低于向成人投与的量或与向成人投与的量相同。
本文所述的组合物可另外包括亲水性聚合物(例如聚乙二醇(PEG))。本文所述的组合物可另外包括脂质(例如类固醇、经取代或未经取代的胆固醇或含聚乙二醇(PEG)的材料)。在某些实施例中，包含于组合物中的脂质为三酸甘油酯、二酸甘油酯、聚乙二醇化脂质、磷脂(例如1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC))、类固醇、经取代或未经取代的胆固醇、载脂蛋白或其组合。在某些实施例中，组合物包括两种选自由以下组分组成的群组的组分：亲水性聚合物、三酸甘油酯、二酸甘油酯、聚乙二醇化脂质、磷脂、类固醇、经取代或未经取代的胆固醇和载脂蛋白。在某些实施例中，组合物包括三种选自由以下组分组成的群组的组分：亲水性聚合物、三酸甘油酯、二酸甘油酯、聚乙二醇化脂质、磷脂、类固醇、经取代或未经取代的胆固醇和载脂蛋白。在某些实施例中，组合物包括至少四种选自由以下组分组成的群组的组分：亲水性聚合物、三酸甘油酯、二酸甘油酯、聚乙二醇化脂质、磷脂、类固醇、经取代或未经取代的胆固醇和载脂蛋白。在某些实施例中，组合物包括亲水性聚合物、磷脂、类固醇和经取代或未经取代的胆固醇。在某些实施例中，组合物包括PEG、DSPC和经取代或未经取代的胆固醇。
除式(I)化合物和本文所述的药剂以外，组合物可包括胆固醇、脂质(例如聚乙二醇化脂质、磷脂、胆固醇脂质)和载脂蛋白。
示例性磷脂包括(但不限于)1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)、二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)、二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)、二棕榈酰磷脂酰甘油(DPPG)、二油酰基磷脂酰乙醇胺(DOPE)、棕榈酰油酰基磷脂酰胆碱(POPC)、棕榈酰油酰基磷脂酰乙醇胺(POPE)、二油酰基磷脂酰乙醇胺4-(N-顺丁烯二酰亚胺基甲基)-环己烷-1-甲酸酯(DOPE-mal)、二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(DPPE)、二肉豆蔻酰基磷脂酰乙醇胺(DMPE)、二硬脂酰基磷脂酰基乙醇胺(DSPE)、16-O-单甲基PE、16-O-二甲基PE和18-1-反式PE、1-硬脂酰基-2-油酰基-磷脂酰乙醇胺(SOPE)。
示例性胆固醇脂质包括(但不限于)聚乙二醇化胆固醇和DC-Chol(N,N-二甲基-N-乙基甲酰胺基胆固醇)。
示例性聚乙二醇化脂质包括(但不限于)聚乙二醇化胆固醇、1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](C14-PEG 2000，阿万蒂(Avanti))、N-辛酰基-神经鞘胺醇-1-[丁二酰基(甲氧基聚乙二醇)-2000]和二肉豆蔻酰甘油(DMG)-PEG-2K。在一些实施例中，一或多种聚乙二醇化脂质包含长度为至多5kDa的聚(乙烯)二醇链，其共价连接至具有C6-C20长度的烷基链的脂质。
在某些实施例中，组合物包括两个或多于两种选自由以下组分组成的群组的组分：聚乙二醇化脂质、磷脂、胆固醇、胆固醇脂质和载脂蛋白。在某些实施例中，组合物包括磷脂、胆固醇和聚乙二醇化脂质。在某些实施例中，组合物包括1,2-二硬脂酰基-sn-甘油-3-磷酸胆碱(DSPC)、胆固醇和C14-PEG-2000。
本文所述的组合物可适用于其它应用，例如非医学应用。本文所述的营养品组合物可适用于向有需要的个体递送有效量的营养品，例如膳食补充剂。本文所述的化妆品组合物可调配为乳膏、软膏、香膏、糊剂、薄膜或液体等，且可适用于化妆、发制品和适用于个人卫生的材料等的应用中。本文所述的组合物可适用于其它非医学应用，例如适用作例如食品成分、用于灭火、用于对表面消毒、用于油清除和/或用作散装材料的乳液、乳化剂或涂料。
药剂
通过本文所述的系统递送的药剂(例如药物组合物)可为(例如治疗剂或预防剂)、诊断剂、美容剂或营养剂。向个体投与的任何化合物可使用本文所述的复合物、微微粒子、纳米粒子、微米粒子、胶束或脂质体递送。药剂可为有机分子、无机分子、核酸、蛋白质、肽、聚核苷酸、靶向剂、同位素标记化合物、疫苗、免疫剂或适用于生物处理(例如细胞内制造蛋白质，如商业上有用的化学品或燃料的细胞生物处理)的药剂。举例来说，细胞内递送药剂可通过维持细胞的健康和/或生长而适用于生物处理，例如在蛋白质制造中。任何待向个体投与或与细胞接触的化合物可使用组合物向个体或细胞递送。
可包含于本文所述的组合物中的示例性药剂包括(但不限于)小分子、有机金属化合物、聚核苷酸、蛋白质、肽、碳水化合物、单糖、寡糖、多糖、核蛋白、粘蛋白、脂蛋白、连接至蛋白质的小分子、糖蛋白、类固醇、核苷酸、寡核苷酸、聚核苷酸、核苷、反义寡聚核苷酸、脂质、激素、维生素、细胞、金属、靶向剂、同位素标记化合物、药物(例如提供于美国联邦法规中的由美国食品和药物管理局批准用于人用或兽用的化合物)、疫苗、免疫剂、适用于生物处理的药剂和其混合物。靶向剂更详细地描述于本文中。在某些实施例中，药剂为营养剂。在某些实施例中，药剂为医药剂(例如治疗剂或预防剂)。在某些实施例中，药剂为抗生素药剂(例如抗细菌剂、抗病毒剂或抗真菌剂)、麻醉剂、类固醇药剂、抗增生剂、消炎剂、抗血管生成剂、抗肿瘤剂、抗癌剂、抗糖尿病剂、抗原、疫苗、抗体、解充血剂、抗高血压药、镇静剂、节育剂、促孕剂、抗胆碱能剂、镇痛剂、免疫抑制剂、抗抑郁剂、抗精神病剂、β-肾上腺素阻断剂、利尿剂、心血管活性剂、血管活性剂、非类固醇、营养剂、抗过敏剂或止痛剂。疫苗可包含经分离的蛋白质或肽、不活化生物体和病毒、死生物体和病毒、基因改变的生物体或病毒和细胞提取物。治疗剂和预防剂可与白介素、干扰素、细胞因子和佐剂，如霍乱毒素、矾和弗氏佐剂(Freund's adjuvant)等组合。
在某些实施例中，待递送或用于本文所述的组合物中的药剂为聚核苷酸。在某些实施例中，药剂为质体DNA(pDNA)。在某些实施例中，药剂为单链DNA(ssDNA)、双链DNA(dsDNA)、基因组DNA(gDNA)、互补DNA(cDNA)、反义DNA、叶绿体DNA(ctDNA或cpDNA)、微卫星DNA、粒线体DNA(mtDNA或mDNA)、动基体DNA(kDNA)、原病毒、溶源、重复DNA、卫星DNA或病毒DNA。在某些实施例中，药剂为RNA。在某些实施例中，药剂为小干扰RNA(siRNA)。在某些实施例中，药剂为信使RNA(mRNA)。在某些实施例中，药剂为单链RNA(ssRNA)、双链RNA(dsRNA)、小干扰RNA(siRNA)、前驱体信使RNA(pre-mRNA)、小发夹RNA或短发夹RNA(shRNA)、微RNA(miRNA)、向导RNA(gRNA)、转移RNA(tRNA)、反义RNA(asRNA)、不均一核RNA(hnRNA)、编码RNA、非编码RNA(ncRNA)、长非编码RNA(长ncRNA或lncRNA)、卫星RNA、病毒卫星RNA、信号识别粒子RNA、小细胞质RNA、小核RNA(snRNA)、核糖体RNA(rRNA)、Piwi相互作用RNA(piRNA)、多聚肌苷酸、核糖核酸酶、弹性核酶、小核仁RNA(snoRNA)、剪接前导RNA、病毒RNA或病毒卫星RNA。在某些实施例中，药剂为进行RNA干扰(RNAi)的RNA。RNAi的现象更详细地论述于例如以下参考文献中：艾尔巴希尔(Elbashir)等人,2001,基因与发育(Genes Dev.),15:188；法尔(Fire)等人,1998,自然,391:806；塔巴拉(Tabara)等人,1999,细胞,99:123；哈蒙德(Hammond)等人,自然,2000,404:293；扎穆尔(Zamore)等人,2000,细胞,101:25；查克拉波提(Chakraborty),2007,当代药物标靶(Curr.Drug Targets),8:469；和莫里斯(Morris)和罗西(Rossi),2006,基因疗法(Gene Ther.),13:553。在某些实施例中，在将RNA递送至个体、组织或细胞中之后，RNA能够干扰个体、组织或细胞中的特定基因的表达。在某些实施例中，药剂为pDNA、siRNA、mRNA或其组合。
在某些实施例中，聚核苷酸可提供为反义药剂或RNAi。参见例如法尔等人,自然391:806-811,1998。反向疗法意图包括例如投与或原位供应单链或双链聚核苷酸或其衍生物，其在细胞条件下与细胞mRNA和/或基因组DNA或其突变体特异性地杂交，例如结合，以抑制经编码蛋白质的表达，例如通过抑制转录和/或翻译。参见例如克鲁克,“反义药物的分子作用机制(Molecular mechanisms of action of antisense drugs)”,生物化学与生物物理学报(Biochim.Biophys.Acta)1489(1):31-44,1999；克鲁克,“抗增生反义药物的作用机理评估(Evaluating the mechanism of action of anti-proliferative antisensedrugs)”,反义核酸药物发展(Antisense Nucleic Acid Drug Dev.)10(2):123-126,论述127,2000；酶学方法(Methods in Enzymology)第313-314卷,1999。结合可通过常规碱基对互补性，或例如在结合至DNA双螺旋的情况下，通过双螺旋的主要槽中的特定相互作用(即，三螺旋形成)。参见例如陈(Chan)等人,分子医学杂志(J.Mol.Med.)75(4):267-282,1997。
在一些实施例中，pDNA、siRNA、dsRNA、shRNA、miRNA、mRNA、tRNA、asRNA和/或RNAi可使用大量可用算法中的一或多种来设计和/或预测。仅给出一些实例，以下资源可用于设计和/或预测聚核苷酸：发现于Alnylum Online；Dharmacon Online；OligoEngine Online；Molecula Online；Ambion Online；BioPredsi Online；RNAi Web Online；ChangBioscience Online；Invitrogen Online；LentiWeb Online GenScript Online；ProtocolOnline；雷诺(Reynolds)等人,2004,自然·生物技术(Nat.Biotechnol.),22:326；内藤(Naito)等人,2006,核酸研究(Nucleic Acids Res.),34:W448；李(Li)等人,2007,RNA,13:1765；姚(Yiu)等人,2005,生物信息学(Bioinformatics),21:144；和吉亚(Jia)等人,2006,BMC生物信息学(BMC Bioinformatics),7:271的算法。
包含于组合物中的聚核苷酸可为任何尺寸或序列，且其可为单链或双链。在某些实施例中，聚核苷酸包括至少约30、至少约100、至少约300、至少约1,000、至少约3,000或至少约10,000个碱基对。在某些实施例中，聚核苷酸包括小于约10,000、小于约3,000、小于约1,000、小于约300、小于约100或小于约30个碱基对。以上范围的组合(例如至少约100且小于约1,000)也在本发明的范围内。聚核苷酸可以所属领域中已知的任何方法提供。在某些实施例中，聚核苷酸使用重组技术进行工程改造。参见例如奥斯贝(Ausubel)等人,现代分子生物学实验技术(约翰·威利父子公司(John Wiley&Sons,Inc.),纽约,1999)；分子克隆实验指南,第2版,萨姆布鲁克(Sambrook)、弗里奇(Fritsch)和马尼亚迪斯(Maniatis)编(冷泉港实验室出版社:1989)。聚核苷酸也可获自天然来源且从通常发现于自然界中的污染组分纯化。聚核苷酸也可在实验室中化学合成。在某些实施例中，聚核苷酸使用标准固相化学合成。聚核苷酸可经分离和/或纯化。在某些实施例中，聚核苷酸基本上不含杂质。在某些实施例中，聚核苷酸为至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％、至少约90％、至少约95％、或至少约99％不含杂质。
聚核苷酸可通过物理、化学和/或生物方法修饰。修饰包括甲基化、磷酸化和封端等。在某些实施例中，修饰导致聚核苷酸的稳定性增加。
每当聚核苷酸用于组合物中时，还可使用聚核苷酸的衍生物。这些衍生物包括由聚核苷酸的碱基部分、糖部分和/或磷酸酯部分中的聚核苷酸的修饰产生的产物。修饰碱基部分包括(但不限于)2-氨基腺苷、2-硫代胸苷、肌苷、吡咯并-嘧啶、3-甲基腺苷、5-甲基胞啶、C5-溴尿苷、C5-氟尿苷、C5-碘尿苷、C5-丙炔基-尿苷、C5-丙炔基-胞嘧啶核苷、C5-甲基胞啶、7-脱氮腺苷、7-脱氮鸟苷、8-氧代腺苷、8-氧代鸟苷、O(6)-甲基鸟嘌呤和2-硫代胞苷。修饰糖部分包括(但不限于)2'-氟核糖、核糖、2'-脱氧核糖、3'-叠氮基-2',3'-二脱氧核糖、2',3'-二脱氧核糖、阿拉伯糖(核糖的2'-差向异构体)、非环糖和己糖。核苷可通过发现于天然存在的DNA和RNA中的除磷酸二酯键以外的键串在一起。修饰键包括(但不限于)硫代磷酸酯和5'-N-亚磷酰胺键。各种修饰的组合可用于单一聚核苷酸中。这些修饰聚核苷酸可以所属领域中已知的任何方法提供；但是，如所属领域的技术人员应了解，修饰聚核苷酸可使用合成化学在体外制备。
本文所述的聚核苷酸可呈任何形式，如环状质体、线性化质体、粘质体、病毒基因组、经修饰病毒基因组和人工染色体。
本文所述的聚核苷酸可呈任何序列。在某些实施例中，聚核苷酸编码蛋白质或肽。编码的蛋白质可为酶、结构蛋白、受体、可溶受体、离子通道、活性(例如药学活性)蛋白质、细胞介素、白介素、抗体、抗体片段、抗原、凝血因子、白蛋白、生长因子、激素和胰岛素等。聚核苷酸还可包含调节区以控制基因的表达。这些调节区可包括(但不限于)启动子、增强子元件、抑制子元件、TATA箱、核糖体结合位点和转录停止位点等。在某些实施例中，聚核苷酸不意图编码蛋白质。举例来说，聚核苷酸可用于修正经转染的细胞的基因组中的误差。
在某些实施例中，本文所述的聚核苷酸包含编码抗原肽或蛋白质的序列。可向个体递送含有聚核苷酸的组合物以诱导足以降低后续感染的机率和/或减轻与此类感染相关的症状的免疫反应。这些疫苗的聚核苷酸可与本文所述的白介素、干扰素、细胞因子和/或佐剂组合。
由聚核苷酸编码的抗原蛋白质或肽可衍生自细菌生物体，如肺炎链球菌(Streptococccus pneumoniae)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、酿脓链球菌(Streptococcus pyrogenes)、白喉棒状杆菌(Corynebacterium diphtheriae)、单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)、破伤风杆菌(Clostridium tetani)、肉毒梭菌(Clostridium botulinum)、产气荚膜芽胞梭菌(Clostridium perfringens)、脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、变形链球菌(Streptococcus mutans)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、百日咳博德特菌(Bordetella pertussis)、土拉弗朗西斯菌(Francisella tularensis)、鼠疫耶尔森菌(Yersinia pestis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、嗜肺性退伍军人杆菌(Legionellapneumophila)、结核分枝杆菌(Mycobacterium tuberculosis)、麻风分枝杆菌(Mycobacterium leprae)、梅毒螺旋体(Treponema pallidum)、钩端螺旋体病(Leptospirosis interrogans)、伯氏疏螺旋体(Borrelia burgdorferi)和空肠鸡弯杆菌(Camphylobacter jejuni)；衍生自病毒，如天花病毒、A型流感病毒、B型流感病毒、呼吸道合胞体病毒、副流感病毒、麻疹病毒、HIV病毒、水痘-带状疱疹病毒、单纯疱疹1病毒、单纯疱疹2病毒、巨细胞病毒、埃-巴二氏病毒(Epstein-Barr virus)、轮状病毒、鼻病毒、腺病毒、乳突状瘤病毒、脊髓灰质炎病毒、流行性腮腺炎病毒、狂犬病病毒、风疹病毒、柯沙奇病毒(coxsackieviruses)、马脑炎病毒、日本脑炎病毒、黄热病病毒、裂谷热病毒、A型肝炎病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、D型肝炎病毒和E型肝炎病毒；和衍生自真菌、原虫或寄生虫生物体，如新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、荚膜组织胞浆菌(Histoplasmacapsulatum)、白色念珠菌(Candida albicans)、热带假丝酵母(Candida tropicalis)、星状诺卡氏菌(Nocardia asteroides)、立氏立克次体(Rickettsia ricketsii)、伤寒立克次体(Rickettsia typhi)、肺炎支原体(Mycoplasma pneumoniae)、鹦鹉热衣原体(Chlamydial psittaci)、沙眼衣原体(Chlamydial trachomatis)、恶性疟原虫(Plasmodium falciparum)、布氏锥虫(Trypanosoma brucei)、溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)、刚地弓形虫(Toxoplasma gondii)、阴道毛滴虫(Trichomonas vaginalis)和曼森氏裂体吸虫(Schistosoma mansoni)。
在某些实施例中，药剂为红细胞生成素(EPO)，例如重组型人类红细胞生成素(rhEPO)。红细胞生成素为红血球生产必需的激素，且可用于治疗血液病，例如贫血，如产生于慢性肾病的贫血、患有癌症的患者中化疗诱发的贫血、发炎性肠病(克罗恩氏病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎)和来自癌症治疗(化疗和辐射)的骨髓异常增生。可供使用的重组型人类红细胞生成素包括EPOGEN/PROCRIT(依伯汀α(Epoetin alfa)，rINN)和ARANESP(达贝泊汀α(Darbepoetin alfa)，rINN)。
本文所述的药剂可非共价(例如复合或囊封)附接到如本文中所述的化合物，或包含于本文所述的组合物中。在某些实施例中，在将药剂递送至细胞中之后，药剂能够干扰细胞中的特定基因的表达。
在某些实施例中，向有需要的个体递送的组合物中的药剂可为两种或多于两种可适用作例如联合疗法的药剂的混合物。可投与包括两种或多于两种药剂的组合物以实现协同效应。在某些实施例中，可投与包括两种或多于两种药剂的组合物以改进两种或多于两种药剂中的每一种的活性和/或生物可用性、减少和/或修改代谢、抑制分泌和/或修改在个体身体内的分布。还应了解，采用的疗法可对于相同病症实现所需作用，和/或其可实现不同作用。
组合物(例如药物组合物)可与一或多种药剂(例如医药剂)同时、在其之前或在其之后投与。两种或多于两种药剂可适用于治疗和/或预防相同或不同的本文所述的疾病。药剂中的每一种可以对于所述药剂确定的剂量和/或时间表来投与。药剂也可彼此一起和/或与本文所述的组合物一起以单一剂量投与或以不同剂量分开投与。用于疗程的特定组合将考虑药剂的相容性和/或待实现的所需治疗和/或预防效应。一般来说，预期组合使用的药剂以不超过其单独使用时的含量的含量使用。在一些实施例中，组合使用的含量将低于单独使用的含量。
靶向剂
由于通常需要靶向特定细胞、细胞集合或组织，式(I)化合物和其复合物、脂质体、胶束和粒子(例如微米粒子和纳米粒子)可经修饰以包括靶向部分。举例来说，式(I)化合物可包括靶向部分。所属领域中已知多种靶向特定细胞的药剂或区域。参见例如科顿(Cotten)等人,酶学方法(Methods Enzym.)217:618,1993。靶向剂可包括在整个式(I)化合物的粒子中或可仅在粒子的表面上。靶向剂可为蛋白质、肽、碳水化合物、糖蛋白、脂质、小分子或聚核苷酸等。靶向剂可用于靶向特定细胞或组织或可用于促进粒子的内饮作用或吞噬作用。靶向剂的实例包括(但不限于)抗体、抗体片段、蛋白质、肽、碳水化合物、受体配体、唾液酸和适体等。如果靶向剂包括在整个粒子中，那么靶向剂可包含于用于形成粒子的混合物中。如果靶向剂仅在粒子的表面上，那么靶向剂可使用标准化学技术与形成的粒子缔合(例如通过共价或非共价(例如静电、疏水性、氢键结、凡得瓦尔力(van der Waals)、π-π堆叠)相互作用)。
药剂和式(I)化合物的复合物
预期式(I)化合物适用于向有需要的个体递送一或多种药剂(如聚核苷酸(例如DNA(例如pDNA)或RNA(例如siRNA、mRNA)、DNA和/或RNA的合成类似物以及DNA/RNA混合物等))。不希望受任何特定理论束缚，式(I)化合物具有若干使得包含化合物和药剂的组合物适合于向有需要的个体递送药剂的期望特性。期望特性包括：1)化合物与可能另外不稳定的药剂复合且“保护”所述药剂的能力；2)化合物缓冲个体的细胞的内体中的pH的能力；3)化合物充当“质子海绵”且引起内体溶解的能力；和4)化合物基本上中和药剂的负电荷的能力。
式(I)化合物和药剂可在如本文所述的组合物中形成复合物。举例来说，式(I)化合物包含仲氨基和叔氨基部分，其可适用于增强包括药剂(如聚核苷酸)的本发明组合物向有需要的个体(例如向个体的细胞中)递送药剂的能力。位阻或非位阻的氨基部分可非共价地与聚核苷酸相互作用。聚核苷酸可与式(I)化合物在适合于形成复合物的条件下接触。在某些实施例中，聚核苷酸通过一或多种本文所述的非共价相互作用结合到式(I)化合物以形成复合物。在某些实施例中，聚核苷酸通过静电相互作用结合到式(I)化合物以形成复合物。不希望受任何特定理论束缚，当向有需要的个体递送式(I)化合物或其组合物时(例如当向处于生理pH的个体递送化合物或其组合物时)，式(I)化合物的一或多个氨基部分可带正电，且聚核苷酸(例如聚核苷酸的单磷酸根、二磷酸根和/或三磷酸根部分)可带负电。聚核苷酸可通过本发明化合物的负电荷与聚核苷酸的正电荷之间的静电相互作用而结合至式(I)化合物以形成复合物。通过基本上中和聚核苷酸的电荷(例如负电荷)，相比于电荷未经中和的聚核苷酸，所得复合物可能能够更容易地穿过细胞的疏水性膜(例如细胞质、溶酶体、核内体、细胞核)。在某些实施例中，复合物为基本上中性的。在某些实施例中，复合物略微带正电。在某些实施例中，复合物具有正ζ-电位。在某些实施例中，ζ-电位在0与+30之间。在某些实施例中，在向有需要的个体的细胞中递送药剂后，药剂能够干扰细胞中的特定基因的表达。
式(I)化合物包括氨基部分上的烯基部分。烯基RL部分可为疏水性的且可适用于增强包含药剂(如聚核苷酸)的组合物向有需要的个体(例如向个体的细胞中)递送药剂的能力。如本文所用，术语“疏水性”是指烯基RL溶解或帮助溶解于脂肪、油、脂质和/或非极性溶剂(例如己烷或甲苯)中的能力。举例来说，相比于通常亲水性的聚核苷酸，疏水性烯基部分可帮助式(I)化合物和聚核苷酸的复合物更容易地穿过也具疏水性的细胞膜。
聚核苷酸可以化学和/或酶方式(例如通过核酸酶和核苷酸酶)降解。认为式(I)化合物与聚核苷酸的相互作用至少部分预防聚核苷酸的降解。
式(I)化合物可至少部分以盐(例如经质子化)形式提供以与带负电药剂(例如聚核苷酸)形成复合物。在某些实施例中，复合物形成适用于向个体递送药剂的粒子。在某些实施例中，超过一种式(I)化合物可与药剂缔合。举例来说，复合物可包括1-10、1-100、1-1,000、10-1,000、100-1,000或100-10,000种与药剂缔合的化合物。
包括化合物和药剂的组合物(例如以复合物形式)中的式(I)化合物的量与药剂(例如聚核苷酸)的量的比率可经调节以使得可更高效地向有需要的个体递送药剂和/或降低组合物的毒性。在某些实施例中，式(I)化合物或其盐与药剂的比率为至少约1:1、至少约2:1、至少约5:1、至少约10:1、至少约20:1、至少约50:1、至少约100:1、至少约200:1或至少约500:1mol/mol。在某些实施例中，式(I)化合物或其盐与药剂的比率为小于约500:1、小于约200:1、小于约100:1、小于约50:1、小于约20:1、小于约10:1、小于约5:1、小于约2:1或小于约1:1mol/mol。以上范围的组合(例如至少约10:1且小于约100:1)也在本发明的范围内。
包括化合物和聚核苷酸的组合物(例如呈复合物形式)中的式(I)化合物的氨基部分的量与聚核苷酸的磷酸酯部分的量的比率(即，氮:磷酸根比率)也可经调节以使得可更高效地向有需要的个体递送聚核苷酸和/或降低组合物的毒性。参见例如因卡尼(Incani)等人,软物质(Soft Matter)(2010)6:2124-2138。在某些实施例中，氮:磷酸根比率为至少约1:1、至少约2:1、至少约5:1、至少约10:1、至少约20:1、至少约50:1、至少约100:1、至少约200:1或至少约500:1mol/mol。在某些实施例中，氮:磷酸根比率小于约500:1、小于约200:1、小于约100:1、小于约50:1、小于约20:1、小于约10:1、小于约5:1、小于约2:1或小于约1:1mol/mol。以上范围的组合(例如至少约10:1且小于约100:1)也在本发明的范围内。
粒子
包括式(I)化合物和药剂的组合物可呈粒子形式。在某些实施例中，式(I)化合物和药剂形成复合物，且复合物呈粒子形式。在某些实施例中，式(I)化合物囊封药剂且呈粒子形式。在某些实施例中，式(I)化合物与药剂混合，且混合物呈粒子形式。
在某些实施例中，组合物中的式(I)化合物和药剂的复合物呈粒子形式。在某些实施例中，粒子为微米粒子(即，具有小于约1毫米且至少约1微米特征尺寸的粒子，其中粒子的特征尺寸为粒子的最小截面尺寸。在某些实施例中，粒子为纳米粒子(即，具有小于约1微米且至少约1纳米的特征尺寸的粒子，其中粒子的特征尺寸为粒子的最小截面尺寸)。在某些实施例中，粒子的平均直径为至少约10nm、至少约30nm、至少约100nm、至少约300nm、至少约1μm、至少约3μm、至少约10μm、至少约30μm、至少约100μm、至少约300μm或至少约1mm。在某些实施例中，粒子的平均直径小于约1mm、小于约300μm、小于约100μm、小于约30μm、小于约10μm、小于约3μm、小于约1μm、小于约300nm、小于约100nm、小于约30nm或小于约10nm。以上范围的组合(例如至少约100nm且小于约1μm)也在本发明的范围内。
本文所述的粒子可包括额外材料，如聚合物(例如合成聚合物(例如PEG、PLGA)和天然聚合物(例如磷脂))。在某些实施例中，额外材料由如美国食品药物管理局(U.S.FDA)的管理机构批准用于人用和兽用。
粒子可使用所属领域中已知的任何方法制备，如沉淀、研磨、喷雾干燥、单乳化溶剂蒸发和双乳化溶剂蒸发、溶剂萃取、相分离以及单凝聚和复凝聚。在某些实施例中，制备粒子的方法为双乳化工艺和喷雾干燥。可改变用于制备粒子的条件以产生所需尺寸或特性(例如疏水性、亲水性、外部形态、“粘性”、形状、多分散性等)的粒子。使用的制备粒子的方法和条件(例如溶剂、温度、浓度和空气流动速率等)还可取决于复合、囊封或混合的药剂，和/或基质的组成。
开发用于制造递送包含于粒子中的药剂的粒子的方法描述于文献中。参见例如多布罗夫,M(Doubrow,M)编,“医药学中的微胶囊和纳米粒子(Microcapsules andNanoparticles in Medicine and Pharmacy)”,CRC出版社,波卡拉顿(Boca Raton),1992；马西威兹(Mathiowitz)和兰格(Langer),控制释放杂志(J.Controlled Release)5:13-22,1987；马西威兹等人,反应性聚合物(Reactive Polymers)6:275-283,1987；马西威兹等人,应用聚合物科学杂志(J.Appl.Polymer Sci.)35:755-774,1988。
如果通过以上方法中的任一种制备的粒子具有在所希望的范围之外的尺寸范围，那么粒子可例如使用筛设定尺寸。粒子也可经涂布。在某些实施例中，粒子涂布有靶向剂。在某些实施例中，粒子涂布有表面改变剂。在一些实施例中，粒子经涂布以获得所需表面特性(例如特定电荷)。
在某些实施例中，本文所述的粒子(例如包含于本文所述的组合物中的粒子)的多分散指数(PDI，通过动态光散射测定)在0.01与0.9之间，在0.1与0.9之间，在0.1与0.7之间，在0.1与0.5之间，在0.01与0.4之间，在0.03与0.4之间，在0.1与0.4之间，在0.01与0.3之间，在0.03与0.3之间，或在0.1与0.3之间。
胶束和脂质体
包括式(I)化合物和药剂的组合物可呈胶束或脂质体形式。在某些实施例中，式(I)化合物呈胶束或脂质体形式。在某些实施例中，药剂呈胶束或脂质体形式。在某些实施例中，式(I)化合物和药剂形成复合物，且复合物呈胶束或脂质体形式。在某些实施例中，式(I)化合物囊封药剂且呈胶束或脂质体形式。在某些实施例中，式(I)化合物与药剂混合，且混合物呈胶束或脂质体形式。胶束和脂质体尤其适用于递送药剂，如疏水性药剂。当胶束或脂质体与聚核苷酸复合(例如囊封或覆盖聚核苷酸)时，所得复合物可被称为“脂复合体”。所属领域中已知许多用于制备胶束和脂质体的技术，且任何此类方法可在本文中用于制造胶束和脂质体。
在某些实施例中，脂质体通过自发组装形成。在一些实施例中，脂质体在薄脂质膜或脂质饼经水合且脂质结晶双层的堆叠变为流体且溶胀时形成。水合脂质薄片在搅拌期间拆离且自闭以形成大型多层囊泡(LMV)。这阻止水与双层的烃内芯在边缘处的相互作用。一旦形成这些脂质体，可通过输入声能(超声处理)或机械能(挤压)来修改减小脂质体的尺寸。参见例如瓦尔德,P.(Walde,P.)“囊泡(脂质体)制备(Preparation of Vesicles(Liposomes))”纳米科学和纳米技术百科全书(Encylopedia of Nanoscience andNanotechnology)；纳尔瓦,H.S.(Nalwa,H.S.)编美国科学出版社(American ScientificPublishers):洛杉矶(Los Angeles),2004；第9卷,第43-79页；斯卓卡(Szoka)等人,“脂质囊泡(脂质体)的比较特性和制备方法(Comparative Properties and Methods ofPreparation of Lipid Vesicles(Liposomes))”生物物理年度评论(Ann.Rev.Biophys.Bioeng.)9:467-508,1980；其中的每一个以引用的方式并入本文中。脂质体制备可包含制备用于水合的式(I)化合物、通过搅拌使化合物水合且对囊泡确定大小以实现脂质体的均匀分布。式(I)化合物可首先在容器中溶解于有机溶剂中以产生均匀混合物。接着去除有机溶剂以形成聚合物衍生膜。此聚合物衍生膜通过将容器置于真空泵上一段时间经彻底干燥以去除残余有机溶剂。聚合物衍生膜的水合通过添加水性介质和搅拌混合物实现。使用声能破坏LMV悬浮液通常产生直径在15-50nm范围内的小型单层囊泡(SUV)。脂质挤压为迫使脂质/聚合物悬浮液通过具有界定孔径的聚碳酸酯过滤器以产生直径接近所用过滤器的孔径的的粒子的技术。挤压通过具有100nm孔隙的过滤器通常产生平均直径为120-140nm的大型单层聚合物衍生囊泡(LUV)。在某些实施例中，脂质体中的式(I)化合物的量在约30mol％到约80mol％、约40mol％到约70mol％或约60mol％到约70mol％范围内。在某些实施例中，所用式(I)化合物进一步与其它药剂复合，如聚核苷酸。在此类实施例中，脂质体的应用为递送聚核苷酸。
以下科学论文描述制备脂质体和胶束的其它方法：纳朗(Narang)等人,“用于分裂和未分裂细胞中的非病毒基因转移的具有增加的DNA结合亲和力的阳离子脂质(CationicLipids with Increased DNA Binding Affinity for Nonviral Gene Transfer inDividing and Nondividing Cells)”,生物结合化学(Bioconjugate Chem.)16:156-68,2005；霍夫兰德(Hofland)等人,“形成用于基因转移的稳定阳离子脂质/DNA复合物(Formation of stable cationic lipid/DNA complexes for gene transfer)”,美国国家科学院院刊93:7305-7309,1996年7月；毕克(Byk)等人,“用于DNA转移的新颖阳离子脂质的合成、活性和结构-活性关系研究(Synthesis,Activity,and Structure-ActivityRelationship Studies of Novel Cationic Lipids for DNA Transfer)”,药物化学杂志(J.Med.Chem.)41(2):224-235,1998；吴(Wu)等人,“作为构筑新颖DNA递送剂的新颖方法的阳离子脂质聚合(Cationic Lipid Polymerization as a Novel Approach forConstructing New DNA Delivery Agents)”,生物结合化学12:251-57,2001；卢基扬诺夫(Lukyanov)等人,“作为难溶性药物的递送系统的来自水溶性聚合物的脂质衍生物的胶束(Micelles from lipid derivatives of water-soluble polymers as deliverysystems for poorly soluble drugs)”,先进药物递送评论(Advanced Drug DeliveryReviews)56:1273-1289,2004；特朗尚(Tranchant)等人,“质体递送通过阳离子脂质的物理化学优化(Physicochemical optimisation of plasmid delivery by cationiclipids)”,基因医学杂志(J.Gene Med.)6:S24-S35,2004；凡巴伦(van Balen)等人,“脂质体/水亲脂性：方法、信息内容和药学应用(Liposome/Water Lipophilicity:Methods,Information Content,and Pharmaceutical Applications)”,药物研究评论(MedicinalResearch Rev.)24(3):299-324,2004。
试剂盒
本文中也涵盖试剂盒(例如包装)。提供的试剂盒可包含如本文所述的组合物和容器(例如小瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分配器包装，或其它合适的容器)。在一些实施例中，提供的试剂盒可任选地进一步包括第二容器，其包含用于使组合物稀释或悬浮的赋形剂。在一些实施例中，提供于第一容器中的组合物和提供于第二容器中的组合物组合以形成一个单位剂型。在某些实施例中，试剂盒进一步包括关于投与组合物的说明书。试剂盒还可包括如由美国食品和药物管理局(FDA)的管理机构要求的信息。在某些实施例中，包含于试剂盒中的信息为处方信息。在某些实施例中，包括说明书的试剂盒实现治疗和/或预防本文所述的疾病。试剂盒可包括一或多种在本文中描述为独立组合物的药剂。
治疗和使用方法
估计超过10,000种人类疾病由遗传病症引起，所述遗传病症为基因或染色体中的异常。参见例如麦克莱伦,J.(McClellan,J.)和M.C.金(.C.King),人类疾病中的基因异质性(Genetic heterogeneity in human disease).细胞.141(2):第210-7页；里奇曼,S.A.(Leachman,S.A.)等人,皮肤病学杂志(J.Dermatol.Sci.),2008.51(3):p.151-7。这些疾病中的许多为致命的，如癌症、严重高胆固醇血症和家族性淀粉样多发性神经病变。参见例如弗兰克-卡米涅茨基,M(Frank-Kamenetsky,M)等人,美国国家科学院院刊2008.105(33):第11915-20页；科埃略,T.(Coelho,T.),神经病学当前观点(Curr.Opin.Neurol.),1996.9(5):第355-9页。自从法尔和梅洛(法尔,A.等人,自然,1998.391(6669):第806-11页)经由RNA干扰(RNAi)进行基因表达沉默的发现，已广泛尝试在人体中开发关于RNAi的治疗应用。参见例如戴维斯,M.E.(Davis,M.E.),分子药剂学(Mol.Pharm.)2009.6(3):第659-68页；怀特黑德,K.A.(Whitehead,K.A.),R.兰格(R.Langer)和D.G.安德森(D.G.Anderson),自然·评论·药物发现(Nat.Rev.Drug Discovery),2009.8(2):第129-138页；谭,S.J.(Tan,S.J.)等人,Small.7(7):第841-56页；卡斯塔诺,D.(Castanotto,D.)和J.J.罗西(J.J.Rossi),自然,2009.457(7228):第426-33页；陈,Y.(Chen,Y.)和L.黄(L.Huang),药物递送专家观点(Expert Opin.Drug Deliv.)2008.5(12):第1301-11页；维恩斯坦,S.(Weinstein,S.)和D皮尔(D.Peer),纳米技术(Nanotechnology.)21(23):第232001页；芬斯克,D.B.(Fenske,D.B.)和P.R.库里斯(P.R.Cullis),药物递送专家观点2008.5(1):第25-44页；和提尔,K.W(Thiel,K.W.)和P.H.詹格兰德(P.H.Giangrande),寡核苷酸(Oligonucleotides),2009.19(3):第209-22页。当前，存在超过20个涉及siRNA治疗剂的进行中或完成的临床试验，其已关于治疗各种疾病显示有前景的结果。参见例如伯内特,J.C.(Burnett,J.C.)、J.J.罗西和K.蒂曼(K.Tiemann),生物技术学刊(Biotechnol.J.)6(9):第1130-46页。但是，siRNA的高效和安全递送仍为siRNA治疗剂开发中的关键挑战。参见例如茹利亚诺,R.(Juliano,R.)等人,分子药剂学2009.6(3):第686-95页。
在一个方面中，提供向有需要的个体，或向组织或细胞递送药剂的方法。在某些实施例中，提供向个体的目标组织递送药剂的方法。在某些实施例中，本文描述相比于非目标组织，将药剂选择性地递送到目标组织的方法。在某些实施例中，本文描述相比于非目标细胞，将药剂选择性地递送到目标细胞的方法。
在某些实施例中，提供向个体的肝递送药剂的方法。在某些实施例中，提供向个体的脾递送药剂的方法。在某些实施例中，提供向个体的肝、肺和/或脾选择性地递送药剂的方法。在某些实施例中，提供向个体或细胞递送聚核苷酸的方法。在某些实施例中，提供向个体或细胞递送DNA的方法。在某些实施例中，提供向个体或细胞递送pDNA的方法。在某些实施例中，提供向个体或细胞递送RNA的方法。在某些实施例中，提供向个体或细胞递送siRNA的方法。在某些实施例中，提供向个体或细胞递送mRNA的方法。在某些实施例中，药剂递送至个体的细胞中。
另一方面涉及增加向个体、组织或细胞的药剂递送的方法。在某些实施例中，通过本文所述的方法增加了向个体、组织或细胞的药剂递送。在某些实施例中，相比于通过不包含如本文所述的式(I)化合物的对照方法向个体、组织或细胞的药剂递送，通过本文所述的方法向个体、组织或细胞的药剂递送增加。
在另一方面中，提供治疗和/或预防疾病，例如遗传病、增生性疾病、血液病、神经疾病、肝病、脾病、肺病、疼痛病况、精神病症、肌肉骨骼疾病、代谢病症、发炎疾病或自身免疫疾病的方法。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为遗传病。在某些实施例中，治疗和/或预防的疾病为癌症。在某些实施例中，治疗和/或预防的疾病为良性赘瘤。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为病理性血管生成。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为发炎疾病。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为自身免疫疾病。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为血液病，例如贫血。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为神经疾病。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为肝病。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为脾病。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为疼痛病况。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为肝癌。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为高胆固醇血症。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为难治性贫血。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为家族性淀粉样神经病变。在某些实施例中，通过本发明方法治疗和/或预防的疾病为血友病(例如A型血友病或B型血友病)。
在某些实施例中，疾病为疼痛病况，且在某些实施例中，组合物进一步包括镇痛剂。在某些实施例中，疼痛病况为发炎性疼痛。在某些实施例中，疼痛病况(例如发炎性疼痛)与发炎性病症和/或自身免疫病症相关。
另一方面涉及对个体进行基因工程改造的方法。在某些实施例中，个体经基因工程改造以增加个体的生长。在某些实施例中，个体经基因工程改造以增加个体对病原生物体和/或微生物(例如病毒、细菌、真菌、原生动物和寄生虫)的抗性。在某些实施例中，个体经基因工程改造以增加个体在不利条件(如不利天气条件，例如干燥、不肥沃和/或极冷或极高温)下生长的能力。
在某些实施例中，如本文所述的方法包含向个体投与如本文所述的化合物或组合物。在某些实施例中，如本文所述的方法包含使细胞与如本文所述的化合物或组合物接触。在某些实施例中，本文所述的方法包括使组织与如本文所述的化合物或组合物接触。
在某些实施例中，本文所述的个体为人类。在某些实施例中，个体为动物。动物可为任何性别且可处于任何发育阶段。在某些实施例中，个体为鱼类。在某些实施例中，个体为哺乳动物。在某些实施例中，个体为家养动物，如狗、猫、母牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施例中，个体为伴侣动物，如狗或猫。在某些实施例中，个体为家畜动物，如母牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施例中，个体为动物园动物。在另一实施例中，个体为研究动物，如啮齿动物(例如小鼠、大鼠)、狗、猪或非人类灵长类动物。在某些实施例中，动物为基因工程改造动物。在某些实施例中，个体为转基因动物。在某些实施例中，个体为患有本文所述的疾病的人类。在某些实施例中，个体为疑似患有所述疾病的人类。在某些实施例中，个体为处于罹患本文所述的疾病的风险下的人类。在某些实施例中，个体为植物。
在某些实施例中，本文所述的细胞在体内。在某些实施例中，细胞在体外。在某些实施例中，细胞为离体的。
在某些实施例中，如本文所述的方法为体内方法。在某些实施例中，如本文所述的方法为体外方法。在某些实施例中，如本文所述的方法为离体方法。
另一方面涉及筛选化合物库以识别一或多种适用于如本文所述的方法的化合物的方法。在某些实施例中，筛选化合物库的方法适用于识别一或多种具有所需或非所需特性的化合物。在某些实施例中，所需特性为水中的溶解度、不同pH处的溶解度、结合聚核苷酸的能力、结合肝素的能力、结合小分子的能力、结合蛋白质的能力、形成微米粒子的能力、增加转染效率的能力、支持细胞生长的能力、支持细胞粘附的能力、支持组织生长的能力和/或细胞内递送本文所述的药剂和/或与其复合或附接的药剂以帮助生物处理。在某些实施例中，非所需特性为不具有所需特性。在某些实施例中，一或多种识别的化合物适用于治疗和/或预防本文所述的疾病。在某些实施例中，化合物的库为式(I)化合物的库。在某些实施例中，筛选库的方法包括提供至少两种不同化合物式(I)化合物；和使用不同式(I)化合物进行至少一个分析，以识别一或多种适用于如本文所述的方法的化合物。
通常，筛选化合物的库的方法涉及至少一个分析。在某些实施例中，进行分析以检测一或多个与治疗和/或预防本文所述的疾病相关的特征。特征可为所需(例如治疗和/或预防的疾病)或非所需(例如未治疗或预防的疾病)特征。分析可为免疫分析，如夹心型分析、竞争结合分析、单步直接测试、两步测试或印迹分析。进行至少一个分析的步骤可机械或手动地进行。
制备方法
另外提供制备式(I)化合物和其前驱体的方法。
在一个方面中，提供一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包含使以下化合物：
或其盐与下式的环氧化物：
反应以得到式(I)化合物：
或其盐。
在某些实施例中，反应的步骤包含使用碱，例如有机碱，如NEt3。在某些实施例中，反应的步骤包含使用照射来实现环氧化物与化合物的偶合。
在另一方面中，提供一种制备下式的环氧化物的方法：
所述方法包含：
(i)将下式的羧酸：
还原为下式的醛：
(ii)在α氯化条件下处理醛以得到下式的氯化醛：
(iii)还原氯化醛以得到下式的醇：
(iv)在适合的条件下处理醇以得到下式的环氧化物：
在某些实施例中，还原羧酸的步骤包含使用氢化物还原剂，如氢化锂铝(LiAlH4)。在某些实施例中，将醛转化α-氯化醛的步骤包含使用氯化剂，如N-氯丁二酰亚胺(NCS)。在某些实施例中，还原氯化醛以得到醇的步骤包含使用氢化物还原剂，如硼氢化钠(NaBH4)。在某些实施例中，将醇转化为环氧化物的步骤包含使用无机碱，如NaOH。
实例
为了可以较全面地理解本文中所述的本发明，阐述以下实例。应了解，这些实例仅用于说明性目的并且不应该理解为以任何方式限制本发明。
用于高度强力体内mRNA递送的烯基氨基醇可电离脂质材料
核酸疗法具有治疗数千种遗传病的潜力，所述遗传病中的许多难以或不可能通过目前的治疗方法管理。举例来说，将短干扰RNA(siRNA)成功递送到啮齿动物和非人类灵长类动物中的细胞已用于沉默基因表达以治疗遗传疾病和癌症。参见例如R.凯钠斯提(R.Kanasty)等人,自然材料(Nat Mater)2013,12,967-977；K.A.怀特黑德(K.A.Whitehead)等人,自然评论药物发现(Nature reviews.Drug discovery)2009,8,129-138。作为互补方法，递送信使RNA(mRNA)独特地促进特定蛋白质的合成。因此，其成功递送可深刻地影响如蛋白质替换疗法、疫苗开发和免疫耐受(其中在体内的蛋白质的选择性表达可治疗疾病)的领域。参见例如U.沙辛(U.Sahin)等人,自然评论药物发现2014,13,759-780；L.臧吉(L.Zangi)等人,自然·生物技术(Nature biotechnology)2013,31,898-907。
在可实现临床实施之前，必须首先克服将mRNA递送到身体中的靶细胞的严重限制。mRNA的高阴离子电荷密度、尺寸和亲水性阻止有意义的水准的mRNA跨越细胞膜的被动扩散。参见例如M.S.科耳曼(M.S.Kormann)等人,自然·生物技术2011,29,154-157。为了避开此限制，已开发大量用于在体内截留和后续递送核酸的脂质纳米粒子(LNP)。参见例如R.凯钠斯提等人,自然材料2013,12,967-977；K.A.怀特黑德等人,自然评论药物发现2009,8,129-138。在实践中，LNP由胆固醇、磷脂、聚乙二醇衍生物和可电离脂质组成。参见例如T.M.艾伦(T.M.Allen)等人,先进药物递送评论(Advanced drug delivery reviews)2013,65,36-48。siRNA递送领域内的证据已将LNP调配物中的可电离脂质的化学标识和结构表明为功效的最关键组成部分。因此，若干合理设计和组合的化学方法已用于发现能够在最低可能的siRNA剂量下使基因沉默最大化的新颖类别的可电离脂质材料。参见例如S.C.森普尔(S.C.Semple)等人自然·生物技术2010,28,172-176；K.T.洛夫(K.T.Love)等人,美国国家科学院院刊(Proceedings of the National Academy of Sciences of the UnitedStates of America)2010,107,1864-1869；Y.董(Y.Dong)等人,美国国家科学院院刊2014,111,3955-3960。此策略保存珍贵的治疗性核酸负荷并且还用以缓解与LNP本身的毒性有关的任何可能的问题。
来自药物化学的原理用于识别和合成新颖类别的烯基可电离脂质，其在调配成LNP时提高目前为止报导的最高体内蛋白质表达水平。沿这这些线路，我们也确立此新颖类别的材料内的重要结构/功能参数，所述参数可充当未来世代的mRNA递送材料可基于的合成基线。最后，我们严密地研究前导mRNA LNP的递送特性(即批次间变化性、剂量反应特性、生物分布等)，我们通过对于其作为mRNA治疗剂的递送媒剂的临床应用的研究发现所述特性。
为了开始我们的研究，我们首先需要选择在体内递送的最佳核酸负荷。出于两个原因选择编码人类红细胞生成素(EPO)的未经修饰的mRNA：1)相关蛋白质直接分泌至血流中，允许稳定蛋白质定量，和2)EPO在如贫血的领域中具有潜在治疗应用。参见例如M.S.科耳曼等人,自然·生物技术2011,29,154-157；K.雁子(K.Kariko)等人,分子疗法：美国基因疗法学会杂志(Molecular therapy:the journal of the American Society of GeneTherapy)2012,20,948-953；S.刘(S.Liu)等人,临床实践中的营养：美国肠外与肠内营养协会官方出版物(Nutrition in clinical practice:official publication of theAmerican Society for Parenteral and Enteral Nutrition)2013,28,120-127。随后，我们确立用于我们的新颖类别的可电离脂质的重要设计参数。来自siRNA递送领域的证据突显基于氨基醇的可电离脂质的成功。参见例如K.T.洛夫等人,美国国家科学院院刊2010,107,1864-1869；Y.董等人,美国国家科学院院刊2014,111,3955-3960。但是，据我们所知，尚未研究在整个疏水尾中并入顺式碳碳双键(烯烃)的基于氨基醇的材料。此处，我们呈现四种化合物OF-00至OF-03作为用于核酸递送的新颖类别的可电离脂质的最先成员(图1)。OF-00至OF-03是通过二酮哌嗪1分别与环氧基-烯烃EA-00至EA-03之间的开环反应合成。环氧基-烯烃EA-00至EA-03是有前景的，不仅因为其用于提供用于此报导的新颖可电离脂质，而且还因为其可充当用于核酸递送的未来AAA材料的通用化学建构嵌段。
化合物OF-00至OF-03接着根据关于mRNA递送的先前优化的调配参数与人类红细胞生成素(EPO)mRNA、胆固醇、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺和C14-PEG-2000调配。参见例如A.阿姆鲁什(A.Amirouche)等人,人类分子遗传学(Human molecular genetics)2013,22,3093-3111。与这些化合物并排地调配可电离脂质cKK-E12以用作我们的研究中的阳性对照。选择cKK-E12，因为其在结构上与化合物OF-00至OF-03类似，但具有不含烯烃的较短尾。另外，cKK-E12能够在低至0.002mg/kg的siRNA剂量下使小鼠中的因子VII表达沉默，并且因此，其表示核酸递送领域中的基准可电离脂质。这五种调配物中的每一种的纳米粒子直径、多分散性指数和囊封效率提供于表1中。血清EPO浓度报导为在向小鼠静脉内注射0.75mg/kg剂量之后6小时的平均值±SD(n＝3)。如关于每种代表性LNP调配物在上文所述地收集囊封效率、LNP直径和PDI。
与作为阴性对照的磷酸盐缓冲盐水(PBS)并排，接着在C57BL/6小鼠中以0.75mg/kg剂量静脉内注射每个所得装载mRNA的LNP。在六小时处，定量血清EPO水准(图2)。PBS对照未赋予显著的体内EPO生产，而阳性对照cKK-E12 LNP促进7050ng/mL的血清EPO浓度。令人振奋地，OF-02 LNP显著胜过基准脂质cKK-E12 LNP，促进EPO浓度增加大致2倍，到达14420ng/mL。另外，OF-02胜过来自siRNA递送领域的两种其它基准可电离脂质，即503-013(参见例如J.麦克莱伦,M.C.金,细胞2010,141,210-217；怀特黑德等人,自然通讯(NatureCommunications)(2014)5:4277)和C12-200(K.T.洛夫等人,美国国家科学院院刊2010,107,1864-1869)。这两种化合物表示其对应的可电离脂质类别的丙烯酸酯和氨基醇中的先导，且在相同剂量下促进2836ng/mL和7065ng/mL的对应EPO浓度。据我们所知，OF-02 LNP因此表示到目前为止在科学文献中报导的最强力mRNA递送媒剂。
OF-00、OF-01和OF-03 LNP也允许推演在此新颖类别的AAA可电离脂质内的结构/功能关系。我们注意到两个所关注的一般结构/功能趋势。首先，我们注意到仅具有顺式几何结构的烯烃促进体内功效-OF-00和OF-01仅仅在其烯烃的顺式/反式几何结构中不同，且仅OF-00产生有意义的EPO浓度。第二，每个尾的两个顺式烯烃的最优数目和放置与优化的siRNA LNP中观测的那些匹配。参见例如S.C.森普尔等人,自然·生物技术2010,28,172-176。
有了这一信息，我们的注意力接着从探索新颖AAA类别的可电离脂质的一般特性转移到进一步表征由我们的先导材料OF-02制得的LNP。核酸传递媒剂的临床翻译部分地以LNP的化学成分和调配物的高再现性为依据。为了对此进行测试，合成三个独立批次的OF-02且接着调配成LNP。发现所有批次中的平均血清浓度为13705ng/mL且展示最小批次间变化性(图3A)。随后，对于OF-02和cKK-E12 LNP两者在0.75mg/kg、1.5mg/kg和2.25mg/kg总EPO mRNA剂量处收集剂量反应曲线(图3B)。OF-02 LNP在所有剂量研究中胜过其cKK-E12对应物大致2倍，在2.25mg/kg剂量处达到45354ng/mL的最大EPO浓度。也有趣的是注意到两组LNP均关于剂量以线性方式促进EPO生产。此趋势意味着我们尚未达到细胞内翻译机制的饱和点，表明蛋白质生产当前仅受mRNA的剂量限制。
我们使用低温透射电子显微法研究OF-02调配物的形态(图3C)。关键结构特征包括窄多分散指数(0.130)与约100nm的平均粒径。另外，个别LNP的更近视图详述多层结构；我们怀疑EPO mRNA以交替脂质/mRNA层安置在整个LNP中，如已关于类似siRNA LNP调配物所显示。据我们所知，这些是文献中报导的装载mRNA的LNP的第一份纳米尺度图像。
我们对确定ckk-E12与OF-02 LNP之间观测到的功效差异是否归因于生物分布的变化感兴趣。编码荧光素酶的mRNA以对于EPO递送相同的方式用ckk-E12和OF-02独立地调配，且在注射后24小时收获小鼠器官。随后对组织进行离体成像以测量每个器官的总发光，表明来自ckk-E12和OF-02 LNP的mRNA主要在肝中翻译，在脾中具有极少翻译，且在其它器官中具有可忽略的翻译(图4A和4B)。此数据的定量也证实两种调配物的几乎相同生物分布概况，表明OF-02 LNP的增加的功效不是归因于组织靶向的差异(图5)。由于超过4000种人类疾病是由肝遗传病症引起，如A型血友病和B型血友病，OF-02 LNP表示向肝递送治疗性mRNA的有前景的递送媒剂。参见例如J.麦克莱伦等人,细胞2010,142,353-355。
最后，独立于剂量，OF-02 LNP也在24小时处胜过其cKK-E12对应物(图6)。作为时间的函数的EPO浓度的急剧减小突显体内mRNA递送的许多令人兴奋的潜在治疗优点中的一个；相比于永久基因替换疗法，mRNA递送在体内提供瞬态、剂量反应依赖性蛋白质表达，这是一种有一天可证实适用于多种遗传病症的特性。重要的是应注意未在所有研究的剂量处观测到动物死亡，且用cKK-E12和OF-02 LNP处理的小鼠在相同剂量处显示类似体重损失概况(图7)。OF-02 LNP因此表示用于使体内EPO生产易于能够超出我们选择的小鼠模型中的正常人类EPO水准(40-250pg/mL)的可调处理。参见例如卡佐拉(Cazzola)等人,血液(Blood)1997,89,4248-4267。
总体来说，我们的研究通过产生称为AAA的用于递送的新颖类别的可电离脂质材料开始。据我们所知，化合物OF-00至OF-03表示科学文献中的这些AAA材料的第一实例，且我们希望其烯烃-环氧化物前驱体EA-00至EA-03可充当合成未来AAA可电离脂质的通用架构。在确定OF-02 LNP产生科学文献中的mRNA促进的体内EPO水准的最高水准之后，我们的注意力转移到衍生自先导化合物OF-02的LNP的表征。批次间变化性、剂量反应曲线和低温TEM图像与生物分布数据结合，突显这些LNP可将mRNA递送到肝的优越效能。
材料与方法
一般脂质纳米粒子(LNP)合成。如下制备有机相：根据针对mRNA递送先前优化的调配参数，通过用乙醇溶解摩尔比为35:16:46.5:2.5且可电离脂质:mRNA重量比为10:1的可电离脂质、1,2-二油酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺(DOPE，阿万蒂)、胆固醇(西格马(Sigma))和1,2-二肉豆蔻酰基-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺-N-[甲氧基(聚乙二醇)-2000](铵盐)(C14-PEG 2000，阿万蒂)的混合物。在10mM柠檬酸盐缓冲液(pH 3)中用EPO mRNA(人类红细胞生成素mRNA，获自夏尔制药(Shire Pharmaceuticals),马萨诸塞州剑桥(Cambridge,MA))或Luc mRNA(萤火虫荧光素酶mRNA，夏尔)制备水相。以0.1mg/mL的最终mRNA浓度使用如先前所述的注射泵，在微流体芯片装置(ref Delai's纸)中以3:1比率混合乙醇和水相。参见例如陈(Chen)等人,美国化学学会杂志(2012)134:6948。所得LNP在4℃下在20,000MWCO盒中相对于PBS渗析2小时。
LNP表征。为了计算mRNA囊封效率，如先前描述地使用修改的Quant-iT RiboGreenRNA分析(茵维特罗根(Invitrogen))。参见例如海耶斯(Heyes)等人,控制释放杂志(J.Controlled Release)(2005)107:276-287。使用动态光散射(ZetaPALS,布鲁克海文仪器(Brookhaven Instruments))测量LNP的直径和多分散性(PDI)。LNP直径报导为最大强度平均峰值平均值，其占存在于样品中的纳米粒子的>95％。
脂质纳米粒子的低温透射电子显微法。如先前在一般脂质纳米粒子合成中所述地制备LNP，除了其相对于0.1×PBS而不是1×PBS渗析。接着分离LNP的批料，且使用上述方法(第3部分：一般脂质纳米粒子表征，来自茵维特罗根的Quanti-iT RiboGreen RNA分析，参见上文)对于LNP的亚群计算囊封效率。接着制备其余的LNP以用于低温TEM。简单地说，3μLLNP溶液用缓冲液稀释且置于涂布有连续碳膜的莱西(lacey)铜网格上。使用Gatan CryoPlunge III去掉过量样品。网格接着安装在装备于TEM柱内的Gatan 626低温固持器上。标本和固持器尖端在转移至显微镜中和后续成像期间不断地通过液氮冷却。使用JEOL 2100FEG显微镜，使用就避免电子束下的样品损害来说必需的最小剂量方法进行成像。显微镜在200kV下且以60,000的放大倍数设定操作以评估粒度和分布。所有图像记录于Gatan 2kx2kUltraScanCCD相机上。
动物实验。所有动物研究由麻省理工学院机构动物护理及使用委员会(M.I.T.Institutional Animal Care and Use Committee)批准且符合适用的当地、州和联邦法规。LNP经由尾静脉在雌性C57BL/6小鼠(查士睿华实验室(Charles River Labs)，18-22克)中静脉内注射。在6小时或24小时之后，经由尾静脉收集血液且在血清分离管中通过离心分离血清。通过ELISA分析(人类红细胞生成素Quantikine IVD ELISA试剂盒，安迪生物公司(R&D Systems),马里兰州明尼阿波利斯(Minneapolis,MD))定量血清EPO水准。在注射Luc-mRNA LNP之后24小时，对小鼠腹膜内注射130μL D-荧光素(30mg/mL于PBS中)。在十五分钟之后，杀死小鼠且分离器官(胰脏、脾、肝、肾、肺、心脏、子宫和卵巢)且用IVIS成像系统(珀金埃尔默(Perkin Elmer),马萨诸塞州沃尔瑟姆(Waltham,MA))成像。使用LivingImage软件(珀金埃尔默)定量发光。
合成程序
仪器和材料。在拜泰齐引发器(Biotage Initiator)中进行微波反应。在圆底烧瓶中进行其它反应。用瓦里安(Varian)反转探针INOVA-500光谱仪(具有Magnex Scientific超导自屏蔽磁体)记录质子核磁共振(1H NMR)光谱，在δ标度上以百万分率报导，且从NMR溶剂(CDCl3：δ7.24；DMSO：δ2.50)中的残余氕参考。数据报导如下：化学位移[多重性(br＝宽峰，s＝单重峰，d＝二重峰，t＝三重峰，sp＝七重峰，m＝多重峰)，整合，分配。按原样使用所有商业试剂和溶剂。
一般描述。获得环氧化物的最常用和便捷的合成方法中的一种依赖于使用间氯过苯甲酸(mcpba)的烯烃氧化。但是，我们紧接着认为这是合成烯基环氧化物EA-00至EA-03的不佳合成策略，因为在电子上类似的烯烃存在下的末端烯烃的选择性氧化将极其困难(如果并非不可能)。由于接着所述反应发生的产物的类似极性和混合物的复杂度，纯化反应介质也将高度具挑战性。为了避开此问题，我们选择使用生物学上相关的脂肪酸作为我们的一般合成起始物质。我们预想脂肪酸将充当用于我们的研究的极好建构嵌段，因为其为大量丰富的，来自许多商业供应商，且其也在其烯烃中提供高水准的区位化学保真度。另外，脂肪酸将允许我们避开关于mcpba氧化的预测问题；我们预想羧酸末端可用以直接提供环氧化物，同时使底物中的烯烃保持完好无缺。
已选择脂肪酸作为理想起始物质，我们执行我们的烯基环氧化物合成。对于一般流程和完全获取的产物，参见以下流程1。简单来说，脂肪酸经受氢化锂铝还原，接着经受戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martin Periodinane)氧化，以获得其对应醛。在相同反应烧瓶中的脯氨酸催化的α-氯化后跟硼氢化钠还原获得中等产率的1,2-氯乙醇。参见例如N.哈兰(N.Halland)等人,美国化学学会杂志2004,126,4790-4791。最后，在35℃下在碱性二噁烷促进的闭环中平缓地加热这些1,2-氯乙醇，在4个步骤与仅单一的色谱纯化中获得中等产率的所需含烯烃环氧化物EA-00至EA-03。令人兴奋地，这些含烯烃环氧化物表示可电离脂质开发的几乎未探索的合成架构。我们希望此合成途径将广泛地增加用于核酸疗法的未来世代的可电离脂质的产生。EA-00至EA-03的合成程序的每个步骤的完整合成程序和分子表征数据可在下文获得，OF-00至OF-03的最终合成同样如此。
流程1.
实例1.OF-00合成
步骤1.合成EA-00-醛
向0℃下的油酸(5.01ml，15mmol，1当量)于THF(190ml)中的溶液中逐滴添加氢化锂铝(1M于THF中，22.5ml，22.5mmol，1.5当量)。使溶液温至室温并搅拌过夜。反应物用连续逐滴添加的水(0.85ml)、1N NaOH(0.85ml)和水(2.6ml)淬灭。混合物通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。粗产物EA-00-醛，一种黄色油，接着溶解于CH2Cl2(160ml)中。添加NaHCO3(8.821g，105mmol，7当量)，接着添加戴斯-马丁高碘烷(7.63g，18mmol，1.2当量)。搅拌混合物3小时50分钟。其接着在石油醚中稀释，依序用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物黄色油不经进一步纯化即使用。
步骤2.合成EA-00-氯乙醇
向冷却到0℃的EA-00-醛(3.91g，14.7mmol，1当量)于MeCN(40ml)中的溶液中添加L-脯氨酸(0.507g，4.41mmol，0.3当量)和N-氯丁二酰亚胺(1.8657g，14.0mmol，0.95当量)。在0℃下搅拌溶液1小时55分钟。其接着在乙醇(23mL)中稀释且向其中添加NaBH4(71mg，1.875mmol，2.5当量)。在0℃下搅拌混合物3小时30分钟。其接着在乙酸乙酯中稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物EA-00-氯乙醇，一种黄色油，不经进一步纯化即使用。
步骤3.合成EA-00
向EA-00-氯乙醇(3.495g，11.6mmol，1当量)于1,4-二噁烷(35ml)中的溶液中添加NaOH(10.44g，261mmol，22.5当量)于水(45ml)中的溶液。将反应混合物加热到35℃且使其搅拌4小时。所得混合物接着在己烷中稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物通过使用丙酮/己烷(0:100→6:94)的硅胶急骤色谱纯化以产生呈浅黄色油状物的EA-00(0.441g，1.65mmol，经4个步骤的14％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,20℃):5.34(m,2H,CHCH),2.90(m,1H,CH2OCH),2.74(ddd,1H,CH2OCH),2.46(m,1H,CH2OCH),2.01(pd,4H,CHCHCH2),1.68-1.18(m,22H,CH2),0.88(t,3H,CH3)。
步骤4.合成OF-00
向EA-00(359mg，1.35mmol，6当量)于乙醇(2ml)中的溶液中添加二酮哌嗪1(84.7mg，0.225mmol，1当量)，接着添加三乙胺(125μl，0.9mmol，4当量)。参见例如Y.董(Y.Dong)等人,美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A)2014,111,3955-3960。在室温下搅拌混合物5分钟，随后在搅拌下在150℃下微波照射5小时。粗产物通过急骤色谱纯化以产生呈粘滞黄色油状的产物(19％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,20℃)8.11(br,2H,CONH),5.15-5.2(m,8H,CH2CH),4.21(dd,4H,OH),3.79(br,2H,COCH),3.44(br,4H,CHOH),2.25-2.44(m,12H,NCH2),2.1(m,16H,CHCH2CH2),1.64-1.67(m,4H,CH2),1.21-1.39(m,96H,CH2),0.88(t,12H,CH3).HRMS(DART)(m/z):C84H160N4O6[M+H]*计算值:1322.23；实验值:1322.04。
实例2.OF-01合成
步骤1.合成EA-01-醛
向0℃下的反油酸(4.717g，16.7mmol，1当量)于THF(210ml)中的溶液中逐滴添加氢化锂铝(1M于THF中，25ml，25mmol，1.5当量)。使溶液温至室温并搅拌过夜。反应物用连续逐滴添加的水(0.95ml)、1N NaOH(0.95ml)和水(2.9ml)淬灭。混合物通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。粗产物(E)-十八-9-烯-1-醇接着溶解于CH2Cl2(180ml)中。添加NaHCO3(9.820g，116.9mmol，7当量)，接着添加戴斯马丁高碘烷(8.5g，20mmol，1.2当量)。搅拌混合物4小时45分钟。其接着在石油醚中稀释，依序用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物EA-01-醛，一种白色固体，不经进一步纯化即使用。
步骤2.合成EA-01-氯乙醇
向冷却到0℃的EA-01-醛(16.7mmol，1当量)于MeCN(46ml)中的溶液中添加L-脯氨酸(0.577g，5.01mmol，0.3当量)和N-氯丁二酰亚胺(2.118g，15.8mmol，0.95当量)。在0℃下搅拌溶液2小时25分钟。其接着在乙醇(26mL)中稀释且向其中添加NaBH4(1.579g，41.75mmol，2.5当量)。在0℃下搅拌混合物2小时15分钟。其接着在乙酸乙酯中稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物EA-01-氯乙醇，一种白色固体，不经进一步纯化即使用。
步骤3.合成EA-01
向EA-01-醛于1,4-二噁烷(50ml)中的溶液中添加NaOH(15.03g，376mmol，22.5当量)于水(65ml)中的溶液。将反应混合物加热到35℃且使其搅拌6小时20分钟。所得混合物接着在己烷中稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物通过使用丙酮/己烷(0:100→10:90)的硅胶急骤色谱纯化以产生呈灰白色油状的EA-01(经4个步骤的19％)。1H NMR(500MHz,CDCl3,20℃):5.37(m,2H,CHCH),2.87(tq,1H,CH2OCH),2.71(m,1H,CH2OCH),2.43(dt,1H,CH2OCH),1.95(m,4H,CHCHCH2),1.36-1.16(m,22H,CH2),0.86(t,3H,CH3)。
步骤4.合成OF-01
向EA-01(359mg，1.35mmol，6当量)于乙醇(2ml)中的溶液中添加二酮哌嗪1(84.7mg，0.225mmol，1当量)，接着添加三乙胺(125μl，0.9mmol，4当量)。参见例如Y.董(Y.Dong)等人,美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A)2014,111,3955-3960。在室温下搅拌混合物5分钟，随后在搅拌下在150℃下微波照射5小时。粗产物通过急骤色谱纯化以产生呈黄色油状的产物(9％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,20℃)8.11(br,2H,CONH),5.15-5.2(m,8H,CH2CH),4.21(dd,4H,OH),3.79(br,2H,COCH),3.44(br,4H,CHOH),2.25-2.44(m,12H,NCH2),2.1(m,16H,CHCH2CH2),1.64-1.67(m,4H,CH2),1.21-1.39(m,96H,CH2),0.88(t,12H,CH3).HRMS(DART)(m/z):C84H160N4O6[M+H]*计算值:1322.23；实验值:1322.09。
实例3.合成OF-02
步骤1.合成EA-02-醛
向0℃下的亚油酸(4.66ml，15mmol，1当量)于THF(190ml)中的溶液中逐滴添加氢化锂铝(1M于THF中，22.5ml，22.5mmol，1.5当量)。使溶液温至室温并搅拌过夜。反应物用连续逐滴添加的水(0.85ml)、1N NaOH(0.85ml)和水(2.6ml)淬灭。混合物通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。粗产物随后溶解于CH2Cl2(160ml)中。添加NaHCO3(8.821g，105mmol，7当量)，接着添加戴斯-马丁高碘烷(7.63g，18mmol，1.2当量)。搅拌混合物4小时30分钟。其接着在石油醚中稀释，依序用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物EA-02-醛，一种黄色油，不经进一步纯化即使用。
步骤2.合成EA-02-氯乙醇
向冷却到0℃的EA-02-醛(3.3955g，12.7mmol，1当量)于MeCN(35ml)中的溶液中添加L-脯氨酸(518mg，4.5mmol，0.3当量)和N-氯丁二酰亚胺(1.903g，14.25mmol，0.95当量)。在0℃下搅拌溶液2小时20分钟。其接着在乙醇(20mL)中稀释且向其中添加NaBH4(1.418g，37.5mmol，2.5当量)。在0℃下搅拌混合物2小时。其接着用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物EA-02-氯乙醇，一种黄色油，不经进一步纯化即使用。
步骤3.合成EA-02
向EA-02-氯乙醇(1.4768g，4.91mmol，1当量)于1,4-二噁烷(14.7ml)中的溶液中添加NaOH(4.417g，110.4mmol，22.5当量)于水(19.4ml)中的溶液。将反应混合物加热到35℃且使其搅拌5小时15分钟。所得混合物接着在己烷中稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物通过使用醚/石油醚(0:100→20:80)的硅胶急骤色谱纯化以产生EA-02(经4个步骤的41％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,20℃):5.33(m,4H,CHCH),2.88(tdd,1H,CH2OCH),2.73(m,3H,CH2OCH and CHCH2CH),2.44(m,1H,CH2OCH),2.04(qd,4H,CH2CH2CHCH),1.58-1.19(m,14H,CH2),0.87(t,3H,CH3)。
步骤4.合成OF-02
向EA-02(357mg，1.35mmol，6当量)于乙醇(2ml)中的溶液中添加二酮哌嗪1(84.7mg，0.225mmol，1当量)，接着添加三乙胺(125μl，0.9mmol，4当量)。参见例如Y.董(Y.Dong)等人,美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A)2014,111,3955-3960。在室温下搅拌混合物7分钟，随后在搅拌下在150℃下微波照射5小时。粗产物通过急骤色谱纯化以产生呈黄色油状的产物(33％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,20℃)8.11(br,2H,CONH),5.15-5.2(m,16H,CH2CH),4.21(dd,4H,OH),3.79(br,2H,COCH),3.44(br,4H,CHOH),2.7(m,8H,CHCH2CH),2.25-2.44(m,12H,NCH2),2.1(m,16H,CHCH2CH2),1.64-1.67(m,4H,CH2),1.21-1.39(m,72H,CH2),0.88(t,12H,CH3).HRMS(DART)(m/z):C84H152N4O6[M+H]*计算值:1314.17；实验值:1314.93。
实例4.合成OF-03
步骤1.合成EA-03-醛
向0℃下的亚麻酸(4.57ml，15mmol，1当量)于THF(190ml)中的溶液中逐滴添加氢化锂铝(1M于THF中，22.5ml，22.5mmol，1.5当量)。使溶液温至室温并搅拌过夜。反应物用连续逐滴添加的水(0.85ml)、1N NaOH(0.85ml)和水(2.6ml)淬灭。混合物通过硅藻土过滤，且在减压下浓缩滤液。粗产物接着溶解于CH2Cl2(160ml)中。添加NaHCO3(8.821g，105mmol，7当量)，接着添加戴斯-马丁高碘烷(7.63g，18mmol，1.2当量)。搅拌混合物2小时15分钟。其接着在石油醚中稀释，依序用饱和NaHCO3和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物EA-03-醛，一种黄色油，不经进一步纯化即使用。
步骤2.合成EA-03-氯乙醇
向冷却到0℃的EA-03-醛(5.13l，1当量)于MeCN(14ml)中的溶液中添加L-脯氨酸(177mg，1.54mmol，0.3当量)和N-氯丁二酰亚胺(650mg，4.87mmol，0.95当量)。在0℃下搅拌溶液2小时55分钟。其接着在乙醇(8ml)中稀释且向其中添加NaBH4(484mg，12.8mmol，2.5当量)。在0℃下搅拌溶液2小时30分钟。其接着在乙酸乙酯中稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物EA-03-氯乙醇，一种黄色油，不经进一步纯化即使用。
步骤3.合成EA-03
向EA-03-氯乙醇(5.13mmol，1当量)于1,4-二噁烷(15.5ml)中的溶液中添加NaOH(4.617g，115.4mmol，22.5当量)于H2O(20ml)中的溶液。将反应混合物加热到35℃且使其搅拌5小时。所得混合物接着在己烷中稀释，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤且在减压下浓缩。粗产物通过使用丙酮/己烷(0:100→10:90)的硅胶急骤色谱纯化以产生呈浅黄色油状物的EA-03(经4个步骤的9％产率)。
1H NMR(500MHz,CDCl3,20℃):5.33(m,6H,CH),2.88(tdd,1H,CH2OCH),2.80(m,5H,CHCH2CH),2.73(m,1H,CH2OCH),2.44(m,1H CH2OCH),2.04(m,4H,CH2CH2CH),1.58-1.19(m,10H,CH2),0.87(t,3H,CH3)。
步骤4.合成OF-03
向EA-03(357mg，1.35mmol，6当量)于乙醇(2ml)中的溶液中添加二酮哌嗪1(84.7mg，0.225mmol，1当量)，接着添加三乙胺(125μl，0.9mmol，4当量)。参见例如Y.董(Y.Dong)等人,美国国家科学院院刊(Proc Natl Acad Sci U S A)2014,111,3955-3960。在室温下搅拌混合物10分钟，随后在搅拌下在150℃下微波照射5小时。粗产物通过急骤色谱纯化以产生呈黄色油状的呈所需产物和三取代产物的混合物形式的产物(6％产率)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6,20℃)8.11(br,2H,CONH),5.15-5.2(m,24H,CH2CH),4.21(dd,4H,OH),3.79(br,2H,COCH),3.44(br,4H,CHOH),2.7(m,16H,CHCH2CH),2.25-2.44(m,12H,NCH2),2.1(m,16H,CHCH2CH2),1.64-1.67(m,4H,CH2),1.21-1.39(m,48H,CH2),0.88(t,12H,CH3).HRMS(DART)(m/z):C84H144N4O6[M+H]*计算值:1306.11；实验值:1306.87。
其它参考文献
也参见芬顿(Fenton)等人,高级材料(Advanced Materials)(2016)28:2939-2943，和其中所引用的参考文献，其中的每一个以引用的方式并入本文中。
其它实施例
在权利要求书中，除非相反地指示或另外从上下文显而易见，否则如“一(a/an)”和“所述”的冠词可意指一或大于一。除非相反地指示或另外从上下文显而易见，否则如果一个、一个以上或所有的群组成员存在、使用于给定产品或方法中或另外与其有关，那么在群组的一或多个成员之间包括“或”的权利要求书或说明书被视为满足。本发明包括群组中恰好一个成员存在于、使用于给定产品或方法中或另外与其有关的实施例。本发明包括超过一个或所有的群组成员存在、使用于既定产品或方法中或另外与其有关的实施例。
此外，本发明涵盖其中来自一或多条所列权利要求的一或多个限制、要素、条款和描述性用语被引入到另一条权利要求中的所有变化、组合和排列。举例来说，附属于另一权利要求的任何权利要求可经修改以包括在附属于同一基本权利要求的任何其它权利要求中可见的一或多个限制。当要素以清单形式(例如以马库什群组(Markush group)形式)时呈现，所述要素的每一子组也被公开，且可从所述群组去除任何要素。应理解，一般来说，在本发明或本发明的方面被称为包含具体要素和/或特征时，本发明的或本发明的方面的某些实施例由此类要素和/或特征组成或主要由此类要素和/或特征组成。为了简单起见，那些实施例尚未专门地以这些词语阐述在本文中。还应注意，术语“包含”和“含有”打算为开放的并且允许包括额外要素或步骤。在给出范围时，包括端点。此外，除非另外指明或另外从上下文和所此外，除非另外指明或另外从上下文和所属领域的技术人员的理解显而易见，否则表达为范围的值可以在本发明的不同实施例中采用所述范围内的任何特定值或子范围，达到所述范围下限的单位的十分之一，除非上下文另外明确规定。
本申请涉及各种授权专利、公布专利申请、期刊文章、书籍、手册和其它出版物，其全部以引用的方式并入本文中。如果任何并入的参考文献与本说明书之间存在冲突，那么应以本说明书为准。另外，属于现有技术内的本发明的任何具体实施例可以从权利要求中的任何一或多者明确排除。因为此类实施例被认为是所属领域的普通技术人员已知的，所以其可以被排除，即使所述排除在本文中并未明确阐述。本发明的任何具体实施例可以出于任何原因从任何权利要求排除，无论与现有技术的存在相关与否。
所属领域的技术人员顶多使用常规实验即可识别或能够确定本文所述的特定实施例的许多同等物。本文中所述的本发明的实施例的范围并不打算限于上述描述，而是实际上如所附权利要求书中所阐述。所属领域的技术人员将了解可在不脱离如随附权利要求书中定义的本发明的精神或范围的情况下对本说明书作出各种改变和修改。

Claims (51)

1.一种式(I)化合物：
和其盐，其中RL的每一实例独立地为任选经取代的C6-C40烯基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中RL的至少一个实例为正烯基部分。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中RL的至少一个实例独立地为任选经取代的C14-18烯基。
4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的化合物，其中每个RL为相同基团。
5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中RL的至少一个实例仅包含顺式双键。
6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的化合物，其中RL的至少一个实例仅包含反式双键。
7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的化合物，其中每个RL包含1、2或3个双键且无三键。
8.根据权利要求1到5和7中任一权利要求所述的化合物，其中RL的至少一个实例包含2个顺式双键。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中RL的至少一个实例为下式的基团：
其中：
x为包括端点的4与20之间的整数；
y为包括端点的1与20之间的整数；且
R'的每一实例独立地为氢、任选经取代的C1-6烷基、卤素、经取代的羟基、经取代的巯基和经取代的氨基；
其条件是所述基团包含不超过40个直链碳原子。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：
11.根据权利要求10所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：
12.根据权利要求11所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：
13.根据权利要求1所述的化合物，其中RL的至少一个实例为下式的基团：
其中：
x为包括端点的4与20之间的整数；
y为包括端点的1与20之间的整数；
z1为1、2或3；
且
R'的每一实例独立地为氢、任选经取代的C1-6烷基、卤素、经取代的羟基、经取代的巯基和经取代的氨基；
其条件是所述基团包含不超过40个直链碳原子。
14.根据权利要求13所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：
15.根据权利要求14所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：
16.根据权利要求14所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：
17.根据权利要求1所述的化合物，其中RL的至少一个实例为下式的基团：
其中：
x为包括端点的4与20之间的整数；
y为包括端点的1与20之间的整数；
z1和z2的每一实例独立地为1、2或3；
且
R'的每一实例独立地为氢、任选经取代的C1-6烷基、卤素、经取代的羟基、经取代的巯基和经取代的氨基；
其条件是所述基团包含不超过40个直链碳原子。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：
19.根据权利要求18所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：
20.根据权利要求19所述的化合物，其中RL的至少一个实例为：
21.一种组合物，其包含：
根据权利要求1到20中任一权利要求所述的化合物，或其盐；
药剂；和
任选地赋形剂。
22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述组合物适用于向个体或细胞递送所述药剂。
23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述组合物为药物组合物、化妆品组合物、营养品组合物或具有非医学应用的组合物。
24.根据权利要求23所述的组合物，其中所述组合物为药物组合物。
25.根据权利要求21到24中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物进一步包含胆固醇。
26.根据权利要求21到25中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物进一步包含聚乙二醇化脂质。
27.根据权利要求21到26中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物进一步包含磷脂。
28.根据权利要求21到27中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物进一步包含载脂蛋白。
29.根据权利要求21到28中任一权利要求所述的组合物，其中所述药剂为有机分子、无机分子、核酸、蛋白质、肽、聚核苷酸、靶向剂、同位素标记化合物、疫苗、免疫剂或适用于生物处理的药剂。
30.根据权利要求21到29中任一权利要求所述的组合物，其中所述药剂为聚核苷酸。
31.根据权利要求30所述的组合物，其中所述药剂为RNA。
32.根据权利要求31所述的组合物，其中所述药剂为信使RNAmRNA、单链RNA ssRNA、双链RNAdsRNA、小干扰RNAsiRNA、前驱体信使RNA pre-mRNA、小发夹RNA或短发夹RNA shRNA、微RNA miRNA、向导RNAgRNA、转移RNA tRNA、反义RNAasRNA、不均一核RNAhnRNA、编码RNA、非编码RNAncRNA、长非编码RNA长ncRNA或lncRNA、卫星RNA、病毒卫星RNA、信号识别粒子RNA、小细胞质RNA、小核RNAsnRNA、核糖体RNArRNA、Piwi相互作用RNA piRNA、多聚肌苷酸、核糖核酸酶、弹性核酶、小核仁RNAsnoRNA、剪接前导RNA、病毒RNA或病毒卫星RNA。
33.根据权利要求30所述的组合物，其中所述药剂为DNA。
34.根据权利要求33所述的组合物，其中所述药剂为质体DNApDNA。
35.根据权利要求21到34中任一权利要求所述的组合物，其中所述药剂和所述化合物或其盐并非共价连接。
36.根据权利要求21到35中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物呈粒子形式。
37.根据权利要求36所述的组合物，其中所述粒子为纳米粒子或微米粒子。
38.根据权利要求36所述的组合物，其中所述粒子为胶束、脂质体或脂复合体。
39.根据权利要求36所述的组合物，其中所述粒子囊封所述药剂。
40.根据权利要求21到39中任一权利要求所述的组合物，其中所述组合物适用于治疗或预防有需要的个体的疾病。
41.根据权利要求40所述的组合物，其中所述组合物包含有效量的所述药剂。
42.一种向个体或细胞递送药剂的方法，所述方法包含向所述个体投与根据权利要求21到41中任一权利要求所述的组合物或使所述细胞与所述组合物接触。
43.一种治疗或预防有需要的个体的疾病的方法，所述方法包含向所述个体投与根据权利要求21到41中任一权利要求所述的组合物。
44.根据权利要求43所述的方法，其中所述个体为人类。
45.根据权利要求43所述的方法，其中所述疾病为遗传病、增生性疾病、血液病、神经疾病、肝病、脾病、肺病、疼痛病况、精神病症、肌肉骨骼疾病、代谢病症、发炎疾病或自身免疫疾病。
46.根据权利要求43所述的方法，其中所述疾病为肝癌、高胆固醇血症、难治性贫血、家族性淀粉样神经病变或血友病。
47.根据权利要求40所述的组合物或根据权利要求43所述的方法，其中所述疾病为血液病。
48.根据权利要求47所述的组合物或方法，其中所述血液病为贫血，且所述药剂为红细胞生成素。
49.一种试剂盒，其包含：
根据权利要求21到41、47或48中任一权利要求所述的组合物；和使用所述试剂盒的说明书。
50.一种制备式(I)化合物的方法，所述方法包含使以下化合物：
或其盐与下式的环氧化物：
反应以得到式(I)化合物：
或其盐，其中RL的每一实例独立地为任选经取代的C6-C40烯基。
51.一种制备下式的环氧化物的方法，
所述方法包含：
(i)将下式的羧酸：
还原为下式的醛：
(ii)在α氯化条件下处理所述醛以得到下式的氯化醛：
(iii)还原所述氯化醛以得到下式的醇：
和
(iv)在合适的条件下处理所述醇以得到所述环氧化物。
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