CN103153943A - 由2-氨基丁内酯制备氨基酸的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及由2-氨基丁内酯（2ABL）制备氨基酸或其盐的方法，其中所述氨基酸具有式1：XCH2CH2CHNH2COOH，其中X是亲核离子，并且其中根据所述方法，通过二氧化碳将2-氨基丁内酯（2ABL）N-羧化，并且使获得的2ABL氨基甲酸酯与XH试剂或其盐反应。

Description

由2-氨基丁内酯制备氨基酸的方法
技术领域
本发明涉及由2-氨基丁内酯（2ABL）制备氨基酸的方法。
背景技术
如Chem.Ber.（1950）83,265所描述，通过甲硫醇钠（CH3SNa）的反应将2ABL标准地转化成甲硫氨酸。在160°C下、在一小时的持续时间内在甲苯中以单一步骤进行该合成。然而其产量只有44%。
根据US2008/0146840A1，已知由高丝氨酸获得甲硫氨酸的方法，包括由下面组成的步骤：
a）进行高丝氨酸的伴随的N-酰化和环化反应，
b）当存在酸性或者碱性催化剂时，使甲硫醇与步骤a）中获得的2-氨基丁内酯N-乙酰胺反应，从而获得甲硫氨酸N-乙酰胺，以及
c）将甲硫氨酸N-乙酰胺水解成甲硫氨酸。
该方法导致较高的产量，但是其具有以下缺点：需要三个步骤，每个都必须纯化所形成的中间物。
此外，高丝氨酸是高度可得到的化合物。其可以通过化学途径获得。其还可以通过糖的微生物发酵而获得；在这个主题上存在广泛的文献。这个来源是更加有吸引力的，因为获得了高丝氨酸的同分异构体L。如现有技术所显示，高丝氨酸环化为2ABL（被保护的或者没有保护的）的步骤是有效的，但是为了考虑其大规模合成，人们会面临最终甲硫氨酸转化步骤的过低产量，或者面临高度繁重的方法。
发明内容
本发明的作者发现了保护2ABL的氨基官能团的基团，以及允许其置换的试剂，所述基团能够引入并且容易去除，并且这是可逆的。因此，它们揭示了高丝氨酸在氨基酸制备中的主要应用。
本发明提供了由2-氨基丁内酯（2ABL）制备氨基酸或其一种盐的方法，所述氨基酸具有式1，XCH2CH2CHNH2COOH，其中X是这样的，即X-表示亲核离子，所述方法包括下面的步骤：
-用二氧化碳实现2-氨基丁内酯（2ABL）的N-羧化，以及
-使由此获得的2ABL的N-羧基与试剂XH或其盐反应，并且进行酸化。
如实例将说明的，所述去保护产量使得有可能由2ABL工业化合成甲硫氨酸。许多其他氨基酸的工业合成，例如具有上述式1的这些氨基酸，也是相当推荐的。氨基酸一词是指包括不对称碳的任何氨基酸，所述不对称碳携带基团-NH2，基团-COOH，-H以及形式为-CH2CH2X的侧链，X是根据本发明通过试剂XH或其盐所提供的，或者形式为-CH2CH2Y的侧链，其中Y表示例如通过水解通过转化X而得到的基团。作为优选的实例，另外可以提到甲硫氨酸、硒代甲硫氨酸、高半胱氨酸以及谷氨酰胺。这种方法还可以制备高半胱氨酸，后者是由其二聚物获得的。
由于具有氨基和羧基的碳是不对称的，氨基酸一词是指其同分异构体、L-、D-、或者它们的混合物，并且特别地外消旋混合物中的任何一种。寻求的氨基酸的同分异构体或者同分异构体的混合物是通过2ABL的相应的同分异构体或者同分异构体的混合物，以及来自高丝氨酸的上游而获得的，本发明的方法主题并不影响实体的构型。
本发明的另一个目的是N-羧基-2-氨基丁内酯。这是在2ABL的N-羧化步骤之后包含的中间体化合物。当然，其应用不限于本合成。
当存在鼓泡的CO2气体时，有利地并且简单地实现N-羧化反应。优选地，其是在非质子性极性溶剂中进行的。作为实例，非质子性极性溶剂选自二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮（NMP）。其还可以用超临界CO2进行。
该步骤优选地在0至50°C之间的温度下进行。
该方法的第二个步骤为使用试剂XH或者后者的盐。限定X，使得X-是离子，由一个或数个亲核性原子组成。更具体地，其能够作用于被保护的胺官能团的β碳，从而打开内酯的环。其包括富含电子的原子，所述原子通常选自硫、硒、氧、碳原子，然后所述原子结合至氢、直链或分支C1-C6烷基、氮中的至少一个。作为实例，为了获得甲硫氨酸和硒代甲硫氨酸，X-选自CH3S-和CH3Se-，对应地为了获得高半胱氨酸和2-氨基-4-SeH-硫代丁酸，X-对应地选自SH-和SeH-。为了获得2-氨基-4-氰基-硫代丁酸，其还可以是CN-；为了产生谷氨酰胺2-氨基-4-氰基-硫代丁酸可以有利地水解为酰胺基团。
XH盐有利地选自金属盐，例如碱金属和碱土金属。
XH试剂或其盐的浓度有利地相对于2-ABL过量，其优选地按反应介质总重量的重量/重量百分比计表示为3%至30%。该步骤优选地在100至200°C的温度下发生。有利地，温度为130°C的量级。
本发明的方法可以应用5分钟至3小时的时间。
如上面所示，用这种方法有可能获得氨基酸或其盐。其盐有利地选自钠、锂、钙、锌盐。为了获得盐，可以选择XH试剂的适当盐。
具体实施方式
下文中，通过说明由2ABL制备根据实施例1和2所述的甲硫氨酸，制备根据实施例3所述的高半胱氨酸及其二聚物，以及制备根据实施例4、5、6和7所述的硒代甲硫氨酸的下列实施例的支持，来说明本发明以及其优点。
根据下面的方案，实施例1和2描述直接由2ABL（实施例1）制备甲硫氨酸，以及由2ABL同时通过N-羧化-2ABL中间物制备甲硫氨酸（即根据本发明（实施例2））：
Figure BDA00002914797700041
R=H：2ABL MTN
R=COOH：2-ABL-N-碳酸盐/酯（羧酸盐/酯）
实施例1：直接由2ABL制备甲硫氨酸
该测试以1mmol2-ABL的规模进行。将2-ABL放置处于1.2mL NMP的溶液中。在20°C下保持搅拌10分钟，然后添加10.8mL NMP和3当量的MeSNa。在搅拌下将放置的反应介质加热到150°C持续1小时。通过在HPLC溶剂中简易稀释，来水解介质。
实施例2：根据本发明制备甲硫氨酸
反应方案如下：
Figure BDA00002914797700051
同样地复制实施例1的操作条件，唯一的差异在于在20°C下进行CO2鼓泡持续10分钟。
获得的结果显示在下面的表1中：
Figure BDA00002914797700052
观察到根据本发明的方法制备的甲硫氨酸产率增加了四倍。
实施例3说明了根据本发明由2ABL制备高半胱氨酸。
实施例3：制备根据本发明的高半胱氨酸
反应方案如下：
Figure BDA00002914797700053
用本发明的方法，还可能获得高半胱氨酸的二聚物（称为高胱氨酸）。
在具有磁力搅拌的丸药盒（pill box）中以1mmol2ABL的规模进行该实施例。将2-ABL放置在处于1.2mL NMP中的溶液中。在20°C下进行CO2鼓泡持续10分钟，然后添加10.8mL NMP和3当量的Na2S。在搅拌下放置的反应介质逐渐加热到90°C。在30分钟后，通过在HPLC溶剂中简易稀释，来水解介质。
这些条件允许形成高半胱氨酸及其二聚物。在90°C的温度下可以获得最好的性能。
在30分钟的反应时间之后，完成反应。在较高温度下以及当存在3当量的Na2S时，高胱氨酸是有利的。过量的Na2S加速高半胱氨酸的二聚化。
获得下面的产量（HPLC）：
高半胱氨酸 36%
高胱氨酸   14%
二酮哌嗪   2%
通过与MeSeNa或者MeSeLi反应，实施例4、5、6和7描述了直接由2ABL制备硒代甲硫氨酸（实施例4和6）以及通过N-羧化的2ABL中间物由2ABL制备硒代甲硫氨酸（即根据本发明（实施例5和7））。
根据实施例4和5，方案如下：
Figure BDA00002914797700061
实施例4：直接由2ABL制备硒代甲硫氨酸
在20°C下在具有磁力搅拌的4mL丸药盒中以50mg Na的规模进行该实施例。将Me2Se2放置在处于1.2mL NMP中的溶液中，然后在20°C下添加50mg Na。将2-ABL放置在处于870μL NMP中的溶液中。在20°C下维持搅拌10分钟，然后添加10.8mL NMP以及处于NMP中的MeSeNa的溶液。将在搅拌下放置的反应介质加热到90°C持续1小时。通过在HPLC溶剂中简易稀释，来水解反应介质。
实施例5：根据本发明制备硒代甲硫氨酸
同样地复制实施例4的操作条件，唯一的差异在于进行CO2鼓泡。
获得的结果显示在下面的表2中：
Figure BDA00002914797700071
根据实施例6和7，方案如下：
Figure BDA00002914797700072
根据M.Tiecco等人在Synthetic Communications1983,13,617中描述的合成来制备MeSeLi。
实施例6：直接由2ABL制备甲硫氨酸
在20°C下在具有磁力搅拌的丸药盒中以1mmol2ABL的规模进行该实施例。将2-ABL放置在处于1.2mL NMP中的溶液中。在20°C下维持搅拌10分钟，然后添加10.8mL NMP以及处于THF中的溶液中的2.43mL MeSeLi。将在搅拌下放置的反应介质在60°C下加热1小时。通过在HPLC溶剂中简易稀释，来水解反应介质。
实施例7：根据本发明制备硒代甲硫氨酸
同样地复制实施例6的操作条件，唯一大致的差异在于在20°C下进行CO2鼓泡持续10分钟，并且将反应温度升高到90°C。
获得的结果显示在下面的表3中：
Figure BDA00002914797700081
从这些实施例的整体看，表明该方法是由2ABL获得氨基酸的高度可实施路径，并且在于高丝氨酸的新的令人感兴趣的开发。
分析了中间体化合物N-羧基-2-氨基丁内酯（在实施例2、3、5和7中显著地形成本发明的对象之一）。这些分析如下：
质子NMR谱（频率：250MHz，溶剂dmso-d6）：2.16ppm（多重峰，1H）、2.28-2.44（多重峰，1H）、4.08-4.22（多重峰，1H）、4.23-4.38（多重峰，2H）、7.25（双重峰，J=8.2Hz，1H）。

Claims (11)

1.一种由2-氨基丁内酯（2ABL）制备氨基酸或其盐的方法，所述氨基酸具有式1，XCH2CH2CHNH2COOH，其中X是这样的，即X-表示亲核离子，其特征在于其包括以下步骤：
用二氧化碳实现2-氨基丁内酯（2ABL）的N-羧化，以及
使由此获得的2ABL的N-羧基与试剂XH或其盐反应，并且进行酸化。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于X-选自CH3S-、CH3Se-、SH-、SeH-、CN-。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于所述氨基酸选自甲硫氨酸和硒代甲硫氨酸。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于获得高半胱氨酸以及其二聚物。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于在非质子性极性溶剂中进行所述N-羧化。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述溶剂选自二甲亚砜和N-甲基吡咯烷酮。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其特征在于由2ABL的相应形式制备所述氨基酸的L同分异构体、D同分异构体或者后者的混合物以及特别地外消旋混合物。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其特征在于由高丝氨酸获得2ABL。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于高丝氨酸是所述L同分异构体，并且通过天然来源的糖的微生物发酵而获得。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其特征在于所述氨基酸的盐选自钠、锂、钙、锌盐。
11.N-羧基-2-氨基丁内酯以及其盐。
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