ES2949540T3 - 2,5-piperazinadionas sustituidas con alquenilo y su uso en composiciones para suministrar un agente a un sujeto o una célula - Google Patents

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Abstract

En el presente documento se proporcionan compuestos de Fórmula (I) y sus sales, en la que cada instancia de RL es independientemente alquenilo C6-C40 opcionalmente sustituido. Además se proporcionan composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (I) y un agente. Además se proporcionan métodos y kits que utilizan las composiciones para administrar un agente a un sujeto o célula y para tratar y/o prevenir una variedad de enfermedades. Además se proporcionan métodos para preparar compuestos de Fórmula (I) y precursores de los mismos. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
2,5-piperazinadionas sustituidas con alquenilo y su uso en composiciones para suministrar un agente a un sujeto o una célula
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La capacidad de silenciar genes a través de ARN de interferencia (ARNi) fue informada por Mello y Fire en 1998. Véase Fire et al., Nature (1998) 391:806-811. Desde entonces, los científicos se han apresurado a aprovechar el enorme potencial terapéutico impulsado por la reducción de genes fijados como objetivo. Esto se evidencia por el hecho de que el primer informe de ARNi mediado por ARN pequeño de interferencia (ARNpi) en seres humanos se informó solo doce años después de que se describiera el fenómeno en Caenorhabditis elegans. Véase Davis et al., Nature (2010) 464:1067-1070. Las ventajas de las terapias con ARNpi incluyen una alta selectividad y especificidad de la diana, y el potencial para fijar como objetivo vías que actualmente se cree que son "no susceptibles de tratamiento" para el tratamiento de enfermedades genéticas sin una terapia eficaz. La terapia con ARNpi ha mostrado resultados prometedores para el tratamiento de diversas enfermedades, tales como carcinoma hepático, hipercolesterolemia, anemia refractaria o neuropatía amiloide familiar.
Sin embargo, el suministro eficiente de ARNpi sigue siendo un desafío en el desarrollo de terapias de ARNpi. Debido a problemas asociados con la eficacia y la toxicidad del suministro, el uso clínico de ARNpi requiere sistemas de suministro más seguros y efectivos. Se entiende que el desarrollo de fármacos genéticos se ralentiza por la incapacidad de suministrar ácidos nucleicos de forma eficaz in vivo. Cuando no están protegidos, los materiales genéticos inyectados en el torrente sanguíneo pueden ser degradados por desoxirribonucleasas (ADNasas) y ribonucleasas (ARNasas) o, si no se degradan, los materiales genéticos pueden estimular una respuesta inmunitaria. Véase, p. ej., Whitehead et al., Nature Reviews Drug Discovery (2009) 8:129-138; Robbins et al., Oligonucleotides (2009) 19:89-102. A continuación, el ARNpi intacto debe penetrar en el citosol, en donde la cadena antisentido se incorpora al complejo de silenciamiento inducido por ARN (RISC, por sus siglas en inglés) (Whitehead et al., supra). El RISC se asocia con secuencias de ARNm complementarias y las degrada, impidiendo así la traducción del ARNm diana en proteína, es decir, "silenciando" el gen.
Para superar las dificultades en el suministro, los polinucleótidos han formado complejo con una amplia diversidad de sistemas de suministro, incluyendo polímeros, lípidos, nanopartículas inorgánicas y virus. Véase, p. ej., Peer et al. Nature Nanotechnology, (2007) 2:751-760. Sin embargo, a pesar de los datos prometedores de los ensayos clínicos en curso para el tratamiento del virus respiratorio sincitial y de cánceres de hígado (véase, p. ej., Zamora et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. (2011) 183:531-538), el uso clínico de ARNpi continúa requiriendo el desarrollo de sistemas de suministro más seguros y más efectivos. Con este fin, se han desarrollado numerosas moléculas similares a lípidos que incluyen poli(p-amino ésteres) y lípidos de amino alcoholes. Véanse, p. ej., las Publicaciones de Solicitudes de Patente PCT Internacionales WO 2002/031025, WO 2004/106411, WO 2008/011561, WO 2007/143659, WO 2006/138380 y WO 2010/053572. Los lípidos de aminoácidos, péptidos y polipéptidos también se han estudiado para una diversidad de aplicaciones, incluyendo el uso como agentes terapéuticos, biosurfactantes y sistemas de suministro de nucleótidos. Véase, p. ej., Giuliani et al., Cellular and Molecular Life Sciences (2011) 68:2255-2266; Ikeda et al., Current Medicinal Chemistry (2007) 14: 111263-1275; Sen, Advances in Experimental Medicine and Biology (2010) 672:316-323; Damen et al., Journal of Controlled Release (2010) 145:33-39, documentos WO 2013/063468; w O 2014/179562 y Publicación de EE.UU. N° 2015/0140070. Además, se ha descubierto que los lípidos de aminoácidos son útiles como vehículos de suministro para la terapia con ARN mensajero (ARNm), que es una opción cada vez más importante para el tratamiento de diversas enfermedades, en particular, aquellas asociadas con la deficiencia de una o más proteínas. Véase, p. ej., la Publicación de EE.UU. N° 2015/0140070.
Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de investigar y desarrollar sistemas de administración de polinucleótidos nuevos y mejorados tales como los que sean más eficientes y/o menos tóxicos que los sistemas existentes.
El documento WO2015/061467 describe el uso de liposomas para suministrar ARNm in vivo.
El documento WO2013/063468 describe el uso de conjugados de grupos lipófilos con un grupo amino o amida de un aminoácido, un péptido lineal o cíclico, un polipéptido lineal o cíclico o un isómero estructural del mismo para su uso en el suministro de nucleótidos.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En esta memoria se describen nuevas 2,5-piperazinadionas sustituidas con alquenilo de Fórmula (I):
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y sales de los mismos, en donde cada presencia de RL es alquenilo C6-C40 opcionalmente sustituido de forma independiente; y cada presencia de RL comprende solo dobles enlaces cis. Compuestos de este tipo se consideran útiles para una diversidad de aplicaciones tales como, por ejemplo, un suministro mejorado de nucleótidos.
Además se proporcionan composiciones (p. ej., composiciones farmacéuticas) que comprenden un compuesto de Fórmula (I), un agente (p. ej., un agente farmacéutico, un agente de diagnóstico y/o un polinucleótido, tal como un ARNpi, ARNm o ADN plasmídico) y, opcionalmente, un excipiente (p. ej., un excipiente farmacéuticamente aceptable). Aún adicionalmente se proporcionan métodos y kits que utilizan las composiciones para suministrar un agente a una célula in vitro y la composición para uso en el tratamiento y/o la prevención de una gama de enfermedades, tales como una enfermedad genética, enfermedad proliferativa, enfermedad hematológica, enfermedad neurológica, enfermedad hepática, enfermedad del bazo, enfermedad pulmonar, afección dolorosa, trastorno psiquiátrico, enfermedad musculoesquelética, un trastorno metabólico, enfermedad inflamatoria o enfermedad autoinmune.
Sin desear estar ligados a teoría alguna particular, se cree que las composiciones descritas en esta memoria, en determinadas realizaciones, son útiles para suministrar el agente a un sujeto (p. ej., al hígado, pulmón y/o bazo del sujeto) o célula. Además, sin desear estar ligados a teoría alguna particular, un compuesto de Fórmula (I), que incluye más de un resto amino que puede protonarse para formar cationes de amonio con carga positiva, puede unirse de forma no covalente a un agente que incluye restos con carga negativa, tales como un polinucleótido, para formar un complejo. Además, sin querer estar ligados a teoría alguna particular, un compuesto de Fórmula (I) incluye cuatro restos alquenilo RL que pueden ayudar al compuesto de Fórmula (I) y/o al complejo del compuesto de Fórmula (I) y el agente a pasar a través de las membranas celulares o ser absorbido por las células.
Por lo tanto, en un aspecto, se proporciona una composición (p. ej., una composición farmacéutica) que comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo y un agente, para el tratamiento o la prevención de una enfermedad en un sujeto que lo necesita. En determinadas realizaciones, el agente es un polinucleótido. En determinadas realizaciones, la composición para el tratamiento o la prevención de una enfermedad en un sujeto que la necesite se administra al sujeto en una cantidad terapéuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, la composición para la prevención de una enfermedad se administra al sujeto en una cantidad profilácticamente eficaz. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata o previene es una enfermedad genética, una enfermedad proliferativa, una enfermedad hematológica, una enfermedad neurológica, una enfermedad hepática, una enfermedad del bazo, una enfermedad pulmonar, una afección dolorosa, un trastorno psiquiátrico, una enfermedad genitourinaria, una enfermedad musculoesquelética, un trastorno metabólico, enfermedad inflamatoria o enfermedad autoinmune. En determinadas realizaciones, la enfermedad es una enfermedad hematológica, p. ej., anemia. En determinadas realizaciones, la enfermedad es carcinoma hepático, hipercolesterolemia, anemia refractaria, neuropatía amiloide familiar o hemofilia. En determinadas realizaciones, la composición comprende eritropoyetina (EPO) como el agente. En determinadas realizaciones, la enfermedad a tratar o prevenir es anemia y el agente es eritropoyetina (EPO).
En otro aspecto, se proporciona un método para suministrar un agente a una célula o tejido, que comprende administrar una composición como se describe en esta memoria a la célula. En determinadas realizaciones, el método de suministrar un agente comprende poner en contacto una célula con una composición descrita en esta memoria que incluye el agente. La célula está in vitro. En determinadas realizaciones, el agente se suministra selectivamente a una célula diana, en comparación con el suministro del agente a una célula no diana. En determinadas realizaciones, el agente se suministra selectivamente a un tejido diana, en comparación con el suministro del agente a un tejido no diana. En determinadas realizaciones, el método aumenta la exposición de un agente a una célula. En determinadas realizaciones, el método aumenta la concentración de un agente en una célula.
Otro aspecto de la presente divulgación se refiere a kits que comprenden un recipiente con un compuesto de Fórmula (I) o la composición descrita en esta memoria. Los kits pueden incluir una sola dosis o múltiples dosis de la composición. Los kits pueden ser útiles en un método descrito en esta memoria. En determinadas realizaciones, un kit de la divulgación incluye, además, instrucciones para utilizar un compuesto de Fórmula (I) o una composición para un sujeto.
También se describe en esta memoria, pero no forma parte de la invención reivindicada, un método de detección de una colección de compuestos para identificar uno o más compuestos de Fórmula (I) que son útiles en los métodos descritos en esta mmeoria. El compuesto identificado por los métodos de detección puede ser útil para suministrar un agente (p. ej., un polinucleótido) a un sujeto (p. ej., al hígado, pulmón y/o bazo del sujeto) o célula. El compuesto identificado por los métodos de detección también puede ser útil para tratar y/o prevenir una enfermedad como se describe en esta memoria.
Los detalles de una o más realizaciones de la invención se recogen en esta memoria. Otras características, objetos y ventajas de la invención resultarán evidentes a partir de la Descripción Detallada, las Figuras, los Ejemplos y las Reivindicaciones.
DEFINICIONES
Definiciones químicas
Definiciones de grupos funcionales específicos y expresiones y términos químicos se describen con más detalle más adelante. Los elementos químicos se identifican de acuerdo con la Tabla Periódica de los Elementos, versión CA S, Handbook of Chemistry and Physics, 75a Ed., cubierta interior, y los grupos funcionales específicos se definen generalmente como se describe allí. Además, los principios generales de la química orgánica, a s í como los restos funcionales específicos y la reactividad, se describen en Organic Chemistry, Thom as Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith y March March's Advanced Organic Chemistry, 5a Edición, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, V C H Publishers, Inc., Nueva York, 1989; y Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3a Edición, Cambridge University Press, Cambridge, 1987.
Los compuestos descritos en esta memoria pueden comprender uno o más centros asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en diversas formas isoméricas, p. ej., enantiómeros y/o diastereómeros. Por ejemplo, los compuestos descritos en esta memoria pueden estar en forma de un enantiómero, diastereómero o isómero geométrico individual, o pueden estar en forma de una mezcla de estereoisómeros, incluyendo mezclas racémicas y mezclas enriquecidas en uno o más estereoisómeros. Los isómeros se pueden aislar de mezclas mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y la formación y cristalización de sales quirales; o isómeros preferidos pueden prepararse mediante síntesis asimétrica. Véase, por ejemplo, Jacques et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley Interscience, Nueva York, 1981); Wilen et al., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E.L. Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S.H. Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN 1972). La invención abarca adicionalmente compuestos como isómeros individuales sustancialmente libres de otros isómeros y, alternativamente, como mezclas de diversos isómeros.
A menos que se indique lo contrario, las estructuras representadas en esta memoria pretenden también incluir compuestos que difieren solo en la presencia de uno o más átomos enriquecidos isotópicamente. Por ejemplo, compuestos que tienen las presentes estructuras excepto por el reemplazo de hidrógeno (1H) por deuterio (2H) o tritio (3H), reemplazo de 19F por 18F, o reemplazo de un carbono (12C) por un carbono enriquecido en 13C o 14C están dentro del alcance de la divulgación. Compuestos de este tipo son útiles, por ejemplo, como herramientas analíticas o sondas en ensayos biológicos.
Cuando se enumera un intervalo de valores, se pretende abarcar cada uno de los valores y sub-intervalo dentro del intervalo. Por ejemplo, "alquilo C1-6" pretende abarcar, alquilo C1, C2, C3, C4, C5, C 6, C1-6, C1-5, C1-4, C1-3, C1-2, C2-6, C2-5, C2-4, C2-3, C3-6, C3-5, C3-4, C4-6, C4-5 y C5-6.
Tal como se utiliza en esta memoria, un grupo n-alquilo, n-alquenilo y n-alquinilo se refiere a un alquilo de cadena lineal, alquenilo de cadena lineal y alquinilo de cadena lineal "normal", en donde el número de átomos de carbono especificado se refiere al número de carbonos lineales en la cadena de alquilo, alquenilo y alquinilo. La sustitución opcional a lo largo de la cadena lineal se limita a grupos no alquilo, no alquenilo y no alquinilo, por ejemplo, grupos halógeno.
Tal como se utiliza en esta memoria, "alquilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado saturado, de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 40 átomos de carbono ("alquilo C1-40"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 30 átomos de carbono ("alquilo C1-30"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 20 átomos de carbono ("alquilo C1-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 10 átomos de carbono ("alquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 9 átomos de carbono ("alquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 8 átomos de carbono ("alquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 7 átomos de carbono ("alquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono ("alquilo C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 5 átomos de carbono ("alquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono ("alquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono ("alquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 a 2 átomos de carbono ("alquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 1 átomo de carbono ("alquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo alquilo tiene 2 a 6 átomos de carbono ("alquilo C2-6"). Ejemplos de grupos alquilo C1-6 incluyen metilo (C1), etilo (C2), n-propilo (C3), isopropilo (C3), n-butilo (C4), terc.-butilo (C4), sec.-butilo (C4), iso-butilo (C4), npentilo (C5), 3-pentanilo (C5), amilo (C5), neopentilo (C5), 3-metil-2-butanilo (C5), amilo (C5) terciario y n-hexilo (C6).
Ejemplos adicionales de grupos alquilo incluyen n-heptilo (C7), n-octilo (Cs) y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada presencia de un grupo alquilo está independientemente no sustituido (un "alquilo no sustituido") o sustituido (un "alquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-30 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquilo es un alquilo C1-30 sustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, "heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define en esta memoria que incluye, además, al menos un heteroátomo (p. ej., 1 a 10, p. ej., 1,2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo dentro (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocado en una o más posiciones terminales de la cadena principal. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 40 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-40"). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 30 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-30"). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 20 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-20"). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquilo se refiere a un grupo saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 9 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a S átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 7 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 3 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 1 a 2 átomos de carbono y 1 heteroátomo dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene 1 átomo de carbono y 1 heteroátomo ("heteroalquilo C1"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquilo es un grupo saturado que tiene de 2 a 6 átomos de carbono y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada presencia de un grupo heteroalquilo está independientemente no sustituido (un "heteroalquilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C1-30 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquilo es un heteroalquilo C 1-30 sustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, "haloalquilo" es un grupo alquilo sustituido como se define en esta memoria, en donde uno o más de los átomos de hidrógeno están reemplazados independientemente por un halógeno, p. ej., fluoro, bromo, cloro o yodo. "Perhaloalquilo" es un subconjunto de haloalquilo y se refiere a un grupo alquilo en el que todos los átomos de hidrógeno están reemplazados independientemente por un halógeno, p. ej., fluoro, bromo, cloro o yodo. En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene 1 a S átomos de carbono ("haloalquilo C1-8"). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene 1 a 6 átomos de carbono ("haloalquilo C1-6"). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene 1 a 4 átomos de carbono ("haloalquilo C1-4"). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono ("haloalquilo C1-3"). En algunas realizaciones, el resto haloalquilo tiene 1 a 2 átomos de carbono ("haloalquilo C1-2"). En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno de haloalquilo están reemplazados por fluoro para proporcionar un grupo perfluoroalquilo. En algunas realizaciones, todos los átomos de hidrógeno de haloalquilo están reemplazados por cloro para proporcionar un grupo "percloroalquilo". Ejemplos de grupos haloalquilo incluyen -CF3, -CF2CF3, -CF2CF2CF3, -CCl3, -CFCl2, -CF2Cl, y similares.
Tal como se utiliza en esta memoria, "alquenilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 40 átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono (p. ej., 1,2, 3 o 4 dobles enlaces) ("alquenilo C2-40"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 30 átomos de carbono ("alquenilo C2-30"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 20 átomos de carbono ("alquenilo C2-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 10 átomos de carbono ("alquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 9 átomos de carbono ("alquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a S átomos de carbono ("alquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 7 átomos de carbono ("alquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono ("alquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 5 átomos de carbono ("alquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 4 átomos de carbono ("alquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 a 3 átomos de carbono ("alquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquenilo tiene 2 átomos de carbono ("alquenilo C2"). El uno o más dobles enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butenilo) o terminales (tal como en 1-butenilo). Ejemplos de grupos alquenilo C2-4 incluyen etenilo (C2), 1-propenilo (C3), 2-propenilo (C3), 1 -butenilo (C4), 2-butenilo (C4), butadienilo (C4), y similares. Ejemplos de grupos alquenilo C2-6 incluyen los grupos alquenilo C2-4 antes mencionados, así como pentenilo (C5), pentadienilo (C5), hexenilo (C6), y similares. Ejemplos adicionales de alquenilo incluyen heptenilo (C7), octenilo (Cs), octatrienilo (Cs), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada presencia de un grupo alquenilo está independientemente no sustituido (un "alquenilo no sustituido") o sustituido (un "alquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-30 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo es un alquenilo C2-30 sustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, "heteroalquenilo" se refiere a un grupo alquilo como se define en esta memoria que incluye, además, al menos un heteroátomo (p. ej., 1 a 25, p. ej., 1,2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo dentro (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocado en una o más posiciones terminales de la cadena principal. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-40"). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 30 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-30"). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-20"). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquenilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 9 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 8 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 7 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 5 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 4 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 3 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 heteroátomo dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquenilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, al menos un doble enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquenilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada presencia de un grupo heteroalquenilo está independientemente no sustituido (un "heteroalquenilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquenilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-30 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquenilo es un heteroalquenilo C2-30 sustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, "alquinilo" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado de cadena lineal o ramificado que tiene de 2 a 40 átomos de carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono (p. ej., 1, 2, 3 o 4 triples enlaces) y opcionalmente uno o más dobles enlaces (p. ej., 1, 2, 3 o 4 dobles enlaces) ("alquinilo C2-40"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 30 átomos de carbono ("alquinilo C2-30"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 20 átomos de carbono ("alquinilo C2-20"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 10 átomos de carbono ("alquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 9 átomos de carbono ("alquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 8 átomos de carbono ("alquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 7 átomos de carbono ("alquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono ("alquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 5 átomos de carbono ("alquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 4 átomos de carbono ("alquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 a 3 átomos de carbono ("alquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo alquinilo tiene 2 átomos de carbono ("alquinilo C2"). El uno o más triples enlaces carbono-carbono pueden ser internos (tal como en 2-butinilo) o terminales (tal como en 1 -butinilo). Ejemplos de grupos alquinilo C2-4 incluyen, sin limitación, etinilo (C2), 1 -propinilo (C3), 2-propinilo (C3), 1 -butinilo (C4), 2-butinilo (C4), y similares. Ejemplos de grupos alquinilo C2-6 incluyen los grupos alquinilo C2-4 antes mencionados, así como pentinilo (C5), hexinilo (C6), y similares. Ejemplos adicionales de alquinilo incluyen heptinilo (C7), octinilo (C8), y similares. A menos que se especifique lo contrario, cada presencia de un grupo alquinilo está independientemente no sustituido (un "alquinilo no sustituido") o sustituido (un "alquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-30 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo alquinilo es un alquinilo C2-30 sustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, "heteroalquinilo" se refiere a un grupo alquinilo como se define en esta memoria que incluye, además, al menos un heteroátomo (p. ej., 1 a 25, p. ej., 1,2, 3 o 4 heteroátomos) seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo dentro (es decir, insertado entre átomos de carbono adyacentes de) y/o colocado en una o más posiciones terminales de la cadena principal. En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 40 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-40"). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 30 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-30"). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 20 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-20"). En determinadas realizaciones, un grupo heteroalquinilo se refiere a un grupo que tiene de 2 a 10 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-10"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 9 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-9"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 8 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-8"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 7 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-7"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o más heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-6"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 5 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-5"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 4 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-4"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 3 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 heteroátomo dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-3"). En algunas realizaciones, un grupo heteroalquinilo tiene 2 a 6 átomos de carbono, al menos un triple enlace y 1 o 2 heteroátomos dentro de la cadena principal ("heteroalquinilo C2-6"). A menos que se especifique lo contrario, cada presencia de un grupo heteroalquinilo está independientemente no sustituido (un "heteroalquinilo no sustituido") o sustituido (un "heteroalquinilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-30 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroalquinilo es un heteroalquinilo C2-30 sustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, "carbociclilo" o "carbocíclico" se refiere a un radical de un grupo hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C3-10") y cero heteroátomos en el sistema de anillo no aromático. En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 3 a 8 átomos de carbono ("carbociclilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 3 a 7 átomos de carbono ("carbociclilo C3-7"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 3 a 6 átomos de carbono ("carbociclilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 4 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C4-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C5-6"). En algunas realizaciones, un grupo carbociclilo tiene 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("carbociclilo C5-10"). Grupos carbociclilo C3-6 ejemplares incluyen, sin limitación, ciclopropilo (C3), ciclopropenilo (C3), ciclobutilo (C4), ciclobutenilo (C4), ciclopentilo (C5), ciclopentenilo (C5), ciclohexilo (C6), ciclohexenilo (C6), ciclohexadienilo (C6), y similares. Grupos carbociclilo C3-8 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-6 antes mencionados, así como cicloheptilo (C7), cicloheptenilo (C7), cicloheptadienilo (C7), cicloheptatrienilo (C7), ciclooctilo (C8), ciclooctenilo (C8), biciclo[2.2.1]heptanilo (C7), biciclo[2.2.2]octanilo (C8), y similares. Grupos carbociclilo C3-10 ejemplares incluyen, sin limitación, los grupos carbociclilo C3-8 antes mencionados, así como ciclononilo (C9), ciclononenilo (C9), ciclodecilo (C10), ciclodecenilo (C10), octahidro-1 H-indenilo (C9), decahidronaftalenilo (C10), espiro[4.5]decanilo (C10), y similares. Como ilustran los ejemplos anteriores, en determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es monocíclico ("carbociclilo monocíclico") o policíclico (p. ej., que contiene un sistema de anillo condensado, puenteado o espiro tal como un sistema bicíclico ("carbociclilo bicíclico") o tricíclico ("carbociclilo tricíclico")) y puede estar saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono. "Carbociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo carbociclilo, como se define arriba, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión está en el anillo carbociclilo y, en tales presencias, el número de carbonos continúa designando el número de carbonos en el sistema de anillos carbocíclicos. A menos que se especifique lo contrario, cada presencia de un grupo carbociclilo está independientemente no sustituido (un "carbociclilo no sustituido") o sustituido (un "carbociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo carbociclilo es un carbociclilo C3-10 sustituido.
En algunas realizaciones, a "carbociclilo" o "carbocíclico" se alude como un "cicloalquilo", es decir, un grupo carbociclilo saturado monocíclico que tiene de 3 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C3-10"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 3 a 8 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-8"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 3 a 6 átomos de carbono ("cicloalquilo C3-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 4 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C4-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 6 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-6"). En algunas realizaciones, un grupo cicloalquilo tiene 5 a 10 átomos de carbono en el anillo ("cicloalquilo C5-10"). Ejemplos de grupos cicloalquilo C5-6 incluyen ciclopentilo (C5) y ciclohexilo (C5). Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-6 incluyen los grupos cicloalquilo C5-6 antes mencionados, así como ciclopropilo (C3) y ciclobutilo (C4). Ejemplos de grupos cicloalquilo C3-8 incluyen los grupos cicloalquilo C3-6 antes mencionados, así como cicloheptilo (C7) y ciclooctilo (C8). A menos que se especifique lo contrario, cada presencia de un grupo cicloalquilo está independientemente no sustituido (un "cicloalquilo no sustituido") o sustituido (un "cicloalquilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo cicloalquilo es un cicloalquilo C3-10 sustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, "heterociclilo" o "heterocíclico" se refiere a un radical de un sistema de anillo no aromático de 3 a 14 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 o más (p. ej., 1,2, 3 o 4) heteroátomos en el anillo, en donde cada uno de los heteroátomos se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo ("heterociclilo de 3-14 miembros"). En grupos heterociclilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Un grupo heterociclilo puede ser monocíclico ("heterociclilo monocíclico") o policíclico (p. ej., un sistema de anillo condensado, puenteado o espiro tal como un sistema bicíclico ("heterociclilo bicíclico") o un sistema tricíclico ("heterociclilo tricíclico")) y puede estar saturado o puede contener uno o más dobles o triples enlaces carbono-carbono. Sistemas de anillos policíclicos de heterociclilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heterociclilo" también incluye sistemas de anillos en los que el anillo heterociclilo, como se define arriba, está condensado con uno o más grupos carbociclilo, en donde el punto de unión está en el anillo carbociclilo o heterociclilo, o sistemas de anillos en donde el anillo heterociclilo, como se define arriba, está condensado con uno o más grupos arilo o heteroarilo, en donde el punto de unión está en el anillo heterociclilo y, en tales presencias, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heterociclilo. A menos que se especifique lo contrario, cada presencia de heterociclilo está independientemente no sustituido (un "heterociclilo no sustituido") o sustituido (un "heterociclilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo 3-14 miembros no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heterociclilo es un heterociclilo 3-14 miembros sustituido.
En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) heteroátomos en el anillo, en el que cada uno de los heteroátomos se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo ("heterociclilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 o más (p. ej., 1,2, 3 o 4) heteroátomos en el anillo, en el que cada uno de los heteroátomos se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo ("heterociclilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heterociclilo es un sistema de anillo no aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) heteroátomos en el anillo, en el que cada uno de los heteroátomos se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo ("heterociclilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 o más (p. ej., 1,2 o 3) heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo. En algunas realizaciones, el heterociclilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo.
Grupos heterociclilo de 3 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, aziridinilo, oxiranilo, tiorenilo. Grupos heterociclilo de 4 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azetidinilo, oxetanilo y tietanilo. Grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotiofenilo, dihidrotiofenilo, pirrolidinilo, dihidropirrolilo y pirrolil-2,5-diona. Grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, dioxolanilo, oxatiolanilo y ditiolanilo. Grupos heterociclilo de 5 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolinilo, oxadiazolinilo y tiadiazolinilo. Grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piperidinilo, tetrahidropiranilo, dihidropiridinilo y tianilo. Grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piperazinilo, morfolinilo, ditianilo, dioxanilo. Grupos heterociclilo de 6 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinanilo. Grupos heterociclilo de 7 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepanilo, oxepanilo y tiepanilo. Grupos heterociclilo de 8 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azocanilo, oxecanilo y tiocanilo. Grupos heterociclilo bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolinilo, isoindolinilo, dihidrobenzofuranilo, dihidrobenzotienilo, tetrahidrobenzotienilo, tetrahidrobenzofuranilo, tetrahidroindolilo, tetrahidroquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, decahidroquinolinilo, decahidroisoquinolinilo, octahidrocromenilo, octahidroisocromenilo, decahidronaftiridinilo, decahidro-1,8-naftiridinilo, octahidropirrolo[3,2-b]pirrol, indolinilo, ftalimidilo, naftalimidilo, cromanilo, cromenilo, 1H-benzo[e][1,4]diazepinilo, 1,4,5,7-tetrahidropirano[3,4-b]pirrolilo, 5,6-dihidro-4H-furo[3,2-b]pirrolilo, 6,7-dihidro-5H-furo[3,2-b]piranilo, 5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piranilo, 2,3-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridinilo, 2,3-dihidrofuro[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidro-1 H-pirrolo-[2,3-b]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrofuro[3,2-c]piridinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-b]piridinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-1,6-naftiridinilo, y similares.
Tal como se utiliza en esta memoria, "arilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático monocíclico o policíclico (p. ej., bicíclico o tricíclico) 4n+2 (p. ej., que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene 6-14 átomos de carbono en el anillo y cero heteroátomos proporcionados en el sistema de anillo aromático ("arilo C6-14"). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 6 átomos de carbono en el anillo ("arilo C6"; p. ej., fenilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 10 átomos de carbono en el anillo ("arilo C10"; p. ej., naftilo tal como 1-naftilo y 2-naftilo). En algunas realizaciones, un grupo arilo tiene 14 átomos de carbono en el anillo ("arilo C14"; p. ej., antracilo). "Arilo" también incluye sistemas de anillos en donde el anillo arilo, como se define arriba, está condensado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en donde el radical o punto de unión está en el anillo arilo y, en tales presencias, el número de carbonos continúa designando el número de átomos de carbono en el sistema de anillo arilo. A menos que se especifique lo contrario, cada presencia de un grupo arilo está independientemente no sustituido (un "arilo no sustituido") o sustituido (un "arilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo arilo es un arilo C6-14 sustituido.
"Aralquilo" es un subconjunto de alquilo y arilo, como se define en esta memoria, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, el aralquilo es bencilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, el aralquilo es bencilo. En determinadas realizaciones, el aralquilo es fenetilo opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, el aralquilo es fenetilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, "heteroarilo" se refiere a un radical de un sistema de anillo aromático 4n+2 monocíclico o policíclico (p. ej., bicíclico o tricíclico) de 5-14 miembros (p. ej., que tiene 6, 10 o 14 electrones n compartidos en una matriz cíclica) que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 o más (p. ej., 1,2, 3 o 4 heteroátomos en el anillo) heteroátomos en el anillo proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada uno de los heteroátomos se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo ("heteroarilo de 5-14 miembros"). En grupos heteroarilo que contienen uno o más átomos de nitrógeno, el punto de unión puede ser un átomo de carbono o nitrógeno, según lo permita la valencia. Sistemas de anillos policíclicos de heteroarilo pueden incluir uno o más heteroátomos en uno o ambos anillos. "Heteroarilo" incluye sistemas de anillos en donde el anillo heteroarilo, como se define arriba, está condensado con uno o más grupos carbociclilo o heterociclilo, en donde el punto de unión está en el anillo heteroarilo y, en tales presencias, el número de miembros del anillo continúa designando el número de miembros del anillo en el sistema de anillo heteroarilo. "Heteroarilo" también incluye sistemas de anillos en donde el anillo heteroarilo, como se define arriba, está condensado con uno o más grupos arilo, en donde el punto de unión está en el anillo arilo o heteroarilo, y en tales presencias, el número de miembros del anillo designa el número de miembros del anillo en el sistema de anillos policíclicos (arilo/heteroarilo) condensados. Grupos heteroarilo policíclicos, en donde un anillo no contiene un heteroátomo (p. ej., indolilo, quinolinilo, carbazolilo y similares), el punto de unión puede estar en cualquiera de los anillos, es decir, el anillo que porta un heteroátomo (p. ej., 2-indolilo) o el anillo que no contiene un heteroátomo (p. ej., 5-indolilo).
En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-10 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 o más (p. ej., 1,2, 3 o 4) proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada uno de los heteroátomos se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo ("heteroarilo de 5-10 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-8 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 o más (p. ej., 1,2, 3 o 4) proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada uno de los heteroátomos se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo ("heteroarilo de 5-8 miembros"). En algunas realizaciones, un grupo heteroarilo es un sistema de anillo aromático de 5-6 miembros que tiene átomos de carbono en el anillo y 1 o más (p. ej., 1, 2, 3 o 4) proporcionados en el sistema de anillo aromático, en donde cada uno de los heteroátomos se selecciona independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo ("heteroarilo de 5-6 miembros"). En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 o más (p. ej., 1, 2 o 3) heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 o 2 heteroátomos en el anillo seleccionados de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo. En algunas realizaciones, el heteroarilo de 5-6 miembros tiene 1 heteroátomo en el anillo seleccionado de oxígeno, azufre, nitrógeno, boro, silicio o fósforo. A menos que se especifique lo contrario, cada presencia de un grupo heteroarilo está independientemente no sustituido (un "heteroarilo no sustituido") o sustituido (un "heteroarilo sustituido") con uno o más sustituyentes. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros no sustituido. En determinadas realizaciones, el grupo heteroarilo es un heteroarilo de 5-14 miembros sustituido.
Grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, pirrolilo, furanilo y tiofenilo. Grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, imidazolilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo e isotiazolilo. Grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 3 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares que contienen 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, tetrazolilo. Grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, piridinilo. Grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 2 heteroátomos incluyen, sin limitación, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares que contienen 3 o 4 heteroátomos incluyen, sin limitación, triazinilo y tetrazinilo, respectivamente Grupos heteroarilo de 7 miembros ejemplares que contienen 1 heteroátomo incluyen, sin limitación, azepinilo, oxepinilo y tiepinilo. Grupos heteroarilo 5,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzotriazolilo, benzotiofenilo, isobenzotiofenilo, benzofuranilo, benzoisofuranilo, bencimidazolilo, benzoxazolilo, benzisoxazolilo, benzoxadiazolilo, benztiazolilo, benzisotiazolilo, benztiadiazolilo, indolizinilo y purinilo. Grupos heteroarilo 6,6-bicíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, naftiridinilo, pteridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo y quinazolinilo. Grupos heteroarilo tricíclicos ejemplares incluyen, sin limitación, fenantridinilo, dibenzofuranilo, carbazolilo, acridinilo, fenotiazinilo, fenoxazinilo y fenazinilo.
"Heteroaralquilo" es un subconjunto de alquilo y heteroarilo, como se define en esta memoria, y se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido con un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "parcialmente insaturado" se refiere a un resto de anillo que incluye al menos un doble o triple enlace. La expresión "parcialmente insaturado" pretende abarcar anillos que tienen múltiples sitios de instauración, pero no pretende incluir grupos aromáticos (p. ej., restos arilo o heteroarilo) como se define en esta memoria.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "saturado" se refiere a un resto de anillo que no contiene un doble o triple enlace, es decir, el anillo contiene todos los enlaces simples.
A grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, tal como se definen en esta memoria, que son grupos puente divalentes se les alude, además, utilizando el sufijo -eno, p. ej., alquileno, alquenileno, alquinileno, heteroalquileno, heteroalquenileno, heteroalquinileno, carbociclileno, heterociclileno, arileno y heteroarileno.
La expresión "opcionalmente sustituido" se refiere a sustituido o no sustituido.
Como se entiende por lo anterior, los grupos alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, heteroalquenilo, heteroalquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo, como se definen en esta memoria, están opcionalmente sustituidos (p. ej., alquilo "sustituido" o "no sustituido", alquenilo "sustituido" o "no sustituido", alquinilo "sustituido" o "no sustituido", heteroalquilo "sustituido" o "no sustituido", heteroalquenilo "sustituido" o "no sustituido", heteroalquinilo "sustituido" o "no sustituido", carbociclilo "sustituido" o "no sustituido", heterociclilo "sustituido" o "no sustituido",arilo "sustituido" o "no sustituido» o heteroarilo "sustituido" o "no sustituido". En general, el término "sustituido" significa que al menos un hidrógeno presente en un grupo está reemplazado por un sustituyente permitido, p. ej., un sustituyente que tras la sustitución da como resultado un compuesto estable, p. ej., un compuesto que no sufre transformación espontáneamente tal como por reordenamiento, ciclación, eliminación u otra reacción. A menos que se indique lo contrario, un grupo "sustituido" tiene un sustituyente en una o más posiciones sustituibles del grupo, y cuando se sustituye más de una posición en cualquier estructura dada, el sustituyente es el mismo o diferente en cada posición. Se contempla que el término "sustituido" incluya la sustitución con todos los sustituyentes permisibles de compuestos orgánicos, cualquiera de los sustituyentes descritos en esta memoria que dé como resultado la formación de un compuesto estable. La presente invención contempla todas y cada una de combinaciones de este tipo para llegar a un compuesto estable. Para los fines de esta invención, heteroátomos tales como nitrógeno pueden tener sustituyentes de hidrógeno y/o cualquier sustituyente adecuado como se describe en esta memoria que satisfaga las valencias de los heteroátomos y dé como resultado la formación de un resto estable.
Sustituyentes ejemplares incluyen, pero no se limitan a halógeno, -CN, -NO2, - N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -ON(Rbb)2, -N(Rbb)2, -N(Rbb)3+X-, -N(ORcc)Rbb, -SeH, - SeRaa, -SH, -SRaa, -SSRcc, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -C(ORcc)2, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, - OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, - NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)Raa, -OC(=NRbb)ORaa, - C(=NRbb)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, - NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -OSO2Raa, -S(=O)Raa, -OS(=O)Raa, - Si(Raa)3, -OSi(Raa)3 -C(=S)N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada uno de alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 , o 5 grupos Rdd;
o dos hidrógenos geminales en un átomo de carbono están reemplazados por el grupo =O, =S, =NN(Rbb)2, =NNRbbC(=O)Raa, =NNRbbC(=O)ORaa, =NNRbbS(=O)2Raa, =NRbb o =NORcc;
cada presencia de Raa se selecciona, independientemente, de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos Raa están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada presencia de Rbb se selecciona, independientemente, de hidrógeno, -OH, -ORaa, - N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, - C(=S)SRcc, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rbb se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada presencia de Rcc se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros o dos grupos Rcc están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos Rdd;
cada presencia de Rdd se selecciona, independientemente, de halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORee, -ON(Rff)2, -N(Rff)2, -N(Rff)3+X-, -N(ORee)Rff, -SH, -SRee, -SSRee, -C(=O)Ree, -CO2H, -CO2Ree, -OC(=O)Ree, -OCO2Ree, -C(=O)N(Rff)2, -OC(=O)N(Rff)2, -NRffC(=O)Ree, -NRffCO2Ree, -NRffC(=O)N(Rff)2, -C(=NRff)ORee, -OC(=NRff)Ree, -OC(=NRff)ORee, -C(=NRff)N(Rff)2, -OC(=NRff)N(Rff)2, -NRffC(=NRff)N(Rff)2,-NRffSO2Ree, -SO2N(Rff)2, -SO2Ree, -SO2ORee, -OSO2Ree, -S(=O)Ree, -Si(Ree)3, -OSi(Ree)3, -C(=S)N(Rff)2, -C(=O)SRee, -C(=S)SRee, -SC(=S)SRee, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10, heteroarilo de 5-10 miembros, en donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9g, o dos sustituyentes Rdd geminales pueden unirse para formar =O o =S;
cada presencia de Ree se selecciona, independientemente, de alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, en donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos R9g;
cada presencia de Rff se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-10 miembros, arilo C6-10 y heteroarilo de 5-10 miembros o dos grupos Rff están unidos para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1,2, 3, 4 o 5 grupos R9g; y
cada presencia de R9g es independientemente halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, - OH, -Oalquilo C1-10, -ON(alquilo C1-10)2, -N(alquilo Cm 0)2, -N(alquilo C1-1ü)3+X-, -NH(alquilo C1-1ü)2+X-, -NH2(alquilo C1-10) X-, -NH3+X-, -N(O alquil C1-10)(alquilo C1-10), -N(OH)(alquilo C1-10), -NH(OH), -SH, -Salquilo C1-10, -SS(alquilo C1-10), -C(=O)(alquilo C1-10), -CO2H, -CO2(alquilo C1-10), -OC(=O)(alquilo C1-10), -OCO2(alquilo C1-10), -C(=O)NH2, -C(=O)N(alquilo C1-10)2, -OC(=O)NH(alquilo C1-10), -NHC(=O)(alquilo C1-10), -N(alquil C1-10)C(=O)(alquilo C1-10), -NHCO2(alquilo C1-10), -NHC(=O)N(alquilo C1-10)2, -NHC(=O)NH(alquilo C1-10), -NHC(=O)NH2, -C(=NH)O(alquilo C1-10),-OC(=NH)(alquilo C1-10), -OC(=NH)Oalquilo C1-10, - C(=NH)N(alquilo C1-10)2, -C(=NH)NH(alquilo C1-10), -C(=NH)NH2, -OC(=NH)N(alquilo C1-10)2, -OC(NH)NH(alquilo C1-10), -OC(NH)NH2, -NHC(NH)N(alquilo Cm 0)2, -NHC(=NH)NH2, -NHSO2(alquilo C1-10), -SO2N(alquilo C1-10)2, -SO2NH(alquilo C1-10), -SO2NH2,-SO2alquilo C1-10, -SO2Oalquilo C1-10, -OSO2alquilo C1-10, -SO alquilo C1-10, -Si(alquilo C1-10)3, -OSi(alquilo C1-10)3 -C(=S)N(alquilo C1-10)2, C(=S)NH(alquilo C1-10), C(=S)NH2, -C(=O)S(alquilo C1-10), -C(=S)Salquilo C1-10, -SC(=S)Salquilo C1-10, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, arilo C6-10, heterociclilo de 3-10 miembros, heteroarilo de 5-10 miembros; o dos sustituyentes geminales R9g se pueden unir para formar =O o =S;
en donde X- es un contraión.
En determinadas realizaciones, el uno o más sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste en halógeno, -CN, -NO2, -N3, -SO2H, -SO3H, -OH, -ORaa, -N(Rbb)2, -SH, -SRaa, -C(=O)Raa, -CO2H, -CHO, -CO2Raa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -OC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -NRbbSO2Raa, -SO2N(Rbb)2, -SO2Raa, -SO2ORaa, -S(=O)Raa, -Si(Raa)s, -OSi(Raa)s -C(=O)SRaa, -OC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa, -SC(=O)Raa, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-6, heterociclilo de 3-6 miembros, arilo C6 y heteroarilo de 5-6 miembros, en donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (fluoro, -F), cloro (cloro, -Cl), bromo (bromo, -Br) o yodo (yodo, -I).
Tal como se utiliza en esta memoria, un "contraión" es un grupo cargado negativamente asociado con una amina cuaternaria cargada positivamente con el fin de mantener la neutralidad electrónica. Contraiones ejemplares incluyen iones haluro (p. ej., F-, Cl-, Br-, I-), NO3-, ClO4-, OH-, H2PO4-, HSO4-, iones sulfonato (p. ej., metanosulfonato, trifluorometanosulfonato, p-toluenosulfonato, bencenosulfonato, 10-alcanforsulfonato, naftaleno-2-sulfonato, naftaleno-1-ácido sulfónico-5-sulfonato, etan-1-ácido sulfónico-2-sulfonato y similares) e iones carboxilato (p. ej., acetato, etanoato, propanoato, benzoato, glicerato, lactato, tartrato, glicolato y similares).
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "hidroxilo" o "hidroxi" se refiere al grupo -OH. La expresión "hidroxilo sustituido" o "hidroxilo sustituido", por extensión, se refiere a un grupo hidroxilo en donde el átomo de oxígeno unido directamente a la molécula parental está sustituido con un grupo distinto de hidrógeno e incluye grupos seleccionados de -ORaa, -ON(Rbb)2, - OC(=O)SRaa, -OC(=O)Raa, -OCO2Raa, -OC(=O)N(Rbb)2, -OC(=NRbb)Raa, - OC(=NRbb)ORaa, -OC(=NRbb)N(Rbb)2, -OS(=O)Raa, -OSO2Raa y -OSi(Raa)3, en donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen en esta memoria.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "tiol" o "tio" se refiere al grupo -SH. La expresión "tiol sustituido" o "tio sustituido", por extensión, se refiere a un grupo tiol en donde el átomo de azufre unido directamente a la molécula parental está sustituido con un grupo distinto de hidrógeno e incluye grupos seleccionados de -SRaa, -S=SRcc, -SC(=S)SRaa, -SC(=O)SRaa, -SC(=O)ORaa y -SC(=O)Raa, en donde Raa y Rcc son como se definen en esta memoria.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "amino" se refiere al grupo -NH2. La expresión "amino sustituido", por extensión, se refiere a un amino monosustituido, un amino disustituido o un amino trisustituido, como se define en esta memoria. En determinadas realizaciones, el "amino sustituido" es un grupo amino monosustituido o un grupo amino disustituido.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "amino monosustituido" se refiere a un grupo amino, en donde el átomo de nitrógeno unido directamente a la molécula parental está sustituido con un hidrógeno y un grupo distinto de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -NH(Rbb), - NHC(=O)Raa, -NHCO2Raa, -NHC(=O)N(Rbb)2, -NHC(=NRbb)N(Rbb)2 y -NHSO2Raa, en donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen en esta memoria, y en donde Rbb del grupo -NH(Rbb) no es hidrógeno.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "amino disustituido" se refiere a un grupo amino, en donde el átomo de nitrógeno unido directamente a la molécula parental está sustituido con dos grupos distintos de hidrógeno, e incluye grupos seleccionados de -N(Rbb)2, -NRbb C(=O)Raa, -NRbbCO2Raa, -NRbbC(=O)N(Rbb)2, -NRbbC(=NRbb)N(Rbb)2 y -NRbbSO2Raa, en donde Raa, Rbb y Rcc son como se definen en esta memoria, con la condición de que el átomo de nitrógeno unido directamente a la molécula parental no esté sustituido con hidrógeno.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "amino trisustituido" se refiere a un grupo amino en donde el átomo de nitrógeno unido directamente a la molécula parental está sustituido con tres grupos e incluye grupos seleccionados de -N(Rbb)3 y -N(Rbb)3+X-, en donde Rbb y X- son como se definen en esta memoria.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "acilo" se refiere a un grupo en donde el carbono directamente unido a la molécula parental tiene hibridación sp2 y está sustituido con un átomo de oxígeno, nitrógeno o azufre, p. ej., un grupo seleccionado de cetonas (-C(=O)Raa), ácidos caboxílicos (-CO2H), aldehídos (-CHO), ésteres (-CO2Raa, -C(=O)SRaa, -C(=S)SRaa), amidas (-C(=O)N(Rbb)2, -C(=O)NRbbSO2Raa, -C(=S)N(Rbb)2) e iminas (-C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa), -C(=NRbb)N(Rbb)2), en donde Raa y Rbb son como se definen en esta memoria.
Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Sustituyentes de átomos de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, - C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, - C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de N se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd; y en donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definen arriba.
Los átomos de nitrógeno pueden estar sustituidos o no sustituidos según lo permita la valencia, e incluyen átomos de nitrógeno primarios, secundarios, terciarios y cuaternarios. Sustituyentes de átomos de nitrógeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a, hidrógeno, -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -CN, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquilo C1-10, perhaloalquilo C1-10, alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y heteroarilo de 5-14 miembros, o dos grupos Rcc unidos a un átomo de nitrogeno se unen para formar un anillo heterociclilo de 3-14 miembros o heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se define arriba.
En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de nitrógeno es un grupo protector de nitrógeno (al que también se alude como un grupo protector de amino). Grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a -OH, -ORaa, -N(Rcc)2, -C(=O)Raa, -C(=O)N(Rcc)2, -CO2Raa, -SO2Raa, -C(=NRcc)Raa, -C(=NRcc)ORaa, -C(=NRcc)N(Rcc)2, -SO2N(Rcc)2, -SO2Rcc, -SO2ORcc, -SORaa, -C(=S)N(Rcc)2, -C(=O)SRcc, -C(=S)SRcc, alquilo C1-10 (p. ej., aralquilo, heteroaralquilo), alquenilo C2-10, alquinilo C2-10, carbociclilo C3-10, heterociclilo de 3-14 miembros, arilo C6-14 y grupos heteroarilo de 5-14 miembros, en donde cada uno de los alquilo, alquenilo, alquinilo, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo está sustituido independientemente con 0, 1, 2, 3, 4 o 5 grupos Rdd, y en donde Raa, Rbb, Rcc y Rdd son como se definen en esta memoria. Grupos protectores de nitrógeno son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.
Por ejemplo, grupos protectores de nitrógeno tales como grupos amida (p. ej., - C(=O)Raa) incluyen, pero no se limitan a formamida, acetamida, cloroacetamida, tricloroacetamida, trifluoroacetamida, fenilacetamida, 3-fenilpropanamida, picolinamida, 3-piridilcarboxamida, derivado de N-benzoilfenilalanilo, benzamida, p-fenilbenzamida, onitrofenilacetamida, o-nitrofenoxiacetamida, acetoacetamida, (N'-ditiobenciloxiacilamino)acetamida, 3-(phidroxifenil)propanamida, 3-(o-nitrofenil)propanamida, 2-metil-2-(o-nitrofenoxi)propanamida, 2-metil-2-(o-fenilazofenoxi)propanamida, 4-clorobutanamida, 3-metil-3-nitrobutanamidi, o-nitrocinnamida, derivado de N-acetilmetionina, o-nitrobenzamida y o-(benzoiloximetil)benzamida.
Grupos protectores de nitrógeno, tales como los grupos carbamato (e.g., -C(=O)ORaa) incluyen, pero no se limitan a carbamato de metilo, carbamato de etilo, carbamato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbamato de 9-(2-sulfo)fluorenilmetilo, carbamato de 9-(2,7-dibromo)fluoroenilmetilo, carbamato de 2,7-di-f-butil-[9-(10,10-dioxo-10,10,10,10-tetrahidrotioxantil)]metilo (DBD-Tmoc), carbamato de 4-metoxifenacilo (Phenoc), carbamato de 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbamato de 2-trimetilsililetilo (Teoc), carbamato de 2-feniletilo (hZ), carbamato de 1-(1-adamantil) 1-metiletilo (Adpoc), carbamato de 1,1 -dimetil-2-haloetilo, carbamato de 1,1-dimetil-2,2-dibromoetilo (DB-f-BOC), carbamato de 1,1-dimetil-2,2,2-tricloroetilo (TCBOC), carbamato de 1 -metil-1 -(4-bifenilil)etilo (Bpoc), carbamato de 1-(3,5-di-f-butilfenil)-1-metiletilo (f-Bumeoc), carbamato de 2-(2'- y 4'-piridil)etilo (Pyoc), carbamato de 2-(N,N-diciclohexilcarboxamido)etilo, carbamato de f-butilo (BOC), carbamato de 1-adamantilo (Adoc), carbamato de vinilo (Voc), carbamato de alilo (Alloc), carbamato de 1 -isopropilalilo (Ipaoc), carbamato de cinamilo (Coc), carbamato de 4-nitrocinamilo (Noc), carbamato de 8-quinolilo, carbamato de N-hidroxipiperidinilo, carbamato de alquilditio, carbamato de bencilo (Cbz), carbamato de p-metoxibencilo (Moz), carbamato de p-nitrobencilo, carbamato de p-bromobencilo, carbamato de p-clorobencilo, carbamato de 2,4-diclorobencilo, carbamato de 4-metilsulfinilbencilo (Msz), carbamato de 9-antrilmetilo, carbamato de difenilmetilo, carbamato de 2-metiltioetilo, carbamato de 2-metilsulfoniletilo, carbamato de 2-(p-toluenosulfonil)etilo, carbamato de 2-(1,3-ditiani)]metilo (Dmoc), carbamato de 4-metiltiofenilo (Mtpc), carbamato de 2,4-dimetiltiofenilo (Bmpc), carbamato de 2-fosfonioetilo (Peoc), carbamato de 2-trifenilfosfonioisopropilo (Ppoc), carbamato de 1, 1 -dimetil-2-cianoetilo, carbamato de m-cloro-p-aciloxibencilo, carbamato de p-(dihidroxiboril)bencilo, carbamato de 5-benzisoxazolilmetilo, carbamato de 2-(trifluorometil)-6-cromonilmetilo (Tcroc), carbamato de m-nitrofenilo, carbamato de 3,5-dimetoxibencilo, carbamato de o-nitrobencilo, carbamato de 3,4-dimetoxi-6-nitrobencilo, carbamato de fenil(o-nitrofenil)metilo, carbamato de f-amilo, tiocarbamato de S-bencilo, carbamato de p-cianobencilo, carbamato de ciclobutilo, carbamato de ciclohexilo, carbamato de ciclopentilo, carbamato de ciclopropilmetilo, carbamato de p-deciloxibencilo, carbamato de 2,2-dimetoxiacilvinilo, carbamato de o-(N,N-dimetilcarboxamido)bencilo, carbamato de 1,1-dimetil-3-(N,N-dimetilcarboxamido)propilo, carbamato de 1,1-dimetilpropinilo, carbamato de di(2-piridil)metilo, carbamato de 2-furanilmetilo, carbamato de 2-yodoetilo, carbamato de isobornilo, carbamato de isobutilo, carbamato de isonicotinilo, carbamato de p-(p'-metoxifenilazo)bencilo, carbamato de 1 -metilciclobutilo, carbamato de 1-metilciclohexilo, carbamato de 1 -metil-1 -ciclopropilmetilo, carbamato de 1 -metil-1 -(3,5-dimetoxifenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1 -(p-fenilazofenil)etilo, carbamato de 1 -metil-1 -feniletilo, carbamato de 1 -metil-1 -(4-piridil)etilo, carbamato de fenilo, carbamato de p-(fenilazo)bencilo, carbamato de 2,4,6-tri-fbutilfenilo, carbamato de 4-(trimetilamonio)bencilo y carbamato de 2,4,6-trimetilbencilo.
Grupos protectores de nitrógeno, tales como los grupos sulfonamida (p. e j, -S(=O)2Raa) incluyen, pero no se limitan a p-toluenosulfonamida (Ts), bencenosulfonamida, 2,3,6,-trimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Mtr), 2,4,6-trimetoxibencenosulfonamida (Mtb), 2,6-dimetil-4-metoxibencenosulfonamida (Pme), 2,3,5,6-tetrametil-4-metoxibencenosulfonamida (Mte), 4-metoxibencenosulfonamida (Mbs), 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (Mts), 2,6-dimetoxi-4-metilbencenosulfonamida (iMds), 2,2,5,7,8-pentametilcroman-6-sulfonamida (Pmc), metanosulfonamida (Ms), p-trimetilsililetanosulfonamida (SES), 9-antracenosulfonamida, 4-(4',8'-dimetoxinaftilmetil)bencenosulfonamida (DNMBS), bencilsulfonamida, trifluorometilsulfonamida y fenacilsulfonamida.
Otros grupos protectores de nitrógeno incluyen, pero no se limitan a derivado de fenotiazinil-(10)-acilo, derivado de N-p-toluenosulfonilaminoacilo, derivado de N-fenilaminotioacilo, derivado de N-benzoilfenilalanilo, derivado de N-acetilmetionina, derivado de 4,5-difenil-3-oxazolin-2-ona, derivado de N-ftalimida, N-ditiasuccinimida (Dts), N-2,3-difenilmaleimida, N-2,5-dimetilpirrol, aducto de N-1,1,4,4-tetrametildisililazaciclopentano (STABASE), 1,3-dimetil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 1,3-dibencil-1,3,5-triazaciclohexan-2-ona 5-sustituida, 3,5-dinitro-4-piridona 1-sustituida, N-metilamina, N-alilamina, N-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilamina (SEM), N-3-acetoxipropilamina, N-(1-isopropil-4-nitro-2-oxo-3-pirrolin-3-il)amina, sales de amonio cuaternario, N-bencilamina, N-di(4-metoxifenil)metilamina, N-5-dibenzosuberilamina, N-trifenilmetilamina (Tr), N-[(4-metoxifenil)difenilmetil]amina (MMTr), N-9-fenilfluorenilamina (PhF), N-2,7-dicloro-9-fluorenilmetilenamina, N-ferrocenilmetilamino (Fcm), N-2-picolilamino N-óxido, N-1,1-dimetiltiometilenamina, N-bencilidenamina, N-p-metoxibencilidenamina, N-difenilmetilenamina, N-[(2-piridil)mesitil]metilenamina, N-(W,N-dimetilaminometilen)amina, N,N-isopropilidendiamina, N-p-nitrobencilidenamina, N-salicilidenamina, N-5-clorosalicilidenamina, N-(5-cloro-2-hidroxifenil)fenilmetilenamina, N-ciclohexilidenamina, N-(5,5-dimetil-3-oxo-1-ciclohexenil)amina, derivado de N-borano, derivado de ácido N-difenilborínico, N-[fenil(pentaacilcromo- o tungsten)acil]amina, quelato de N-cobre, quelato de N-zinc, N-nitroamina, N-nitrosoamina, amina N óxido, difenilfosfinamida (Dpp), dimetiltiofosfinamida (Mpt), difeniltiofosfinamida (Ppt), fosforamidatos de dialquilo, fosforamidato de dibencilo, fosforamidato de difenilo, bencenosulfenamida, o-nitrobencenosulfenamida (Nps), 2,4-dinitrobencenosulfenamida, pentaclorobencenosulfenamida, 2-nitro-4-metoxibencenosulfenamida, trifenilmetilsulfenamida y 3-nitropiridinasulfenamida (Npys).
En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de oxígeno es un grupo protector de oxígeno (al que también se alude como un grupo protector de hidroxilo). Grupos protectores de oxígeno incluyen, pero no se limitan a -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa y -Si(Raa)3 , en donde Raa y Rbb son como se definen en esta memoria. Grupos protectores de oxígeno son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999,
Grupos protectores de oxígeno ejemplares incluyen, pero no se limitan a metilo, metoxilmetilo (MOM), metiltiometilo (MTM), f-butiltiometilo, (fenildimetilsilil)metoximetilo (SMOM), benciloximetilo (BOM), p-metoxibenciloximetilo (PMBM), (4-metoxifenoxi)metilo (p-AOM), guaiacolmetilo (GLTM), f-butoximetilo, 4-penteniloximetilo (POM), siloximetilo, 2-metoxietoximetilo (MEM), 2,2,2-tricloroetoximetilo, bis(2-cloroetoxi)metilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEMOR), tetrahidropiranilo (THP), 3-bromotetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-metoxiciclohexilo, 4-metoxitetrahidropiranilo (MTHP), 4-metoxitetrahidrotiopiranilo, 4-metoxitetrahidrotiopiranilo S,S-dióxido, 1-[(2-cloro-4-metil)fenil]-4-metoxipiperidin-4-ilo (CTMP), 1,4-dioxan-2-ilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotiofuranilo, 2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahidro7,8,8-trimetil-4,7-metanobenzofuran-2-ilo, 1-etoxietilo, 1-(2-cloroetoxi)etilo, 1-metil-1-metoxietilo, 1 -metil-1 -benciloxietilo, 1-metil-1-benciloxi-2-fluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 2-(fenilselenil)etilo, f-butilo, alilo, pclorofenilo, p-metoxifenilo, 2,4-dinitrofenilo, bencilo (Bn), p-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, o-nitrobencilo, pnitrobencilo, p-halobencilo, 2,6-diclorobencilo, p-cianobencilo, p-fenilbencilo, 2-picolilo, 4-picolilo, 3-metil-2-picolilo N-oxido, difenilmetilo, p,p'-dinitrobenzhidrilo, 5-dibenzosuberilo, trifenilmetilo, a-naftildifenilmetilo, pmetoxifenildifenilmetilo, di(p-metoxifenil)fenilmetilo, tri(p-metoxifenil)metilo, 4-(4'-bromofenaciloxifenil)difenilmetilo, 4,4',4"-tris(4,5-dicloroftalimidofenil)metilo, 4,4',4"-tris(levulinoiloxifenil)metilo, 4,4',4"-tris(benzoiloxifenil)metilo, 3-(imidazol-1 -il)bis(4',4"-dimetoxifenil)metilo, 1,1-bis(4-metoxifenil)-1 '-pirenilmetilo, 9-antrilo, 9-(9-fenil)xantenilo, 9-(9-fenil-10-oxo)antrilo, 1,3-benzodisulfuran-2-ilo, benzisotiazolil S,S-dioxido, trimetilsililo (TMS), trietilsililo (TES), triisopropilsililo (TIPS), dimetilisopropilsililo (IPDMS), dietilisopropilsililo (DEIPS), dimetilhexilsililo, f-butildimetilsililo (TBDMS), f-butildifenilsililo (t Bd Ps ), tribencilsililo, tri-p-xililsililo, trifenilsililo, difenilmetilsililo (DPMS), fbutilmetoxifenilsililo (TBMPS), formiato, benzoilformiato, acetato, cloroacetato, dicloroacetato, tricloroacetato, trifluoroacetato, metoxiacetato, trifenilmetoxiacetato, fenoxiacetato, p-clorofenoxiacetato, 3-fenilpropionato, 4-oxopentanoato (levulinato), 4,4-(etilenditio)pentanoato (levulinoilditioacetal), pivaloato, adamantoato, crotonato, 4-metoxicrotonato, benzoato, p-fenilbenzoato, 2,4,6-trimetilbenzoato (mesitoato), carbonato de alquil metilo, carbonato de 9-fluorenilmetilo (Fmoc), carbonato de alquil etilo, carbonato de alquil 2,2,2-tricloroetilo (Troc), carbonato de 2-(trimetilsilil)etilo (TMSEC), carbonato de 2-(fenilsulfonil) etilo (Psec), carbonato de 2-(trifenilfosfonio) etilo (Peoc), carbonato de alquil isobutilo, carbonato de alquil vinilo, carbonato de alquil alilo, carbonato de alquil p-nitrofenilo, carbonato de alquil bencilo, carbonato de alquil p-metoxibencilo, carbonato de alquil 3,4-dimetoxibencilo, carbonato de alquil o-nitrobencilo, carbonato de alquil p-nitrobencilo, tiocarbonato de alquil S-bencilo, carbonato de 4-etoxi-1-naftilo, ditiocarbonato de metilo, 2-yodobenzoato, 4-azidobutirato, 4-nitro-4-metilpentanoato, o-(dibromometil)benzoato, 2-formilbencenosulfonato, 2-(metiltiometoxi)etilo, 4-(metiltiometoxi)butirato, 2-(metiltiometoximetil)benzoato, 2,6-dicloro-4-metilfenoxiacetato, 2,6-dicloro-4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)fenoxiacetato, 2,4-bis(1,1-dimetilpropil)fenoxiacetato, clorodifenilacetato, isobutirato, monosuccinoato, (£)-2-metil-2-butenoato, o-(metoxiacil)benzoato, a-naftoato, nitrato, N,N,N',N-tetrametilfosforodiamidato de alquilo, N-fenilcarbamato de alquilo, borato, dimetilfosfinotioilo, 2,4-dinitrofenilsulfenato de alquilo, sulfato, metanosulfonato (mesilato), bencilsulfonato y tosilato (Ts).
En determinadas realizaciones, el sustituyente presente en un átomo de azufre es un grupo protector de azufre (al que también se alude como un grupo protector de tiol). Grupos protectores de azufre incluyen, pero no se limitan a -Raa, -N(Rbb)2, -C(=O)SRaa, -C(=O)Raa, -CO2Raa, -C(=O)N(Rbb)2, -C(=NRbb)Raa, -C(=NRbb)ORaa, -C(=NRbb)N(Rbb)2, -S(=O)Raa, -SO2Raa y -Si(Raa)3, en donde Raa y Rbb son como se definen en esta memoria. Grupos protectores de azufre son bien conocidos en la técnica e incluyen los descritos en detalle en Protecting Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene y P. G. M. Wuts, 3a edición, John Wiley & Sons, 1999.
Estos y otros sustituyentes ejemplares se describen con más detalle en la Descripción Detallada, los Ejemplos, las Figuras y las Reivindicaciones. No se pretende que la invención esté limitada de ninguna manera por la lista ejemplar de sustituyentes anterior.
Otras Definiciones
Las siguientes definiciones son términos y expresiones más generales utilizados a lo largo de la presente solicitud.
El término "sal" se refiere a compuestos iónicos que resultan de la reacción de neutralización de un ácido y una base. Una sal está compuesta por uno o más cationes (iones cargados positivamente) y uno o más aniones (iones negativos) de manera que la sal es eléctricamente neutra (sin una carga neta). Sales de los compuestos que se describen en esta memoria incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos. Ejemplos de sales por adición de ácidos son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos conocidos en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxi-etanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4K Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales adicionales incluyen amonio, amonio cuaternario y cationes de amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sales que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuadas para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares excesivas, y están en consonancia con una relación beneficio/riesgo razonable Las sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, Berge et al., describen sales farmacéuticamente aceptables en detalle en J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos como se describen en esta memoria incluyen las derivadas de ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados. Ejemplos de sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables son sales de un grupo amino formado con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico y ácido perclórico, o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido oxálico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico o ácido malónico o utilizando otros métodos conocidos en la técnica tales como intercambio iónico. Otras sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales adipato, alginato, ascorbato, aspartato, bencenosulfonato, benzoato, bisulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanosulfonato, formiato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, hidroyoduro, 2-hidroxietanosulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metanosulfonato, 2-naftalenosulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-toluenosulfonato, undecanoato, valerato y similares. Sales derivadas de bases apropiadas incluyen sales de metales alcalinos, metales alcalinotérreos, amonio y N+(alquilo C1-4K . Sales de metales alcalinos o alcalinotérreos representativas incluyen sodio, litio, potasio, calcio, magnesio y similares. Sales farmacéuticamente aceptables adicionales incluyen, cuando sea apropiado, amonio no tóxico, amonio cuaternario y cationes de amina formados utilizando contraiones tales como haluro, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, sulfonato de alquilo inferior y sulfonato de arilo.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "molécula orgánica pequeña" o "molécula pequeña" se refiere a una molécula orgánica con un peso molecular de 1.000 g/mol o menos. En determinadas realizaciones, el peso molecular de una molécula pequeña es a lo sumo de aproximadamente 1.000 g/mol, a lo sumo de aproximadamente 900 g/mol, a lo sumo de aproximadamente 800 g/mol, a lo sumo de aproximadamente 700 g/mol, a lo sumo de aproximadamente 600 g/mol, a lo sumo de aproximadamente 500 g/mol, a lo sumo de aproximadamente 400 g/mol, a lo sumo de aproximadamente 300 g/mol, a lo sumo de aproximadamente 200 g/mol o a lo sumo de aproximadamente 100 g/mol. En determinadas realizaciones, el peso molecular de una molécula pequeña es al menos de aproximadamente 100 g/mol, al menos de aproximadamente 200 g/mol, al menos de aproximadamente 300 g/mol, al menos de aproximadamente 400 g/mol, al menos de aproximadamente 500 g/mol, al menos de aproximadamente 600 g/mol, al menos de aproximadamente 700 g/mol, al menos de aproximadamente 800 g/mol, al menos de aproximadamente 900 g/mol o al menos de aproximadamente 1.000 g/mol. También son posibles combinaciones de los intervalos anteriores (p. ej., al menos aproximadamente 200 g/mol y a lo sumo aproximadamente 500 g/mol). En determinadas realizaciones, la molécula pequeña es un agente terapéuticamente activo tal como un fármaco (p. ej., una molécula aprobada por la Food and Drug Administration de EE. UU. según lo dispuesto en el Código de Regulaciones Federales (C.F.R.)). La molécula pequeña también puede formar complejos con uno o más átomos metálicos y/o iones metálicos. En este caso, a la molécula pequeña también se la alude como "molécula organometálica pequeña".
Tal como se utiliza en esta memoria, una "molécula orgánica grande" o "molécula grande" se refiere a un compuesto orgánico con un peso molecular mayor que aproximadamente 1.000 g/mol. En determinadas realizaciones, el peso molecular de una molécula grande es mayor que aproximadamente 2.000 g/mol, mayor que aproximadamente 3.000 g/mol, mayor que aproximadamente 4.000 g/mol o mayor que aproximadamente 5.000 g/mol. En determinadas realizaciones, el peso molecular de una molécula grande es a lo sumo de aproximadamente 100.000 g/mol, a lo sumo de aproximadamente 30.000 g/mol, a lo sumo de aproximadamente 10.000 g/mol, a lo sumo de aproximadamente 5.000 g/mol o a lo sumo de aproximadamente 2.000 g/mol. También son posibles combinaciones de los intervalos anteriores (p. ej., mayor que aproximadamente 2.000 g/mol y a lo sumo de aproximadamente 10.000 g/mol). En determinadas realizaciones, la molécula grande es un agente terapéuticamente activo tal como un fármaco (p. ej., una molécula aprobada por la Food and Drug Administration de EE. UU. según lo dispuesto en el Código de Regulaciones Federales (C.F.R.)). La molécula grande también puede formar complejos con uno o más átomos metálicos y/o iones metálicos. En este caso, a la molécula grande también se la alude como un "compuesto organometálico grande".
Una "proteína", un "péptido" o un "polipéptido" comprende un polímero de residuos de aminoácidos enlazados entre sí por enlaces peptídicos. El término, tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a proteínas, polipéptidos y péptidos de cualquier tamaño, estructura o función. Típicamente, una proteína tendrá al menos tres aminoácidos de longitud. Una proteína puede referirse a una proteína individual o a una colección de proteínas. Las proteínas de la invención contienen preferiblemente solo aminoácidos naturales, aunque los aminoácidos no naturales (es decir, compuestos que no se producen en la naturaleza pero que se pueden incorporar en una cadena polipeptídica) y/o análogos de aminoácidos como se conocen en la técnica pueden alternativamente emplearse. También, uno o más de los aminoácidos en una proteína pueden modificarse, por ejemplo, mediante la adición de una entidad química tal como un grupo carbohidrato, un grupo hidroxilo, un grupo fosfato, un grupo farnesilo, un grupo isofarnesilo, un grupo ácido graso, un enlazador para la conjugación o funcionalización, u otra modificación. Una proteína también puede ser una sola molécula o puede ser un complejo multi-molecular. Una proteína puede ser un fragmento de una proteína o péptido que se produce de forma natural. Una proteína puede producirse de formas natural, recombinante, sintética o cualquier combinación de éstas.
El término "apolipoproteína" se refiere a una proteína que se une a un lípido (p. ej., triacilglicerol o colesterol) para formar una lipoproteína. Las apolipoproteínas también sirven como cofactores enzimáticos, ligandos de receptores y soportes de transferencia de lípidos que regulan el metabolismo de las lipoproteínas y su captación en los tejidos. Los principales tipos de apolipoproteínas incluyen apolipoproteínas integrales y no integrales. Apolipoproteínas ejemplares incluyen apoA (p. ej., apoA-I, apoA-II, apoA-IV y apoA-V); apoB (p. ej., apoB48 y apoB 100); apoC (p. e j, apoC-I apoC-II, apoC-I 11 y apoC-IV); apoD; apoE; apoH; y apoJ
El término "gen" se refiere a un fragmento de ácido nucleico que expresa una proteína específica, incluyendo secuencias reguladoras que preceden (secuencias no codificantes en 5') y siguen (secuencias no codificantes en 3') a la secuencia codificante. "Gen nativo" se refiere a un gen como se encuentra en la naturaleza con sus propias secuencias reguladoras. "Gen quimérico" o "construcción quimérica" se refiere a cualquier gen o a una construcción, no a un gen nativo, que comprende secuencias reguladoras y codificantes que no se encuentran juntas en la naturaleza. Por consiguiente, un gen quimérico o una construcción quimérica puede comprender secuencias reguladoras y secuencias codificantes que se derivan de diferentes fuentes, o secuencias reguladoras y secuencias codificantes derivadas de la misma fuente, pero dispuestas de una manera diferente a la que se encuentra en la naturaleza. "Gen endógeno" se refiere a un gen nativo en su ubicación natural en el genoma de un organismo. Un gen "extraño" se refiere a un gen que normalmente no se encuentra en el organismo huésped, pero que se introduce en el organismo huésped mediante transferencia de genes. Genes extraños pueden comprender genes nativos insertados en un organismo no nativo o genes quiméricos. Un "transgén" es un gen que se ha introducido en el genoma mediante un procedimiento de transformación.
El término "polinucleótido" y las expresiones "secuencia de nucleótidos", "ácido nucleico", "molécula de ácido nucleico", "secuencia de ácido nucleico" y el término "oligonucleótido" se refieren a una serie de bases de nucleótidos (también denominadas "nucleótidos") en el ADN y el ARN, y significan cualquier cadena de dos o más nucleótidos. Los polinucleótidos pueden ser mezclas quiméricas o derivados o versiones modificadas de los mismos, de cadena sencilla o de doble cadena. El oligonucleótido se puede modificar en el resto de base, el resto de azúcar o la cadena principal de fosfato, por ejemplo, para mejorar la estabilidad de la molécula, sus parámetros de hibridación, etc. El oligonucleótido antisentido puede comprender un resto de base modificado que se selecciona del grupo que incluye, pero no se limita a, 5-fluorouracilo, 5-bromouracilo, 5-clorouracilo, 5-yodouracilo, hipoxantina, xantina, 4-acetilcitosina, 5-(carboxihidroxilmetil) uracilo, 5-carboximetilaminometil-2-tiouridina, 5- carboximetilaminometiluracilo, dihidrouracilo, beta-D-galactosilqueosina, inosina, No-isopenteniladenina, 1-metilguanina, 1-metilinosina, 2,2- dimetilguanina, 2-metiladenina, 2-metilguanina, 3-metilcitosina, 5- metilcitosina, N6-adenina, 7-metilguanina, 5-metilaminometiluracilo, 5-metoxiaminometil-2-tiouracilo, beta-D-manosilqueosina, 5'-metoxicarboximetiluracilo, 5-metoxiuracilo, 2-metiltio-N6-isopenteniladenina, wibutoxosina, pseudouracilo, queosina, 2-tiocitosina, 5-metil-2-tiouracilo, 2-tiouracilo, 4-tiouracilo, 5-metiluracilo, éster metílico del ácido uracil-5-oxiacético, ácido uracil-5-oxiacético, 5-metil-2-tiouracilo, 3-(3-amino-3-N-2-carboxipropil) uracilo, una tio-guanina y 2,6-diaminopurina. Una secuencia de nucleótidos lleva típicamente información genética, incluyendo la información utilizada por la maquinaria celular para producir proteínas y enzimas. Estos términos incluyen a Dn genómico y ADNc de cadena doble o sencilla, ARN, cualquier polinucleótido sintético y manipulado genéticamente, y polinucleótidos tanto sentido como antisentido. Esto incluye moléculas de cadena sencilla y de doble cadena, es decir, híbridos de ADN-ADN, ADN-ARN y ARN-ARN, así como "ácidos nucleicos de proteínas" (PNAs, por sus siglas en inglés) formados por conjugación de bases a una cadena principal de aminoácidos. Esto también incluye ácidos nucleicos que contienen hidratos de carbono o lípidos. ADNs ejemplares incluyen ADN de cadena sencilla (ADNcs), ADN de doble cadena (ADNdc), ADN plasmídico (ADNp), ADN genómico (ADNg), ADN complementario (ADNc), a Dn antisentido, ADN de cloroplasto (ADNct o ADNcp), Ad N microsatélite, ADN mitocondrial (ADNmt o ADNm), Ad N de cinetoplasto (ADNk), un provirus, un lisógeno, a Dn repetitivo, ADN satélite y ADN viral. ARNs ejemplares incluyen ARN de cadena sencilla (ARNcs), ARN de doble cadena (ARNdc), ARN de interferencia pequeño (ARNip), ARN mensajero (ARNm), ARN mensajero precursor (ARNpre-m), ARN de horquilla pequeña o ARN de horquilla corta (ARNhc), microARN (miARN), ARN guía (ARNg), ARN de transferencia (ARNt), Ar N antisentido (ARNas), ARN heterogéneo nuclear (ARNhn), ARN codificante, ARN no codificante (ARNnc), ARN largo no codificante (ARNnc largo o ARNlnc), ARN satélite, ARN satélite viral, ARN de partículas de reconocimiento de señales, ARN citoplásmico pequeño, ARN nuclear pequeño (ARNnp), ARN ribosómico (ARNr), ARN que interactúa con Piwi (ARNpi), un ácido poliinosínico, una ribozima, una flexizima, ARN nucleolar pequeño (ARNnop), ARN conductor de corte y empalme, ARN viral y ARN satélite viral.
Los polinucleótidos descritos en esta memoria pueden sintetizarse mediante métodos estándares conocidos en la técnica, p. ej., mediante el uso de un sintetizador de ADN automatizado (como los que están disponibles comercialmente de Biosearch, Applied Biosystems, etc.). Como ejemplos, los oligonucleótidos de fosforotioato pueden sintetizarse mediante el método de Stein et al., Nucl. Acids Res., 16, 3209, (1988), los oligonucleótidos de metilfosfonato se pueden preparar mediante el uso de soportes de polímero de vidrio de poro controlado (Sarin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85, 7448-7451, (1988)). Se ha desarrollado un cierto número de métodos para suministrar ADN o ARN antisentido a las células, p. ej., moléculas antisentido se pueden inyectar directamente en el sitio del tejido, o pueden administrarse sistémicamente moléculas antisentido modificadas, diseñadas para fijar como objetivo las células deseadas (enlazadas antisentido a péptidos o anticuerpos que se unen específicamente a receptores o antígenos expresados en la superficie de la célula diana). Alternativamente, las moléculas de ARN pueden generarse mediante la transcripción in vitro e in vivo de secuencias de ADN que codifican la molécula de ARN antisentido. Secuencias de ADN de este tipo pueden incorporarse en una amplia diversidad de vectores que incorporan promotores de ARN polimerasa adecuados tales como los promotores de T7 o SP6 polimerasa. Alternativamente, las construcciones de ADNc antisentido que sintetizan ARN antisentido de forma constitutiva o inducible, en función del promotor utilizado, pueden introducirse de forma estable en líneas celulares. Sin embargo, a menudo es difícil lograr concentraciones intracelulares de antisentido suficientes para suprimir la traducción de ARNm endógenos. Por lo tanto, un enfoque preferido utiliza una construcción de ADN recombinante en la que el oligonucleótido antisentido se coloca bajo el control de un promotor fuerte. El uso de una construcción de este tipo para transfectar células diana en el paciente dará como resultado la transcripción de cantidades suficientes de ARN de cadena sencilla que formarán pares de bases complementarios con las transcripciones endógenas del gen diana y, con ello, evitarán la traducción del ARNm del gen diana. Por ejemplo, se puede introducir un vector in vivo de manera que sea captado por una célula y dirija la transcripción de un ARN antisentido. Un vector de este tipo puede permanecer siendo episomal o integrarse cromosómicamente, siempre que pueda transcribirse para producir el ARN antisentido deseado. Vectores de este tipo pueden construirse mediante métodos de tecnología de ADN recombinante estándares en la técnica. Los vectores pueden ser plásmidos, virales u otros conocidos en la técnica, utilizados para la replicación y expresión en células de mamífero. La expresión de la secuencia que codifica el ARN antisentido puede ser mediante cualquier promotor conocido en la técnica que actúe en células de mamífero, preferiblemente humanas. Promotores de este tipo pueden ser inducibles o constitutivos. Promotores de este tipo incluyen, pero no se limitan a: la región promotora temprana de SV40 (Bernoist et al., Nature, 290, 304-310, (1981); Yamamoto et al., Cell, 22, 787-797, (1980); Wagner et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 78, 1441-1445, (1981); Brinster et al., Nature 296, 39-42, (1982)). Se puede utilizar cualquier tipo de plásmido, cósmido, cromosoma artificial de levadura o vector viral para preparar la construcción de ADN recombinante que se puede introducir directamente en el sitio del tejido. Alternativamente, se pueden utilizar vectores virales que infectan selectivamente el tejido deseado, en cuyo caso la administración se puede lograr por otra vía (p. ej., sistémicamente).
Los polinucleótidos pueden estar flanqueados por secuencias reguladoras naturales (control de la expresión), o pueden estar asociados con secuencias heterólogas, incluyendo promotores, sitios de entrada al ribosoma interno (IRES, por sus siglas en inglés) y otras secuencias de sitios de unión a ribosomas, potenciadores, elementos de respuesta, supresores, secuencias señal, secuencias de poliadenilación, intrones, regiones no codificantes 5' y 3', y similares. Los ácidos nucleicos también pueden modificarse por muchos medios conocidos en la técnica. Ejemplos no limitantes de modificaciones de este tipo incluyen metilación, "casquetes", sustitución de uno o más de los nucleótidos que se producen de forma natural con un análogo y modificaciones internucleotídicas, tales como, por ejemplo, aquellas con enlaces no cargados (p. ej., fosfonatos de metilo, fosfotriésteres, fosforoamidatos, carbamatos, etc.) y con enlaces cargados (p. ej., fosforotioatos, fosforoditioatos, etc.). Los polinucleótidos pueden contener uno o más restos enlazados covalentemente adicionales, tales como, por ejemplo, proteínas (p. ej., nucleasas, toxinas, anticuerpos, péptidos señal, poli-L-lisina, etc.), intercaladores (p. ej., acridina, psoraleno, etc.), quelantes (p. ej., metales, metales radiactivos, hierro, metales oxidantes, etc.) y alquilantes. Los polinucleótidos pueden derivatizarse mediante la formación de un fosfotriéster de metilo o etilo o un enlace de fosforamidato de alquilo. Además, los polinucleótidos de esta memoria también pueden modificarse con un marcador capaz de proporcionar una señal detectable, ya sea directa o indirectamente. Marcadores ejemplares incluyen radioisótopos, moléculas fluorescentes, biotina y similares.
Una "molécula de ácido nucleico recombinante" es una molécula de ácido nucleico que ha sido sometida a una manipulación biológica molecular, es decir, una molécula de ácido nucleico que no se produce de forma natural o una molécula de ácido nucleico manipulada genéticamente. Además, la expresión "molécula de ADN recombinante" se refiere a una secuencia de ácido nucleico que no se produce de forma natural o que puede prepararse mediante la combinación artificial de dos segmentos de secuencia de ácido nucleico separados de otro modo, es decir, mediante la unión de trozos de ADN que no son normalmente continuos. Por "producido de forma recombinante" se entiende una combinación artificial que a menudo se logra por medios de síntesis química o por la manipulación artificial de segmentos aislados de ácidos nucleicos, p. ej., mediante técnicas de ingeniería genética que utilizan enzimas de restricción, ligasas y técnicas recombinantes similares descritas, por ejemplo, por Sambrook et al., Molecular Cloning, segunda edición, Cold Spring Harbor Laboratory, Plainview, N.Y.; (1989), o Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology, Current Protocols (1989), y DNA Cloning: A Practical Approach, Volúmenes I y II (ed. D. N. Glover) IREL Press, Oxford, (1985).
Una manipulación de este tipo se puede realizar para reemplazar un codón por un codón redundante que codifica el mismo aminoácido o un aminoácido conservativo, al tiempo que típicamente se introduce o elimina un sitio de reconocimiento de la secuencia. Alternativamente, se puede realizar para unir segmentos de ácido nucleico de funciones deseadas para generar una sola entidad genética que comprenda una combinación deseada de funciones que no se encuentran en la naturaleza. Los sitios de reconocimiento de enzimas de restricción son a menudo el objetivo de manipulaciones artificiales de este tipo, pero se pueden incorporar por diseño otras dianas específicas para el sitio, p. ej., promotores, sitios de replicación de ADN, secuencias de regulación, secuencias de control, marcos de lectura abiertos u otras características útiles. Ejemplos de moléculas de ácido nucleico recombinantes incluyen vectores recombinantes, tales como vectores de clonación o expresión que contienen secuencias de ADN que codifican proteínas de la familia Ror o proteínas de inmunoglobulina que están en una orientación de 5' a 3' (sentido) o de 3' a 5' (antisentido).
El término "ADNp", la expresión "ADN de plásmido" o el término "plásmido" se refiere a una pequeña molécula de ADN que está físicamente separada y puede replicarse independientemente del ADN cromosómico dentro de una célula. Plásmidos se pueden encontrar en los tres dominios principales: Archaea, Bacteria y Eukarya. En la naturaleza, los plásmidos portan genes que pueden beneficiar la supervivencia del sujeto (p. ej., resistencia a los antibióticos) y con frecuencia se pueden transmitir de una bacteria a otra (incluso de otra especie) a través de la transferencia horizontal de genes. Los plásmidos artificiales se utilizan ampliamente como vectores en la clonación molecular y sirven para impulsar la replicación de secuencias de ADN recombinante dentro de sujetos huéspedes. Los tamaños de los plásmidos pueden variar de 1 a más de 1000 kpb. Los plásmidos se consideran replicones, capaces de replicarse de forma autónoma dentro de un huésped adecuado.
"Transcripción de ARN" se refiere al producto resultante de la transcripción catalizada por ARN polimerasa de una secuencia de ADN. Cuando la transcripción de ARN es una copia complementaria de la secuencia de ADN, se la alude como transcripción primaria o puede ser una secuencia de ARN derivada del procesamiento post-transcripcional de la transcripción primaria y se la alude como ARN maduro. "ARN mensajero (ARNm)" se refiere al ARN que no tiene intrones y que la célula puede traducir en polipéptidos. "ARNc" se refiere a ARN complementario, transcrito a partir de un molde de ADNc recombinante. "ADNc" se refiere a ADN que es complementario a y se deriva de un molde de ARNm. El ADNc puede ser de cadena sencilla o puede convertirse en de cadena doble utilizando, por ejemplo, el fragmento Klenow de la ADN polimerasa I.
Una secuencia "complementaria" a una porción de un ARN, se refiere a una secuencia que tiene suficiente complementariedad para ser capaz de hibridarse con el ARN, formando un dúplex estable; en el caso de ácidos nucleicos antisentido de doble cadena, se puede testar, por lo tanto, una sola cadena del ADN dúplex, o se puede ensayar la formación de tríplex. La capacidad de hibridación dependerá tanto del grado de complementariedad como de la longitud del ácido nucleico antisentido. En general, cuanto más largo sea el ácido nucleico que se hibrida, más apareamientos erróneos de bases con un ARN puede contener y aún así formar un dúplex estable (o tríplex, según sea el caso). Un experto en la técnica puede determinar un grado tolerable de apareamiento erróneo mediante el uso de procedimientos estándares para determinar el punto de fusión del complejo hibridado.
Las expresiones "ácido nucleico" o "secuencia de ácido nucleico", "molécula de ácido nucleico", "fragmento de ácido nucleico" o el término "polinucleótido" se pueden utilizar indistintamente con "gen", "ARNm codificado por un gen" y "ADNc".
El término "ARNm" o la expresión "molécula de ARNm" se refiere al ARN mensajero, o al ARN que sirve como molde para la síntesis de proteínas en una célula. La secuencia de una cadena de ARNm se basa en la secuencia de una cadena complementaria de ADN que comprende una secuencia que codifica la proteína a sintetizar.
El término "ARNip" o la expresión "molécula de ARNip" se refiere a dúplex de ARN inhibidor pequeño que inducen la vía de ARN de interferencia (ARNi), en que el ARNip interfiere con la expresión de genes específicos con una secuencia de nucleótidos complementaria. Las moléculas de ARNip pueden variar en longitud (p. ej., entre 18-30 o 20-25 pares de bases) y contienen grados variables de complementariedad con su ARNm diana en la cadena antisentido. Algunos ARNip tienen bases colgantes no apareadas en el extremo 5' o 3' de la cadena sentido y/o la cadena antisentido. El término ARNip incluye dúplex de dos cadenas separadas, así como cadenas individuales que pueden formar estructuras de horquilla que comprenden una región dúplex.
La expresión "silenciamiento de genes" se refiere a un proceso epigenético de regulación de genes en el que un gen se "desactiva" mediante un mecanismo distinto de la modificación genética. Es decir, un gen que se expresaría (es decir, "activaría") en condiciones normales. circunstancias es desactivado por la maquinaria en la célula. El silenciamiento de genes se produce cuando el ARN es incapaz de producir una proteína durante la traducción. Los genes se regulan a nivel transcripcional o post-transcripcional. El silenciamiento de genes transcripcionales es el resultado de modificaciones de histonas, creando un entorno de heterocromatina alrededor de un gen que lo hace inaccesible a la maquinaria transcripcional (p. ej., ARN polimerasa y factores de transcripción). El silenciamiento de genes post-transcripcional es el resultado de la destrucción o el bloqueo del ARNm de un gen particular. La destrucción del ARNm impide la traducción y, por lo tanto, la formación de un producto génico (p. ej., una proteína). Un mecanismo común de silenciamiento génico post-transcripcional es ARNi.
El término "partícula" se refiere a un pequeño objeto, fragmento o trozo de una sustancia que puede ser un solo elemento, material inorgánico, material orgánico o una mezcla de los mismos. Ejemplos de partículas incluyen partículas poliméricas, partículas de una sola emulsión, partículas de doble emulsión, coacervados, liposomas, micropartículas, nanopartículas, partículas macroscópicas, gránulos, cristales, agregados, materiales compuestos, matrices pulverizadas, molidas o rotas de otro modo, y proteínas reticuladas o partículas de polisacárido, cada una de las cuales tiene una dimensión característica media de aproximadamente menos de aproximadamente 1 mm y al menos 1 nm, en que la dimensión característica o "dimensión crítica" de la partícula es la dimensión transversal más pequeña de la partícula. Una partícula puede estar compuesta de una sola sustancia o de múltiples sustancias. En determinadas realizaciones, la partícula no es una partícula viral. En otras realizaciones, la partícula no es un liposoma. En determinadas realizaciones, la partícula no es una micela. En determinadas realizaciones, la partícula es sustancialmente sólida en su totalidad. En determinadas realizaciones, la partícula es una nanopartícula. En determinadas realizaciones, la partícula es una micropartícula.
Los términos "composición" y "formulación" se utilizan indistintamente.
Un "sujeto" al que se contempla la administración incluye, pero no se limita a seres humanos (es decir, un hombre o una mujer de cualquier grupo de edad, p. ej., un sujeto pediátrico (p. ej., lactante, niño, adolescente) o un sujeto adulto (p. ej., adulto joven, adulto de mediana edad o adulto mayor)) y/u otros animales no humanos, por ejemplo, mamíferos (p. ej., primates (p. ej., monos cynomolgus, monos rhesus); mamíferos comercialmente relevantes tales como vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras, gatos y/o perros) y aves (p. ej., aves comercialmente relevantes tales como pollos, patos, gansos y/o pavos). En determinadas realizaciones, el animal es un mamífero. El animal puede ser un macho o una hembra en cualquier fase de desarrollo. El animal puede ser un animal transgénico o un animal manipulado genéticamente. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal no humano. En determinadas realizaciones, el animal es un pez o un reptil. Un "paciente" se refiere a un sujeto humano que necesita el tratamiento de una enfermedad. El sujeto también puede ser una planta. En determinadas realizaciones, la planta es una planta terrestre. En determinadas realizaciones, la planta es una planta terrestre no vascular. En determinadas realizaciones, la planta es una planta terrestre vascular. En determinadas realizaciones, la planta es una planta de semillas. En determinadas realizaciones, la planta es una planta cultivada. En determinadas realizaciones, la planta es una dicotiledónea. En determinadas realizaciones, la planta es una planta monocotiledónea. En determinadas realizaciones, la planta es una planta en floración. En algunas realizaciones, la planta es una planta de cereal, p. ej., maíz, maíz, trigo, arroz, avena, cebada, centeno o mijo. En algunas realizaciones, la planta es una leguminosa, p. ej., una planta de judía, p. ej., una planta de soja. En algunas realizaciones, la planta es un árbol o arbusto.
Tal como se define en esta memoria, la expresión "tejido diana" se refiere a cualquier tejido biológico de un sujeto (incluyendo un grupo de células, una parte del cuerpo o un órgano) o una parte del mismo, incluyendo los vasos sanguíneos y/o linfáticos, que es el objeto al que se suministra un compuesto, partícula y/o composición de la invención. Un tejido diana puede ser un tejido anormal o no sano, que puede necesitar tratamiento. Un tejido diana también puede ser un tejido normal o sano que se encuentra bajo un riesgo superior al normal de volverse anormal o no sano, lo que puede necesitar ser prevenido. En determinadas realizaciones, el tejido diana es el hígado. En determinadas realizaciones, el tejido diana es el pulmón. Un "tejido no diana" es cualquier tejido biológico de un sujeto (incluyendo un grupo de células, una parte del cuerpo o un órgano) o una parte del mismo, incluyendo los vasos sanguíneos y/o linfáticos, que no es un tejido diana.
El término "administrar", "administrando" o "administración", tal como se utiliza en esta memoria, se refiere a implantar, absorber, ingerir, inyectar, inhalar o introducir de otro modo un compuesto de la invención, o una composición del mismo, en o sobre un sujeto.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "afección", "enfermedad" y "trastorno" se utilizan indistintamente.
Tal como se utiliza en esta memoria, los términos "tratamiento", "tratar" y "tratando" se refieren a revertir, aliviar, retrasar el inicio o inhibir el progreso de una enfermedad como se describe en esta memoria. En algunas realizaciones, el tratamiento puede administrarse después de que se han desarrollado o se han observado uno o más signos o síntomas de la enfermedad. En otras realizaciones, el tratamiento puede administrarse en ausencia de signos o síntomas de la enfermedad. Por ejemplo, el tratamiento puede administrarse a un sujeto susceptible antes del inicio de los síntomas (p. ej., a la vista de un historial de síntomas y/o a la vista de la exposición a un patógeno). El tratamiento también puede continuar después de que los síntomas se hayan resuelto, por ejemplo, para retrasar o prevenir la recurrencia.
Una "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en esta memoria se refiere a una cantidad suficiente para provocar la respuesta biológica deseada, es decir, tratar la afección. Como apreciarán los expertos ordinarios en esta técnica, la cantidad eficaz de un compuesto descrito en esta memoria puede variar dependiendo de factores tales como el punto final biológico deseado, la farmacocinética del compuesto, la afección que esté siendo tratada, el modo de administración y la edad y la salud del sujeto. Una cantidad eficaz abarca el tratamiento terapéutico y profiláctico.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto descrito en esta memoria es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento de una afección o para retrasar o minimizar uno o más síntomas asociados con la afección. La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia global, reduce o evita los síntomas, signos o causas de la afección y/o potencia la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Una "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto descrito en esta memoria es una cantidad suficiente para prevenir una afección, o uno o más síntomas asociados con la afección o prevenir su recurrencia, y que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la afección. La expresión "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis global o potencia la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
La expresión "enfermedad genética" se refiere a una enfermedad provocada por una o más anomalías en el genoma de un sujeto, tal como una enfermedad que está presente desde el nacimiento del sujeto. Las enfermedades genéticas pueden ser hereditarias y pueden transmitirse de los genes de los padres. Una enfermedad genética también puede ser provocada por mutaciones o cambios en los ADNs y/o ARNs del sujeto. En tales casos, la enfermedad genética será hereditaria si se produce en la línea germinal. Enfermedades genéticas ejemplares incluyen, pero no se limitan a, síndrome de Aarskog-Scott, síndrome de Aase, acondroplasia, acrodisostosis, adicción, adreno-leucodistrofia, albinismo, síndrome de abléfaron-macrostomía, síndrome de alagille, alcaptonuria, deficiencia de alfa-1 antitripsina, síndrome de Alport, enfermedad de Alzheimer, asma, síndrome poliglandular autoinmune, síndrome de insensibilidad a los andrógenos, síndrome de Angelman, ataxia, ataxia telangiectasia, aterosclerosis, trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD, por sus siglas en inglés), autismo, calvicie, enfermedad de Batten, síndrome de Beckwith-Wiedemann, enfermedad de Best, trastorno bipolar, braquidactilo), cáncer de mama, linfoma de Burkitt, leucemia mieloide crónica, enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, enfermedad de Crohn, labio leporino, síndrome de Cockayne, síndrome de Coffin Lowry, cáncer de colon, hiperplasia suprarrenal congénita, síndrome de Cornelia de Lange, síndrome de Costello, síndrome de Cowden, displasia craneofrontonasal, síndrome de Crigler-Najjar, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, fibrosis quística, sordera, depresión, diabetes, displasia diastrófica, síndrome de DiGeorge, síndrome de Down, dislexia, distrofia muscular de Duchenne, síndrome de Dubowitz, displasia ectodérmica, síndrome de Ellis-van Creveld, síndrome de Ehlers-Danlos, epidermólisis ampollosa, epilepsia, temblor esencial, hipercolesterolemia familiar, fiebre mediterránea familiar, síndrome de X frágil, ataxia de Friedreich, enfermedad de Gaucher, glaucoma, malabsorción de glucosa galactosa, glutaricaciduria, atrofia girada, síndrome de Goldberg Shprintzen (síndrome velocardiofacial), síndrome de Gorlin, enfermedad de Hailey-Hailey, hemihipertrofia, hemocromatosis, hemofilia (p. ej., hemofilias A y B), neuropatía motora y sensorial hereditaria (HMSN, por sus siglas en inglés), cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC, por sus siglas en inglés), enfermedad de Huntington, inmunodeficiencia con hiper-IgM, diabetes juvenil, síndrome de Klinefelter, síndrome de Kabuki, enfermedad de Leigh, síndrome de QT prolongado, cáncer de pulmón, melanoma maligno, depresión maníaca, síndrome de Marfan, síndrome de Menkes, aborto espontáneo, enfermedad de mucopolisacáridos, neoplasia endocrina múltiple, esclerosis múltiple, distrofia muscular, esclerosis lateral miotrófica, distrofia miotónica, neurofibromatosis, enfermedad de Niemann-Pick, síndrome de Noonan, obesidad, cáncer de ovario, cáncer de páncreas, enfermedad de Parkinson, hemoglobinuria paroxística nocturna, síndrome de Pendred, atrofia muscular peronea, fenilcetonuria (PKU), poliquistosis renal, síndrome de Prader-Willi, cirrosis biliar primaria, cáncer de próstata, síndrome REAR, enfermedad de Refsum, retinitis pigmentosa, retinoblastoma, síndrome de Rett, síndrome de Sanfilippo, esquizofrenia, inmunodeficiencia combinada grave, anemia de células falciformes, espina bífida, atrofia muscular espinal, atrofia espinocerebelosa, síndrome de muerte súbita del adulto, enfermedad de Tangier, enfermedad de Tay-Sachs, síndrome de radio ausente de trombocitopenia, síndrome de Townes-Brocks, esclerosis tuberosa, síndrome de Turner, síndrome de Usher, síndrome de von Hippel-Lindau, síndrome de Waardenburg, síndrome de Weaver, síndrome de Werner, síndrome de Williams, enfermedad de Wilson, xeroderma piginentoso y síndrome de Zellweger.
Una "enfermedad proliferativa" se refiere a una enfermedad que ocurre debido a un crecimiento o una extensión anormal por la multiplicación de células (Walker, Cambridge Dictionary of Biology, Cambridge University Press: Cambridge, Reino Unido, 1990). Una enfermedad proliferativa puede estar asociada con: 1) la proliferación patológica de células normalmente quiescentes; 2) la migración patológica de células desde su ubicación normal (p. ej., metástasis de células neoplásicas); 3) la expresión patológica de enzimas proteolíticas tales como las metaloproteinasas de la matriz (p. ej., colagenasas, gelatinasas y elastasas); o 4) la angiogénesis patológica como en la retinopatía proliferativa y la metástasis tumoral. Enfermedades proliferativas ejemplares incluyen cánceres (es decir, "neoplasias malignas"), neoplasias benignas, angiogénesis, enfermedades inflamatorias y enfermedades autoinmunes.
Tal como se utiliza en esta memoria, el término "angiogénesis" se refiere al proceso fisiológico a través del cual se forman nuevos vasos sanguíneos a partir de vasos pre-existentes. La angiogénesis es distinta de la vasculogénesis, que es la formación de novo de células endoteliales a partir de precursores de células del mesodermo. Los primeros vasos en un embrión en desarrollo se forman a través de la vasculogénesis, después de lo cual la angiogénesis es responsable del crecimiento de la mayoría de los vasos sanguíneos durante el desarrollo normal o anormal. La angiogénesis es un proceso vital en el crecimiento y desarrollo, así como en la cicatrización de heridas y en la formación de tejido de granulación. Sin embargo, la angiogénesis también es una etapa fundamental en la transición de los tumores de un estado benigno a uno maligno, lo que conduce al uso de inhibidores de la angiogénesis en el tratamiento del cáncer. La angiogénesis puede ser estimulada químicamente por proteínas angiogénicas, tales como factores de crecimiento (p. ej., VEGF). "Angiogénesis patológica" se refiere a angiogénesis anormal (p. ej., excesiva o insuficiente) que equivale a y/o está asociada con una enfermedad.
Los términos "neoplasia" y "tumor" se utilizan en esta memoria de forma indistinta y se refieren a una masa anormal de tejido en donde el crecimiento de la masa supera y no está coordinado con el crecimiento de un tejido normal. Una neoplasia o un tumor puede ser "benigna/o" o "maligna/o", dependiendo de las siguientes características: grado de diferenciación celular (incluyendo morfología y funcionalidad), velocidad de crecimiento, invasión local y metástasis. Una "neoplasia benigna" está generalmente bien diferenciada, tiene un crecimiento característicamente más lento que una neoplasia maligna y permanece localizada en el sitio de origen. Además, una neoplasia benigna no tiene la capacidad de infiltrar, invadir o metastatizar a sitios distantes. Neoplasias benignas ejemplares incluyen, pero no se limitan a lipoma, condroma, adenomas, acrocordon, angiomas seniles, queratosis seborreica, lentigos e hiperplasias sebáceas. En algunos casos, determinados tumores "benignos" pueden dar lugar posteriormente a neoplasias malignas, que pueden resultar de cambios genéticos adicionales en una subpoblación de las células neoplásicas del tumor, y a estos tumores se les alude como "neoplasias pre-malignas". Una neoplasia pre-maligna ejemplar es un teratoma. Por el contrario, una "neoplasia maligna" generalmente se diferencia mal (anaplasia) y tiene un crecimiento rápido característico acompañado de infiltración, invasión y destrucción progresivas del tejido circundante. Además, una neoplasia maligna tiene generalmente la capacidad de metastatizar sitios distantes. El término "metástasis", "metastásico" o "metastatizar" se refiere a la propagación o migración de células cancerosas desde un tumor primario u original a otro órgano o tejido y, típicamente, se puede identificar por la presencia de un "tumor secundario" o "masa celular secundaria" del tipo de tejido del tumor primario u original y no del órgano o tejido en el que se localiza el tumor secundario (metastásico). Por ejemplo, se dice que un cáncer de próstata que ha migrado al hueso es cáncer de próstata metastásico e incluye células cancerosas de cáncer de próstata que crecen en el tejido óseo.
El término "cáncer" se refiere a una neoplasia maligna (Stedman's Medical Dictionary, 25a ed.; Hensyl ed.; Williams & Wilkins: Filadelfia, 1990). Cánceres ejemplares incluyen, pero no se limitan a, neuroma acústico; adenocarcinoma; cáncer de glándula suprarrenal; cáncer anal; angiosarcoma (p. ej., linfangiosarcoma, linfangioendoteliosarcoma, hemangiosarcoma); cáncer de apéndice; gammapatía monoclonal benigna; cáncer biliar (p. ej., colangiocarcinoma); cáncer de vejiga; cáncer de mama (p. ej., adenocarcinoma de mama, carcinoma papilar de mama, cáncer mamario, carcinoma medular de mama); cáncer de cerebro (p. ej., meningioma, glioblastomas, glioma (p. ej., astrocitoma, oligodendroglioma), meduloblastoma); cáncer de bronquios; tumor carcinoide; cáncer de cuello uterino (p. ej., adenocarcinoma de cuello uterino); coriocarcinoma; cordoma; craneofaringioma; cáncer colorrectal (p. ej., cáncer de colon, cáncer rectal, adenocarcinoma colorrectal); cáncer de tejido conjuntivo; carcinoma epitelial; ependimoma; endoteliosarcoma (p. ej., sarcoma de Kaposi, sarcoma hemorrágico idiopático múltiple); cáncer de endometrio (p. ej., cáncer de útero, sarcoma de útero); cáncer de esófago (p. ej., adenocarcinoma del esófago, adenocarcinoma de Barrett); sarcoma de Ewing; cáncer ocular (p. ej., melanoma intraocular, retinoblastoma); hipereosinofilia familiar; cáncer de vesícula biliar; cáncer gástrico (p. ej., adenocarcinoma de estómago); tumor del estroma gastrointestinal (GIST, por sus siglas en inglés); cáncer de células germinales; cáncer de cabeza y cuello (p. ej., carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, cáncer oral (p. ej., carcinoma de células escamosas oral), cáncer de garganta (p. ej., cáncer de laringe, cáncer de faringe, cáncer de nasofaringe, cáncer de orofaringe)); cánceres hematopoyéticos (p. ej., tal leucemia como la leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés) (p. ej., ALL de células B, ALL de células T), leucemia mielocítica aguda (AML, por sus siglas en inglés) (p. ej., AML de células B, AML de células T), leucemia mielocítica (CML, por sus siglas en inglés) (p. ej., CML de células B, CML de células T) y leucemia linfocítica crónica (CLL, por sus siglas en inglés) (p. ej., CLL de células B, CLL de células T)); linfoma tal como el linfoma de Hodgkin (HL, por sus siglas en inglés) (p. ej., HL de células B, HL de células T) y linfoma no Hodgkin (NHL, por sus siglas en inglés) (p. ej., NHL de células B tal como el linfoma difuso de células grandes (DLCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., linfoma difuso de células B grandes), linfoma folicular, leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños (CLL/SLL, por sus siglas en inglés), linfoma de células del manto (MCL, por sus siglas en inglés), linfomas de células B de la zona marginal (p. ej., linfoma de células B de la zona marginal, (p. ej., tejido linfoide asociado a la mucosa (MALT, por sus siglas en inglés), linfoma de células B de la zona marginal nodal, linfoma de células B de la zona marginal esplénica), linfoma de células B mediastínico primario, linfoma de Burkitt, linfoma linfoplasmocitario (es decir, macroglobulinemia de Waldenstrom), leucemia de células pilosas (HCL, por sus siglas en inglés), linfoma inmunoblástico de células grandes, linfoma linfoblástica B precursora y linfoma primario del sistema nervioso central (SNC); y NHL de células T tal como linfoma/leucemia linfoblástica T precursora, linfoma de células T periféricas (PTCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., linfoma cutáneo de células T (CTCL, por sus siglas en inglés) (p. ej., micosis fungoide, síndrome de Sezary), linfoma de células T angioinmunoblástico, linfoma de células T asesinas naturales extraganglionar, linfoma de células T tipo enteropatía, linfoma de células T similar a paniculitis subcutánea y linfoma anaplásico de células grandes); una mezcla de una o más leucemias/linfomas como se describe anteriormente; y mieloma múltiple (MMj , enfermedad de cadena pesada (p. ej., enfermedad de cadena alfa, enfermedad de cadena gamma, enfermedad de cadena mu); hemangioblastoma; cáncer de hipofaringe; tumores miofibroblásticos inflamatorios; amiloidosis inmunocítica; cáncer de riñón (p. ej., nefroblastoma también conocido como tumor de Wilms, carcinoma de células renales); cáncer de hígado (p. ej., cáncer hepatocelular (HCC, por sus siglas en inglés), hepatoma maligno); cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma broncogénico, cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés), cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, por sus siglas en inglés), adenocarcinoma de pulmón); leiomiosarcoma (LMS, por sus siglas en inglés); mastocitosis (p. ej., mastocitosis sistémica); cáncer muscular; síndrome mielodisplásico (MDS, por sus siglas en inglés); mesotelioma; trastorno mieloproliferativo (MPD, por sus siglas en inglés) (p. ej., policitemia vera (PV), trombocitosis esencial (ET, por sus siglas en inglés), metaplasia mieloide agnogénica (AMM, por sus siglas en inglés) también conocida como mielofibrosis (MF), mielofibrosis idiopática crónica, leucemia mielocítica crónica (CML, por sus siglas en inglés), leucemia neutrofílica crónica (CNL, por sus siglas en inglés), síndrome hipereosinofílico (HES, por sus siglas en inglés)); neuroblastoma; neurofibroma (p. ej., neurofibromatosis (NF) tipo 1 o tipo 2, schwannomatosis); cáncer neuroendocrino (p. ej., tumor neuroendocrino gastroenteropancreático (GEP-NET, por sus siglas en inglés), tumor carcinoide); osteosarcoma (p. ej., cáncer de huesos); cáncer de ovario (p. ej., cistoadenocarcinoma, carcinoma embrionario de ovario, adenocarcinoma de ovario); adenocarcinoma papilar; cáncer pancreático (p. ej., andenocarcinoma pancreático, neoplasia mucinosa papilar intraductal (IPMN, por sus siglas en inglés), tumores de células de los islotes); cáncer de pene (p.ej., enfermedad de Paget del pene y el escroto); pinealoma; tumor neuroectodérmico primitivo (PNT, por sus siglas en inglés); neoplasia de células plasmáticas; síndromes paraneoplásicos; neoplasias intraepiteliales; cáncer de próstata (p.ej., adenocarcinoma de próstata); cáncer de recto; rabdomiosarcoma; cáncer de glándulas salivales; cáncer de piel (p. ej., carcinoma de células escamosas (SCC, por sus siglas en inglés), queratoacantoma (KA, por sus siglas en inglés), melanoma, carcinoma de células basales (BCC, por sus siglas en inglés)); cáncer de intestino delgado (p. ej., cáncer de apéndice); sarcoma de tejidos blandos (p. ej., histiocitoma fibroso maligno (MFH, por sus siglas en inglés liposarcoma, tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST, por sus siglas en inglés), fibrosarcoma, mixosarcoma); carcinoma de glándulas sebáceas; cáncer de intestino delgado; carcinoma de glándulas sudoríparas; sinovioma; cáncer testicular (p. ej., seminoma, carcinoma embrionario testicular); cáncer de tiroides (p. ej., carcinoma papilar de tiroides, carcinoma papilar de tiroides (PTC, por sus siglas en inglés), cáncer medular de tiroides); cáncer de uretra; cáncer de vagina; y cáncer de vulva (p. ej., enfermedad de Paget de la vulva).
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión "enfermedad inflamatoria" o el término "inflamación" se refiere a una enfermedad provocada por, que resulta de, o que tiene como resultado una inflamación. La expresión "enfermedad inflamatoria" también puede referirse a una reacción inflamatoria desregulada que provoca una respuesta exagerada de los macrófagos, granulocitos y/o linfocitos T que conduce a daño tisular anormal y/o muerte celular. Una enfermedad inflamatoria puede ser una afección inflamatoria aguda o crónica y puede resultar de infecciones o de causas no infecciosas. Enfermedades inflamatorias incluyen, sin limitación, aterosclerosis, arteriosclerosis, trastornos autoinmunes, esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, polimialgia reumática (PMR, por sus siglas en inglés), artritis gotosa, artritis degenerativa, tendonitis, bursitis, psoriasis, fibrosis quística, artrosteitis, artritis reumatoide, artritis inflamatoria, síndrome de Sjogren, arteritis de células giganyes, esclerosis sistémica progresiva (escleroderma), espondilitis anquilosante, polimiositis, dermatomiositis, pénfigo, penfigoide, diabetes (p. ej., Tipo I), mastenia grave, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves, enfermedad de Goodpasture, enfermedad de tejido conjuntivo mixto, colangitis esclerosante, enfermedad del intestino inflamatorio, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, anemia perniciosa, dermatosis inflamatorias, pneumonitis intersticial usual (UIP, por sus siglas en inglés), asbestosis, silicosis, bronquiectasis, beriliosis, talcosis, pneumoconiosis, sarcoidosis, neumonia intersticial descamativa, neumonia intersticial linfoide, neumonia intersticial de células gigantes, neumonia intersticial celular, alveolitis alérgica extrínseca, granulomatosis de Wegener y formas relacionadas de angiitis (arteritis temporal y poliarteritis nodosa), dermatosis inflamatorias, hepatitis, reacciones de hipersensibilidad de tipo retardado (p. ej., dermatitis por hiedra venenosa), neumonia, inflamación del tracto respiratorio, síndrome de dificultad respiratoria del adulto (ARDS, por sus siglas en inglés), encefalitis, reacciones de hipersensibilidad inmediata, asma, fiebre del heno, alergias, anafilaxis aguda, fiebre reumática, glomerulonefritis, pielonefritis, celulitis, cistitis, colecistitis crónica, isquemia (lesión isquémica), lesión por reperfusión, rechazo de aloinjerto, rechazo de huésped frente a injerto, apendicitis, arteritis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, cervicitis, colangitis, corioamnionitis, conjuntivitis, dacrioadenitis, dermatomiositis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, gingivitis, ileitis, iritis, laringitis, mielitis, miocarditis, nefritis, omfalitis, ooforitis, orquitis, osteitis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, faringitis, pleuritis, flebitis, pneumonitis, proctitis, prostatitis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, testitis, tonsillitis, uretritis, urocistitis, uveitis, vaginitis, vasculitis, vulvitis, vulvovaginitis, angitis, bronquitis crónica, osteomielitis, neuritis óptica, arteritis temporal, mielitis transversa, fascitis necrotizante y enterocolitis necrotizante. Una enfermedad inflamatoria ocular incluye, pero no se limita a inflamación post-quirúrgica.
Tal como se utiliza en esta memoria, una "enfermedad autoinmune" se refiere a una enfermedad que surge de una respuesta inmunitaria inapropiada del cuerpo de un sujeto contra sustancias y tejidos normalmente presentes en el cuerpo. En otras palabras, el sistema inmunitario confunde alguna parte del cuerpo con un patógeno y ataca a sus propias células. Esto puede estar restringido a determinados órganos (p. ej., en la tiroiditis autoinmune) o puede implicar a un tejido particular en diferentes lugares (p. ej., la enfermedad de Goodpasture que puede afectar la membrana basal tanto en el pulmón como en el riñón). El tratamiento de enfermedades autoinmunes es típicamente con inmunosupresión, p. ej., medicamentos que disminuyen la respuesta inmunitaria. Enfermedades autoinmunes ejemplares incluyen, pero no se limitan a glomerulonefritis, síndrome de Goodpasture, vasculitis necrosante, linfadenitis, peri-arteritis nodosa, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriásica, eritematosis por lupus sistémicos, psoriasis, colitis ulcerosa, esclerosis sistémica, dermatomiositis/polimiositis, síndrome de anticuerpos anti-fosfolípidos, esclerodermia, pénfigo vulgar, vasculitis asociada a ANCA (p. ej., granulomatosis de Wegener, poliangitis microscópica), uveítis, síndrome de Sjogren, enfermedad de Crohn, síndrome de Reiter, espondilitis anquilosante, artritis de Lyme, síndrome de Guillain-Barré, tiroiditis de Hashimoto y miocardiopatía.
La expresión "enfermedad del hígado" o "enfermedad hepática" se refiere al daño o a una enfermedad del hígado. Ejemplos no limitantes de enfermedad del hígado incluyen colestasis intrahepática (p. ej., síndrome de alagille, cirrosis hepática biliar), hígado graso (p. ej., hígado graso alcohólico, síndrome de Reye), trombosis de la vena hepática, degeneración hepatolenticular (es decir, enfermedad de Wilson), hepatomegalia, absceso hepático (p. ej., absceso hepático amebiano), cirrosis hepática (p. ej., cirrosis hepática alcohólica, biliar y experimental), enfermedades hepáticas alcohólicas, enfermedad hepática parasitaria (p. ej., equinococosis, fascioliasis, absceso hepático amebiano), ictericia (p. ej., ictericia hemolítica, hepatocelular, colestásica), colestasis, hipertensión portal, agrandamiento del hígado, ascitis, hepatitis (p. ej., hepatitis alcohólica, hepatitis animal, hepatitis crónica (p. ej., autoinmune, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis crónica inducida por fármacos), hepatitis tóxica, hepatitis viral humana (p. ej., hepatitis A, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis D, hepatitis E), hepatitis granulomatosa, cirrosis biliar secundaria, encefalopatía hepática, varices, cirrosis biliar primaria, colangitis esclerosante primaria, adenoma hepatocelular, hemangiomas, cálculos biliares, insuficiencia hepática (p. ej., encefalopatía hepática, insuficiencia hepática aguda), angiomiolipoma, metástasis hepáticas calcificadas, metástasis hepáticas quísticas, hepatocarcinoma fibrolamelar, adenoma hepático, hepatoma, quistes hepáticos (p. ej., quistes simples, enfermedad poliquística del hígado, cistoadenoma hepatobiliar, quiste de colédoco), tumores mesenquimales (hamartoma mesenquimal, hemangioendotelioma infantil, hemangioma, peliosis hepática, lipomas, pseudotumor inflamatorio), tumores epiteliales (p. ej., hamartoma del conducto biliar, adenoma del conducto biliar), hiperplasia nodular focal, hiperplasia nodular regenerativa, hepatoblastoma, carcinoma hepatocelular, colangiocarcinoma, cistadenocarcinoma, tumores de los vasos sanguíneos, angiosarcoma, sarcoma de Karposi, hemangioendotelioma, sarcoma embrional, fibrosarcoma, leiomiosarcoma, rabdomiosarcoma, carcinosarcoma, teratoma, carcinoide, carcinoma escamoso, linfoma primario, peliosis hepática, porfiria eritrohepática, porfiria hepática (p. e j porfiria intermitente aguda, porfiria cutánea tardía) y síndrome de Zellweger.
La expresión "enfermedad del bazo" se refiere a una enfermedad del bazo. Ejemplos de enfermedades del bazo incluyen, pero no se limitan a esplenomegalia, cáncer de bazo, asplenia, traumatismo del bazo, púrpura idiopática, síndrome de Felty, enfermedad de Hodgkin y destrucción del bazo mediada por el sistema inmunitario.
La expresión "enfermedad del pulmón" o "enfermedad pulmonar" se refiere a una enfermedad del pulmón. Ejemplos de enfermedades pulmonares incluyen, pero no se limitan a bronquiectasias, bronquitis, displasia broncopulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, enfermedad pulmonar ocupacional, enfisema, fibrosis quística, síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS), síndrome respiratorio agudo severo (SARS), asma (p. ej., asma intermitente, asma persistente leve, asma persistente moderada, asma persistente grave), bronquitis crónica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD, por sus siglas en inglés), enfisema, enfermedad pulmonar intersticial, sarcoidosis, asbestosis, aspergiloma, aspergilosis, neumonía (p. ej., neumonía lobar, neumonía multilobular, neumonía bronquial, neumonía intersticial), fibrosis pulmonar, tuberculosis pulmonar, enfermedad pulmonar reumatoide, embolia pulmonar y cáncer de pulmón (p. ej., carcinoma de pulmón de células no pequeñas (p. ej., adenocarcinoma, carcinoma de pulmón de células escamosas, carcinoma de pulmón de células grandes), carcinoma de pulmón de células pequeñas).
Tal como se utiliza en esta memoria, una "enfermedad hematológica" incluye una enfermedad que afecta a una célula o tejido hematopoyético. Enfermedades hematológicas incluyen enfermedades asociadas con contenido y/o función hematológicos aberrantes. Ejemplos de enfermedades hematológicas incluyen enfermedades resultantes de la irradiación de la médula ósea o tratamientos de quimioterapia para el cáncer, enfermedades tales como anemia perniciosa, anemia hemorrágica, anemia hemolítica, anemia aplásica, anemia de células falciformes, anemia sideroblástica, anemia asociada con infecciones crónicas tales como malaria, tripanosomiasis, HTV, virus de la hepatitis u otros virus, anemias mieloptísicas provocadas por deficiencias de la médula, insuficiencia renal resultante de anemia, anemia, policetemia, mononucleosis infecciosa (EVI, por sus siglas en inglés), leucemia no linfocítica aguda (ANLL, por sus siglas en inglés), leucemia mieloide aguda (AML, por sus siglas en inglés), leucemia promielocítica aguda (APL, por sus siglas en inglés), leucemia mielomonocítica aguda (AMMoL, por sus siglas en inglés), policetemia vera, linfoma, leucemia linfocítica aguda (ALL, por sus siglas en inglés), leucemia linfocítica crónica, tumor de Wilm, sarcoma de Ewing, retinoblastoma, hemofilia, trastornos asociados con un riesgo incrementado de trombosis, herpes, talasemia, trastornos mediados por anticuerpos tales como reacciones de transfusión y eritroblastosis, traumatismo mecánico de los glóbulos rojos tales como anemias hemolíticas micro-angiopáticas, púrpura trombocitopénica trombótica y coagulación intravascular diseminada, infecciones por parásitos tales como Plasmodium, lesiones químicas por, p. ej., envenenamiento por plomo, e hiperesplenismo.
La expresión "enfermedad neurológica'' se refiere a cualquier enfermedad del sistema nervioso, incluyendo enfermedades que afectan al sistema nervioso central (cerebro, tronco encefálico y cerebelo), el sistema nervioso periférico (incluyendo los nervios craneales) y el sistema nervioso autónomo (partes del cual se localizan tanto en el sistema nervioso central como en el periférico). Las enfermedades neurodegenerativas también se refieren a un tipo de enfermedad neurológica caracterizada por la pérdida de células nerviosas, incluyendo, pero no limitadas a la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, las taupatías (incluyendo la demencia frontotemporal) y la enfermedad de Huntington. Ejemplos de enfermedades neurológicas incluyen, pero no se limitan a dolor de cabeza, estupor y coma, demencia, convulsiones, trastornos del sueño, traumatismos, infecciones, neoplasias, neuro-oftalmología, trastornos del movimiento, enfermedades desmielinizantes, trastornos de la médula espinal y trastornos de los nervios periféricos, músculos y uniones neuromusculares. La adicción y las enfermedades mentales incluyen, pero no se limitan al trastorno bipolar y la esquizofrenia, también se incluyen en la definición de enfermedades neurológicas. Ejemplos adicionales de enfermedades neurológicas incluyen afasia epileptiforme adquirida; encefalomielitis diseminada aguda; adrenoleucodistrofia; agenesia del cuerpo calloso; agnosia; síndrome de Aicardi; enfermedad de Alexander; enfermedad de Alpers; hemiplejía alternante; enfermedad de Alzheimer; esclerosis lateral amiotrófica; anencefalia; síndrome de Angelman; angiomatosis; anoxia; afasia; apraxia; quistes aracnoideos; aracnoiditis; malformación de Amold-Chiari; malformación arteriovenosa; síndrome de Asperger; ataxia telangiectasia; desorden hiperactivo y deficit de atencion; autismo; disfunción autonómica; dolor de espalda; enfermedad de Batten; enfermedad de Behcet; parálisis de Bell; blefaroespasmo esencial benigno; focal benigno; amiotrofia; hipertensión intracraneal benigna; enfermedad de Binswanger; blefaroespasmo; síndrome de Bloch Sulzberger; lesión del plexo braquial; absceso cerebral; lesión cerebral; tumores cerebrales (incluyendo glioblastoma multiforme); tumor espinal; síndrome de Brown-Sequard; enfermedad de Canavan; síndrome del túnel carpiano (CTS, por sus siglas en inglés); causalgia; síndrome de dolor central; mielinólisis pontina central; trastorno cefálico; aneurisma cerebral; arteriesclerosis cerebral; atrofia cerebral; gigantismo cerebral; parálisis cerebral; enfermedad de Charcot-Marie-Tooth; neuropatía inducida por quimioterapia y dolor neuropático; malformación de Chiari; corea; polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (CIDP, por sus siglas en inglés); dolor crónico; síndrome de dolor regional crónico; síndrome de Coffin Lowry; coma, incluyendo el estado vegetativo persistente; diplejía facial congénita; degeneración corticobasal; arteritis craneal; craneosinostosis; enfermedad de Creutzfeldt-Jakob; trastornos de trauma acumulativo; síndrome de Cushing; enfermedad de cuerpos de inclusión citomegálicos (CIBD, por sus siglas en inglés); infección por citomegalovirus; síndrome de ojos danzantes-pies danzantes; síndrome de Dandy-Walker; enfermedad de Dawson; síndrome de De Morsier; parálisis de Déjerine-Klumpke; demencia; dermatomiositis; neuropatía diabética; esclerosis difusa; disautonomía; disgrafía; dislexia; distonías; encefalopatía epiléptica infantil temprana; síndrome de la silla vacía; encefalitis; encefaloceles; angiomatosis encefalotrigeminal; epilepsia; parálisis de Erb; temblor esencial; enfermedad de Fabry; síndrome de Fahr; desmayo; parálisis espástica familiar; convulsiones febriles; síndrome de Fisher; ataxia de Friedreich; demencia fronto-temporal y otras "Tauopatías"; enfermedad de Gaucher; síndrome de Gerstmann; arteritis de células gigantes; enfermedad de inclusión de células gigantes; leucodistrofia de células globoides; síndorme de Guillain-Barré; mielopatía asociada a HTLV-1; enfermedad de Hallervorden-Spatz; lesión craneal; dolor de cabeza; espasmo hemifacial; paraplejia espástica hereditaria; heredopatía atáctica polineuritiforme; Herpes zoster ótico; Herpes zoster; síndrome de Hirayama; demencia y neuropatía asociadas al VIH (vénase también Manifestaciones neurológicas del SIDA); holoprosencefalia; enfermedad de Huntington y otras enfermedades repetidas de poliglutamina; hidranencefalia; hidrocefalia; hipercortisolismo; hipoxia; encefalomielitis inmunomediada; miositis por cuerpos de inclusión; incontinencia pigmentaria; infantil; enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico; enfermedad de Refsum infantil; espasmos infantiles; miopatía inflamatoria; quiste intracraneal; hipertensión intracraneal; síndrome de Joubert; síndrome de Kearns-Sayre; enfermedad de Kennedy; síndrome de Kinsbourne; síndrome de Klippel-Feil; enfermedad de Krabbe; enfermedad de Kugelberg-Welander; Kuru; enfermedad de Lafora; síndrome miasténico de Lambert-Eaton; síndrome de Landau-Kleffner; síndrome medular lateral (Wallenberg); dificultades de aprendizaje; enfermedad de Leigh; síndrome de Lennox-Gastaut; síndrome de Lesch-Nyhan; leucodistrofia; demencia con cuerpos de Lewy; lisencefalia; síndrome de enclaustramiento; enfermedad de Lou Gehrig (también conocida como enfermedad de la neurona motora o esclerosis lateral amiotrófica); enfermedad del disco lumbar; enfermedad de Lyme-secuelas neurológicas; enfermedad de Machado-Joseph; macrocefalia; megalencefalia; síndrome de Melkersson-Rosenthal; enfermedad de Menieres; meningitis; enfermedad de Menkes; leucodistrofia metacromática; microcefalia; migraña; síndrome de Miller Fisher; accidentes cerebrales; miopatías mitocondriales; síndrome de Mobius; amiotrofia monomélica; enfermedad de la neurona motora; enfermedad de Moyamoya; mucopolisacaridosis; demencia multi-infarto; neuropatía motora multifocal; esclerosis múltiple y otros trastornos desmielinizantes; atrofia multisistémica con hipotensión postural; distrofia muscular; miastenia grave; esclerosis difusa mielinoclástica; encefalopatía mioclónica de lactantes; mioclono; miopatía; miotonía congénita; narcolepsia; neurofibromatosis; síndrome neuroléptico maligno; manifestaciones neurológicas del SIDA; secuelas neurológicas del lupus; neuromiotonía; lipofuscinosis ceroide neuronal; trastornos de la migración neuronal; enfermedad de Niemann-Pick; síndrome de O'Sullivan-McLeod; neuralgia occipital; secuencia de disrafismo espinal oculto; síndrome de Ohtahara; atrofia olivopontocerebelar; opsoclono mioclono; neuritis óptica; hipotensión ortostática; síndrome de uso excesivo; parestesia; enfermedad de Parkinson; paramiotonía congénita; enfermedades paraneoplásicas; ataques paroxismales; síndrome de Parry Romberg; enfermedad de Pelizaeus-Merzbacher; parálisis periódica; neuropatía periférica; neuropatía dolorosa y dolor neuropático; estado vegetativo persistente; trastornos profundos del desarrollo; reflejo de estornudo fótico; enfermedad por almacenamiento de ácido fitánico; enfermedad de Pick; nervio pellizcado; tumores pituitarios; polimiositis; porencefalía; síndrome post-polio; neuralgia Post-herpética (PHN, por sus siglas en inglés); encefalomielitis postinfecciosa; hipotensión postural; síndrome de Prader-Willi; esclerosis lateral primaria; enfermedades priónicas; progresivo; atrofia hemifacial; leucoencefalopatía multifocal progresiva; poliodistrofia esclerosante progresiva; parálisis supranuclear progresiva; cerebro pseudotumor cerebral; síndrome de Ramsay-Hunt (Tipo I y Tipo II); encefalitis de Rasmussen; síndrome de distrofia simpática refleja; enfermedad de Refsum; trastornos por movimientos repetitivos; lesiones por estrés repetitivo; síndrome de las piernas inquietas; mielopatía asociada a retrovirus; síndrome de Rett; síndrome de Reye; baile de San Vito; enfermedad de Sandhoff; enfermedad de Schilder; esquizencefalia; displasia septo-óptica; síndrome del bebé sacudido; herpes; síndrome de Shy-Drager; síndrome de Sjogren; apnea del sueño; síndrome de Soto; espasticidad; espina bífida; lesión de la médula espinal; tumores de la médula espinal; atrofia muscular en la columna; síndrome de Stiff-Person; apoplejía; síndrome de Sturge-Weber; panencefalitis esclerosante subaguda; hemorragia subaracnoidea; encefalopatía arteriosclerótica subcortical; corea de Sydenham; síncope; siringomielia; disquinesia tardía; enfermedad de Tay-Sachs; arteritis temporal; síndrome de la médula espinal anclada; enfermedad de Thomsen; síndrome de la salida torácica; Tic Douloureux; parálisis de Todd; síndrome de Tourette; ataque isquémico transitorio; encefalopatías espongiformes transmisibles; mielitis transversa; lesión cerebral traumática; temblor; neuralgia trigeminal; paraparesia espástica tropical; esclerosis tuberosa; demencia vascular (demencia multiinfarto); vasculitis, incluyendo arteritis temporal; enfermedad de Von Hippel-Lindau (VHL); síndrome de Wallenberg; enfermedad de Werdnig-Hoffman; síndrome de West; latigazo cervical; síndrome de Williams; enfermedad de Wilson; y síndrome de Zellweger.
Una "afección dolorosa" incluye, pero no se limita a, dolor neuropático (p. ej., dolor neuropático periférico), dolor central, dolor por desaferentización, dolor crónico (p. ej., dolor nociceptivo crónico y otras formas de dolor crónico, tal como dolor post-operatorio, p. ej., dolor que surge después de una cirugía de reemplazo de cadera, rodilla u otra cirugía de reemplazo), dolor pre-operatorio, estímulo de receptores nociceptivos (dolor nociceptivo), dolor agudo (p. ej., dolor agudo fantasma y transitorio), dolor no inflamatorio, dolor inflamatorio, dolor asociado con cáncer, dolor de herida, dolor por quemadura, dolor post-operatorio, dolor asociado con procedimientos médicos, dolor resultante de prurito, síndrome de vejiga dolorosa, dolor asociado con trastorno disfórico premenstrual y/o síndrome premenstrual, dolor asociado con síndrome de fatiga crónica, dolor asociado con trabajo de parto prematuro, dolor asociado con síntomas de abstinencia por adicción a las drogas, dolor articular, dolor artrítico (p. ej., dolor asociado con artritis cristalina, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis gotosa, artritis reactiva, artritis reumatoide o artritis de Reiter), dolor lumbosacro, dolor musculo-esquelético, dolor de cabeza, migraña, dolor muscular, dolor lumbar, dolor de cuello, dolor de muelas, dolor dental/maxilofacial, dolor visceral y similares. Una o más de las afecciones dolorosas contempladas en esta memoria pueden comprender mezclas de diversos tipos de dolor arriba proporcionados y en esta memoria (p. ej., dolor nociceptivo, dolor inflamatorio, dolor neuropático, etc.). En algunas realizaciones, puede dominar un dolor particular. En otras realizaciones, la afección dolorosa comprende dos o más tipos de dolores sin que uno domine. Un médico experto puede determinar la dosificación para lograr una cantidad terapéuticamente eficaz para un sujeto particular basándose en la afección dolorosa.
La expresión "trastorno psiquiátrico" se refiere a una enfermedad de la mente e incluye enfermedades y trastornos enumerados en Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders - Cuarta Edición (DSM-IV), publicado por American Psychiatric Association, Washington D. C. (1994). Trastornos psiquiátricos incluyen, pero no se limitan a trastornos de ansiedad (p. ej., trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático, trastorno de ansiedad por separación, fobia social y fobia específica), trastornos infantiles (p. ej., trastorno por déficit de atención/hiperactividad, trastorno de conducta y trastorno negativista desafiante), trastornos de la alimentación (p. ej., anorexia nerviosa y bulimia nerviosa), trastornos del estado de ánimo (p. ej., depresión, trastorno bipolar, trastorno ciclotímico, trastorno distímico y trastorno depresivo mayor), trastornos de la personalidad (p. ej., trastorno de personalidad antisocial, trastorno de personalidad por evitación, trastorno límite de personalidad, trastorno de personalidad dependiente, trastorno de personalidad histriónico, trastorno de personalidad narcisista, trastorno de personalidad obsesivo-compulsivo, trastorno de personalidad paranoide, trastorno de personalidad esquizoide y trastorno esquizotípico de la personalidad), trastornos psicóticos (p. ej., trastorno psicótico breve, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme, esquizofrenia y trastorno psicótico compartido), trastornos relacionados con sustancias (p. ej., dependencia del alcohol, dependencia de las anfetaminas, dependencia del cannabis, dependencia de la cocaína, dependencia de alucinógenos, dependencia de inhalantes, dependencia de la nicotina, dependencia de opiáceos, dependencia de fenciclidina y dependencia de sedantes), trastorno de adaptación, autismo, delirio, demencia, demencia multi-infarto, trastornos del aprendizaje y de la memoria (p. ej., amnesia y pérdida de memoria relacionada con la edad) y trastorno de Tourette.
La expresión "trastorno metabólico" se refiere a cualquier trastorno que implique una alteración en el metabolismo normal de hidratos de carbono, lípidos, proteínas, ácidos nucleicos o una combinación de los mismos. Un trastorno metabólico está asociado con una deficiencia o un exceso en una vía metabólica que da como resultado un desequilibrio en el metabolismo de los ácidos nucleicos, proteínas, lípidos y/o hidratos de carbono. Factores que afectan al metabolismo incluyen, pero no se limitan al sistema de control endocrino (hormonal) (p.ej., la vía de la insulina, las hormonas enteroendocrinas, incluyendo GLP-1, PYY o similares), el sistema de control neural (p. ej., GLP-1 en el cerebro), o similares. Ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, pero no se limitan a diabetes (p. ej., diabetes tipo 1, diabetes tipo 2, diabetes gestacional), hiperglucemia, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina y obesidad.
La expresión "enfermedad musculoesquelética" o "MSD" se refiere a una lesión y/o un dolor en las articulaciones, ligamentos, músculos, nervios, tendones y estructuras de un sujeto que sostienen las extremidades, el cuello y la espalda. En determinadas realizaciones, una MSD es una enfermedad degenerativa. En determinadas realizaciones, una MSD incluye una afección inflamatoria. Las partes del cuerpo de un sujeto que pueden estar asociadas con MSDs incluyen la parte superior e inferior de la espalda, el cuello, los hombros y las extremidades (brazos, piernas, pies y manos). En determinadas realizaciones, una MSD es una enfermedad ósea, tal como acondroplasia, acromegalia, callo óseo, desmineralización ósea, fractura ósea, enfermedad de la médula ósea, neoplasia de la médula ósea, disqueratosis congénita, leucemia (p. ej., leucemia de células pilosas, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, leucemia con cromosoma Filadelfia positivo, leucemia de células plasmáticas, leucemia de células madre), mastocitosis sistémica, síndromes mielodisplásicos, hemoglobinuria paroxística nocturna, sarcoma mieloide, trastornos mieloproliferativos, mieloma múltiple, policitemia vera, síndrome de páncreas y médula ósea de Pearson, neoplasia ósea, neoplasia de la médula ósea, sarcoma de Ewing, osteocondroma, osteoclastoma, osteosarcoma, braquidactilia, síndrome de Camurati-Engelmann, craneosinostosis, disostosis craneofacial de Crouzon, enanismo, acondroplasia, síndrome de Bloom, síndrome de Cockayne, síndrome de Ellis-van Creveld, síndrome de Seckel, displasia espondiloepifisaria, displasia espondiloepifisaria congénita, síndrome de Werner, hiperostosis, osteofito, síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber, síndrome de Marfan, síndrome de McCune-Albright, osteítis, osteoartritis, osteocondritis, osteocondrodisplasia, enfermedad de Kashin-Beck, discondrosteosis de Leri-Weill, osteocondrosis, osteodistrofia, osteogénesis imperfecta, osteólisis, síndrome de Gorham-Stout, osteomalacia, osteomielitis, osteonecrosis, osteopenia, osteopetrosis, osteoporosis, osteoesclerosis, displasia otospondilomegaepifisaria, paquidermoperiostosis, enfermedad ósea de Paget, polidactilia, síndrome de Meckel, raquitismo, síndrome de Rothmund-Thomson, síndrome de Sotos, displasia espondiloepifisaria, displasia espondiloepifisaria congénita, sindactilia, síndrome de Apert, sindactilia tipo II o síndrome de Werner. En determinadas realizaciones, una MSD es una enfermedad del cartílago, tal como una neoplasia de cartílago, osteocondritis, osteocondrodisplasia, enfermedad de Kashin-Beck o discondrosteosis de Leri-Weill. En determinadas realizaciones, una MSD es una hernia, tal como una hernia de disco intervertebral. En determinadas realizaciones, una MSD es una enfermedad de las articulaciones, tal como artralgia, artritis (p. ej., gota (p. ej., síndrome de Kelley-Seegmiller, síndrome de Lesch-Nyhan), enfermedad de Lyme, osteoartritis, artritis psoriásica, artritis reactiva, fiebre reumática, artritis reumatoide, síndrome de Felty, sinovitis, síndrome de Blau, síndrome de uña-rótula, espondiloartropatía, artritis reactiva, síndrome de Stickler, enfermedad de la membrana sinovial, sinovitis o síndrome de Blau. En determinadas realizaciones, una MSD es un síndrome de Langer-Giedion. En determinadas realizaciones, una MSD es una enfermedad muscular, tal como síndrome de Barth, encefalomiopatía mitocondrial, síndrome MELAS, síndrome MERRF, síndrome MNGIE, miopatía mitocondrial, síndrome de Kearns-Sayre, mialgia, fibromialgia, polimialgia reumática, mioma, miositis, dermatomiositis, enfermedad neuromuscular, síndrome de Kearns-Sayre, distrofia muscular, miastenia, síndrome miasténico congénito, síndrome miasténico de Lambert-Eaton, miastenia grave, miotonía, miotonía congénita, atrofia muscular espinal, tetania, oftalmoplejía o rabdomiólisis. En determinadas realizaciones, una MSD es un síndrome de Proteus. En determinadas realizaciones, una MSD es una enfermedad reumática, tal como artritis (p. ej., gota (p. ej., síndrome de Kelley-Seegmiller, enfermedad de Lesch-Nyhan Lyme)), osteoartritis, artritis psoriásica, artritis reactiva, fiebre reumática, artritis reumatoide, síndrome de Felty, sinovitis, síndrome de Blau, gota (p. ej., síndrome de Kelley-Seegmiller, síndrome de Lesch-Nyhan), polimialgia reumática, fiebre reumática, cardiopatía reumática o síndrome de Sjogren. En determinadas realizaciones, una MSD es un síndrome de Schwartz-Jampel. En determinadas realizaciones, una MSD es una enfermedad del esqueleto, tal como discondrosteosis de Leri-Weill, malformaciones del esqueleto, síndrome de Melnick-Needles, paquidermoperiostosis, síndrome de Rieger, enfermedad de la columna vertebral, hernia de disco intervertebral, escoliosis, espina bífida, espondilitis, espondilitis anquilosante, espondiloartropatía, artritis reactiva, displasia espondiloepifisaria, displasia espondiloepifisaria congénita o espondilosis.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 representa la síntesis de OF-00, OF-01, OF-02 y OF-03.
La Figura 2 representa la expresión in vivo de EPO utilizando OF-00, OF-01, OF-02 y OF-03 para el suministro de ARNm. Datos presentados como media desviación estándar (n = 3).
Las Figuras 3A-3C presentan datos relacionados con el suministro in vivo de ARNm de EPO utilizando nanopartículas lipídicas (LNPs, por sus siglas en inglés). Figura 3A: Variabilidad de lote a lote de OF-02 de LNPs para el suministro de ARNm de EPO in vivo. Datos presentados como media desviación estándar (n = 3). Figura 3B: Curvas de respuesta a la dosis para OF-02 y cKK-E12 de LNPs in vivo. Datos presentados como media ± desviación estándar (n = 3). Figura 3C: Microscopía electrónica de transmisión criogénica representativa (CTEM, por sus siglas en inglés) de OF-02 de LNPs.
Las Figuras 4A-4B representan la biodistribución de luminiscencia representativa de cKK-E12 de LNPs (Figura 4A) y OF-02 de LNPs (Figura 4B) con ARNm de luciferasa in vivo.
La Figura 5 representa los resultados cuantificados de cKK-E12 y OF-02 de las LNPs de luciferasa para la luminiscencia de las Figuras 4A-4B. La luminiscencia de los órganos se analizó utilizando un sistema de formación de imágenes IVIS (Perkin Elmer, Waltham, MA). La luminiscencia se cuantificó utilizando el software LivingImage (Perkin Elmer) para medir la radiación de cada uno de los órganos en fotones/se. Datos presentados como media desviación estándar (n = 4).
La Figura 6 representa las concentraciones de EPO de OF-02 frente a cKK-E12 de LNP a las 6 y 24 h. Datos presentados como media ± desviación estándar (n = 3).
La Figura 7 representa el porcentaje de aumento de peso para cKK-E12 y OF-02 de LNPs de ARNm de informado como media - SD (n=3) 24 horas después de la dosis intravenosa respectiva en ratones.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE DETERMINADAS REALIZACIONES DE LA INVENCIÓN
En esta memoria se describen nuevas 2,5-piperazinadionas sustituidas con alquenilo y usos de las mismas. En un aspecto, se proporcionan compuestos de Fórmula (I) y sales de los mismos. En otro aspecto, se proporcionan composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, y un agente y, opcionalmente, un excipiente. Se ha encontrado que las composiciones son capaces de administrar eficazmente un agente a un sujeto o una célula. Un compuesto de Fórmula (I), que incluye más de un resto amino que puede protonarse para formar un catión de amonio con carga positiva, puede unirse a un agente que incluye restos con carga negativa para formar un complejo no covalente. El compuesto de Fórmula (I) también incluye cuatro (4) restos alquenilo RL opcionalmente sustituidos, como se define en esta memoria, que pueden ayudar al compuesto de Fórmula (I) y/o al complejo del compuesto de Fórmula (I) y el agente pasar a través de las membranas celulares y/o enmascarar la carga del agente que se ha de suministrar. En determinadas realizaciones, la composición es útil para suministrar un agente de forma selectiva a un tejido u órgano particular (p. ej., el hígado y/o el bazo) del sujeto. Las composiciones (p. ej., composiciones farmacéuticas) también pueden ser útiles para tratar y/o prevenir una gama de enfermedades, trastornos y afecciones (p. ej., una enfermedad genética, una enfermedad proliferativa, una enfermedad hematológica, una enfermedad neurológica, una enfermedad del hígado, una enfermedad del bazo, una enfermedad pulmonar, una afección dolorosa, un trastorno psiquiátrico, una enfermedad musculo-esquelética, un trastorno metabólico, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmune) en un sujeto que lo necesite.
Compuestos
En un aspecto, se proporcionan compuestos de Fórmula (I):
Figure imgf000027_0001
y sales de los mismos, en donde cada presencia de RL es alquenilo C6-C40 opcionalmente sustituido de forma independiente; y cada presencia de RL comprende solo dobles enlaces cis.
En determinadas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) es de la fórmula:
Figure imgf000027_0002
en donde la estereoquímica de cada uno de los cuatro átomos de carbono marcados con "*" es independientemente S o R.
En determinadas realizaciones, al menos dos presencias de RL son el mismo grupo, p. ej., en determinadas realizaciones, dos presencias, tres presencias o las cuatro presencias de RL son el mismo grupo. En determinadas realizaciones, sin embargo, al menos una presencia de RL es diferente, p. ej., en determinadas realizaciones, al menos una, dos, tres o las cuatro presencias de RL son grupos diferentes.
Como se define en general en esta memoria, cada presencia de RL es alquenilo C6-C40 opcionalmente sustituido de forma independiente. En determinadas realizaciones, al menos una (p. ej., una, dos, tres o cada una) presencia de RL es independientemente un alquenilo C6-30 opcionalmente sustituido, alquenilo C6-25 opcionalmente sustituido, alquenilo C6-20 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-25 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-20 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-18 opcionalmente sustituido, alquenilo C10-16 opcionalmente sustituido, alquenilo C12-30 opcionalmente sustituido, alquenilo C14-30 opcionalmente sustituido, alquenilo C16-30 opcionalmente sustituido, alquenilo C12-18 opcionalmente sustituido, alquenilo C14-18 opcionalmente sustituido, alquenilo C16-18 opcionalmente sustituido, alquenilo C12-16 opcionalmente sustituido o alquenilo C14-16 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, al menos una (p. ej., una, dos, tres o cada una) presencia de RL es independientemente un alquenilo C12 opcionalmente sustituido, un alquenilo C13 opcionalmente sustituido, un alquenilo C14 opcionalmente sustituido, un alquenilo C15 opcionalmente sustituido, un alquenilo C16 opcionalmente sustituido, un alquenilo C17 opcionalmente sustituido, un alquenilo C18 opcionalmente sustituido, un alquenilo C19 opcionalmente sustituido o un alquenilo C20 opcionalmente sustituido. En determinadas realizaciones, uno o más grupos RL, como se define en esta memoria, es un resto alquenilo no sustituido. En determinadas realizaciones, cada uno de los grupos RL, como se define en esta memoria, es un resto alquenilo no sustituido.
En determinadas realizaciones, la invención se refiere a un compuesto de fórmula (I), en donde al menos un (p. Ej., uno, dos, tres o cada uno) grupo alquenilo RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000027_0003
x es un número entero entre 4 y 20, inclusive;
y es un número entero entre 1 y 20, inclusive; y
cada presencia de R’ es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo sustituido, tiol sustituido y amino sustituido;
con la condición de que el grupo comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales.
En determinadas realizaciones, cada uno de los R’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C i-6 no sustituido (p. ej., -CH3), haloalquilo (p. ej., -CF3) y halógeno realizaciones, cada uno de los R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno
(p. ej., -F). En determinadas realizaciones, cada uno de los R’ es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, x es 4, 5, 6, 7 u 8. En determinadas realizaciones, y es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. En determinadas realizaciones, x es 6. En determinadas realizaciones, y es 7.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en donde al menos un grupo alquenilo RL (p. ej., uno, dos, tres o cada uno) comprende solo 1 doble enlace, el al menos un (p. ej., uno, dos, tres o cada) grupo alquenilo RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000028_0001
En determinadas realizaciones, en donde el al menos un (p. ej., uno, dos, tres o cada uno) grupo alquenilo RL comprende solo 2 dobles enlaces, el grupo alquenilo RL es -(alquileno C4-1ü)-(alquenileno C2)-(alquileno C1-3)-(alquenileno C2)-(alquilo C1-20) opcionalmente sustituido, con la condición de que RL comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales (en otras palabras, el número de átomos de carbono dentro de la cadena lineal de carbonos). En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo RL es un -(n-alquileno C4-10)-(alquenileno C2)-(n-alquileno C1-3)-(alquenileno C2)-(n-alquilo C1-20 ), con la condición de que RL comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales.
En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo RL es un resto -(alquileno C4-10)-(c/'s-alquenileno C2)-(alquileno C1-3)-(c/'s-alquenileno C2)-(alquilo C1-20) opcionalmente sustituido, con la condición de que RL comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo RL es un resto -(n-alquileno C4-10)-(cisalquenileno C2)-(n-alquileno C1-3)-(cis-alquenileno C2)-(n-alquilo C1-20) con la condición de que RL comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales. En determinadas realizaciones, RLcomprende no más de 30 átomos de carbono lineales. En determinadas realizaciones, RLcomprende entre 6 y 40, 10 y 40, 10 y 30 o 10 y 20 átomos de carbono lineales, inclusive.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en donde al menos un grupo alquenilo RL (p. ej., uno, dos, tres o cada uno) comprende solo 2 dobles enlaces, el al menos un (p. ej., uno, dos, tres o cada) grupo alquenilo RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000028_0002
en donde:
x es un número entero entre 4 y 20, inclusive;
y es un número entero entre 1 y 20, inclusive;
z1 es 1, 2 o 3;
y
cada presencia de R’ es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo sustituido, tiol sustituido y amino sustituido;
con la condición de que el grupo comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales.
En determinadas realizaciones, cada uno de los R’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido (p. ej., -CH3), haloalquilo (p. ej., -CF3) y halógeno (p. ej., -F). En determinadas realizaciones, cada uno de los R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno
(p. ej., -F). En determinadas realizaciones, cada uno de los R’ es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, x es 4, 5, 6, 7 u 8. En determinadas realizaciones, y es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. En determinadas realizaciones, z1 es 1 o 2. En determinadas realizaciones, x es 6. En determinadas realizaciones, y es 4. En determinadas realizaciones, z1 es 1.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en donde al menos un grupo alquenilo RL (p. ej, uno, dos, tres o cada uno) comprende solo 2 dobles enlaces, el al menos un (p. ej., uno, dos, tres o cada) grupo alquenilo RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000029_0001
En determinadas realizaciones, en donde el al menos un (p. ej., uno, dos, tres o cada uno) grupo alquenilo RL comprende solo 3 dobles enlaces, el grupo alquenilo RL es un resto -(alquileno C4-10)-(alquenileno C2)-(alquileno C1-3)-(alquenileno C2)-(alquilo C1-20) opcionalmente sustituido, con la condición de que RL comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales (en otras palabras, el número de átomos de carbono dentro de la cadena lineal de carbonos). En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo RL es un -(n-alquileno C4-10)-(alquenileno C2)-(nalquileno C1-3)-(alquenileno C2)-(n-alquileno C1-3)-(alquenileno C2)-(n-alquilo C1-20), con la condición de que RL comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo RL es un resto -(alquileno C4-10)-(cis-alquenileno C2)-(alquileno C1-3)-(cis-alquenileno C2)-(alquileno C1-3)-(cis-alquenileno C2)-(alquilo C1 -20) opcionalmente sustituido, con la condición de que Rl comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales. En determinadas realizaciones, el grupo alquenilo RL es un resto -(n-alquileno C4-10)-(cis-alquenileno C2)-(n-alquileno C1-3)-(cis-alquenileno C2)-(n-alquileno C1-3)-(cis-alquenileno C2)-(n-alquilo C1-20) opcionalmente sustituido, con la condición de que RL comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales. En determinadas realizaciones, RLcomprende no más de 30 átomos de carbono lineales. En determinadas realizaciones, RL comprende entre 6 y 40, 10 y 40, 10 y 30 o 10 y 20 átomos de carbono lineales, inclusive.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en donde al menos un grupo alquenilo RL (p. ej, uno, dos, tres o cada uno) comprende solo 3 dobles enlaces, el al menos un (p. ej., uno, dos, tres o cada) grupo alquenilo RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000029_0002
en donde:
x es un número entero entre 4 y 20, inclusive;
y es un número entero entre 1 y 20, inclusive;
cada presencia de z1 y z2 es independientemente 1, 2 o 3;
y
cada presencia de R’ es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo sustituido, tiol sustituido y amino sustituido;
con la condición de que el grupo comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales.
En determinadas realizaciones, cada uno de los R’ se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 no sustituido (p. ej., -CH3), haloalquilo (p. ej., -CF3) y halógeno (p. ej., -F). En determinadas realizaciones, cada uno de los R' se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halógeno (p. ej., -F). En determinadas realizaciones, cada uno de los R’ es hidrógeno.
En determinadas realizaciones, x es 4, 5, 6, 7 u 8. En determinadas realizaciones, y es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 o 10. En determinadas realizaciones, z1 es 1 o 2. En determinadas realizaciones, z2 es 1 o 2. En determinadas realizaciones, x es 6. En determinadas realizaciones, y es 1. En determinadas realizaciones, z1 es 1. En determinadas realizaciones, z2 es 1.
Por ejemplo, en determinadas realizaciones, en donde al menos un grupo alquenilo RL (p. ej, cada uno) comprende solo 3 dobles enlaces, el al menos un (p. ej., uno, dos, tres o cada) grupo alquenilo RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000030_0001
Compuestos ejemplares de Fórmula (I) incluyen:
(OF-00), en donde cada uno de los RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000030_0003
(OF-02), en donde cada uno de los RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000030_0004
y
(OF-03), en donde cada uno de los RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000030_0002
Composiciones
En esta memoria se proporcionan composiciones que comprenden un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo, y un agente. En determinadas realizaciones, las composiciones son composiciones farmacéuticas. En determinadas realizaciones, las composiciones son para aplicaciones no médicas. En determinadas realizaciones, las composiciones son composiciones cosméticas. En determinadas realizaciones, las composiciones son composiciones dietéticas. En determinadas realizaciones, las composiciones son composiciones nutracéuticas. En determinadas realizaciones, una composición comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal del mismo o una de sus sales y, opcionalmente, un excipiente. En determinadas realizaciones, una composición comprende un compuesto de Fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, opcionalmente, un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones, tal como se describen en esta memoria, comprenden uno o más agentes (p. ej., un agente farmacéutico, un agente de diagnóstico y/o un polinucleótido). El agente puede formar un complejo con un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo en la composición. Los agentes y complejos se describen con más detalle en esta memoria. En determinadas realizaciones, la composición es útil en el suministro del agente a un sujeto que lo necesita. En determinadas realizaciones, la composición es útil en el suministro de una cantidad eficaz del agente al sujeto. En determinadas realizaciones, el agente está unido covalentemente al compuesto de Fórmula (I) o sal del mismo en la composición. En determinadas realizaciones, el agente no está unido covalentemente al compuesto de Fórmula (I) o sal del mismo en la composición.
Las composiciones que comprenden un agente pueden mejorar o aumentar el suministro del agente a un sujeto o una célula. En determinadas realizaciones, las composiciones aumentan el suministro del agente a un tejido diana del sujeto. En determinadas realizaciones, las composiciones suministran selectivamente el agente al tejido diana (p. ej., las composiciones suministran más agente al tejido diana que a un tejido no diana). En determinadas realizaciones, las composiciones aumentan el suministro del agente al hígado del sujeto. En determinadas realizaciones, las composiciones aumentan el suministro del agente al bazo del sujeto. En determinadas realizaciones, las composiciones suministran selectivamente el agente al hígado, pulmón y/o bazo del sujeto.
El suministro del agente se puede caracterizar de diversas formas, tales como la exposición, la concentración y la biodisponibilidad del agente. La exposición de un agente en un sujeto puede definirse como el área bajo la curva (AUC, por sus siglas en inglés) de la concentración del agente en el sujeto o la célula después de la administración o dosificación. En determinadas realizaciones, la exposición descrita en esta memoria es la exposición del agente en un tejido diana (p. ej., el hígado y/o el bazo) del sujeto. En general, se puede calcular un aumento en la exposición tomando la diferencia en el AUC medida en un sujeto o una célula entre los de una composición de la invención y una composición de control, y dividiendo la diferencia por la exposición de la composición de control. La exposición de un agente puede medirse en un modelo animal apropiado. La concentración de un agente y, cuando sea apropiado, su(s) metabolito(s), en un sujeto o una célula se mide en función del tiempo después de la administración.
En determinadas realizaciones, la concentración descrita en esta memoria es la concentración del agente en un tejido diana (p. ej., el hígado y/o el bazo) del sujeto. La concentración de un agente y, cuando sea apropiado, su(s) metabolito(s), en un sujeto o una célula se puede medir en función del tiempo in vivo utilizando un modelo animal apropiado. Un método para determinar la concentración de un agente implica la disección de un tejido u órgano del sujeto. La concentración del agente en el sujeto o la célula puede determinarse mediante análisis HPLC o LC/MS.
En algunas realizaciones, el suministro del agente aumenta debido a la presencia de un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo en la composición. En algunas realizaciones, el suministro del agente aumenta debido a la presencia de un complejo formado entre el compuesto de Fórmula (I) o una de sus sales y el agente en la composición. En algunas realizaciones, las composiciones aumentan el suministro del agente en al menos aproximadamente un 10 %, al menos aproximadamente un 20 %, al menos aproximadamente un 30 %, al menos aproximadamente un 40 %, al menos aproximadamente un 50 %, al menos aproximadamente un 100 %, al menos aproximadamente 2 veces, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 300 veces o al menos aproximadamente 1000 veces. En determinadas realizaciones, las composiciones aumentan el suministro del agente en menos de aproximadamente 1000 veces, menos de aproximadamente 300 veces, menos de aproximadamente 100 veces, menos de aproximadamente 30 veces, menos de aproximadamente 10 veces, menos de aproximadamente 3 veces, menos de aproximadamente 2 veces, menos de aproximadamente 100%, menos de aproximadamente 50%, menos de aproximadamente 30%, menos de aproximadamente 20% o menos de aproximadamente 10%. También son posibles combinaciones de los intervalos antes mencionados (p. ej., un aumento de al menos aproximadamente 100% y menos de aproximadamente 10 veces). Otros intervalos también están dentro del alcance de la invención. En determinadas realizaciones, un compuesto de Fórmula (I) o una sal del mismo está presente en la composición en una cantidad suficiente para aumentar el suministro del agente en una cantidad descrita en esta memoria en comparación con el suministro del agente cuando se administra en su ausencia.
Las composiciones pueden suministrar un agente de forma selectiva a un tejido u órgano de un sujeto. En determinadas realizaciones, el tejido u órgano al que se suministra selectivamente el agente es un tejido diana. En determinadas realizaciones, las composiciones suministran al menos aproximadamente 10 %, al menos aproximadamente 20 %, al menos aproximadamente 30 %, al menos aproximadamente 40 %, al menos aproximadamente 50 %, al menos aproximadamente 70 %, al menos aproximadamente 100 %, al menos aproximadamente 3 veces, al menos aproximadamente 10 veces, al menos aproximadamente 30 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 300 veces o al menos aproximadamente 1000 veces más cantidad del agente a un tejido diana que a un tejido no diana. La cantidad de agente puede medirse por la exposición, concentración y/o biodisponibilidad del agente en un tejido u órgano como se describe en esta memoria. En determinadas realizaciones, las composiciones suministran a lo sumo aproximadamente 1000 veces, a lo sumo aproximadamente 300 veces, a lo sumo aproximadamente 100 veces, a lo sumo aproximadamente 30 veces, a lo sumo aproximadamente 10 veces, a lo sumo aproximadamente 3 veces, a lo sumo aproximadamente 100 %, a lo sumo aproximadamente 70 %, a lo sumo aproximadamente 50 %, a lo sumo aproximadamente 40 %, a lo sumo aproximadamente 30 %, a lo sumo aproximadamente 20 % o a lo sumo aproximadamente 10 % más cantidad del agente a un tejido diana que a un tejido no diana. Combinaciones de los intervalos anteriores (p. ej., al menos aproximadamente 100 % y a lo sumo aproximadamente 10 veces) también están dentro del alcance de la invención. En determinadas realizaciones, el tejido diana es el hígado. En determinadas realizaciones, el tejido diana es el bazo. En determinadas realizaciones, el tejido diana es el pulmón.
Las composiciones (p. ej., composiciones farmacéuticas) que incluyen uno o más agentes (p. ej., agentes farmacéuticos) pueden ser útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad, trastorno o afección. En determinadas realizaciones, la enfermedad, trastorno o afección es una enfermedad genética, una enfermedad proliferativa, una enfermedad hematológica, una enfermedad neurológica, una enfermedad hepática, una enfermedad del bazo, una enfermedad pulmonar, una afección dolorosa, un trastorno psiquiátrico, una enfermedad musculo-esquelética, un trastorno metabólico, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmune. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles en terapia génica. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad genética. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad proliferativa. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir el cáncer. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir una neoplasia benigna. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir la angiogénesis patológica. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad inflamatoria. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad autoinmune. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad hematológica. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad neurológica. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad hepática. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad pulmonar. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad del bazo. En determinadas realizaciones, las composiciones son útiles para tratar y/o prevenir el carcinoma hepático, la hipercolesterolemia, la anemia refractaria, la neuropatía amiloide familiar o la hemofilia.
Los agentes se pueden proporcionar en una cantidad eficaz en una composición. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad terapéuticamente eficaz. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad profilácticamente eficaz. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una enfermedad. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar una enfermedad, p. ej., una enfermedad genética, una enfermedad proliferativa, una enfermedad hematológica, una enfermedad neurológica, una enfermedad hepática, una enfermedad del bazo, una enfermedad pulmonar, una afección dolorosa, un trastorno psiquiátrico, una enfermedad musculo-esquelética, un trastorno metabólico, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmune. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una enfermedad genética. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una enfermedad proliferativa. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir el cáncer. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una neoplasia benigna. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una angiogénesis patológica. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una enfermedad inflamatoria. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una enfermedad autoinmuine. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una enfermedad hematológica. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una enfermedad neurológica. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una enfermedad hepática. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una enfermedad pulmonar. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir una enfermedad del bazo. En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz es una cantidad eficaz para tratar y/o prevenir el carcinoma hepático, la hipercolesterolemia, la anemia refractaria, la neuropatía amiloide familiar o la hemofilia.
Una cantidad eficaz de un agente puede variar desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 1000 mg/kg en una o más administraciones de dosis durante uno o varios días (dependiendo del modo de administración). En determinadas realizaciones, la cantidad eficaz por dosis varía desde aproximadamente 0,001 mg/kg hasta aproximadamente 1000 mg/kg, desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 750 mg/kg, desde aproximadamente 0,1 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg, desde aproximadamente 1,0 mg/kg hasta aproximadamente 250 mg/kg y desde aproximadamente 10,0 mg/kg hasta aproximadamente 150 mg/kg.
En determinadas realizaciones, las composiciones están en forma de una partícula. En determinadas realizaciones, la partícula es una nanopartícula o micropartícula. En determinadas realizaciones, las composiciones están en forma de liposomas o micelas. Se entiende que, en determinadas realizaciones, las partículas, micelas o los liposomas descritos en esta memoria resultan del auto-ensamblaje de los componentes de la composición. En determinadas realizaciones, la partícula, la micela o el liposoma encapsula un agente. El agente que ha de ser administrado mediante la partícula, micela o el liposoma puede estar en forma de un gas, líquido o sólido. Las composiciones pueden, además, incluir o combinarse con polímeros (sintéticos o naturales), tensioactivos, colesterol, hidratos de carbono, proteínas, lípidos, lipidoides, etc. para formar las partículas. Estas partículas se pueden combinar adicionalmente con un excipiente para formar las composiciones. Las partículas, micelas y los liposomas se describen con más detalle en esta memoria.
Las composiciones descritas en esta memoria (p. ej., composiciones farmacéuticas) se pueden preparar mediante cualquier método conocido en la técnica (p. ej., farmacológicamente). En general, métodos preparatorios de este tipo incluyen las etapas de asociar un compuesto con un agente descrito en esta memoria (es decir, el "ingrediente activo"), opcionalmente con un soporte o excipiente, y/o uno o más de otros ingredientes accesorios, y luego, si es necesario y/o deseable, dar forma y/o envasar el producto en una unidad monodosis o multidosis deseada.
Las composiciones se pueden preparar, envasar y/o vender a granel, como una dosis unitaria única y/o como una pluralidad de dosis unitarias únicas. Tal como se utiliza en esta memoria, una "dosis unitaria" es una cantidad discreta de la composición que comprende una cantidad predeterminada del ingrediente activo. La cantidad del ingrediente activo es generalmente igual a la dosis del ingrediente activo que se administraría a un sujeto y/o una fracción conveniente de una dosis de este tipo como, por ejemplo, la mitad o un tercio una dosis de este tipo.
Las cantidades relativas del ingrediente activo, el excipiente (p. ej., el excipiente farmacéutica o cosméticamente aceptable) y/o cualquier ingrediente adicional en una composición variarán, dependiendo de la identidad, el tamaño y/o el estado del sujeto tratado y, además, dependiendo de la vía por la que se ha de administrar la composición. La composición puede comprender entre 0,1 % y 100 % (p/p) de ingrediente activo.
Los excipientes utilizados en la fabricación de las composiciones proporcionadas incluyen diluyentes inertes, agentes dispersantes y/o granulantes, agentes tensioactivos y/o emulsionantes, agentes desintegrantes, aglutinantes, conservantes, agentes tampón, agentes lubricantes y/o aceites. También pueden estar presentes en la composición excipientes tales como manteca de cacao y ceras para supositorios, agentes colorantes, agentes de recubrimiento, edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Diluyentes ejemplares incluyen carbonato de calcio, carbonato de sodio, fosfato de calcio, fosfato dicálcico, sulfato de calcio, hidrógeno-fosfato de calcio, fosfato de sodio, lactosa, sacarosa, celulosa, celulosa microcristalina, caolín, manitol, sorbitol, inositol, cloruro de sodio, almidón seco, almidón de maíz, azúcar en polvo y mezclas de los mismos.
Agentes de granulación y/o dispersantes ejemplares incluyen fécula de patata, almidón de maíz, almidón de tapioca, glicolato de almidón sódico, arcillas, ácido algínico, goma guar, pulpa de cítricos, agar, bentonita, celulosa y productos de madera, esponja natural, resinas de intercambio catiónico, carbonato de calcio, silicatos, carbonato de sodio, poli(vinil-pirrolidona) reticulada (crospovidona), carboximetil almidón sódico (glicolato de almidón sódico), carboximetil celulosa, carboximetil celulosa sódica reticulada (croscarmelosa), metilcelulosa, almidón pregelatinizado (almidón 1500), almidón microcristalino, almidón insoluble en agua, carboximetil celulosa de calcio, silicato de aluminio y magnesio (Veegum), lauril sulfato de sodio, compuestos de amonio cuaternario y mezclas de los mismos.
Agentes tensioactivos y/o emulsionantes ejemplares incluyen emulsionantes naturales (p. ej., acacia, agar, ácido algínico, alginato de sodio, tragacanto, condrux, colesterol, xantano, pectina, gelatina, yema de huevo, caseína, grasa de lana, colesterol, cera y lecitina), arcillas coloidales (p. ej., bentonita (silicato de aluminio) y Veegum (silicato de aluminio y magnesio)), derivados de aminoácidos de cadena larga, alcoholes de alto peso molecular (p. ej., alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol oleílico, monoestearato de triacetina, diestearato de etilenglicol, monoestearato de glicerilo y monoestearato de propilenglicol, poli(alcohol vinílico)), carbómeros (p. ej., carboxi polimetileno, ácido poliacrílico, polímero de ácido acrílico y polímero de carboxivinilo), carragenano, derivados celulósicos (p. ej., carboximetilcelulosa sódica, celulosa en polvo, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, metilcelulosa), ésteres de ácidos grasos de sorbitán (p. ej., monolaurato de polioxietilen sorbitán (Tween® 20), polioxietilen sorbitán (Tween® 60), monooleato de polioxietilen sorbitán (Tween® 80), monopalmitato de sorbitán (Span® 40), monoestearato de sorbitán (Span® 60), triestearato de sorbitán (Span® 65), monooleato de glicerilo, monooleato de sorbitán (Span® 80), ésteres de polioxietileno (p. ej., monoestearato de polioxietileno (Myrj® 45), aceite de ricino hidrogenado con polioxietileno, aceite de ricino polietoxilado, estearato de polioximetileno y Solutol®), ésteres de ácidos grasos de sacarosa, ésteres de ácidos grasos de polietilenglicol (p. ej., Cremophor®), éteres de polioxietileno (p. ej., lauril éter de polioxietileno (Brij® 30)), poli(vinil-pirrolidona), monolaurato de dietilenglicol, oleato de trietanolamina, oleato de sodio, oleato de potasio, oleato de etilo, ácido oleico, laurato de etilo, lauril sulfato de sodio, Pluronic® F -68, poloxámero P-188, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de benzalconio, docusato de sodio y/o mezclas de los mismos.
Aglutinantes ejemplares incluyen almidón (p. ej., almidón de maíz y pasta de almidón), gelatina, azúcares (p. ej., sacarosa, glucosa, dextrosa, dextrina, melazas, lactosa, lactitol, manitol, etc.), gomas naturales y sintéticas (p. ej., acacia, alginato de sodio, extracto de musgo irlandés, goma panwar, goma ghatti, mucílago de cáscaras de isapol, carboximetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil metilcelulosa, celulosa microcristalina, acetato de celulosa, poli(vinil-pirrolidona), silicato de magnesio y aluminio (Veegum®) y arabogalactano de alerce), alginatos, poli(óxido de etileno), polietilenglicol, sales inorgánicas de calcio, ácido silícico, polimetacrilatos, ceras, agua, alcohol y/o mezclas de los mismos.
Conservantes ejemplares incluyen antioxidantes, agentes quelantes, conservantes antimicrobianos, conservantes antifúngicos, conservantes antiprotozoarios, conservantes alcohólicos, conservantes de carácter ácido y otros conservantes. En determinadas realizaciones, el conservante es un antioxidante. En otras realizaciones, el conservante es un agente quelante.
Antioxidantes ejemplares incluyen alfa tocoferol, ácido ascórbico, palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, monotioglicerol, metabisulfito de potasio, ácido propiónico, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio y sulfito de sodio.
Agentes quelantes ejemplares incluyen ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sales e hidratos del mismos (p. ej., edetato de sodio, edetato disódico, edetato trisódico, edetato cálcico disódico, edetato dipotásico y similares), ácido cítrico y sales e hidratos del mismo (p. ej., ácido cítrico monohidrato), ácido fumárico y sales e hidratos del mismo, ácido málico y sales e hidratos del mismo, ácido fosfórico y sales e hidratos del mismo y ácido tartárico y sales e hidratos del mismo. Conservantes antimicrobianos ejemplares incluyen cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, alcohol bencílico, bronopol, cetrimida, cloruro de cetilpiridinio, clorhexidina, clorobutanol, clorocresol, cloroxilenol, cresol, alcohol etílico, glicerol, hexetidina, imidurea, fenol, fenoxietanol, alcohol feniletílico, nitrato fenilmercúrico, propilenglicol y timerosal.
Conservantes antifúngicos ejemplares incluyen butilparabeno, metilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico, ácido hidroxibenzoico, benzoato de potasio, sorbato de potasio, benzoato de sodio, propionato de sodio y ácido sórbico.
Conservantes de alcohol ejemplares incluyen etanol, polietilenglicol, fenol, compuestos fenólicos, bisfenol, clorobutanol, hidroxibenzoato y alcohol feniletílico.
Conservantes de carácter ácido ejemplares incluyen vitamina A, vitamina C, vitamina E, betacaroteno, ácido cítrico, ácido acético, ácido dehidroacético, ácido ascórbico, ácido sórbico y ácido fítico.
Otros conservantes incluyen tocoferol, acetato de tocoferol, mesilato de deteroxima, cetrimida, hidroxianisol butilado (BHA, por sus siglas en inglés), hidroxitolueno butilado (BHT, por sus siglas en inglés), etilendiamina, lauril sulfato de sodio (SLS, por sus siglas en inglés), lauril éter sulfato de sodio (SLES, por sus siglas en inglés), bisulfito de sodio, metabisulfito de sodio, sulfito de potasio, metabisulfito de potasio, Glydant® Plus, Phenonip®, metilparabeno, Germall® 115, Germaben® II, Neolone®, Kathon® y Euxyl®.
Agentes tampón ejemplares incluyen soluciones tampón de citrato, soluciones tampón de acetato, soluciones tampón de fosfato, cloruro amónico, carbonato cálcico, cloruro cálcico, citrato cálcico, glubionato cálcico, gluceptato cálcico, gluconato cálcico, ácido D-glucónico, glicerofosfato cálcico, lactato cálcico, ácido propanoico, levulinato de calcio, ácido pentanoico, fosfato de calcio dibásico, ácido fosfórico, fosfato de calcio tribásico, fosfato de hidróxido de calcio, acetato de potasio, cloruro de potasio, gluconato de potasio, mezclas de potasio, fosfato de potasio dibásico, fosfato de potasio monobásico, mezclas de fosfato de potasio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, cloruro sódico, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio dibásico, fosfato de sodio monobásico, mezclas de fosfato de sodio, trometamina, hidróxido de magnesio, hidróxido de aluminio, ácido algínico, agua apirógena, solución salina isotónica, solución de Ringer, alcohol etílico y mezclas de los mismos.
Agentes lubricantes ejemplares incluyen estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, sílice, talco, malta, behanato de glicerilo, aceites vegetales hidrogenados, polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio, leucina, lauril sulfato de magnesio, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos.
Aceites naturales ejemplares incluyen aceite de almendra, semilla de albaricoque, aguacate, babasú, bergamota, semilla de casis, borraja, cade, manzanilla, canola, alcaravea, carnauba, ricino, canela, manteca de cacao, coco, hígado de bacalao, café, maíz, semilla de algodón, emú, eucalipto, onagra, pescado, linaza, geraniol, calabaza, semilla de uva, avellana, hisopo, miristato de isopropilo, jojoba, nuez de kukui, lavandín, lavanda, limón, litsea cubeba, nuez de macademia, malva, semilla de mango, semilla de espuma de los prados, mink, nuez moscada, aceituna, naranja, reloj anaranjado, palma, palmiste, pepita de melocotón, cacahuete, semilla de amapola, semilla de calabaza, colza, salvado de arroz, romero, cártamo, sándalo, sasquana, ajedrea, espino amarillo, sésamo, manteca de karité, aceite de silicona, soja, girasol, árbol de té, cardo, tsubaki, vetiver, nuez y germen de trigo. Aceites sintéticos ejemplares incluyen, pero no se limitan a estearato de butilo, triglicérido caprílico, triglicérido cáprico, ciclometicona, sebacato de dietilo, dimeticona 360, miristato de isopropilo, aceite mineral, octildodecanol, alcohol oleílico, aceite de silicona y mezclas de los mismos.
Adicionalmente, la composición puede comprender, además, una apolipoproteína. Estudios previos han informado que la apolipoproteína E (ApoE) fue capaz de mejorar la absorción celular y el silenciamiento de genes para un tipo determinado de materiales. Véase, p. ej., Akinc, A. et al., Targeted delivery of RNAi therapeutics with endogenous and exogenous ligand-based mechanisms. Mol Ther. 18(7): p. 1357-64. En determinadas realizaciones, la apolipoproteína es ApoA, ApoB, ApoC, ApoE o ApoH, o una de sus isoformas
Formas de dosificación líquidas para administración oral y parenteral incluyen emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires. En determinadas realizaciones, las emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires son emulsiones, microemulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires cosméticamente aceptables. Además de los ingredientes activos, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (p. ej., aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán y mezclas de los mismos. Además de los diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes. En determinadas realizaciones para la administración parenteral, se utilizan agentes solubilizantes tales como Cremophor®, alcoholes, aceites, aceites modificados, glicoles, polisorbatos, ciclodextrinas, polímeros y mezclas de los mismos.
Preparaciones inyectables, por ejemplo, suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables estériles pueden formularse de acuerdo con la técnica conocida utilizando agentes dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable estéril puede ser una solución, suspensión o emulsión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico aceptable por vía parenteral, por ejemplo, en forma de una solución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer, U.S.P. y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos estériles se emplean convencionalmente como un disolvente o medio de suspensión. Para este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo suave, incluidos los monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como el ácido oleico se utilizan en la preparación de inyectables.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, mediante filtración a través de un filtro de retención de bacterias, o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril antes de su uso.
Con el fin de prolongar el efecto del ingrediente activo, a menudo es deseable retardar su absorción por inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del ingrediente activo depende entonces de su velocidad de disolución, la cual, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de un ingrediente activo administrado por vía parenteral puede lograrse disolviendo o suspendiendo la composición en un vehículo oleoso.
Composiciones para la administración rectal o vaginal son típicamente supositorios que se pueden preparar con excipientes o soportes no irritantes adecuados, tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente pero líquidos a la temperatura corporal y, por lo tanto, se funden en el recto o la cavidad vaginal y liberan el ingrediente activo.
Formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En formas de dosificación sólidas de este tipo, la composición se mezcla con al menos un excipiente o soporte inerte (p. ej., excipiente o soporte farmacéutica o cosméticamente aceptable) tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o (a) cargas o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico, (b) aglutinantes tales como, por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarosa y acacia, (c) humectantes tales como glicerol, (d) agentes desintegrantes tales como agar, carbonato de calcio, fécula de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio, (e) agentes retardadores de la solución tales como parafina, (f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario, (g) agentes humectantes tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol, (h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e (i) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio y mezclas de los mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación puede incluir un agente tampón.
Se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y rellenas duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la farmacología. Opcionalmente pueden comprender agentes opacificantes que pueden liberar el o los ingredientes activos solo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de forma retardada. Ejemplos de composiciones encapsulantes que se pueden utilizar incluyen sustancias poliméricas y ceras. Se pueden emplear composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina blandas y rellenas duras utilizando excipientes tales como lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
La composición puede estar en forma micro-encapsulada con uno o más excipientes como se indicó arriba. Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y cubiertas tales como recubrimientos entéricos, recubrimientos que controlan la liberación y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de formulación. En formas de dosificación sólidas de este tipo, la composición se puede mezclar con al menos un diluyente inerte tal como sacarosa, lactosa o almidón. Formas de dosificación de este tipo pueden comprender, como es práctica normal, sustancias adicionales distintas de los diluyentes inertes, p. ej., lubricantes para la formación de comprimidos y otros auxiliares para la formación de comprimidos tales como estearato de magnesio y celulosa microcristalina. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden comprender agentes tampón. Opcionalmente, pueden comprender agentes opacificantes y pueden ser de una composición tal que liberan el o los ingredientes activos solo, o preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada.
Formas de dosificación para la administración tópica y/o transdérmica de una composición pueden incluir ungüentos, pastas, cremas, lociones, geles, polvos, soluciones, espraís, inhalantes y/o parches. En general, la composición se mezcla en condiciones estériles con un soporte o excipiente y/o cualesquiera conservantes y/o tampones según se pueda requerir. Adicionalmente, se contempla el uso de parches transdérmicos, que a menudo tienen la ventaja añadida de proporcionar un suministro controlado de un ingrediente activo al cuerpo. Formas de dosificación de este tipo se pueden preparar, por ejemplo, dispersando la composición en el medio apropiado. Alternativa o adicionalmente, la velocidad se puede controlar proporcionando una membrana de control de la velocidad y/o dispersando la composición en una matriz polimérica y/o gel.
Dispositivos adecuados para uso en el suministro de composiciones intradérmicas descritas en esta memoria incluyen dispositivos de agujas cortas como los descritos en las patentes de EE.UU. 4.886.499; 5.190.521; 5.328.483; 5.527.288; 4.270.537; 5.015.235; 5.141.496; y 5.417.662. Las composiciones intradérmicas se pueden administrar mediante dispositivos que limitan la longitud de penetración eficaz de una aguja en la piel, tal como los descritos en la publicación PCT WO 99/34850 y equivalentes funcionales de los mismos. Alternativa o adicionalmente, se pueden utilizar jeringas convencionales en el método clásico de administración intradérmica de Mantoux. Son adecuados los dispositivos de inyección a chorro que suministran vacunas líquidas a la dermis vía un inyector de chorro líquido y/o vía una aguja que perfora el estrato córneo y produce un chorro que llega a la dermis. Dispositivos de inyección a chorro se describen, por ejemplo, en las patentes de EE.UU. 5.480.381; 5.599.302; 5.334.144; 5.993.412; 5.649.912; 5.569.189; 5.704.911; 5.383.851; 5.893.397; 5.466.220; 5.339.163; 5.312.335; 5.503.627; 5.064.413; 5.520.639; 4.596.556; 4.790.824; 4.941.880; 4.940.460; y las publicaciones PCT WO 97/37705 y WO 97/13537. Son adecuados los dispositivos balísticos de suministro de polvo/partículas que utilizan gas comprimido para acelerar el agente en forma de polvo a través de las capas exteriores de la piel hasta la dermis.
Formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen, pero no se limitan a preparaciones líquidas y/o semilíquidas tales como linimentos, lociones, emulsiones de aceite en agua y/o de agua en aceite, tales como cremas, ungüentos y/o pastas, y/o soluciones y/o suspensiones. Formulaciones administrables por vía tópica pueden comprender, por ejemplo, de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % (p/p) de ingrediente activo, aunque la concentración del ingrediente activo puede ser tan alta como el límite de solubilidad del ingrediente activo en el disolvente. Formulaciones para administración tópica pueden comprender, además, uno o más de los ingredientes adicionales descritos en esta memoria.
Una composición se puede preparar, envasar y/o vender en una formulación adecuada para la administración pulmonar vía la cavidad bucal. Una formulación de este tipo puede comprender partículas secas que comprenden la composición y que tienen un diámetro en el intervalo de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 7 nanómetros, o de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 nanómetros. Composiciones de este tipo están convenientemente en forma de polvos secos para su administración utilizando un dispositivo que comprende un depósito de polvo seco al que se puede dirigir una corriente de propulsor para dispersar el polvo y/o se puede utilizar un recipiente dispensador de disolvente/polvo autopropulsado tal como un dispositivo que comprende el ingrediente activo disuelto y/o suspendido en un propulsor de bajo punto de ebullición en un recipiente sellado. Polvos de este tipo comprenden partículas en donde al menos el 98 % de las partículas en peso tienen un diámetro superior a 0,5 nanómetros y al menos el 95 % de las partículas en número tienen un diámetro inferior a 7 nanómetros. Alternativamente, al menos el 95 % de las partículas en peso tienen un diámetro superior a 1 nanómetro y al menos el 90 % de las partículas en número tienen un diámetro inferior a 6 nanómetros. Las composiciones de polvo seco pueden incluir un diluyente de polvo fino sólido tal como azúcar y se proporcionan convenientemente en forma de dosis unitaria.
Los propulsores de bajo punto de ebullición incluyen generalmente propulsores líquidos que tienen un punto de ebullición inferior a 65 °F (18,3 °C) a presión atmosférica. Generalmente, el propulsor puede constituir del 50 al 99,9 % (p/p) de la composición y el ingrediente activo puede constituir del 0,1 al 20 % (p/p) de la composición. El propulsor puede comprender, además, ingredientes adicionales tales como un tensioactivo líquido no iónico y/o aniónico sólido y/o un diluyente sólido (que puede tener un tamaño de partícula del mismo orden que las partículas que comprenden el ingrediente activo).
Las composiciones formuladas para suministro pulmonar pueden proporcionar el ingrediente activo en forma de gotas de una solución y/o suspensión. Formulaciones de este tipo pueden prepararse, envasarse y/o venderse en forma de soluciones y/o suspensiones acuosas y/o alcohólicas diluidas, opcionalmente estériles, que comprenden el ingrediente activo, y pueden administrarse convenientemente utilizando cualquier dispositivo de nebulización y/o atomización. Formulaciones de este tipo pueden comprender, además, uno o más ingredientes adicionales que incluyen, pero no se limitan a un agente aromatizante tal como sacarina sódica, un aceite volátil, un agente tampón, un agente tensioactivo y/o un conservante tal como hidroxibenzoato de metilo. Las gotitas proporcionadas por esta vía de administración pueden tener un diámetro medio en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 nanómetros.
Las formulaciones descritas en esta memoria como útiles para el suministro pulmonar son útiles para el suministro intranasal de una composición. Otra formulación adecuada para la administración intranasal es un polvo tosco que comprende la composición y que tiene una partícula promedio de aproximadamente 0,2 a 500 micrómetros. Una formulación de este tipo se administra por inhalación rápida a través de las fosas nasales desde un recipiente del polvo que se mantiene cerca de las fosas nasales.
Formulaciones para la administración nasal pueden, por ejemplo, comprender de aproximadamente 0,1 % (p/p) hasta tanto como 100 % (p/p) del ingrediente activo, y pueden comprender uno o más de los ingredientes adicionales descritos en esta memoria.
Una composición se puede preparar, envasar y/o vender en una formulación para la administración bucal. Formulaciones de este tipo pueden, por ejemplo, estar en forma de comprimidos y/o pastillas preparadas utilizando métodos convencionales, y pueden contener, por ejemplo, 0,1 a 20 % (p/p) de ingrediente activo, comprendiendo el resto una composición oralmente soluble y/o degradable y, opcionalmente, uno o más de los ingredientes adicionales descritos en esta memoria. Alternativamente, las formulaciones para la administración bucal pueden comprender un polvo y/o una solución y/o suspensión aerosolizada y/o atomizada que comprende el ingrediente activo. Formulaciones en polvo, aerosolizadas y/o aerosolizadas de este tipo, cuando se dispersan, pueden tener un tamaño medio de partículas y/o gotitas en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 200 nanómetros, y pueden comprender, además, uno o más de los ingredientes adicionales descritos en esta memoria.
Una composición se puede preparar, envasar y/o vender en una formulación para la administración oftálmica. Formulaciones de este tipo pueden, por ejemplo, estar en forma de gotas para los ojos que incluyen, por ejemplo, una solución y/o suspensión al 0,1/1,0 % (p/p) del ingrediente activo en un soporte o excipiente líquido acuoso u oleoso. Gotas de este tipo pueden comprender además agentes tampón, sales y/o uno o más de los ingredientes adicionales descritos en esta memoria. Otras formulaciones administrables por vía oftálmica que son útiles incluyen las que comprenden el ingrediente activo en forma microcristalina y/o en una preparación liposomal. Las gotas para los αdos y/o las gotas para los ojos también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Aunque las descripciones de las composiciones proporcionadas en esta memoria están dirigidas principalmente a composiciones que son adecuadas para la administración a seres humanos, el experto en la materia entenderá que este tipo de composiciones son generalmente adecuadas para la administración a animales de todo tipo. La modificación de las composiciones adecuadas para la administración a seres humanos con el fin de hacer que las composiciones sean adecuadas para la administración a diversos animales es bien conocida, y el farmacólogo veterinario con experiencia ordinaria puede diseñar y/o realizar una modificación de este tipo con experimentación ordinaria.
Las composiciones proporcionadas en esta memoria se formulan típicamente en forma de unidades de dosificación para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. Se entenderá, sin embargo, que el uso diario total de las composiciones será decidido por el médico tratante dentro del alcance del buen juicio médico. El nivel de dosis terapéuticamente eficaz específico para cualquier sujeto u organismo particular dependerá de una diversidad de factores que incluyen la enfermedad que se está tratando y la gravedad del trastorno; la actividad del ingrediente activo específico empleado; la composición específica empleada; la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta del sujeto; el tiempo de administración, la vía de administración y la velocidad de excreción del ingrediente activo específico empleado; la duración del tratamiento; fármacos utilizados en combinación o coincidentes con el ingrediente activo específico empleado; y factores similares, bien conocidos en las artes médicas.
Las composiciones proporcionadas en esta memoria se pueden administrar por cualquier vía, incluida la enteral (p. ej., oral), parenteral, intravenosa, intramuscular, intra-arterial, intramedular, intratecal, subcutánea, intraventricular, transdérmica, interdérmica, rectal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (tal como mediante polvos, ungüentos, cremas y/o gotas), mucosal, nasal, bucal, sublingual; por instilación intratraqueal, instilación bronquial y/o inhalación; y/o como espray oral, espray nasal y/o aerosol. Vías específicamente contempladas son la administración oral, la administración intravenosa (p. ej., inyección intravenosa sistémica), la administración regional víael suministro de sangre y/o linfa y/o la administración directa a un sitio afectado. En general, la vía de administración más apropiada dependerá de una diversidad de factores que incluyen la naturaleza del agente (p. ej., su estabilidad en el entorno del tracto gastrointestinal) y/o el estado del sujeto (p. ej., si el sujeto es capaz de tolerar la administración oral).
La cantidad exacta de un agente requerida para lograr una cantidad eficaz variará de un sujeto a otro, dependiendo, por ejemplo, de la especie, la edad y el estado general del sujeto, la gravedad de los efectos secundarios o el trastorno, la identidad del agente particular, el modo de administración, y similares. La dosificación deseada se puede administrar tres veces al día, dos veces al día, una vez al día, cada dos días, cada tercer día, cada semana, cada dos semanas, cada tres semanas o cada cuatro semanas. En determinadas realizaciones, la dosificación deseada se puede administrar utilizando múltiples administraciones (p. ej., dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, once, doce, trece, catorce o más administraciones).
En determinadas realizaciones, una cantidad eficaz de un agente para la administración una o más veces al día a un ser humano adulto de 70 kg puede comprender aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 3000 mg, aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 2000 mg, aproximadamente 0,0001 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 0,001 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 1000 mg, aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg, aproximadamente 10 mg a aproximadamente 1000 mg o aproximadamente 100 mg a aproximadamente 1000 mg, de un agente por forma de dosificación unitaria.
En determinadas realizaciones, los agentes descritos en esta memoria pueden estar en niveles de dosificación suficientes para suministrar de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 40 mg/kg, preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg/kg a aproximadamente 30 mg/kg, de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg, y más preferiblemente de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg, del peso corporal del sujeto por día, una o más veces al día, para obtener el efecto terapéutico y/o profiláctico deseado.
Se apreciará que los intervalos de dosis como se describen en esta memoria proporcionan una guía para la administración de las composiciones proporcionadas a un adulto. La cantidad a administrar, por ejemplo, a un niño o un adolescente puede ser determinada por un médico o una persona experta en la técnica y puede ser inferior o igual a la administrada a un adulto.
Composiciones descritas en esta memoria pueden incluir, además, un polímero hidrófilo (p. ej., polietilenglicol (PEG)). Las composiciones descritas en esta memoria pueden incluir, además, un lípido (p. ej., un esteroide, un colesterol sustituido o no sustituido o un material que contiene polietilenglicol (PEG)). En determinadas realizaciones, el lípido incluido en las composiciones es un triglicérido, un diglicérido, un lípido PEGilado, un fosfolípido (p. ej., 1,2-diestearoilsn-glicero-3-fosfocolina (DSPC)), un esteroide, un colesterol sustituido o no sustituido, una apolipoproteína o una combinación de los mismos. En determinadas realizaciones, las composiciones incluyen dos componentes seleccionados del grupo que consiste en los siguientes componentes: un polímero hidrófilo, un triglicérido, un diglicérido, un lípido PEGilado, un fosfolípido, un esteroide, un colesterol sustituido o no sustituido y una apolipoproteína. En determinadas realizaciones, las composiciones incluyen tres componentes seleccionados del grupo que consiste en los siguientes componentes: un polímero hidrófilo, un triglicérido, un diglicérido, un lípido PEGilado, un fosfolípido, un esteroide, un colesterol sustituido o no sustituido y una apolipoproteína. En determinadas realizaciones, las composiciones incluyen al menos cuatro componentes seleccionados del grupo que consiste en los siguientes componentes: un polímero hidrófilo, un triglicérido, un diglicérido, un lípido PEGilado, un fosfolípido, un esteroide, un colesterol sustituido o no sustituido y una apolipoproteína. En determinadas realizaciones, las composiciones incluyen un polímero hidrófilo, un fosfolípido, un esteroide y un colesterol sustituido o no sustituido. En determinadas realizaciones, las composiciones incluyen PEG, DSPC y colesterol sustituido o no sustituido.
Las composiciones pueden incluir colesterol, un lípido (p. ej., un lípido PEGilado, un fosfolípido, un lípido de colesterol) y una apolipoproteína, además de un compuesto de Fórmula (I) y un agente descrito en esta memoria.
Fosfolípidos ejemplares incluyen, pero no se limitan a 1,2-diestearoiyl-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), dioleoilfosfatidilcolina (DOPC), dipalmitoilfosfatidilcolina (DPPC), dioleoilfosfatidilglicerol (DOPG), dipalmitoilfosfatidilglicerol (DPPG), dioleoilfosfatidiletanolamina (DOPE), palmitoiloleoilfosfatidilcolina (POPC), palmitoiloleoil-fosfatidiletanolamina (POPE), dioleoil-fosfatidiletanolamina, 4-(N-maleimidometil)-ciclohexano-1 -carboxilato (DOPE-mal), dipalmitoil fosfatidil etanolamina (DPPE), dimiristoilfosfoetanolamina (DMPE), distearoilfosfatidil-etanolamina (Ds Pe ), 16-O-monometil PE, 16-O-dimetil PE y 18-1-trans PE, 1-estearoil-2-oleoilfosfatidiletanolamina (SOPE).
Lípidos de colesterol ejemplares incluyen, pero no se limitan a colesterol PEGilado y DC-Col (N,N-dimetil-N-etilcarboxamidocolesterol).
Lípidos PEGilados ejemplares incluyen, pero no se limitan a colesterol PEGilado, 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-2000] (C14-PEG 2000, Avanti), N-octanoil-esfingosins-1-[succinil(metoxi polietilen glicol)-2000] y dimiristoilglicerol (DMG)-PEG-2K. En algunas realizaciones, los uno o más lípidos PEGilados comprenden una cadena de poli(etilen)glicol de hasta 5 kDa de longitud unida covalentemente a un lípido con cadena(s) de alquilo de C6-C20 de longitud.
En determinadas realizaciones, las composiciones incluyen dos o más componentes seleccionados del grupo que consiste en los siguientes componentes: un lípido PEGilado, un fosfolípido, colesterol, un lípido de colesterol y una apolipoproteína. En determinadas realizaciones, las composiciones incluyen un fosfolípido, colesterol y un lípido PEGilado. En determinadas realizaciones, las composiciones incluyen 1,2-diestearoil-sn-glicero-3-fosfocolina (DSPC), colesterol y C14-PEG-2000.
Las composiciones descritas en esta memoria pueden ser útiles en otras aplicaciones, p. ej., aplicaciones no médicas. Las composiciones nutracéuticas descritas en esta memoria pueden ser útiles en el suministro de una cantidad eficaz de un nutracéutico, p. ej., un complemento dietético, a un sujeto que lo necesite. Las composiciones cosméticas descritas en esta memoria pueden formularse como una crema, pomada, bálsamo, pasta, película o líquido, etc., y pueden ser útiles en la aplicación de maquillaje, productos para el cabello y materiales útiles para la higiene personal, etc. Composiciones descrito en esta memoria pueden ser útiles para otras aplicaciones no médicas, p. ej., como una emulsión, emulsionante o recubrimiento, útil, por ejemplo, como componente de alimentos, para extinguir incendios, para desinfectar superficies, para limpiar aceite y/o como material a granel.
Agentes
Agentes que se suministran mediante los sistemas (p. ej., composiciones farmacéuticas) descritos en esta memoria pueden ser (p. ej., terapéuticos o profilácticos), agentes de diagnóstico, cosméticos o nutracéuticos. Cualquier compuesto químico que se ha de administrar a un sujeto puede suministrarse utilizando los complejos, picopartículas, nanopartículas, micropartículas, micelas o liposomas descritos en esta memoria. El agente puede ser una molécula orgánica, una molécula inorgánica, un ácido nucleico, una proteína, un péptido, un polinucleótido, un agente de fijación de objetivo, un compuesto químico marcado isotópicamente, una vacuna, un agente inmunológico o un agente útil en el bioprocesamiento (p. ej., fabricación intracelular de proteínas, tal como el bioprocesamiento de una célula de un producto químico o combustible comercialmente útil). Por ejemplo, el suministro intracelular de un agente puede ser útil en el bioprocesamiento manteniendo la salud y/o el crecimiento de la célula, p. ej., en la fabricación de proteínas. Cualquier compuesto químico a administrar a un sujeto o ponerse en contacto con una célula puede suministrarse al sujeto o a la célula utilizando las composiciones.
Agentes ejemplares que pueden incluirse en una composición descrita en esta memoria incluyen, pero no se limitan a moléculas pequeñas, compuestos organometálicos, polinucleótidos, proteínas, péptidos, hidratos de carbono, monosacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, nucleoproteínas, mucoproteínas, lipoproteínas, moléculas pequeñas enlazadas a proteínas, glicoproteínas, esteroides, nucleótidos, oligonucleótidos, polinucleótidos, nucleósidos, oligonucleótidos antisentido, lípidos, hormonas, vitaminas, células, metales, agentes de fijación de objetivo, compuestos químicos marcados isotópicamente, fármacos (p. e j compuestos aprobados para uso humano o veterinario por la US Food and Drug Administration según lo dispuesto en el Código de Regulaciones Federales), vacunas, agentes inmunológicos, agentes útiles en el bioprocesamiento y mezclas de los mismos. Los agentes de fijación de objetivo se describen con más detalle en esta memoria. En determinadas realizaciones, los agentes son agentes nutracéuticos. En determinadas realizaciones, los agentes son agentes farmacéuticos (p. ej., un agente terapéutico o profiláctico). En determinadas realizaciones, el agente es un agente antibiótico (p. ej., un agente antibacteriano, antiviral o antifúngico), anestésico, agente esteroide, agente antiproliferativo, agente antiinflamatorio, agente antiangiogénico, agente anti-neoplásico, agente anticanceroso, agente antidiabético, antígeno, vacuna, anticuerpo, descongestionante, antihipertensivo, sedante, agente anticonceptivo, agente progestacional, anticolinérgico, analgésico, inmunosupresor, antidepresivo, antipsicótico, agente bloqueante p-adrenérgico, diurético, agente activo cardiovascular, agente vasoactivo, no esteroide, agente nutricional, agente antialérgico o agente analgésico. Las vacunas pueden comprender proteínas o péptidos aislados, organismos y virus inactivados, organismos y virus muertos, organismos o virus modificados genéticamente y extractos de células. Los agentes terapéuticos y profilácticos pueden combinarse con interleuquinas, interferón, citoquinas y adyuvantes tales como la toxina del cólera, el alumbre y el adyuvante de Freund, etc.
En determinadas realizaciones, un agente para administrar o utilizar en una composición descrita en esta memoria es un polinucleótido. En determinadas realizaciones, el agente es ADN plasmídico (ADNp). En determinadas realizaciones, el agente es ADN de cadena sencilla (ADNcs), ADN de doble cadena (ADNdc), ADN genómico (ADNg), ADN complementario (ADNc), ADN antisentido, ADN de cloroplasto (ADNct o ADNcp), ADN microsatélite, Ad N mitocondrial (ADNmt o ADNm), ADN de cinetoplasto (ADNk), un provirus, un lisógeno, ADN repetitivo, ADN satélite o ADN viral. En determinadas realizaciones, el agente es ARN. En determinadas realizaciones, el agente es ARN de interferencia pequeño (ARNip). En determinadas realizaciones, el agente es ARN mensajero (ARNm). En determinadas realizaciones, el agente es ARN de cadena sencilla (ARNcs), ARN de doble cadena (ARNdc), ARN de interferencia pequeño (ARNip), ARN mensajero (ARNm), ARN mensajero precursor (ARNpre-m), ARN de horquilla pequeña o ARN de horquilla corta (ARNhc), microARN (miARN), ARN guía (ARNg), ARN de transferencia (ARNt), ARN antisentido (ARNas), ARN heterogéneo nuclear (ARNhn), A r N codificante, Ar N no codificante (ARNnc), Ar N largo no codificante (ARNnc largo o ARNlnc), ARN satélite, ARN satélite viral, ARN de partículas de reconocimiento de señales, ARN citoplásmico pequeño, ARN nuclear pequeño (ARNnp), ARN ribosómico (ARNr), ARN que interactúa con Piwi (ARNpi), un ácido poliinosínico, una ribozima, una flexizima, ARN nucleolar pequeño (ARNnop), ARN conductor de corte y empalme, ARN viral o ARN satélite viral. En determinadas realizaciones, el agente es un ARN que lleva a cabo la interferencia de ARN (ARNi). El fenómeno de la ARNi se trata con mayor detalle, por ejemplo, en las siguientes referencias: Elbashir et al., 2001, Genes Dev., 15:188; Fire et al., 1998, Nature, 391:806; Tabara et al., 1999, Cell, 99:123; Hammond et al., Nature, 2000, 404:293; Zamore et al., 2000, Cell, 101:25; Chakraborty, 2007, Curr. Drug Targets, 8:469; y Morris y Rossi, 2006, Gene Ther., 13:553. En determinadas realizaciones, tras el suministro de un ARN en un sujeto, tejido o célula, el ARN es capaz de interferir con la expresión de un gen específico en el sujeto, tejido o célula. En determinadas realizaciones, el agente es un ADNp, ARNip, ARNm o una combinación de los mismos.
En determinadas realizaciones, el polinucleótido se puede proporcionar como un agente antisentido o ARNi. Véase, p. ej., Fire et al., Nature 391:806-811, 1998. La terapia antisentido pretende incluir, p. ej., la administración o la provisión in situ de polinucleótidos de cadena sencilla o de doble cadena, o derivados de los mismos, que hibridan específicamente, p. ej., se unen, bajo condiciones celulares, con ARNm celular y/o ADN genómico, o mutantes de los mismos, para inhibir la expresión de la proteína codificada, p. ej., inhibiendo la transcripción y/o traducción. Véase, por ejemplo, Véase, p. ej., Crooke, "Molecular mechanisms of action of antisense drugs," Biochim. Biophys. Acta 1489(1 ):31 -44, 1999; Crooke, "Evaluating the mechanism of action of anti-proliferative antisense drugs," Antisense Nucleic AcidDrugDev. 10(2):123-126, discusión 127, 2000; Methods in Enzymology volúmenes 313-314, 1999. La unión puede ser por complementariedad convencional de pares de bases o, por ejemplo, en el caso de unión a dúplex de ADN, a través de interacciones específicas en el surco principal de la doble hélice (es decir, formación de la triple hélice). Véase, p. ej., Chan et al., J. Mol. Med. 75(4):267-282, 1997.
En algunas realizaciones, ADNp, ARNip, ARNdc, ARNhc, miARN, ARNm, ARNt, ARNas y/o ARNi pueden diseñarse y/o predecirse utilizando uno o más de un gran número de algoritmos disponibles. Para dar solo algunos ejemplos, los siguientes recursos se pueden utilizar para diseñar y/o predecir polinucleótidos: algoritmos que se encuentran en Alnylum Online; Dharmacon Online; OligoEngine Online; Molecula Online; Ambion Online; BioPredsi Online; RNAi Web Online; Chang Bioscience Online; Invitrogen Online; LentiWeb Online GenScript Online; Protocol Online; Reynolds et al., 2004, Nat. Biotechnol., 22:326; Naito et al., 2006, Nucleic Acids Res., 34:W448; Li et al., 2007, RNA, 13:1765; Yiu et al., 2005, Bioinformatics, 21:144; y Jia et al., 2006, BMC Bioinformatics, 7: 271.
El polinucleótido incluido en una composición puede ser de cualquier tamaño o secuencia, y puede ser de cadena sencilla o de doble cadena. En determinadas realizaciones, el polinucleótido incluye al menos aproximadamente 30, al menos aproximadamente 100, al menos aproximadamente 300, al menos aproximadamente 1.000, al menos aproximadamente 3.000 o al menos aproximadamente 10.000 pares de bases. En determinadas realizaciones, el polinucleótido incluye menos de aproximadamente 10.000, menos de aproximadamente 3.000, menos de aproximadamente 1.000, menos de aproximadamente 300, menos de aproximadamente 100 o menos de aproximadamente 30 pares de bases. Combinaciones de los intervalos anteriores (p. ej., al menos aproximadamente 100 y menos de aproximadamente 1.000) también están dentro del alcance de la invención. El polinucleótido se puede proporcionar por cualesquiera medios conocidos en la técnica. En determinadas realizaciones, el polinucleótido se modifica usando técnicas recombinantes. Véase, p. ej., Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 1999); Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2a Ed., ed. por Sambrook, Fritsch y Maniatis (Cold Spring Harbor Laboratory Press: 1989). El polinucleótido también puede obtenerse de fuentes naturales y purificarse de componentes contaminantes que se encuentran normalmente en la naturaleza. El polinucleótido también se puede sintetizar químicamente en un laboratorio. En determinadas realizaciones, el polinucleótido se sintetiza utilizando química de fase sólida estándar. El polinucleótido puede aislarse y/o purificarse. En determinadas realizaciones, el polinucleótido está sustancialmente libre de impurezas. En determinadas realizaciones, el polinucleótido está libre en al menos aproximadamente el 50 %, al menos aproximadamente el 60 %, al menos aproximadamente el 70 %, al menos aproximadamente el 80 %, al menos aproximadamente el 90 %, al menos aproximadamente el 95 % o al menos aproximadamente el 99 % de impurezas.
El polinucleótido puede modificarse por medios físicos, químicos y/o biológicos. Las modificaciones incluyen metilación, fosforilación y protección terminal, etc. En determinadas realizaciones, las modificaciones conducen a una estabilidad incrementada del polinucleótido.
Siempre que se emplee un polinucleótido en la composición, también se puede utilizar un derivado del polinucleótido. Estos derivados incluyen productos resultantes de modificaciones del polinucleótido en los restos de base, restos de azúcar y/o restos de fosfato del polinucleótido. Restos de base modificados incluyen, pero no se limitan a 2-aminoadenosina, 2-tiotimidina, inosina, pirrolo-pirimidina, 3-metil adenosina, 5-metilcitidina, C5-bromouridina, C5-fluorouridina, C5-yodoruridina, C5-propinil-uridina, C5-propinil-citidina, C5-metilcitidina, 7-deazaadenosina, 7-deazaguanosina, 8-oxoadenosina, 8-oxoguanosina, O(6)-metilguanina y 2-tiocitidina. Los restos de azúcar modificados incluyen, pero no se limitan a 2'-fluororribosa, ribosa, 2'-desoxirribosa, 3'-azido-2',3'-didesoxirribosa, 2',3'-didesoxirribosa, arabinosa (el 2'- epímero de ribosa), azúcares acíclicos y hexosas. Los nucleósidos pueden unirse mediante enlaces distintos del enlace fosfodiéster que se encuentra en el ADN y el ARN que se producen de forma natural. Los enlaces modificados incluyen, pero no se limitan a enlaces fosforotioato y 5'-N-fosforamidita. Pueden utilizarse combinaciones de las diversas modificaciones en un único polinucleótido. Estos polinucleótidos modificados se pueden proporcionar por cualquier medio conocido en la técnica; sin embargo, como apreciarán los expertos en la técnica, los polinucleótidos modificados pueden prepararse utilizando química de síntesis in vitro.
El polinucleótido descrito en esta memoria puede tener cualquier forma, tal como un plásmido circular, un plásmido linealizado, un cósmido, un genoma viral, un genoma viral modificado y un cromosoma artificial.
El polinucleótido descrito en esta memoria puede ser de cualquier secuencia. En determinadas realizaciones, el polinucleótido codifica una proteína o un péptido. La proteína codificada puede ser una enzima, una proteína estructural, un receptor, un receptor soluble, un canal iónico, una proteína activa (p. ej., farmacéuticamente activa), una citoquina, una interleuquina, un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, un antígeno, un factor de coagulación, una albúmina, un factor de crecimiento, una hormona, e insulina, etc. El polinucleótido también puede comprender regiones reguladoras para controlar la expresión de un gen. Estas regiones reguladoras pueden incluir, pero no se limitan a promotores, elementos potenciadores, elementos represores, cajas TATA, sitios de unión ribosómica y sitios de parada para la transcripción, etc. En determinadas realizaciones, el polinucleótido no está destinado a codificar una proteína. Por ejemplo, el polinucleótido se puede utilizar para corregir un error en el genoma de la célula que se está transfectando.
En determinadas realizaciones, el polinucleótido descrito en esta memoria comprende una secuencia que codifica un péptido o una proteína antigénicos. Una composición que contiene el polinucleótido puede suministrarse a un sujeto para inducir una respuesta inmunológica suficiente para disminuir la posibilidad de una infección posterior y/o disminuir los síntomas asociados con una infección de este tipo. El polinucleótido de estas vacunas puede combinarse con interleuquinas, interferón, citoquinas y/o adyuvantes descritos en esta memoria.
La proteína o los péptidos antigénicos codificados por el polinucleótido pueden derivar de organismos bacterianos, tales como Streptococccus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyrogenes, Corynebacterium diphtheriae, Listeria monocytogenes, Bacillus anthracis, Clostridium tetani, Clostridium botulinum, Clostridium perfringens, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae, Streptococcus mutans, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella typhi, Haemophilus parainfluenzae, Bordetella pertussis, Francisella tularensis, Yersinia pestis, Vibrio cholerae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium leprae, Treponema pallidum, Leptospirosis interrogans, Borrelia burgdorferi, y Camphylobacter jejuni; de virus, tales como el virus de la viruela, el virus de la influenza A, el virus de la influenza B, el virus respiratorio sincitial, el virus de la parainfluenza, el virus del sarampión, el virus del VIH, el virus de varicella-zoster, el virus del herpes simple 1, el virus del herpes simple 2, el citomegalovirus, el virus de Epstein-Barr, rotavirus, rinovirus, adenovirus, virus del papiloma, poliovirus, virus de las paperas, virus de la rabia, virus de la rubéola, virus de coxsackie, virus de la encefalitis equina, virus de la encefalitis japonesa, virus de la fiebre amarilla, virus de la fiebre del Valle del Rift, virus de la hepatitis A, virus de la hepatitis B, virus de la hepatitis C, virus de la hepatitis D y virus de la hepatitis E; y de organismos fúngicos, protozoarios o parásitos, tales como Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Candida albicans, Candida tropicalis, Nocardia asteroides, Rickettsia ricketsii, Rickettsia typhi, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydial psittaci, Chlamydial trachomatis, Plasmodium falciparum, Trypanosoma brucei, Entamoeba histolytica, Toxoplasma gondii, Trichomonas vaginalis, y Schistosoma mansoni.
En determinadas realizaciones, el agente es eritropoyetina (EPO), p. e j, eritropoyetina humana recombinante (rhEPO). La eritropoyetina es una hormona esencial para la producción de glóbulos rojos y puede utilizarse en el tratamiento de enfermedades hematológicas, p. ej., anemia, tal como la anemia resultante de enfermedad renal crónica, anemia inducida por quimioterapia en pacientes con cáncer, enfermedad inflamatoria del intestino (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa) y mielodisplasia del tratamiento del cáncer (quimioterapia y radiación). Eritropoyetinas humanas recombinantes disponibles para su uso incluyen EPOGEN/PROCRIT (Epoetina alfa, rINN) y ARANESp (Darbepoetina alfa, rINN).
Un agente descrito en esta memoria puede unirse de forma no covalente (p. ej., formando un complejo o encapsulándose) a un compuesto como se describe en esta memoria, o puede incluirse en una composición descrita en esta memoria. En determinadas realizaciones, tras el suministro de un agente a una célula, el agente es capaz de interferir con la expresión de un gen específico en la célula.
En determinadas realizaciones, el agente en una composición que se suministra a un sujeto que lo necesita puede ser una mezcla de dos o más agentes que pueden ser útiles, p. ej., como terapias de combinación. Las composiciones que incluyen los dos o más agentes se pueden administrar para lograr un efecto sinérgico. En determinadas realizaciones, las composiciones que incluyen los dos o más agentes pueden administrarse para mejorar la actividad y/o biodisponibilidad, reducir y/o modificar el metabolismo, inhibir la excreción y/o modificar la distribución dentro del cuerpo de un sujeto, de cada uno de los dos o más agentes. También se apreciará que la terapia empleada puede lograr un efecto deseado para el mismo trastorno y/o puede lograr diferentes efectos.
Las composiciones (p. ej., composiciones farmacéuticas) se pueden administrar junto con, antes o después de uno o más agentes (p. ej., agentes farmacéuticos). Los dos o más agentes pueden ser útiles para tratar y/o prevenir una misma enfermedad o diferentes enfermedades descritas en esta memoria. Cada uno de los agentes puede administrarse en una dosis y/o en un horario determinado para ese agente. Los agentes también pueden administrarse juntos entre sí y/o con la composición descrita en esta memoria en una sola dosis o pueden administrarse por separado en diferentes dosis. La combinación particular a emplear en un régimen tendrá en cuenta la compatibilidad de los agentes y/o el efecto terapéutico y/o profiláctico deseado a lograr. En general, se espera que los agentes utilizados en combinación se utilicen en niveles que no excedan los niveles en los que se utilizan individualmente. En algunas realizaciones, los niveles utilizados en combinación serán más bajos que los utilizados individualmente.
Agentes Fijadores de Objetivo
Dado que a menudo es deseable fijar como objetivo una célula, colección de células o tejidos particulares, los compuestos de Fórmula (I) y los complejos, liposomas, micelas y partículas (p. ej., micropartículas y nanopartículas) de los mismos pueden modificarse para incluir restos de fijación de objetivo. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) puede incluir un resto de fijación de objetivo. Se conoce en la técnica una diversidad de agentes o regiones que fijan como objetivo células particulares. Véase, p. ej., Cotten et al., Methods Enzym. 217:618, 1993. El agente de fijación de objetivo puede estar incluido en una partícula de un compuesto de Fórmula (I) o puede estar solo en la superficie de la partícula. El agente de fijación de objetivo puede ser una proteína, un péptido, hidrato de carbono, glicoproteína, lípido, molécula pequeña o polinucleótido, etc. El agente de fijación de objetivo puede utilizarse para fijar como objetivo células o tejidos específicos o puede utilizarse para fomentar la endocitosis o la fagocitosis de la partícula. Ejemplos de agentes de fijación de objetivo incluyen, pero no se limitan a anticuerpos, fragmentos de anticuerpos, proteínas, péptidos, hidratos de carbono, ligandos de receptores, ácido siálico y aptámeros, etc. si el agente de fijación de objetivo se incluye en una partícula, el agente de fijación de objetivo puede ser incluido en la mezcla que se utiliza para formar la partícula. Si el agente de fijación de objetivo está solo en la superficie de una partícula, el agente de fijación de objetivo puede estar asociado con (p. ej., mediante interacciones covalentes o no covalentes (p. ej., electrostáticas, hidrófobas, enlaces de hidrógeno, van der Waals, apilamiento n-n)) la partícula formada utilizando técnicas químicas estándares.
Complejos de un Agente y un Compuesto de Fórmula (I)
Se contempla que los compuestos de Fórmula (I) son útiles en el suministro de uno o más agentes (tales como un polinucleótido (p. ej., ADN (p. ej., ADNp) o ARN (p. ej., ARNip, ARNm), análogos sintéticos de ADN y/o ARN, e híbridos de ADN/ARN, etc.)) a un sujeto que lo necesite. Sin desear estar ligados a teoría alguna particular, los compuestos de Fórmula (I) tienen varias propiedades deseables que hacen que una composición que comprende el compuesto y un agente sea adecuada para suministrar el agente a un sujeto que lo necesite. Las propiedades deseables incluyen: 1) la capacidad del compuesto de formar complejo con y "proteger" al agente que, de lo contrario, podría ser lábil; 2) la capacidad del compuesto de tamponar el pH en un endosoma de una célula del sujeto; 3) la capacidad del compuesto de actuar como una "esponja de protones" y provocar la endosomólisis; y 4) la capacidad del compuesto de neutralizar sustancialmente las cargas negativas del agente.
Un compuesto de Fórmula (I) y un agente pueden formar un complejo en una composición como se describe en esta memoria. Por ejemplo, un compuesto de Fórmula (I) comprende restos amino secundarios y terciarios, que pueden ser útiles para potenciar la capacidad de una composición de la invención que incluye un agente (tal como un polinucleótido) para suministrar el agente a un sujeto (p. ej., en un célula del sujeto) que lo necesite. Los restos amino, estéricamente impedidos o no, pueden interaccionar de forma no covalente con un polinucleótido. Un polinucleótido puede ponerse en contacto con un compuesto de Fórmula (I) en condiciones adecuadas para formar un complejo. En determinadas realizaciones, el polinucleótido se une a un compuesto de Fórmula (I) para formar un complejo a través de una o más interacciones no covalentes descritas en esta memoria. En determinadas realizaciones, el polinucleótido se une a un compuesto de Fórmula (I) para formar un complejo a través de interacciones electrostáticas. Sin desear estar ligados a teoría alguna particular, uno o más restos amino de un compuesto de Fórmula (I) pueden estar cargados positivamente, y el polinucleótido (p. ej., los restos monofosfato, difosfato y/o trifosfato del polinucleótido) pueden estar cargados negativamente, cuando un compuesto de Fórmula (I), o una composición del mismo, se administra a un sujeto que lo necesita (p. ej., cuando el compuesto, o una composición del mismo, se administra al sujeto al pH fisiológico). El polinucleótido puede unirse a un compuesto de Fórmula (I) para formar un complejo a través de interacciones electrostáticas entre las cargas negativas del compuesto de la invención y las cargas positivas del polinucleótido. Al neutralizar sustancialmente las cargas (p. ej., cargas negativas) del polinucleótido, el complejo resultante puede ser capaz de pasar más fácilmente a través de las membranas hidrófobas (p. ej., citoplasmática, lisosomal, endosomal, nuclear) de una célula, en comparación con un polinucleótido, cuyas cargas no son neutralizadas. En determinadas realizaciones, el complejo es sustancialmente neutro. En determinadas realizaciones, el complejo está una cargado ligeramente de forma positiva. En determinadas realizaciones, el complejo tiene un potencial En determinadas realizaciones, el potencial Z está entre 0 y 30. En determinadas realizaciones, tras el suministro de un agente a una célula de un sujeto, el agente es capaz de interferir con la expresión de un gen específico en la célula.
El compuesto de Fórmula (I) incluye restos alquenilo en los restos amino. Los restos alquenilo RL pueden ser hidrófobos y pueden ser útiles para potenciar la capacidad de una composición que comprende un agente (tal como un polinucleótido) de suministrar el agente a un sujeto (p. e j, en una célula del sujeto) que lo necesita. Tal como se utiliza en esta memoria, el término "hidrófobo" se refiere a la capacidad del alquenilo RL de disolver o ayudar a disolverse en grasas, aceites, lípidos y/o disolventes no polares (p. ej., hexano o tolueno). Por ejemplo, los restos alquenilo hidrófobos pueden ayudar a un complejo de un compuesto de Fórmula (I) y un polinucleótido a pasar más fácilmente a través de las membranas celulares, que también son hidrófobas, en comparación con un polinucleótido, que típicamente es hidrófilo.
Los polinucleótidos pueden degradarse química y/o enzimáticamente (p. ej., por nucleasas y nucleotidasas). Se cree que la interacción del compuesto de Fórmula (I) con el polinucleótido previene al menos parcialmente la degradación del polinucleótido.
Un compuesto de Fórmula (I) se puede proporcionar al menos parcialmente como una sal (p. ej., siendo protonado) para formar un complejo con un agente cargado negativamente (p. ej., un polinucleótido). En determinadas realizaciones, el complejo forma partículas que son útiles en el suministro del agente a un sujeto. En determinadas realizaciones, más de un compuesto de Fórmula (I) se puede asociar con un agente. Por ejemplo, el complejo puede incluir 1-10, 1 -100, 1 -1.000, 10-1.000, 100-1.000 o 100-10.000 compuestos asociados con un agente.
La relación entre la cantidad de un compuesto de Fórmula (I) y la cantidad de un agente (p. ej., un polinucleótido) en una composición que incluye el compuesto y el agente (p. ej., como un complejo) puede ajustarse de modo que el agente pueda ser suministrado de forma más eficaz a un sujeto que lo necesita y/o se reduzca la toxicidad de la composición. En determinadas realizaciones, la relación de compuesto de Fórmula (I), o sal del mismo, al agente es al menos aproximadamente 1:1, al menos aproximadamente 2:1, al menos aproximadamente 5:1, al menos aproximadamente 10:1 , al menos aproximadamente 20:1, al menos aproximadamente 50:1, al menos aproximadamente 100:1, al menos aproximadamente 200:1 o al menos aproximadamente 500:1 mol/mol. En determinadas realizaciones, la relación de compuesto de Fórmula (I), o sal del mismo, al agente es menor que aproximadamente 500:1, menor que aproximadamente 200:1, menor que aproximadamente 100:1, menor que aproximadamente 50:1, menor que 20:1, menor que aproximadamente10:1, menor que aproximadamente 5:1, menor que aproximadamente 2:1 o menor que aproximadamente 1:1 mol/mol. Combinaciones de los intervalos anteriores (p. ej., al menos aproximadamente 10:1 y menos de aproximadamente 100:1) también están dentro del alcance de la invención.
La relación entre la cantidad de los restos amino de un compuesto de Fórmula (I) y la cantidad de restos fosfato de un polinucleótido (es decir, relación nitrógeno:fosfato) en una composición que incluye el compuesto y polinucleótido (p. ej., como un complejo) también puede ajustarse de manera que el polinucleótido pueda suministrarse más eficazmente a un sujeto que lo necesite y/o se reduzca la toxicidad de la composición. Véase, p. ej., Incani et al., Soft Matter (2010) 6:2124-2138. En determinadas realizaciones, la relación nitrógeno:fosfato es al menos aproximadamente 1:1, al menos aproximadamente 2:1, al menos aproximadamente 5:1, al menos aproximadamente 10:1 , al menos aproximadamente 20:1, al menos aproximadamente 50:1, al menos aproximadamente 100:1, al menos aproximadamente 200:1 o al menos aproximadamente 500:1 mol/mol. En determinadas realizaciones, la relación nitrógeno:fosfato es menor que aproximadamente 500:1, menor que aproximadamente 200:1, menor que aproximadamente 100:1, menor que aproximadamente 50:1, menor que aproximadamente 20:1, menor que aproximadamente10:1, menor que aproximadamente 5:1, menor que aproximadamente 2:1 o menor que aproximadamente 1:1 mol/mol. Combinaciones de los intervalos anteriores (p. ej., al menos aproximadamente 10:1 y menos de aproximadamente 100:100) también están dentro del alcance de la invención.
Partículas
Una composición que incluye un compuesto de Fórmula (I) y un agente puede estar en forma de una partícula. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) y el agente forman un complejo, y el complejo está en forma de una partícula. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) encapsula el agente y está en forma de una partícula. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se mezcla con el agente, y la mezcla está en forma de una partícula.
En determinadas realizaciones, un complejo de un compuesto de Fórmula (I) y un agente en una composición está en forma de una partícula. En determinadas realizaciones, la partícula es una micropartícula (es decir, una partícula que tiene una dimensión característica de menos de aproximadamente 1 milímetro y al menos aproximadamente 1 micrómetro, en que la dimensión característica de la partícula es la dimensión en sección transversal más pequeña de la partícula. En determinadas realizaciones, la partícula es una nanopartícula (es decir, una partícula que tiene una dimensión característica de menos de aproximadamente 1 micrómetro y al menos aproximadamente 1 nanómetro, en que la dimensión característica de la partícula es la dimensión en sección transversal más pequeña de la partícula). En determinadas realizaciones, el diámetro promedio de la partícula es al menos aproximadamente 10 nm, al menos aproximadamente 30 nm, al menos aproximadamente 100 nm, al menos aproximadamente 300 nm, al menos aproximadamente 1 μm, al menos aproximadamente 3 μm, al menos aproximadamente 10 μm, al menos aproximadamente 30 μm, al menos aproximadamente 100 μm, al menos aproximadamente 300 μm, o al menos aproximadamente 1 mm. En determinadas realizaciones, el diámetro medio de la partícula es menor que aproximadamente 1 mm, menor que aproximadamente 300 μm, menor que aproximadamente 100 μm, menor que aproximadamente 30 μm, menor que aproximadamente 10 μm, menor que aproximadamente 3 μm, menor que aproximadamente 1 μm, menor que aproximadamente 300 nm, menor que aproximadamente 100 nm, menor que aproximadamente 30 nm o menor que aproximadamente 10 nm. Combinaciones de los intervalos anteriores (p. ej., al menos aproximadamente 100 nm y menos de aproximadamente 1 μm) también están dentro del alcance de la presente invención.
Las partículas descritas en esta memoria pueden incluir materiales adicionales, tales como polímeros (p. ej., polímeros sintéticos (p. ej., PEG, PLGA) y polímeros naturales (p. ej., fosfolípidos)). En determinadas realizaciones, los materiales adicionales están aprobados por una agencia reguladora tal como la FDA de EE.UU., para uso humano y veterinario.
Las partículas se pueden preparar utilizando cualquier método conocido en la técnica, tal como precipitación, molienda, secado por pulverización, evaporación de disolventes de emulsión simple y doble, extracción de disolventes, separación de fases y coacervación simple y compleja. En determinadas realizaciones, métodos para preparar las partículas son el proceso de doble emulsión y el secado por pulverización. Las condiciones utilizadas en la preparación de las partículas pueden alterarse para producir partículas de un tamaño o propiedad deseados (p. ej., hidrofobicidad, hidrofilicidad, morfología externa, "pegajosidad", forma, polidispersidad, etc.). El método de preparación de la partícula y las condiciones (p. ej., disolvente, temperatura, concentración y caudal de aire, etc.) utilizadas también pueden depender del agente que se compleja, encapsula o mezcla, y/o de la composición de la matriz.
Métodos desarrollados para fabricar partículas para el suministro de agentes que están incluidos en las partículas se describen en la bibliografía. Véase, p. ej., Doubrow, M., Ed., "Microcapsules and Nanoparticles in Medicine and Pharmacy," CRC Press, Boca Raton, 1992; Mathiowitz y Langer, J. Versión Controlada 5:13-22, 1987; Mathiowitz et al., Reactive Polymers 6:275-283, 1987; Mathiowitz et al., J. Appl. Polymer Sci. 35:755-774, 1988.
Si las partículas preparadas por cualquiera de los métodos anteriores tienen un intervalo de tamaños fuera del intervalo deseado, las partículas pueden clasificarse por tamaño, por ejemplo, utilizando un tamiz. Las partículas también pueden estar recubiertas. En determinadas realizaciones, las partículas están recubiertas con un agente de fijación de objetivo. En determinadas realizaciones, las partículas están recubiertas con un agente que altera la superficie. En algunas realizaciones, las partículas se recubren para lograr propiedades superficiales deseables (p. ej., una carga particular).
En determinadas realizaciones, el índice de polidispersión (PDI, determinado por dispersión de luz dinámica) de las partículas descritas en esta memoria (p. ej., partículas incluidas en una composición descrita en esta memoria) está entre 0,01 y 0,9, entre 0,1 y 0,9, entre 0,1 y 0,7, entre 0,1 y 0,5, entre 0,01 y 0,4, entre 0,03 y 0,4, entre 0,1 y 0,4, entre 0,01 y 0,3, entre 0,03 y 0,3 o entre 0,1 y 0,3.
Micelas y Liposomas
Una composición que incluye un compuesto de Fórmula (I) y un agente puede estar en forma de una micela o un liposoma. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) está en forma de una micela o un liposoma. En determinadas realizaciones, el agente está en forma de una micela o un liposoma. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) y el agente forman un complejo, y el complejo está en forma de una micela o un liposoma. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) encapsula el agente y está en forma de una micela o un liposoma. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) se mezcla con el agente, y la mezcla está en forma de una micela o un liposoma. Las micelas y los liposomas son particularmente útiles para suministrar un agente tal como un agente hidrófobo. Cuando la micela o el liposoma forma un complejo (p. ej., encapsula o cubre) con un polinucleótido, el complejo resultante puede denominarse "lipoplejo". Se conocen en la técnica muchas técnicas para preparar micelas y liposomas, y cualquier método de este tipo se puede utilizar en esta memoria para preparar micelas y liposomas.
En determinadas realizaciones, los liposomas se forman mediante ensamblaje espontáneo. En algunas realizaciones, los liposomas se forman cuando las películas lipídicas delgadas o las tortas lipídicas se hidratan y las pilas de bicapas cristalinas lipídicas se vuelven fluidas y se hinchan. Las láminas de lípidos hidratados se desprenden durante la agitación y se auto-cierran para formar grandes vesículas multilaminares (LMV, por sus siglas en inglés). Esto evita la interacción del agua con el núcleo de hidrocarburo de las bicapas en los bordes. Una vez que se han formado estos liposomas, se puede modificar la reducción del tamaño de los liposomas mediante la entrada de energía sónica (sonicación) o energía mecánica (extrusión). Véase, p. ej., Walde, P. "Preparation of Vesicles (Liposomes)" En Encylopedia of Nanoscience y Nanotechnology; Nalwa, H. S. Ed. American Scientific Publishers: Los Angeles, 2004; Vol. 9, pp. 43-79; Szoka et al., "Comparative Properties and Methods of Preparation of Lipid Vesicles (Liposomes)" Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:467-508, 1980. La preparación de liposomas puede implicar preparar un compuesto de Fórmula (I) para hidratación, hidratar el compuesto con agitación y dimensionar las vesículas para conseguir una distribución homogénea de liposomas. Un compuesto de Fórmula (I) puede disolverse primero en un disolvente orgánico en un recipiente para dar como resultado una mezcla homogénea. Luego, el disolvente orgánico se elimina para formar una película derivada del polímero. Esta película derivada del polímero se seca completamente para eliminar el disolvente orgánico residual colocando el recipiente en una bomba de vacío durante un período de tiempo. La hidratación de la película derivada del polímero se logra añadiendo un medio acuoso y agitando la mezcla. La interrupción de las suspensiones de LMV utilizando energía sónica produce típicamente pequeñas vesículas unilaminares (SUV) con diámetros en el intervalo de 15-50 nm. La extrusión de lípidos es una técnica en la que se fuerza una suspensión de lípidos/polímeros a través de un filtro de policarbonato con un tamaño de poro definido para producir partículas que tienen un diámetro cercano al tamaño de poro del filtro utilizado. La extrusión a través de filtros con poros de 100 nm produce generalmente vesículas derivadas de polímeros (LUV) unilamelares grandes con un diámetro medio de 120-140 nm. En determinadas realizaciones, la cantidad de un compuesto de Fórmula (I) en el liposoma varía de aproximadamente 30 % en moles a aproximadamente 80 % en moles, de aproximadamente 40 % en moles a aproximadamente 70 % en moles o de aproximadamente 60 % en moles a aproximadamente 70 % en moles. En determinadas realizaciones, el compuesto de Fórmula (I) empleó complejos adicionales con un agente tal como un polinucleótido. En realizaciones de este tipo, la aplicación del liposoma es el suministro del polinucleótido.
Los siguientes artículos científicos describen otros métodos para preparar liposomas y micelas: Narang et al., "Cationic Lipids with Increased DNA Binding Affinity for Nonviral Gene Transfer in Dividing and Nondividing Cells," Bioconjugate Chem. 16:156-68, 2005; Hofland et al., "Formation of stable cationic lipid/DNA complexes for gene transfer," Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:7305-7309, julio de 1996; Byk et al., "Synthesis, Activity, and Structure - Activity Relationship Studies of Novel Cationic Lipids for DNA Transfer," J. Med. Chem. 41(2):224-235, 1998; Wu et al., "Cationic Lipid Polymerization as a Novel Approach for Constructing New DNA Delivery Agents," Bioconjugate Chem. 12:251-57, 2001; Lukyanov et al., "Micelles from lipid derivatives of water-soluble polymers as delivery systems for poorly soluble drugs," Advanced Drug Delivery Reviews 56:1273-1289, 2004; Tranchant et al., "Physicochemical optimisation of plasmid delivery by cationic lipids," J. Gene Med. 6:S24-S35, 2004; van Balen et al., "Liposome/Water Lipophilicity: Methods, Information Content, and Pharmaceutical Applications," Medicinal Research Rev. 24(3):299-324, 2004.
Kits
También se contemplan en esta memoria kits (p. ej., envases). Los kits proporcionados pueden comprender una composición como se describe en esta memoria y un recipiente (p. ej., un vial, ampolla, botella, jeringa y/o paquete dispensador u otro recipiente adecuado). En algunas realizaciones, los kits proporcionados pueden incluir opcionalmente, además, un segundo recipiente que comprende un excipiente para la dilución o suspensión de la composición. En algunas realizaciones, la composición proporcionada en el primer recipiente y la composición proporcionada en el segundo recipiente se combinan para formar una forma de dosificación unitaria. En determinadas realizaciones, los kits incluyen, además, instrucciones para administrar la composición. Los kits también pueden incluir información requerida por una agencia reguladora tal como la Food and Drug Administration (FDA) de los EE.UU. En determinadas realizaciones, la información incluida en los kits es información de prescripción. En determinadas formas de realización, los kits, incluyendo las instrucciones, sirven para tratar y/o prevenir una enfermedad descrita en esta memoria. El kit puede incluir uno o más agentes descritos en esta memoria como una composición separada.
Métodos de Tratamiento y Usos
Se estima que más de 10.000 enfermedades humanas son provocadas por trastornos genéticos, que son anomalías en genes o cromosomas. Véase, p. ej., McClellan, J. y M.C.
King, Genetic heterogeneity in human disease. Cell. 141(2): p. 210-7; Leachman, S.A. et al., J. Dermatol. Sci., 2008.
51 (3): p. 151 -7. Muchas de estas enfermedades son mortales, tales como el cáncer, la hipercolesterolemia grave y la polineuropatía amiloidótica familiar. Véase, p. ej., Frank-Kamenetsky, M. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2008.
105(33): p. 11915-20; Coelho, T., Curr. Opin. Neurol., 1996. 9(5): p. 355-9. Desde el descubrimiento del silenciamiento de la expresión génica a través del ARN de interferencia (ARNi) por parte de Fire y Mello (Fire, A. et al., Nature, 1998.
391(6669): p. 806-11), ha habido un gran esfuerzo para desarrollar aplicaciones terapéuticas de ARNi en seres humanos. Véase, p. ej., Davis, M.E., Mol. Pharm. 2009. 6(3): p. 659-68; Whitehead, K.A., R. Langer y D.G. Anderson, Nat. Rev. Drug Discovery, 2009. 8(2): p. 129-138; Tan, S.J. et al., Small. 7(7): p. 841-56; Castanotto, D. y J.J. Rossi, Nature, 2009. 457(7228): p. 426-33; Chen, Y. y L. Huang, Expert Opin. Drug Deliv. 2008. 5(12): p. 1301 -11; Weinstein, S. y D. Peer, Nanotechnology. 21(23): p. 232001; Fenske, D.B. y P.R. Cullis, Expert Opin. Drug Deliv. 2008. 5(1): p.
25-44; y Thiel, K.W. y P.H. Giangrande, Oligonucleotides, 2009. 19(3): p. 209-22. Actualmente, hay más de 20 ensayos clínicos en curso o completados que implican terapias de ARNip, que han mostrado resultados prometedores para el tratamiento de diversas enfermedades. Véase, p. ej., Burnett, J.C., J.J. Rossi y K. Tiemann, Biotechnol. J. 6(9): p.
1130-46. Sin embargo, el suministro eficiente y seguro de ARNip sigue siendo un desafío en el desarrollo de terapias de ARNip. Véase, p. ej., Juliano, R. et al., Mol. Pharm. 2009. 6(3): p. 686-95.
En un aspecto, se proporcionan métodos para suministrar un agente a un tejido o célula in vitro. En determinadas realizaciones, se proporcionan métodos para suministrar el agente a un tejido diana. En determinadas realizaciones, en esta memoria se describen métodos para suministrar selectivamente el agente a un tejido diana, en comparación con un tejido no diana. En determinadas realizaciones, en esta memoria se describen métodos para suministrar selectivamente el agente a una célula diana, en comparación con una célula no diana.
En determinadas realizaciones, se proporcionan métodos para suministrar un polinucleótido a la célula. En determinadas realizaciones, se proporcionan métodos para suministrar un ADN a la célula. En determinadas realizaciones, se proporcionan métodos para suministrar un ADNp a la célula. En determinadas realizaciones, se proporcionan métodos para suministrar un ARN a la célula. En determinadas realizaciones, se proporcionan métodos para suministrar un ARNip a la célula. En determinadas realizaciones, se proporcionan métodos para suministrar un ARNm a la célula. En un aspecto descrito pero no reivindicado, el agente se suministra a una célula del sujeto.
Otro aspecto se refiere a los métodos para aumentar el suministro de un agente a un tejido o célula. En determinadas realizaciones, el suministro del agente al tejido o a la célula se incrementa mediante un método descrito en esta memoria. En determinadas realizaciones, el suministro del agente al tejido o la célula mediante un método descrito en esta memoria aumenta en comparación con el suministro del agente al tejido o la célula mediante un método de control que no implica un compuesto de Fórmula (I) como se describe en esta memoria.
En otro aspecto, se proporciona una composición para uso en métodos de tratar y/o prevenir una enfermedad, p. ej., una enfermedad genética, una enfermedad proliferativa, una enfermedad hematológica, una enfermedad neurológica, una enfermedad hepática, una enfermedad del bazo, una enfermedad pulmonar, una afección dolorosa, un trastorno psiquiátrico, una enfermedad musculo-esquelética, un trastorno metabólico, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmune. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es una enfermedad genética. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene es cáncer. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene es una neoplasia benigna. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es angiogénesis patológica. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es una enfermedad inflamatoria. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es una enfermedad autoinmune. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es una enfermedad hematológica, p. ej., anemia. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es una enfermedad neurológica. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es una enfermedad hepática. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es una enfermedad del bazo. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es una afección dolorosa. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es carcinoma hepático. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es hipercolesterolemia. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es anemia refractaria. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es neuropatía familiar amiloide. En determinadas realizaciones, la enfermedad que se trata y/o previene mediante los métodos de la invención es hemofilia (p. ej., hemofilia A o B).
En determinadas realizaciones, la enfermedad es una afección dolorosa y, en determinadas realizaciones, la composición incluye, además, un agente analgésico. En determinadas realizaciones, la afección dolorosa es dolor inflamatorio. En determinadas realizaciones, la afección dolorosa (p. ej., dolor inflamatorio) está asociada con un trastorno inflamatorio y/o un trastorno autoinmune.
También se describen en esta memoria, pero no forman parte de la invención reivindicada, métodos de ingeniería genética de un sujeto. En determinadas realizaciones, el sujeto se modifica genéticamente para aumentar el crecimiento del sujeto. En determinadas realizaciones, el sujeto se modifica genéticamente para aumentar la resistencia del sujeto a organismos y/o microorganismos patógenos (p. ej., virus, bacterias, hongos, protozoos y parásitos). En determinadas realizaciones, el sujeto está modificado genéticamente para aumentar la capacidad del sujeto de crecer en condiciones desfavorables (tales como condiciones climáticas desfavorables, p. ej., sequedad, infertilidad y/o temperatura extremadamente fría o extremadamente alta).
En determinadas realizaciones, las composiciones descritas en esta memoria se administran al sujeto como se describe en esta memoria. En determinadas realizaciones, los métodos que se describen en esta memoria comprenden poner en contacto la célula con un compuesto o una composición como se describe en esta memoria. En determinadas realizaciones, un método descrito en esta memoria incluye poner en contacto el tejido con un compuesto o una composición como se describe en esta memoria.
En determinadas realizaciones, el sujeto descrito en esta memoria es un ser humano. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal. El animal puede ser de cualquier sexo y puede estar en cualquier fase de desarrollo. En determinadas realizaciones, el sujeto es un pez. En determinadas realizaciones, el sujeto es un mamífero. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal domesticado, tal como un perro, gato, vaca, cerdo, caballo, oveja o cabra. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal de compañía tal como un perro o un gato. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal de ganado tal como una vaca, un cerdo, un caballo, una oveja o una cabra. En determinadas realizaciones, el sujeto es un animal de zoológico. En otra realización, el sujeto es un animal de investigación tal como un roedor (p. ej., ratón, rata), perro, cerdo o primate no humano. En determinadas realizaciones, el animal es un animal modificado genéticamente. En determinadas realizaciones, el animal es un animal transgénico. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano con una enfermedad descrita en esta memoria. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano del que se sospecha que padece una enfermedad descrita. En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano en riesgo de desarrollar una enfermedad descrita en esta memoria. En determinadas realizaciones, el sujeto es una planta.
La célula está in vitro.
En determinadas realizaciones, los métodos que se describen en esta memoria son métodos in vivo. En determinadas realizaciones, los métodos que se describen en este memoria son métodos in vitro. En determinadas realizaciones, los métodos que se describen en esta memoria son ex vitro. Cualquier referencia en esta memoria o en cualquier otra parte de la descripción a métodos de tratamiento - p. ej., a métodos in vivo o ex vitro - debe entenderse que se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia (o para diagnóstico).
También se describen en esta memoria, pero no forman parte de la invención reivindicada, métodos de detección de una colección de compuestos para identificar uno o más compuestos que son útiles en los métodos descritos en esta memoria. Los métodos de detección de una colección de compuestos son útiles para identificar uno o más compuestos con propiedades deseadas o no deseadas. En determinadas realizaciones, la propiedad deseada es la solubilidad en agua, la solubilidad a diferentes pH, la capacidad de unir polinucleótidos, la capacidad de unir heparina, la capacidad de unir moléculas pequeñas, la capacidad de unir proteínas, la capacidad de formar micropartículas, la capacidad de aumentar la eficiencia de transfección, la capacidad de soportar el crecimiento celular, la capacidad de soportar la unión celular, la capacidad de soportar el crecimiento tisular y/o el suministro intracelular de un agente descrito en esta memoria y/o un agente complejado o unido al mismo para ayudar en el bioprocesamiento. En determinadas realizaciones, la propiedad no deseada es la falta de una propiedad deseada. El uno o más compuestos identificados son útiles para tratar y/o prevenir una enfermedad descrita en esta memoria. La colección de compuestos es una colección de compuestos de Fórmula (I). Los métodos de detección de una colección incluyen proporcionar al menos dos compuestos diferentes de Fórmula (I); y realizar al menos un ensayo utilizando los diferentes compuestos de Fórmula (I), para identificar uno o más compuestos que son útiles en los métodos descritos en esta memoria.
Típicamente, los métodos de detección de una colección de compuestos implican al menos un ensayo. En determinadas realizaciones, el ensayo se realiza para detectar una o más características asociadas con el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad descrita en esta memoria. Las características pueden ser características deseadas (p. ej., una enfermedad que se trata y/o se previene) o no deseadas (p. ej., una enfermedad que no se trata ni se previene). El ensayo puede ser un inmunoensayo, tal como un ensayo de tipo sándwich, un ensayo de unión competitiva, una prueba directa de una etapa, una prueba de dos etapas o un ensayo de transferencia. La etapa de realizar al menos un ensayo se puede realizar de forma robótica o manual.
Métodos de Preparación
Se proporcionan, además, métodos para preparar compuestos de Fórmula (I) y precursores de los mismos.
En un aspecto, se proporciona un método para preparar un compuesto de Fórmula (I), comprendiendo el método hacer reaccionar el compuesto:
Figure imgf000047_0006
o sal del mismo, con un epóxido de fórmula:
Figure imgf000047_0007
para proporcionar un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000047_0001
o sal del mismo, en donde cada presencia de RL es alquenilo C6-C40 opcionalmente sustituido de forma independiente; y cada presencia de RL comprende solo dobles enlaces cis.
En determinadas realizaciones, la etapa de hacer reaccionar comprende el uso de una base, p. ej., una base orgánica tal como NEt3. En determinadas realizaciones, la etapa de reacción comprende el uso de irradiación para efectuar el acoplamiento del epóxido con el compuesto.
En otro aspecto, se proporciona un método para preparar un epóxido de fórmula:
Figure imgf000047_0002
en donde RL es alquenilo C6-C40 opcionalmente sustituido; y cada presencia de RL comprende solo dobles enlaces cis, comprendiendo el método:
(i) reducir un ácido carboxílico de fórmula:
Figure imgf000047_0003
a un aldehído de fórmula:
Figure imgf000047_0004
(ii) tratar el aldehído en condiciones de cloración alfa para proporcionar un aldehído clorado de fórmula:
Figure imgf000047_0005
(iii) reducir el aldehido clorado para proporcionar un alcohol de fórmula:
Figure imgf000048_0001
y
(iv) tratar el alcohol en condiciones adecuadas para proporcionar un epóxido de fórmula:
Figure imgf000048_0002
En determinadas realizaciones, la etapa de reducción del ácido carboxílico comprende el uso de un agente reductor de hidruro, tal como hidruro de litio y aluminio (LiAlH4). En determinadas realizaciones, la etapa de convertir el aldehído en el aldehído alfa-clorado comprende el uso de un agente de cloración, tal como N-clorosuccinimida (NCS). En determinadas realizaciones, la etapa de reducir el aldehído clorado para proporcionar un alcohol comprende el uso de un agente reductor de hidruro, tal como borohidruro de sodio (NaBH4). En determinadas realizaciones, la etapa de convertir el alcohol en el epóxido comprende el uso de una base inorgánica tal como NaOH.
EJEMPLOS
Con el fin de que la invención descrita en esta memoria pueda entenderse mejor, se recogen los siguientes ejemplos. Debe entenderse que estos ejemplos son solo para fines ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de esta invención de modo alguno.
Materiales de Lípidos lonizables de Alquenil Amino Alcohol para el sum inistro de ARNm in vivo Altamente Potente
Las terapias con ácidos nucleicos poseen el potencial de tratar miles de trastornos genéticos, muchos de los cuales son difíciles o imposibles de gestionar con los enfoques terapéuticos de hoy en día. Por ejemplo, el suministro con éxito de ARNs de interferencia cortos (ARNic) a células tanto en roedores como en primates no humanos se ha aprovechado para silenciar la expresión génica para el tratamiento de enfermedades hereditarias y cáncer. Véase, p. ej., R. Kanasty et al., Nat Mater 2013, 12, 967-977; K. A. Whitehead et al., Nature reviews. Drug discovery 2009, 8, 129-138. Como enfoque complementario, el suministro de ARN mensajero (ARNm) fomenta de manera única la síntesis de proteínas específicas. Su suministro con éxito, por lo tanto, podría impactar profundamente en campos tales como la terapia de reemplazo de proteínas, el desarrollo de vacunas y la tolerancia inmune en los que la expresión selectiva de proteínas in vivo podría tratar enfermedades. Véase, p. ej., U. Sahin et al., Nature reviews. Drug discovery 2014, 13, 759-780; L. Zangi et al., Nature biotechnology 2013, 31,898-907.
Antes de que se pueda realizar la implementación clínica, primero deben superarse las serias limitaciones con el suministro de ARNm a las células diana en el cuerpo. La alta densidad de carga aniónica, el tamaño y la hidrofilia del ARNm evitan niveles significativos de difusión pasiva del ARNm a través de las membranas celulares. Véase, p. ej., M. S. Kormann et al., Nature biotechnology 2011, 29, 154-157. Para eludir esta limitación, se ha desarrollado una matriz de nanopartículas lipídicas (LNPs, por sus siglas en inglés) para atrapar y suministrar posteriormente ácidos nucleicos in vivo. Véase, p. ej., R. Kanasty et al., Nat Mater 2013, 12, 967-977; K. A. Whitehead et al., Nature reviews. Drug discovery 2009, 8, 129-138. En la práctica, las LNPs se componen de colesterol, un fosfolípido, un derivado de polietilenglicol y un lípido ionizable. Véase, p. ej., T. M. Allen et al., Advanced drug delivery reviews 2013, 65, 36-48. La evidencia dentro del campo del suministro de ARNic ha implicado la identidad química y la estructura del lípido ionizable en la formulación de LNP como el componente más fundamental para la eficacia. Por consiguiente, se han empleado varias metodologías de química combinatoria y de diseño racional para descubrir nuevas clases de materiales lipídicos ionizables capaces de maximizar el silenciamiento génico con la dosis de ARNic más baja posible. Véase, p. ej., S. C. Semple et al. Nature biotechnology 2010, 28, 172-176; K. T. Love et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2010, 107, 1864-1869; Y. Dong et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2014, 111,3955-3960. Esta estrategia conserva la valiosa carga de ácido nucleico terapéutico y también sirve para mitigar cualquier posible problema con la toxicidad de las propias LNPs.
Se aprovecharon los principios de la química médica para identificar y sintetizar una nueva clase de lípidos ionizables de alquenilo que, cuando se formulan en LNPs, fomentan los niveles más altos de expresión de proteínas in vivo reseñados hasta la fecha. En este sentido, los autores de la invención establecieron también parámetros críticos de estructura/función dentro de esta nueva clase de materiales que pueden servir como referencia sintética a partir de la cual se pueden basar las futuras generaciones de materiales de suministro de ARNm. Finalmente, los autores de la invención estudiaron rigurosamente las propiedades de suministro (es decir , la variabilidad de lote a lote, el comportamiento de respuesta a la dosis, la biodistribución, etc.) de la LNP de ARNm conductora que descubrieron a través de su estudio para su aplicación clínica como vehículo de administración para agentes terapéuticos de ARNm.
Para comenzar el estudio, primero necesitaron seleccionar una carga de ácido nucleico óptima para suministrar in vivo. Se seleccionó el ARNm no modificado que codifica la eritropoyetina humana (EPO) por dos motivos: 1) la proteína asociada se secreta directamente en el torrente sanguíneo, lo que permite una cuantificación robusta de la proteína, y 2) la EPO tiene posibles aplicaciones terapéuticas en sectores tales como la anemia. Véase, p. ej., M. S. Kormann et al., Nature biotechnology 2011,29, 154-157; K. Kariko et al., Molecular therapy : the journal of the American Society of Gene Therapy 2012, 20, 948-953; S. Liu et al.., Nutrition in clinical practice: official publication of the American Society for Parenteral and Enteral Nutrition 2013, 28, 120-127. A continuación, los autores de la invención establecieron parámetros de diseño críticos para su nueva clase de lípidos ionizables. La evidencia del campo de suministro de ARNic destaca el éxito de los lípidos ionizables a base de amino alcohol. Véase, p. ej., K. T. Love et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2010, 107, 1864-1869; Y. Dong et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2014, 111, 3955-3960. Sin embargo, hasta donde conocen, no se han explorado materiales basados en aminoalcoholes que incorporen enlaces dobles de carbono carbono cis (alquenos) en todas sus colas hidrófobas. Aquí, los autores de la invención presentan los cuatro compuestos OF-00 a OF-03 como los primeros miembros de una nueva clase de lípidos ionizables para el suministro de ácidos nucleicos (Figura 1). OF-00 a OF-03 se sintetizaron a través de una reacción de apertura de anillo entre dicetopiperazina 1 y epoxi-alquenos EA-00 a EA-03, respectivamente. Los epoxi-alquenos EA-00 a EA-03 son prometedores no solo porque se utilizaron para proporcionar nuevos lípidos ionizables para este informe, sino también porque podrían servir como componentes químicos versátiles para futuros materiales AAA para el suministro de ácidos nucleicos.
A continuación, se formularon los compuestos OF-00 a OF-03 con ARNm de eritropoyetina humana (EPO), colesterol, 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina y C14-PEG-2000 de acuerdo con parámetros de formulación previamente optimizados para el suministro de ARNm. Véase, p. ej., A. Amirouche et al., Human molecular genetics 2013, 22, 3093-3111. El lípido ionizable cKK-E12 se formuló junto con estos compuestos para utilizarse como control positivo en el estudio de los autores de la invención. Se eligió cKK-E12 porque es estructuralmente similar a los compuestos OF-00 a OF-03, pero con colas más cortas que no contienen alquenos. Además, cKK-E12 es capaz de silenciar la expresión del Factor VII en ratones a dosis de ARNic tan bajas como 0,002 mg/kg y, como tal, representa un lípido ionizable de referencia en el campo del suministro de ácidos nucleicos. Los diámetros de las nanopartículas, los índices de polidispersión y las eficiencias de encapsulación para cada una de estas cinco formulaciones se proporcionan en la Tabla 1. Las concentraciones séricas de EPO se reseñan como media ± DE (n = 3) 6 h después de una inyección intravenosa de una dosis de 0,75 mg/kg en ratones. Las eficiencias de encapsulación, el diámetro de LNP y el PDI se recopilaron como se describe arriba para cada formulación de LNP representativa.
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A continuación, cada LNP cargada con ARNm resultante se inyectó por vía intravenosa a una dosis de 0,75 mg/kg en ratones C57BL/6 junto con solución salina tamponada con fosfato (PBS) como control negativo. A las seis horas se cuantificaron los niveles de EPO en suero (Figura 2). El control de PBS no impartió una producción significativa de EPO in vivo, mientras que las LNPs de cKK-E12 de control positivo fomentaron una concentración de EPO en suero de 7050 ng/mL. Sorprendentemente, las LNP OF-02 superaron significativamente a las LNPs cKK-E12 de lípidos de referencia, fomentando un aumento de aproximadamente 2 veces en la concentración de EPO a 14420 ng/mL. Adicionalmente, OF-02 superó a otros dos lípidos ionizables de referencia del campo de suministro de ARNic, a saber, 503-013 (Véase, p. ej., J. McClellan, M. C. King, Cell 2010, 141, 210-217; Whitehead et al., Nature Communications (2014) 5:4277) y C12-200 (K. T. Love et al., Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 2010, 107, 1864-1869). Estos dos compuestos representan los líderes en sus respectivas clases de lípidos ionizables de ésteres de acrilato y amino alcoholes, y fomentaron concentraciones respectivas de EPO de 2836 ng/mL y 7065 ng/mL a una dosis idéntica. Hasta donde conocen los autores de la invención, las LNPs OF-02 representan, por lo tanto, el vehículo de suministro de ARNm más potente reseñado hasta la fecha en la bibliografía científica.
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Las LNPs OF-00, OF-01 y OF-03 también permiten la deducción de relaciones estructura/función dentro de esta nueva clase de lípidos ionizables AAA. Los autores de la invención notan dos tendencias generales de estructura/función de interés. Primero, notan que solo los alquenos con una geometría cis fomentan la eficacia in vivo - OF-00 y OF-01 difieren exclusivamente en la geometría cis/trans de sus alquenos, y solo OF-00 produce concentraciones significativas de EPO. En segundo lugar, el número y la ubicación óptimos de dos alquenos cis por cola coinciden con los observados en las LNPs de ARNic optimizadas. Véase, p. ej., S. C. Semple et al., Nature biotechnology 2010, 28, 172-176.
Con esta información en la mano, la atención de los autores de la invención pasó de explorar las propiedades generales de la nueva clase AAA de lípidos ionizables a caracterizar adicionalmente las LNPs fabricadas a partir de su material principal OF-02. La traducción clínica de los vehículos de suministro de ácidos nucleicos se basa en parte en la alta reproducibilidad de los constituyentes químicos y la formulación de las LNPs. Para testar esto, los autores de la invención sintetizaron tres lotes independientes de OF-02 y luego se formularon en LNPs. Se encontró que la concentración sérica promedio entre todos los lotes era de 13705 ng/mL y se demostró una variabilidad mínima de lote a lote (Figura 3A). A continuación, se recopiló una curva de respuesta a la dosis a 0,75 mg/kg, 1,5 mg/kg y 2,25 mg/kg de dosis total de ARNm de EPO para las LNPs OF-02 y cKK-E12 (Figura 3B). Las LNPs OF-02 superaron a sus equivalentes cKK-E12 aproximadamente 2 veces en todas las dosis estudiadas, alcanzando una concentración máxima de EPO de 45354 ng/mL en la dosis de 2,25 mg/kg. También es interesante señalar que ambos conjuntos de LNPs fomentan la producción de EPO de forma lineal con respecto a la dosis. Esta tendencia implica que los autores de la invención aún no han alcanzado un punto de saturación para la maquinaria de traducción intracelular, lo que sugiere que la producción de proteínas actualmente solo está limitada por la dosis de ARNm.
Los autores de la invención exploraron la morfología de las formulaciones de OF-02 mediante microscopía electrónica de transmisión criogénica (Figura 3C). Las características estructurales clave incluyen un índice de polidispersidad estrecho (0,130) con un diámetro de partícula promedio de alrededor de 100 nm. Además, una vista más cercana de una LNP individual detalla una estructura multilaminar; los autores de la invención sospechan que el ARNm de EPO está situado en toda la LNP en capas alternas de lípidos/ARNm, como se ha demostrado para formulaciones similares de LNP de ARNic. Hasta donde conocen, estas son las primeras imágenes a nanoescala de LNPs cargadas con ARNm reseñadas en la bibliografía.
Los autores de la invención estaban interesados en determinar si las diferencias de eficacia observadas entre las LNPs ckk-E12 y OF-02 se debían a variaciones en la biodistribución. El ARNm que codifica la luciferasa se formuló de forma independiente tanto con ckk-E12 como con OF-02 de la misma manera que para el suministro de EPO, y los órganos de ratón se recolectaron 24 horas después de la inyección. Posteriormente, se tomaron imágenes de los tejidos ex-vivo para medir la luminiscencia total por órgano, demostrando que el ARNm de las LNPs tanto ckk-E12 como OF-02 se traduce predominantemente en el hígado con una traducción mínima en el bazo y una traducción insignificante en otros órganos (Figura 4A y 4B). La cuantificación de estos datos también confirma perfiles de biodistribución casi idénticos para las dos formulaciones, lo que sugiere que la eficacia incrementada de las LNPs de OF-02 no se debe a una diferencia en la fijación como objetivo de tejidos (Figura 5). Dado que más de 4000 enfermedades humanas son provocadas por trastornos genéticos del hígado tales como las hemofilias A y B, las LNPs OF-02 representan un vehículo de suministro prometedor para el suministro de ARNm terapéutico al hígado. Véase, p. e j, J. McClellan et al., Cell 2010, 142, 353-355.
Finalmente, las LNPs OF-02 también superaron a sus homólogos cKK-E12 a las 24 horas, independientemente de la dosis (Figura 6). La fuerte disminución en la concentración de EPO en función del tiempo destaca una de las muchas ventajas terapéuticas potenciales emocionantes del suministro de ARNm in vivo; en contraste con las terapias de reemplazo de genes permanentes, el suministro de ARNm ofrece una expresión de proteína transitoria dependiente de la dosis-respuesta in vivo, una propiedad que algún día podría resultar útil para una diversidad de trastornos genéticos. Es importante tener en cuenta que no se observó mortalidad animal en todas las dosis estudiadas, y que los ratones tratados con LNPs tanto cKK-E12 como OF-02 mostraron perfiles de pérdida de peso similares a dosis idénticas (Figura 7). Por lo tanto, las LNPs OF-02 representan un control ajustable para la producción de EPO in vivo fácilmente capaz de superar los niveles normales de EPO humana (40 - 250 μg/mL) en el modelo de ratón elegido por los autores de la invención. Véase, p. ej., Cazzola et al., Blood 1997, 89, 4248-4267.
En resumen, el estudio comenzó con la creación de una nueva clase de materiales lipídicos ionizables para el suministro de ARNm denominada AAAs. Hasta donde conocen los autores de la invención, los compuestos OF-00 a OF-03 representan los primeros ejemplos de estos materiales AAA en la bibliografía científica, y esperan que sus precursores de alqueno-epóxido EA-00 a EA-03 puedan servir como armazones versátiles para la síntesis de futuros lípidos ionizables AAA. Después de determinar que las LNPs OF-02 produjeron los niveles más altos de niveles de EPO fomentados por ARNm in vivo en la bibliografía científica, la atención de los autores de la invención se desplazó a la caracterización de LNPs derivadas del compuesto principal OF-02. La variabilidad de lote a lote, las curvas de respuesta a la dosis y las imágenes TEM criogénicas se combinaron con datos de biodistribución, destacando la potencia excepcional con la que estas LNPs pueden suministrar ARNm al hígado.
MATERIALES Y MÉTODOS
Síntesis General de Nanopartículas Lipídicas (LNP) La fase orgánica se preparó solubilizando con etanol una mezcla de lípido ionizable, 1,2-dioleoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina (DOPE, Avanti), colesterol (Sigma) y 1,2-dimiristoil-sn-glicero-3-fosfoetanolamina-N-[metoxi(polietilenglicol)-2000] (sal de amonio) (C14-PEG 2000, Avanti) en una relación molar de 35:16:46,5:2,5 y una relación ponderal de lípido ionizable:ARNm de 10:1 de acuerdo con los parámetros de formulación previamente optimizados para el suministro de ARNm. La fase acuosa se preparó en tampón citrato 10 mM (pH 3) con ARNm de EPO (ARNm de eritropoyetina humana, cortesía de Shire Pharmaceuticals, Cambridge, MA) o ARNm de Luc (ARNm de luciferasa de Firefly, Shire). El etanol y las fases acuosas se mezclaron en una relación de 3:1 en un dispositivo de chip de microfluidos (artículo de referencia de Delai) utilizando bombas de jeringa como se describió anteriormente con una concentración final de ARNm de 0,1 mg/mL. Véase, p. ej., Chen et al., J. Am. Chem. Soc. (2012) 134:6948. Las LNPs resultantes se dializaron frente a PBS en un casete de 20.000 MWCO a 4 °C durante 2 horas.
Caracterización de LNP. Para calcular la eficiencia de encapsulación del ARNm, se utilizó un ensayo de ARN QuantiT RiboGreen modificado (Invitrogen) como se describió anteriormente. Véase, p. ej., Heyes et al., J. Controlled Release (2005) 107:276-287. El diámetro y la polidispersidad (PDI) de las LNPs se midieron utilizando dispersión de luz dinámica (ZetaPALS, Brookhaven Instruments). Los diámetros de LNP se reseñan como el promedio pico de intensidad media más grande, que constituyó > 95 % de las nanopartículas presentes en la muestra.
Microscopía Electrónica de Transmisión Criogénica de Nanopartículas Lipídicas. Las LNPs se prepararon como se describió anteriormente en Síntesis General de Nanopartículas Lipídicas, con la excepción de que se dializaron frente a PBS 0,1X en lugar de PBS 1X. A continuación, se dividió el lote de LNPs y se calculó la eficiencia de encapsulación para una subpoblación de las LNPs utilizando el método mencionado anteriormente (sección 3: Caracterización General de Nanopartículas Lipídicas, ensayo de ARN Quanti-iT RiboGreen de Invitrogen, véase arriba). Las LNPs restantes se prepararon luego para TEM Criogénica. Brevemente, se diluyeron 3 |uL de la solución de LNP con tampón y se colocaron en una rejilla de cobre recubierta con una película continua de carbono. El exceso de muestra se eliminó utilizando un Gatan Cryo Plunge III. A continuación, la rejilla se montó en un soporte criogénico Gatan 626 equipado dentro de la columna TEM. La muestra y la punta del soporte se enfriaron continuamente con nitrógeno líquido durante la transferencia al microscopio y la posterior obtención de imágenes. La obtención de imágenes se realizó utilizando un microscopio JEOL 2100 FEG utilizando un método de dosis mínima que era esencial para evitar daños en la muestra bajo el haz de electrones. El microscopio se hizo funcionar a 200 kV y con un ajuste de aumento de 60.000 para evaluar el tamaño y la distribución de las partículas. Todas las imágenes se grabaron en una cámara CCD Gatan 2kx2k UltraScan.
Experimentos con Animales. Todos los estudios en animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales del M.I.T. y fueron consistentes con las regulaciones locales, estatales y federales según corresponda. Las LNPs se inyectaron por vía intravenosa en ratones hembra C57BL/6 (Charles River Labs, 18-22 gramos) a través de la vena de la cola. Después de seis o 24 horas, se recogió sangre a través de la vena de la cola y se aisló el suero por centrifugación en tubos de separación de suero. Los niveles de EPO en suero se cuantificaron con un ensayo ELISA (Human Erythropoietin Quantikine IVD ELISA Kit, R&D Systems, Minneapolis, MD). 24 horas después de la inyección de LNP de ARNm de Luc, se inyectaron a los ratones por vía intraperitoneal 13ü μL de D-luciferina (30 mg/mL en PBS). Después de quince minutos, se sacrificaron los ratones y se aislaron los órganos (páncreas, bazo, hígado, riñones, pulmones, corazón, útero y ovarios) y se tomaron imágenes con un sistema de imágenes IVIS (Perkin Elmer, Waltham, MA). La luminiscencia se cuantificó utilizando el software LivingImage (Perkin Elmer).
PROCEDIMIENTOS DE SÍNTESIS
Instrumentación y Materiales. Las reacciones de microondas se realizaron en un Biotage Initiator. Otras reacciones se realizaron en matraces de fondo redondo. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (1H RMN) se registraron con un espectrómetro de sonda inversa INOVA-500 de Varian (con un imán superconductor de blindaje activo Magnex Scientific), se expresan en partes por millón en la escala 5 y se referencian a partir del valor residual. protio en el disolvente de RMN (CDCh: 5 7,24; DMSO: 5 2,50). Los datos se reseñan de la siguiente manera: desplazamiento químico [multiplicidad (br = ancho, s = singlete, d = doblete, t = triplete, sp = septete, m = multiplete), integración, asignación. Todos los reactivos y disolventes comerciales se utilizaron tal como se recibieron.
Descripción General. Uno de los métodos de síntesis más comunes y sencillos para proporcionar epóxidos se basa en la oxidación de alquenos utilizando ácido meta-cloroperbenzoico (mcpba). Sin embargo, los autores de la invención reconocieron inmediatamente esto como una mala estrategia de síntesis para sintetizar epóxidos de alquenilo EA-00 a EA-03 porque la oxidación selectiva de un alqueno terminal en presencia de alquenos electrónicamente similares sería extremadamente difícil, si no imposible. La purificación del medio de reacción también sería un gran desafío debido a la polaridad similar de los productos y la complejidad de la mezcla resultante de la reacción. Para sortear este problema, los autores de la invención eligieron utilizar ácidos grasos biológicamente relevantes como material de partida sintético general. Los autores de la invención imaginaron que los ácidos grasos servirían como excelentes bloques de construcción sintéticos para su estudio, porque son abundantes en grandes cantidades de muchos proveedores comerciales y también ofrecen altos niveles de fidelidad regioquímica en sus alquenos. Además, los ácidos grasos les permitiría sortear el problema previsto con la oxidación de mcpba; imaginaron que los extremos de ácido carboxílico podrían utilizarse para proporcionar directamente el epóxido mientras se dejaban completamente intactos los alquenos en el sustrato.
Habiendo seleccionado los ácidos grasos como material de partida ideal, los autores de la invención ejecutaron la síntesis de epóxidos de alquenilo. Para ver un esquema general y los productos completos, véase el Esquema 1 que figura más adelante. Brevemente, los ácidos grasos se sometieron a una reducción con hidruro de litio y aluminio, seguida de una oxidación con peryodinano de Dess-Martin para proporcionar sus correspondientes aldehídos. La cloración alfa catalizada por prolina, seguida de reducción con borohidruro de sodio en el mismo matraz de reacción proporcionó los 1,2-cloroalcoholes con rendimientos moderados. Véase, p. e j, N. Halland et al., Journal of the American Chemical Society 2004, 126, 4790-4791. Finalmente, el calentamiento suave de estos 1,2-cloroalcoholes a 35 °C en dioxano básico fomentó el cierre del anillo para proporcionar los epóxidos que contienen alqueno deseados EA-00 a EA-03 con rendimientos moderados en 4 etapas con solo una purificación cromatográfica. De manera emocionante, estos epóxidos que contienen alquenos representan un armazón sintético virtualmente inexplorado para el desarrollo de lípidos ionizables. Los autores de la invención esperan que esta vía de síntesis se sume ampliamente a la creación de futuras generaciones de lípidos ionizables para la terapia con ácidos nucleicos. Los procedimientos sintéticos completos y los datos de caracterización molecular para cada etapa de los procedimientos de síntesis para EA-00 a EA-03 están disponibles a continuación, al igual que las síntesis finales de OF-00 a OF-03.
Esquema 1.
Figure imgf000052_0001
Ejemplo 1. Síntesis de OF-00
Etapa 1. Síntesis de EA-00-aldehído
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A una solución de ácido oleico (5,01 ml, 15 mmol, 1 eq) en THF (190 ml) a 0 °C se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 22,5 ml, 22,5 mmol, 1,5 eq). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con adiciones secuenciales gota a gota de agua (0,85 ml), NaOH 1 N (0,85 ml) y agua (2,6 ml). La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto, EA-00-aldehído,, un aceite amarillo, se disolvió luego en CH2G 2 (160 ml). Se añadió NaHCO3 (8,821 g, 105 mmol, 7 eq) seguido de peryodinano de Dess-Martin (7,63 g, 18 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó durante 3 horas, 50 minutos. Luego se diluyó en éter de petróleo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto, un aceite amarillo, se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 2. Síntesis de EA-00-cloroalcohol
Figure imgf000053_0002
A una solución de EA-00-aldehído (3,91 g, 14,7 mmol, 1 eq) en MeCN (40 ml), enfriada a 0 °C, se añadió L-prolina (0,507 g, 4,41 mmol, 0,3 eq) y N-clorosuccinimida (1,8657 g, 14,0 mmol, 0,95 eq). La solución se agitó a 0 °C durante 1 hora, 55 minutos. Luego se diluyó en etanol (23 mL) y se le añadió NaBH4 (71 mg, 1,875 mmol, 2,5 eq). La mezcla se agitó a 0°C durante 3 horas, 30 minutos. Luego se diluyó en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto, EA-00-cloroalcohol, un aceite amarillo, se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 3. Síntesis de EA-00
Figure imgf000053_0003
A una solución de EA-00-cloroalcohol (3,495 g, 11,6 mmol, 1 eq) en 1,4-dioxano (35 ml) se añadió una solución de NaOH (10,44 g, 261 mmol, 22,5 eq) en agua (45 ml). La mezcla de reacción se calentó a 35 °C y se dejó en agitación durante 4 horas. A continuación, la mezcla resultante se diluyó en hexanos, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando acetona/hexanos (0:100 ^ 6:94) para producir EA-00 (0,441 g, 1,65 mmol, 14 % de rendimiento en 4 etapas) en forma de un aceite amarillo pálido.1
1H RMN (500 MHz, CDCh, 20 °C): 5,34 (m, 2H, CHCH), 2,90 (m, 1H, CH2OCH), 2,74 (ddd, 1 H, CH2OCH), 2,46 (m, 1H, CH2OCH), 2,01 (pd, 4H, CHCHCH2), 1,68-1,18 (m, 22H, CH2), 0,88 (t, 3H, CH3).
Etapa 4. Síntesis de OF-00
Figure imgf000054_0001
A una solución de EA-00 (359 mg, 1,35 mmol, 6 eq) en etanol (2 ml) se añadió dicetopiperazina 1 (84,7 mg, 0,225 mmol, 1 eq), seguido de trietilamina (125 μl, 0,9 mmol, 4 eq). Véase, p. ej., Y. Dong et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2014, 111,3955-3960. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de irradiarla, con agitación, en un microondas durante 5 horas a 150 °C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea para producir el producto en forma de un aceite amarillo viscoso (19 % de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 20 °C) 8,11 (a, 2H, CONH), 5,15-5,2 (m, 8H, CH2CH), 4,21 (dd, 4H, OH), 3,79 (a, 2H, COCH), 3,44 (a, 4H, CHOH), 2,25-2,44 (m, 12H, NCH2), 2,1 (m, 16H, CHCH2CH2), 1,64-1,67 (m, 4H, CH2), 1,21-1,39 (m, 96H, CH2), 0,88 (t, 12H, CH3). HRMS (DART) (m/z): calc. para C84H160N4O6 [M H]*: 1322,23; encontrado: 1322,04.
Ejemplo 2. Síntesis de OF-01
Etapa 1. Síntesis de EA-01-aldehído
Figure imgf000054_0002
A una solución de ácido elaídico (4,717 g, 16,7 mmol, 1 eq) en THF (210 ml) a 0 °C se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 25 ml, 25 mmol, 1,5 eq). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con adiciones secuenciales gota a gota de agua (0,95 ml), NaOH 1 N (0,95 ml) y agua (2,9 ml). La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto, (E)-octadec-9-en-1-ol, se disolvió luego en CH2Cl2 (180 ml). Se añadió NaHCO3 (9,820 g, 116,9 mmol, 7 eq) seguido de peryodinano de DessMartin (8,5 g, 20 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó durante 4 horas, 45 minutos. Luego se diluyó en éter de petróleo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto, EA-01-aldehído, un sólido blanco, se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 2. Síntesis de EA-01-cloroalcohol
Figure imgf000054_0003
A una solución de EA-01-aldehído (16,7 mmol, 1 eq) en MeCN (46 ml), enfriada a 0 °C, se añadió L-prolina (0,577 g, 5,01 mmol, 0,3 eq) y N-clorosuccinimida (2,118 g, 15,8 mmol, 0,95 eq). La solución se agitó a 0 °C durante 2 horas, 25 minutos. Luego se diluyó en etanol (26 ml) y se le añadió NaBH4 (1,579 g, 41,75 mmol, 2,5 eq). La mezcla se agitó a 0°C durante 2 horas, 15 minutos. Luego se diluyó en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto, EA-01-cloroalcohol, un sólido blanco, se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 3. Síntesis de EA-01
Figure imgf000055_0001
A una solución de EA-01-aldehído en 1,4-dioxano (50 ml) se añadió una solución de NaOH (15,03 g, 376 mmol, 22,5 eq) en agua (65 ml). La mezcla de reacción se calentó a 35 °C y se dejó en agitación durante 6 horas, 20 minutos. A continuación, la mezcla resultante se diluyó en hexanos, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando acetona/hexanos (0:100 ^ 10:90) para producir EA-01 en forma de un aceite blanquecino (19 % de rendimiento en 4 etapas). 1H RMN (500 MHz, CDCta, 20 °C): 5,37 (m, 2H, CHCH), 2,87 (tq, 1H, CH2OCH), 2,71 (m, 1H, CH2OCH), 2,43 (dt, 1H, CH2OCH), 1,95 (m, 4 H, CHCHCH2), 1,36-1,16 (m, 22 H, CH2), 0,86 (t, 3 H, CH3).
Etapa 4. Síntesis de OF-01
Figure imgf000055_0002
A una solución de EA-01 (359 mg, 1,35 mmol, 6 eq) en etanol (2 ml) se añadió dicetopiperazina 1 (84,7 mg, 0,225 mmol, 1 eq), seguido de trietilamina (125 μl, 0,9 mmol, 4 eq). Véase, p. ej., Y. Dong et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2014, 111,3955-3960. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de irradiarla, con agitación, en un microondas durante 5 horas a 150 °C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea para producir el producto en forma de un aceite amarillo (9 % de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 20 °C) 8,11 (a, 2H, CONH), 5,15-5,2 (m, 8H, CH2CH), 4,21 (dd, 4H, OH), 3,79 (a, 2H, COCH), 3,44 (a, 4H, CHOH), 2,25-2,44 (m, 12H, NCH2), 2,1 (m, 16H, CHCH2CH2), 1,64-1,67 (m, 4H, CH2), 1,21 -1,39 (m, 96H, CH2), 0,88 (t, 12H, CH3). HRMS (DART) (m/z): calc. para C84H160N4O6 [M H]*: 1322,23; encontrado: 1322,09. Ejemplo 3. Síntesis de OF-02
Etapa 1. Síntesis de EA-02-aldehído
Figure imgf000055_0003
A una solución de ácido linoleico (4,66 ml, 15 mmol, 1 eq) en THF (190 ml) a 0 °C se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 22,5 ml, 22,5 mmol, 1,5 eq). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con adiciones secuenciales gota a gota de agua (0,85 ml), NaOH 1 N (0,85 ml) y agua (2,6 ml). La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió posteriormente en CH2CL (160 ml). Se añadió NaHCO3 (8,821 g, 105 mmol, 7 eq) seguido de peryodinano de Dess-Martin (7,63 g, 18 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó durante 4 horas, 30 minutos. Luego se diluyó en éter de petróleo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto, EA-02-aldehído, un aceite amarillo, se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 2. Síntesis de EA-02-cloroalcohol
Figure imgf000056_0001
A una solución de EA-02-aldehído (3,3955 g, 12,7 mmol, 1 eq) en MeCN (35 ml), enfriada a 0 °C, se añadió L-prolina (518 mg, 4,5 mmol, 0,3 eq) y N-clorosuccinimida (1,903 g, 14,25 mmol, 0,95 eq). La solución se agitó a 0 °C durante 2 horas, 20 minutos. Luego se diluyó en etanol (20 ml) y se le añadió NaBH4 (1,418 g, 37,5 mmol, 2,5 eq). La mezcla se agitó a 0 °C durante 2 horas. Luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto, EA-02-cloroalcohol, un aceite amarillo, se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 3. Síntesis de EA-02
Figure imgf000056_0002
A una solución de EA-02-cloroalcohol (1,4768 g, 4,91 mmol, 1 eq) en 1,4-dioxano (14,7 ml) se añadió una solución de NaOH (4,417 g, 110,4 mmol, 22,5 eq) en agua (19,4 ml). La mezcla de reacción se calentó a 35 °C y se dejó en agitación durante 5 horas, 15 minutos. A continuación, la mezcla resultante se diluyó en hexanos, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando éter/éter de petróleo (0:100 ^ 20:80) para producir EA-02 (en 41 % de rendimiento a lo largo de 4 etapas).
1H RMN (500 MHz, CDCl3, 20 °C): 5,33 (m, 4 H, CHCH), 2,88 (tdd, 1H, CH2OCH), 2,73 (m, 3H, CH2OCH y CHCH2CH), 2,44 (m, 1H, CH2OCH), 2,04 (qd, 4H, CH2CH2CHCH), 1,58-1,19 (m, 14H, CH2), 0,87 (t, 3H, CH3).
Etapa 4. Síntesis de OF-02
Figure imgf000056_0003
A una solución de EA-02 (357 mg, 1,35 mmol, 6 eq) en etanol (2 ml) se añadió dicetopiperazina 1 (84,7 mg, 0,225 mmol, 1 eq), seguido de trietilamina (125 μl, 0,9 mmol, 4 eq). Véase, p. ej., Y. Dong et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2014, 111,3955-3960. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 minutos antes de irradiarla, con agitación, en un microondas durante 5 horas a 150 °C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea para producir el producto en forma de un aceite amarillo (33 % de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 20 °C) 8,11 (a, 2H, CONH), 5,15-5,2 (m, 16H, CH2CH), 4,21 (dd, 4H, OH), 3,79 (a, 2H, COCH), 3,44 (a, 4H, CHOH), 2,7 (m, 8H, CHCH2CH), 2,25-2,44 (m, 12H, NCH2), 2,1 (m, 16H, CHCH2CH2), 1,64-1,67 (m, 4H, CH2), 1,21-1,39 (m, 72H, CH2), 0,88 (t, 12H, CH3). HRMS (DART) (m/z): calc. para C84H152N4O6 [M H]*: 1314,17; encontrado: 1314,93.
Ejemplo 4. Síntesis de OF-03
Etapa 1. Síntesis de EA-03-aldehído
Figure imgf000057_0001
A una solución de ácido linoleico (4,57 ml, 15 mmol, 1 eq) en THF (190 ml) a 0 °C se añadió gota a gota hidruro de litio y aluminio (1 M en THF, 22,5 ml, 22,5 mmol, 1,5 eq). La solución se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. La reacción se extinguió con adiciones secuenciales gota a gota de agua (0,85 ml), NaOH 1 N (0,85 ml) y agua (2,6 ml). La mezcla se filtró a través de celite y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto bruto se disolvió luego en CH2Cl2 (160 ml). Se añadió NaHCO3 (8,821 g, 105 mmol, 7 eq) seguido de peryodinano de Dess-Martin (7,63 g, 18 mmol, 1,2 eq). La mezcla se agitó durante 2 horas, 15 minutos. Luego se diluyó en éter de petróleo, se lavó secuencialmente con NaHCO3 saturado y salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto, EA-03-aldehído, un aceite amarillo, se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 2. Síntesis de EA-03-cloroalcohol
Figure imgf000057_0002
A una solución de EA-03-aldehído (5,131, 1 eq) en MeCN (14 ml), enfriada a 0 °C, se añadió L-prolina (177 mg, 1,54 mmol, 0,3 eq) y N-clorosuccinimida (650 mg, 4,87 mmol, 0,95 eq). La solución se agitó a 0 °C durante 2 horas, 55 minutos. Luego se diluyó en etanol (8 ml) y a ello se añadió NaBH4 (484 mg, 12,8 mmol, 2,5 eq). La solución se agitó a 0 °C durante 2 horas, 30 minutos. Luego se diluyó en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto, EA-03-cloroalcohol, un aceite amarillo, se utilizó sin purificación ulterior.
Etapa 3. Síntesis de EA-03
Figure imgf000057_0003
A una solución de EA-03-cloroalcohol (5,13 mmol, 1 eq) en 1,4-dioxano (15,5 ml) se añadió una solución de NaOH (4,617 g, 115,4 mmol, 22,5 eq) en H2O (20 ml). La mezcla de reacción se calentó a 35 °C y se dejó en agitación durante 5 horas. A continuación, la mezcla resultante se diluyó en hexanos, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea sobre gel de sílice utilizando acetona/hexanos (0:100 ^ 10:90) para producir EA-03 en forma de un aceite amarillo pálido (en 9 % de rendimiento a lo largo de 4 etapas).
1H RMN (500 MHz, CDCI3, 20 °C): 5,33 (m, 6H, CH), 2,88 (tdd, 1H, CH2OCH), 2,80 (m, 5H, CHCH2CH), 2,73 (m, 1 H, CH2OCH), 2,44 (m, 1H CH2OCH), 2,04 (m, 4H, CH2CH2CH), 1,58-1,19 (m, 10H, CH2), 0,87 (t, 3H, CH3).
Etapa 4. Síntesis de OF-03
Figure imgf000058_0001
A una solución de EA-03 (357 mg, 1,35 mmol, 6 eq) en etanol (2 ml) se añadió dicetopiperazina 1 (84,7 mg, 0,225 mmol, 1 eq), seguido de trietilamina (125 μl, 0,9 mmol, 4 eq). Véase, p. ej., Y. Dong et al., Proc Natl Acad Sci U S A 2014, 111,3955-3960. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos antes de irradiarla, con agitación, en un microondas durante 5 horas a 150 °C. El producto bruto se purificó mediante cromatografía de resolución instantánea para producir el producto en forma de una mezcla del producto deseado y el producto tri-sustituido, en forma de un aceite amarillo (6 % de rendimiento).
1H RMN (500 MHz, DMSO-d6, 20 °C) 8,11 (a, 2H, CONH), 5,15-5,2 (m, 24H, CH2CH), 4,21 (dd, 4H, OH), 3,79 (a, 2H, COCH), 3,44 (a, 4H, CHOH), 2,7 (m, 16H, CHCH2CH), 2,25-2,44 (m, 12H, NCH2), 2,1 (m, 16H, CHCH2CH2), 1,64-1,67 (m, 4H, CH2), 1,21-1,39 (m, 48H, CH2), 0,88 (t, 12H, CH3). HRMS (DART) (m/z): calc. para C84H144N4O6 [M H]*: 1306,11; encontrado: 1306,87.
Referencias Adicionales
Véase también Fenton et al., Advanced Materials (2016) 28:2939-2943, y referencias citadas en el mismo.
Otras Realizaciones
En las reivindicaciones, artículos tales como "un", "una" y "el", "la" pueden significar uno/a o más de uno/a, a menos que se indique lo contrario o se desprenda de otro modo del contexto. Las afirmaciones o descripciones que incluyen "o" entre uno o más miembros de un grupo se consideran satisfechas si uno, más de uno o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean en o son relevantes para un producto o procedimiento dado, a menos que se indique lo contrario o sea evidente de otro modo por el contexto. La invención incluye realizaciones en las que exactamente un miembro del grupo está presente, se emplea en o es relevante de otro modo para un producto o procedimiento dado. La invención incluye realizaciones en las que más de uno, o todos los miembros del grupo están presentes, se emplean en o son relevantes de otro modo para un producto o procedimiento dado.
También se observa que las expresiones "que comprende" y "que contiene" pretenden ser abiertas y permiten la inclusión de elementos o etapas adicionales. Cuando se dan intervalos, se incluyen puntos finales. Los expertos en la técnica reconocerán o serán capaces de determinar utilizando no más que una experimentación de rutina muchos equivalentes a las realizaciones específicas descritas en esta memoria. El alcance de las presentes realizaciones se establece en las reivindicaciones adjuntas.

Claims (25)

REIVINDICACIONES
1.Un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000059_0001
y sales del mismo, en donde cada presencia de RL es alquenilo C6-C40 opcionalmente sustituido de forma independiente; y cada presencia de RL comprende solo dobles enlaces cis.
2.El compuesto de la reivindicación 1, en donde al menos una presencia de RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000059_0002
en donde:
x es un número entero entre 4 y 20, inclusive;
y es un número entero entre 1 y 20, inclusive; y
cada presencia de R’ es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo sustituido, tiol sustituido y amino sustituido;
con la condición de que el grupo comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en donde x es 4, 5, 6, 7 u 8.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde al menos una presencia de RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000059_0003
en donde:
x es un número entero entre 4 y 20, inclusive;
y es un número entero entre 1 y 20, inclusive;
z1 es 1,2 o 3; y
cada presencia de R’ es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo sustituido, tiol sustituido y amino sustituido;
con la condición de que el grupo comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales.
5.El compuesto de la reivindicación 1, en donde al menos una presencia de RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000059_0004
en donde:
x es un número entero entre 4 y 20, inclusive;
y es un número entero entre 1 y 20, inclusive;
cada presencia de z1 y z2 es independientemente 1, 2 o 3; y
cada presencia de R’ es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, halógeno, hidroxilo sustituido, tiol sustituido y amino sustituido;
con la condición de que el grupo comprenda no más de 40 átomos de carbono lineales.
6.El compuesto de la reivindicación 1, en donde cada uno de los RL es un grupo de fórmula:
Figure imgf000060_0001
7. Una composición que comprende:
un compuesto de la reivindicación 1, o una sal del mismo;
un agente; y
opcionalmente un excipiente.
8. La composición de la reivindicación 7, en donde la composición comprende, además, colesterol, un lípido PEGilado, un fosfolípido o una apolipoproteína.
9. La composición de la reivindicación 7, en donde el agente es una molécula orgánica, una molécula inorgánica, un ácido nucleico, una proteína, un péptido, un polinucleótido, un agente de fijación de objetivo, un compuesto químico marcado isotópicamente, una vacuna, un agente inmunológico o un agente útil en el bioprocesamiento.
10. La composición de la reivindicación 9, en donde el agente es un polinucleótido y el polinucleótido es ARN.
11. La composición de la reivindicación 10, en donde el agente es ARN mensajero, ARN de cadena sencilla, ARN de doble cadena, ARN de interferencia pequeño, ARN mensajero precursor, ARN de horquilla pequeña, microARN, ARN guía, ARN de transferencia, ARN antisentido, ARN heterogéneo nuclear, ARN codificante, ARN no codificante, ARN largo no codificante, ARN satélite, ARN satélite viral, ARN de partículas de reconocimiento de señales, ARN citoplásmico pequeño, ARN nuclear pequeño, ARN ribosómico, ARN que interactúa con Piwi, un ácido poliinosínico, una ribozima, una flexizima, ARN nucleolar pequeño, ARN conductor de corte y empalme, ARN viral o ARN satélite viral.
12. La composición de la reivindicación 11, en donde el agente es ARN mensajero.
13. La composición de la reivindicación 9, en donde el agente es un polinucleótido y el polinucleótido es ADN.
14. Un método in-vitro para suministrar un agente a una célula, comprendiendo el método administrar al sujeto o poner en contacto la célula con una composición de las reivindicaciones 7-13.
15. Una composición de las reivindicaciones 7-13, para uso en un método para tratar o prevenir una enfermedad en un sujeto que lo necesite.
16. Un kit, que comprende:
una composición de las reivindicaciones 7 a 13; e
instrucciones de uso del kit.
17. Un método para preparar un compuesto de Fórmula (I), comprendiendo el método hacer reaccionar el compuesto:
Figure imgf000060_0002
Figure imgf000061_0001
para proporcionar un compuesto de Fórmula (I):
Figure imgf000061_0002
o sal del mismo, en donde cada presencia de RL es alquenilo C6-C40 opcionalmente sustituido de forma independiente; y cada presencia de RL comprende solo dobles enlaces cis.
18.Un método para preparar un epóxido de fórmula:
Figure imgf000061_0003
en donde RL es alquenilo C6-C40 opcionalmente sustituido; y cada presencia de RL comprende solo dobles enlaces cis; comprendiendo el método:
(i) reducir un ácido carboxílico de fórmula:
Figure imgf000061_0004
a un aldehído de fórmula:
Figure imgf000061_0005
(ii) tratar el aldehído en condiciones de cloración alfa para proporcionar un aldehído clorado de fórmula:
Figure imgf000061_0006
(iii) reducir el aldehído clorado para proporcionar un alcohol de fórmula:
Figure imgf000061_0007
y
(iv) tratar el alcohol en condiciones adecuadas para proporcionar el epóxido.
19.El compuesto de la reivindicación 1 de la fórmula:
5
Figure imgf000062_0001
20. El compuesto de la reivindicación 19, en donde el compuesto es
Figure imgf000063_0001
21.La composición de la reivindicación 12, en donde el compuesto es
Figure imgf000063_0002
22. La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad es una enfermedad genética, una enfermedad proliferativa, una enfermedad hematológica, una enfermedad neurológica, una enfermedad hepática, una enfermedad del bazo, una enfermedad pulmonar, una afección dolorosa, un trastorno psiquiátrico, una enfermedad musculo-esquelética, un trastorno metabólico, una enfermedad inflamatoria o una enfermedad autoinmune.
23. La composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad es carcinoma hepático, hipercolesterolemia, anemia refractaria, neuropatía amiloide familiar o hemofilia.
24.La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 15, en donde la enfermedad es una enfermedad hematológica.
25.La composición para uso de acuerdo con la reivindicación 24, en donde la enfermedad hematológica es anemia y el agente es eritropoyetina.
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