CN103153943B - 由2-氨基丁内酯制备氨基酸的方法 - Google Patents

由2-氨基丁内酯制备氨基酸的方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103153943B
CN103153943B CN201180044081.XA CN201180044081A CN103153943B CN 103153943 B CN103153943 B CN 103153943B CN 201180044081 A CN201180044081 A CN 201180044081A CN 103153943 B CN103153943 B CN 103153943B
Authority
CN
China
Prior art keywords
amino acid
amino
2abl
salt
butyrolactone
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN201180044081.XA
Other languages
English (en)
Other versions
CN103153943A (zh
Inventor
罗伯特·于埃
让-米歇尔·约尔格尔
维维安·昂里翁
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Adisseo France SAS
Original Assignee
Adisseo France SAS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adisseo France SAS filed Critical Adisseo France SAS
Publication of CN103153943A publication Critical patent/CN103153943A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN103153943B publication Critical patent/CN103153943B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C391/00—Compounds containing selenium
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C253/00—Preparation of carboxylic acid nitriles
    • C07C253/16—Preparation of carboxylic acid nitriles by reaction of cyanides with lactones or compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/02—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of thiols
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/22—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides
    • C07C319/24—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of hydropolysulfides or polysulfides by reactions involving the formation of sulfur-to-sulfur bonds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本发明涉及由2-氨基丁内酯（2ABL）制备氨基酸或其盐的方法，其中所述氨基酸具有式1，XCH2CH2CHNH2COOH，其中X是亲核离子，并且其中根据所述方法，通过二氧化碳将2-氨基丁内酯（2ABL）N-羧化，并且使获得的2ABL氨基甲酸酯与XH试剂或其盐反应。

Description

由2-氨基丁内酯制备氨基酸的方法
技术领域
本发明涉及由2-氨基丁内酯（2ABL）制备氨基酸的方法。
背景技术
如Chem.Ber.（1950）83,265所描述，通过甲硫醇钠（CH3SNa）的反应将2ABL标准地转化成甲硫氨酸。在160°C下、在一小时的持续时间内在甲苯中以单一步骤进行该合成。然而其产量只有44%。
根据US2008/0146840A1，已知由高丝氨酸获得甲硫氨酸的方法，包括由下面组成的步骤：
a）进行高丝氨酸的伴随的N-酰化和环化反应，
b）当存在酸性或者碱性催化剂时，使甲硫醇与步骤a）中获得的2-氨基丁内酯N-乙酰胺反应，从而获得甲硫氨酸N-乙酰胺，以及
c）将甲硫氨酸N-乙酰胺水解成甲硫氨酸。
该方法导致较高的产量，但是其具有以下缺点：需要三个步骤，每个都必须纯化所形成的中间物。
此外，高丝氨酸是高度可得到的化合物。其可以通过化学途径获得。其还可以通过糖的微生物发酵而获得；在这个主题上存在广泛的文献。这个来源是更加有吸引力的，因为获得了高丝氨酸的同分异构体L。如现有技术所显示，高丝氨酸环化为2ABL（被保护的或者没有保护的）的步骤是有效的，但是为了考虑其大规模合成，人们会面临最终甲硫氨酸转化步骤的过低产量，或者面临高度繁重的方法。
发明内容
本发明的作者发现了保护2ABL的氨基官能团的基团，以及允许其置换的试剂，所述基团能够引入并且容易去除，并且这是可逆的。因此，它们揭示了高丝氨酸在氨基酸制备中的主要应用。
本发明提供了由2-氨基丁内酯（2ABL）制备氨基酸或其一种盐的方法，所述氨基酸具有式1，XCH2CH2CHNH2COOH，其中X是这样的，即X-表示亲核离子，所述方法包括下面的步骤：
-用二氧化碳实现2-氨基丁内酯（2ABL）的N-羧化，以及
-使由此获得的2ABL的N-羧基与试剂XH或其盐反应，并且进行酸化。
如实例将说明的，所述去保护产量使得有可能由2ABL工业化合成甲硫氨酸。许多其他氨基酸的工业合成，例如具有上述式1的这些氨基酸，也是相当推荐的。氨基酸一词是指包括不对称碳的任何氨基酸，所述不对称碳携带基团-NH2，基团-COOH，-H以及形式为-CH2CH2X的侧链，X是根据本发明通过试剂XH或其盐所提供的，或者形式为-CH2CH2Y的侧链，其中Y表示例如通过水解通过转化X而得到的基团。作为优选的实例，另外可以提到甲硫氨酸、硒代甲硫氨酸、高半胱氨酸以及谷氨酰胺。这种方法还可以制备高半胱氨酸，后者是由其二聚物获得的。
由于具有氨基和羧基的碳是不对称的，氨基酸一词是指其同分异构体、L-、D-、或者它们的混合物，并且特别地外消旋混合物中的任何一种。寻求的氨基酸的同分异构体或者同分异构体的混合物是通过2ABL的相应的同分异构体或者同分异构体的混合物，以及来自高丝氨酸的上游而获得的，本发明的方法主题并不影响实体的构型。
本发明的另一个目的是N-羧基-2-氨基丁内酯。这是在2ABL的N-羧化步骤之后包含的中间体化合物。当然，其应用不限于本合成。
当存在鼓泡的CO2气体时，有利地并且简单地实现N-羧化反应。优选地，其是在非质子性极性溶剂中进行的。作为实例，非质子性极性溶剂选自二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮（NMP）。其还可以用超临界CO2进行。
该步骤优选地在0至50°C之间的温度下进行。
该方法的第二个步骤为使用试剂XH或者后者的盐。限定X，使得X-是离子，由一个或数个亲核性原子组成。更具体地，其能够作用于被保护的胺官能团的β碳，从而打开内酯的环。其包括富含电子的原子，所述原子通常选自硫、硒、氧、碳原子，然后所述原子结合至氢、直链或分支C1-C6烷基、氮中的至少一个。作为实例，为了获得甲硫氨酸和硒代甲硫氨酸，X-选自CH3S-和CH3Se-，对应地为了获得高半胱氨酸和2-氨基-4-SeH-硫代丁酸，X-对应地选自SH-和SeH-。为了获得2-氨基-4-氰基-硫代丁酸，其还可以是CN-；为了产生谷氨酰胺2-氨基-4-氰基-硫代丁酸可以有利地水解为酰胺基团。
XH盐有利地选自金属盐，例如碱金属和碱土金属。
XH试剂或其盐的浓度有利地相对于2-ABL过量，其优选地按反应介质总重量的重量/重量百分比计表示为3%至30%。该步骤优选地在100至200°C的温度下发生。有利地，温度为130°C的量级。
本发明的方法可以应用5分钟至3小时的时间。
如上面所示，用这种方法有可能获得氨基酸或其盐。其盐有利地选自钠、锂、钙、锌盐。为了获得盐，可以选择XH试剂的适当盐。
具体实施方式
下文中，通过说明由2ABL制备根据实施例1和2所述的甲硫氨酸，制备根据实施例3所述的高半胱氨酸及其二聚物，以及制备根据实施例4、5、6和7所述的硒代甲硫氨酸的下列实施例的支持，来说明本发明以及其优点。
根据下面的方案，实施例1和2描述直接由2ABL（实施例1）制备甲硫氨酸，以及由2ABL同时通过N-羧化-2ABL中间物制备甲硫氨酸（即根据本发明（实施例2））：
R=H：2ABL MTN
R=COOH：2-ABL-N-碳酸盐/酯（羧酸盐/酯）
实施例1：直接由2ABL制备甲硫氨酸
该测试以1mmol2-ABL的规模进行。将2-ABL放置处于1.2mL NMP的溶液中。在20°C下保持搅拌10分钟，然后添加10.8mL NMP和3当量的MeSNa。在搅拌下将放置的反应介质加热到150°C持续1小时。通过在HPLC溶剂中简易稀释，来水解介质。
实施例2：根据本发明制备甲硫氨酸
反应方案如下：
同样地复制实施例1的操作条件，唯一的差异在于在20°C下进行CO2鼓泡持续10分钟。
获得的结果显示在下面的表1中：
观察到根据本发明的方法制备的甲硫氨酸产率增加了四倍。
实施例3说明了根据本发明由2ABL制备高半胱氨酸。
实施例3：制备根据本发明的高半胱氨酸
反应方案如下：
用本发明的方法，还可能获得高半胱氨酸的二聚物（称为高胱氨酸）。
在具有磁力搅拌的丸药盒（pill box）中以1mmol2ABL的规模进行该实施例。将2-ABL放置在处于1.2mL NMP中的溶液中。在20°C下进行CO2鼓泡持续10分钟，然后添加10.8mL NMP和3当量的Na2S。在搅拌下放置的反应介质逐渐加热到90°C。在30分钟后，通过在HPLC溶剂中简易稀释，来水解介质。
这些条件允许形成高半胱氨酸及其二聚物。在90°C的温度下可以获得最好的性能。
在30分钟的反应时间之后，完成反应。在较高温度下以及当存在3当量的Na2S时，高胱氨酸是有利的。过量的Na2S加速高半胱氨酸的二聚化。
获得下面的产量（HPLC）：
高半胱氨酸 36%
高胱氨酸   14%
二酮哌嗪   2%
通过与MeSeNa或者MeSeLi反应，实施例4、5、6和7描述了直接由2ABL制备硒代甲硫氨酸（实施例4和6）以及通过N-羧化的2ABL中间物由2ABL制备硒代甲硫氨酸（即根据本发明（实施例5和7））。
根据实施例4和5，方案如下：
实施例4：直接由2ABL制备硒代甲硫氨酸
在20°C下在具有磁力搅拌的4mL丸药盒中以50mg Na的规模进行该实施例。将Me2Se2放置在处于1.2mL NMP中的溶液中，然后在20°C下添加50mg Na。将2-ABL放置在处于870μL NMP中的溶液中。在20°C下维持搅拌10分钟，然后添加10.8mL NMP以及处于NMP中的MeSeNa的溶液。将在搅拌下放置的反应介质加热到90°C持续1小时。通过在HPLC溶剂中简易稀释，来水解反应介质。
实施例5：根据本发明制备硒代甲硫氨酸
同样地复制实施例4的操作条件，唯一的差异在于进行CO2鼓泡。
获得的结果显示在下面的表2中：
根据实施例6和7，方案如下：
根据M.Tiecco等人在Synthetic Communications1983,13,617中描述的合成来制备MeSeLi。
实施例6：直接由2ABL制备甲硫氨酸
在20°C下在具有磁力搅拌的丸药盒中以1mmol2ABL的规模进行该实施例。将2-ABL放置在处于1.2mL NMP中的溶液中。在20°C下维持搅拌10分钟，然后添加10.8mL NMP以及处于THF中的溶液中的2.43mL MeSeLi。将在搅拌下放置的反应介质在60°C下加热1小时。通过在HPLC溶剂中简易稀释，来水解反应介质。
实施例7：根据本发明制备硒代甲硫氨酸
同样地复制实施例6的操作条件，唯一大致的差异在于在20°C下进行CO2鼓泡持续10分钟，并且将反应温度升高到90°C。
获得的结果显示在下面的表3中：
从这些实施例的整体看，表明该方法是由2ABL获得氨基酸的高度可实施路径，并且在于高丝氨酸的新的令人感兴趣的开发。
分析了中间体化合物N-羧基-2-氨基丁内酯（在实施例2、3、5和7中显著地形成本发明的对象之一）。这些分析如下：
质子NMR谱（频率：250MHz，溶剂dmso-d6）：2.16ppm（多重峰，1H）、2.28-2.44（多重峰，1H）、4.08-4.22（多重峰，1H）、4.23-4.38（多重峰，2H）、7.25（双重峰，J=8.2Hz，1H）。

Claims (11)

1.一种由2-氨基丁内酯制备氨基酸或其盐的方法，所述氨基酸具有式1，XCH2CH2CHNH2COOH，其中X是这样的，即X-表示亲核离子，其特征在于其包括以下步骤：
用二氧化碳实现2-氨基丁内酯(2ABL)的N-羧化，以及
使由此获得的2ABL的N-羧基与试剂XH或其盐反应，并且进行酸化，
所述X选自由以下各项组成的组：硫、硒、氧、碳原子，所述原子可选地结合至氢、直链或分支C1-C6烷基、氮中的至少一个。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于X-选自CH3S-、CH3Se-、SH-、SeH-、CN-。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述氨基酸选自甲硫氨酸和硒代甲硫氨酸。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于获得高半胱氨酸以及其二聚物。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于在非质子性极性溶剂中进行所述N-羧化。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述溶剂选自二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮。
7.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于由2-氨基丁内酯的相应形式制备所述氨基酸的L同分异构体、所述氨基酸的D同分异构体或者它们的混合物。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述L同分异构体和D同分异构体的混合物是外消旋混合物。
9.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于由高丝氨酸获得2-氨基丁内酯。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于高丝氨酸的L同分异构体通过天然来源的糖的微生物发酵而获得。
11.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述氨基酸的盐选自钠、锂、钙、锌盐。
CN201180044081.XA 2010-10-05 2011-10-04 由2-氨基丁内酯制备氨基酸的方法 Active CN103153943B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1058069A FR2965561B1 (fr) 2010-10-05 2010-10-05 Procede de preparation d?un acide amine a partir de 2-aminobutyrolactone
FR10/58069 2010-10-05
PCT/FR2011/052302 WO2012045967A1 (fr) 2010-10-05 2011-10-04 Procède de préparation d'un acide amine a partir de 2-aminobutyrolactone

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN103153943A CN103153943A (zh) 2013-06-12
CN103153943B true CN103153943B (zh) 2015-10-07

Family

ID=44022812

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201180044081.XA Active CN103153943B (zh) 2010-10-05 2011-10-04 由2-氨基丁内酯制备氨基酸的方法

Country Status (11)

Country Link
US (1) US8853428B2 (zh)
EP (1) EP2625161B1 (zh)
JP (1) JP5855666B2 (zh)
KR (1) KR101934464B1 (zh)
CN (1) CN103153943B (zh)
ES (1) ES2496447T3 (zh)
FR (1) FR2965561B1 (zh)
RU (1) RU2561602C2 (zh)
SG (1) SG188214A1 (zh)
TW (1) TWI495629B (zh)
WO (1) WO2012045967A1 (zh)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106220539B (zh) * 2016-07-25 2018-04-03 四川新一美生物科技有限公司 一种硒代蛋氨酸的制备方法
CN108752232B (zh) * 2018-05-14 2021-03-19 四川大学 一种α-季碳氨基酸的合成方法
KR102384780B1 (ko) * 2020-02-27 2022-04-11 (주) 파마젠 호모시스테인 티오락톤 또는 셀레노락톤의 제조방법

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB651165A (en) * 1947-07-15 1951-03-14 Gustav Bischoff Improvements in or relating to the preparation of ª†-methyl-mercapto-ª‡-aminobutyricacid
JPS6383061A (ja) * 1986-09-25 1988-04-13 Ajinomoto Co Inc セレノホモシスチンの製造方法
ES2069325T3 (es) * 1991-02-08 1995-05-01 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Procedimiento para la preparacion de lactonas de homoserina.
US5349081A (en) * 1993-01-21 1994-09-20 Monsanto Company Process for preparing isocyanates
DE19547236A1 (de) * 1995-12-18 1997-07-03 Degussa Verfahren zur Herstellung von D,L-Methionin oder dessen Salz
CN1295214C (zh) * 2005-01-21 2007-01-17 山西大学 一种硒代蛋氨酸的合成方法
US7586003B2 (en) * 2005-07-14 2009-09-08 Zinpro Corporation Derivatives of seleno-amino acids
DE102006004063A1 (de) * 2006-01-28 2007-08-02 Degussa Gmbh Verfahren zur Herstellung von Methionin aus Homoserin
JP2010111640A (ja) * 2008-11-07 2010-05-20 Sumitomo Chemical Co Ltd メチオニンの製造方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
STN检索记录;无;《STN REGISTRY数据库》;19841116;RN，ED *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2496447T3 (es) 2014-09-19
RU2013114484A (ru) 2014-11-20
JP2013545725A (ja) 2013-12-26
US8853428B2 (en) 2014-10-07
FR2965561A1 (fr) 2012-04-06
US20130184474A1 (en) 2013-07-18
CN103153943A (zh) 2013-06-12
EP2625161A1 (fr) 2013-08-14
KR101934464B1 (ko) 2019-01-02
TWI495629B (zh) 2015-08-11
TW201219352A (en) 2012-05-16
EP2625161B1 (fr) 2014-05-28
WO2012045967A1 (fr) 2012-04-12
SG188214A1 (en) 2013-04-30
JP5855666B2 (ja) 2016-02-09
FR2965561B1 (fr) 2012-08-31
RU2561602C2 (ru) 2015-08-27
KR20130136977A (ko) 2013-12-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103153943B (zh) 由2-氨基丁内酯制备氨基酸的方法
Phadnis et al. Internally stabilized selenocysteine derivatives: syntheses, 77Se NMR and biomimetic studies
KR102038048B1 (ko) 프로스타글란딘 아미드의 신규한 제조 방법
JP2010503652A (ja) （Ｒｐ）−８−置換ｃＡＭＰＳを製造する方法
CN108484461A (zh) 炔酰胺介导的硫代酰胺制备方法及其在硫代多肽合成中的应用
CA2724066A1 (en) Method for producing bicyclic guanidines by use of a cyclic thiourea
CN113956206A (zh) 一种用于修饰蛋白质赖氨酸残基的探针及其制备方法
JP5556811B2 (ja) テトラヒドロピラン化合物の製造方法
JP5262623B2 (ja) スルホンアミド化合物の製造方法
CN116496189B (zh) N-酰基次磺酰胺类化合物及其制备方法和应用
KR102673803B1 (ko) 이산화탄소 유래 카르복실산의 제조방법 및 이를 이용하여 제조된 이산화탄소 유래 카르복실산
JP2023072400A (ja) 大環状分子の生理活性の制御方法、カテナン及びその製造方法
EP0734453A1 (en) Phenylserine amides and the preparation of phenylserines/phenylserine amides
JP2590220B2 (ja) α―アミノアセトニトリル鉱酸塩類の製造方法
CN117069624A (zh) 氟磺酰基羧酸酯的制备方法、由其制备的酯及酯的用途
US20040062706A1 (en) Selenating reagent
CN108659044A (zh) 一种磷酸化咪唑类化合物及其制备方法
KR101110331B1 (ko) 이소티아졸 유도체 및 그 제조방법
CN104364229A (zh) 通过使用氨基酸的邓盐合成二酰胺基胶凝剂
KR100645371B1 (ko) 두 고리형 테트라하이드로퓨란 화합물과 이의 제조방법
KR950013253B1 (ko) 피라졸 설포닐카바메이트 유도체의 제조방법
CN115784955A (zh) 一种异硫氰酸酯的合成方法
CN118048338A (zh) Sam类似物、sam依赖型甲基转移酶突变体及其应用
JP2019522668A (ja) 芳香族フッ素化の方法
TW201821400A (zh) 含氮化合物之製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant