CN102844110A - 配体固定化用基材及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在水不溶性载体的至少表面结合下述通式（1）表示的共聚物而成的配体固定化用基材。[通式（1）中，n和m表示正整数，m/（n+m）的值为0.1以上且0.45以下。另外，式（1）中，R1表示H或CH3，R2表示具有亲电子官能团的有机基团，R3由式（2）所示。]

Description

配体固定化用基材及其制造方法
技术领域
本发明涉及用于将亲和配体固定化的配体固定化用基材及其制造方法。
背景技术
为了从血液中去除特定成分，临床上广泛利用吸附材料，其通过共价键将对该特定成分具有亲和性的物质即配体固定于水不溶性载体上而成。这些吸附材料以如下形式使用：将患者血液暂时取出至体外，使该血液或用血浆分离器分离的血浆流通吸附材料并进行处理后，再使血液返回至患者。
因此，若配体从吸附材料上溶出，则存在直接进入患者体内而引起各种生理作用的危险性。因此，配体的洗脱量多的吸附材料从安全性的观点出发无法应用于临床。即，在将这些吸附材料实用化时，巩固水不溶性载体与配体的键合、使洗脱的配体量降低是最重要的技术课题。
另外，不易引起伴随血液的接触而产生的蛋白质、细胞（白血球、血小板等）、其它血液成分的表面吸附等吸附材料的血液适应性也是重要的。尤其是，对于选择性的吸附材料而言，为了选择性地吸附特定成分，期望基材本身为不引起目标成分以外的非特异性吸附的基材。
以往，临床使用的聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、尼龙、聚氯乙烯等医疗用材料是单纯地将工业用树脂材料转用于医疗用的材料，血液适应性不能说充分。因此，为了改善医疗用材料表面的亲水性和疏水性，广泛应用以下方法：以在该医疗用材料表面照射辐射线、紫外线等或者通过电弧、直流辉光、高频、微波、电晕放电等进行等离子体处理或者UV-臭氧处理等方法而产生的自由基为起始点，使其与自由基聚合性单体作用而在表面形成接枝聚合层的方法。例如，非专利文献1中提出利用了辐射线的接枝聚合，此外，非专利文献2中提出使使用了聚醋酸乙烯酯水溶液的甲基丙烯酸甲酯或丙烯酸在聚丙烯表面上或聚乙烯表面上进行接枝聚合的方法等。
另一方面，作为具有聚合性的甜菜碱化合物，广泛已知在高分子链的侧链具有作为磷脂的极性基团的磷酰胆碱的聚2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱（以下，称为MPC。）（例如，专利文献1和2）。关于MPC聚合物，认为与生物膜相同，具有两性型的磷脂，因此具有生物适应性优异、其表面不会吸附血浆蛋白质、不会诱发血小板的粘着或活性化等优点，但存在构成MPC聚合物的2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的调制需要繁杂的操作，且难以提高其纯度，而且所生成的结晶在短时间内潮解等缺点，受其操作不便等的影响，作为合成高分子化合物较昂贵。
与此相对，作为较廉价且可容易地大量调制的化合物，提出了具有甘氨酸型的两性基团的N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱（以下，称为CMB。）（例如，专利文献3、4和5）。有报告称CMB与聚合性单体的共聚物具有与蛋白质、血细胞等生物成分的相互作用小等优异的生物适应性（专利文献6），但基材表面具有CMB与具有配体固定化用官能团的单体的共聚物的配体固定化用基材尚属未知。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开昭54-63025号公报
专利文献2：日本特开2000-279512号公报
专利文献3：日本特开平9-95474号公报
专利文献4：日本特开平9-95586号公报
专利文献5：日本特开平11-222470号公报
专利文献6：日本特开2007-130194号公报
非专利文献
非专利文献1：A.Henglein，Angew.Chem.，70，461（1955）
非专利文献2：Y.Ogiwara，et.al.，Poym.Sci.，PolymLetterEd.，19，457（1981）
发明内容
发明要解决的问题
对于吸附细胞的目的而言，作为赋予吸附基材以选择性地吸附细胞的性能的方法，以往已知有向基材表面平衡良好地固定阳离子性官能团（例如，伯氨基、仲氨基、叔氨基、季铵基）、阴离子性官能团（例如，硫酸酯基、磺酸基、羧酸基、磷酸酯基）来进行细胞的选择吸附的技术，但这样的方法大多难以体现作为目标的高细胞选择性。
与此相对，为了获得高细胞选择吸附性，使用与目标细胞的细胞表面存在的蛋白质、糖链具有特异的亲和性的亲和配体的方法是有效的。尤其是认为具有与细胞表面的蛋白质、糖链有强亲和性的氨基酸序列的抗体、包含抗体的抗原结合部位的抗体片断（F（ab）’、Fab、Fab’等）、进而具有这样的氨基酸序列的合成肽或它们的修饰肽是有效的，将它们用共价键固定于吸附基材的方法是有效的。
进而，不限于细胞吸附材料，在制造从血液中选择性地去除或回收目标物质的选择吸附材料的情况下，配体从吸附材料中的漏出极少这一安全性也是重要的。换言之，配体向难以产生非特异吸附的吸附材料的固定化需要用共价键来基本实现，并充分地降低配体的物理性非共价键。
本发明是鉴于上述实际情况而进行的，其要解决的课题在于，提供配体固定化用基材及其制造方法，所述配体固定化用基材具有与蛋白质、血细胞等生物成分的非特异的相互作用小等优异的生物适应性，与配体牢固地结合，可基于与所固定的配体的特异的相互作用而发挥高吸附性能。
用于解决问题的方案
本发明人等针对具有优异生物适应性、与配体牢固地结合、配体溶出的风险小、可充分地发挥所固定的配体的性能的基材进行了深入研究，结果发现，在水不溶性载体的表面结合CMB与具有亲电子官能团的聚合性单体的共聚物而成的配体固定化用基材可以解决上述课题，从而完成了本发明。
即，根据本发明，提供以下的技术方案。
[1]一种配体固定化用基材，其是在水不溶性载体的至少表面结合下述通式（1）表示的共聚物而成的，
Figure BDA00002218669000041
[通式（1）中，n和m表示正整数，m/（n+m）的值为0.1以上且0.45以下。另外，式（1）中，R1表示H或CH3，R2表示具有亲电子官能团的有机基团，R3由下式表示。]
Figure BDA00002218669000042
[2]一种配体固定化用基材，其在水不溶性载体的至少表面结合有下述式（2）表示的N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱与下述通式（3）表示的聚合性单体的共聚物，该共聚物中的N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱的摩尔组成比为0.1以上且0.45以下。
Figure BDA00002218669000051
[通式（3）中，R1表示H或CH3，R2表示具有亲电子官能团的有机基团。]
[3]根据[1]或[2]所述的配体固定化用基材，其中，前述共聚物包含环氧基。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的配体固定化用基材，其中，前述共聚物覆盖前述水不溶性载体表面的覆盖率为27%以上。
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的配体固定化用基材，其中，前述水不溶性载体为多孔膜或颗粒。
[6]一种下述通式（1）表示的共聚物的用于制造配体固定化用基材的用途。
[通式（1）中，n和m表示正整数，m/（n+m）的值为0.1以上且0.45以下。另外，通式（1）中，R1表示H或CH3，R2表示具有亲电子官能团的有机基团，R3由下式表示。]
Figure BDA00002218669000061
[7]根据[6]所述的共聚物的用途，其中，前述共聚物含有环氧基。
[8]一种配体固定化用基材的制造方法，其特征在于，其包括：（i）对水不溶性载体照射辐射线的工序，以及（ii）在包含下述式（2）表示的N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱和下述通式（3）表示的聚合性单体的溶液中浸渍由工序（i）得到的水不溶性载体，使其进行接枝聚合的工序。
Figure BDA00002218669000062
[通式（3）中，R1表示H或CH3，R2表示具有亲电子官能团的有机基团。]
[9]根据[8]所述的配体固定化用基材的制造方法，其中，前述聚合性单体具有环氧基。
[10]根据[8]或[9]所述的配体固定化用基材的制造方法，其中，前述水不溶性载体为多孔膜或颗粒。
[11]一种吸附材料，其在[1]～[5]中任一项所述的配体固定化用基材上结合选自由抗体、蛋白质、肽以及低分子化合物组成的组中的配体而成。
[12]一种血液处理器，其在具备用于向内部导入血液的入口和用于向外部排出该血液的出口的容器的内部填充有[11]所述的吸附材料。
发明的效果
根据本发明，提供配体固定化用基材及其制造方法，所述配体固定化用基材具有与蛋白质、血细胞等生物成分的非特异的相互作用小等优异的生物适应性，与配体牢固地结合，可基于与所固定的配体的特异的相互作用而发挥高吸附性能。
附图说明
图1为一个实施方式中的配体固定化用基材的模式截面图。
图2为一个实施方式中的吸附材料的模式截面图。
图3为一个实施方式中的血液处理器的模式截面图。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细地说明。以下说明的实施方式不对本发明进行限定。
本发明的配体固定化用基材的特征在于，在水不溶性载体的至少表面结合有下述通式（1）表示的共聚物。
Figure BDA00002218669000071
此处，通式（1）中，n和m表示正整数，m/（n+m）的值为0.1以上且0.45以下。另外，通式（1）中，R1表示H或CH3，R2表示具有亲电子官能团的有机基团，R3由下式表示。
Figure BDA00002218669000081
通式（1）表示的共聚物为重复数为m的重复单元与重复数为n的重复单元的无规共聚物、交替共聚物、周期共聚物、嵌段共聚物的任一种均可。
通式（1）表示的共聚物可通过使式（2）表示的N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱（CMB）与通式（3）表示的具有亲电子官能团的聚合性单体共聚而得到。
Figure BDA00002218669000082
通式（3）中，R1表示H或CH3，R2表示具有亲电子官能团的有机基团。
需要说明的是，上述共聚物为式（2）表示的化合物与通式（3）表示的化合物的无规共聚物、交替共聚物、周期共聚物、嵌段共聚物的任一种均可。
另外，通式（1）中，重复数为m的重复单元为CMB来源的残基（以下，称为甜菜碱基），重复数为n的重复单元为具有亲电子官能团的聚合性单体来源的残基。
式（2）表示的CMB例如可通过日本特开平9-95474号公报、日本特开平9-95586号公报、日本特开平11-222470号公报等所述的方法容易地以高纯度进行调制。
本说明书中，“亲电子官能团”是指亲电子性地反应的官能团，作为通式（3）表示的具有亲电子官能团的聚合性单体的具体例子，可列举出分子内（通式（1）和通式（3）中，R2）具有环氧基、异氰酸酯基或醛基等的聚合性单体。
作为上述分子内具有环氧基的聚合性单体，没有特别限定，可例示出丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酰胺缩水甘油酯、烯丙基缩水甘油醚、甲基丙烯酸缩水甘油醚、山梨酸缩水甘油酯、甲基衣康酸缩水甘油酯、马来酸乙基缩水甘油酯、乙烯基磺酸缩水甘油酯等，作为分子内具有异氰酸酯基的聚合性单体，可例示出丙烯酰氧乙基异氰酸酯、丙烯酰氧甲基异氰酸酯、丙烯酰基异氰酸酯、甲基丙烯酰基异氰酸酯、甲基丙烯酰基乙基异氰酸酯等，进而，作为分子内具有醛基的聚合性单体，可例示出肉桂醛、巴豆醛、丙烯醛、异丁烯醛等，其中，从获取容易度、成本、处理容易度出发，优选分子内具有环氧基的聚合性单体，其中，特别优选甲基丙烯酸缩水甘油酯。
共聚物在水不溶性载体的至少表面以何种方式进行键合没有特别限定，为共价键、离子键、物理吸附等任意键合方式均可。作为键合方法，可以使用接枝法、不溶化沉淀法等所有公知的方法。因此，通过使用辐射线或者等离子体等对高分子化合物、其单体进行接枝聚合、共价键合等公知的方法施加表面改性的方法（日本特开平1-249063号公报、日本特开平3-502094号公报）可优选应用于本发明。
使用辐射线照射接枝聚合法时，可以利用各种公知的方法。例如，用于向载体上导入活性位点的电离性辐射线可列举出α射线、β射线、γ射线、加速电子束、X射线、紫外线等，实用上优选加速电子束或γ射线。加速电子束或γ射线的照射量可以根据载体的性质、聚合性单体的性质、固定量等任意地改变，优选为10kGy~200kGy。根据本发明，作为使载体和聚合性单体进行接枝聚合的方法，可以使用在载体与聚合性单体共存下照射辐射线的同时照射法；预先仅对载体照射辐射线，然后使聚合性单体与载体接触的前照射法的任一种，前照射法由于难以发生接枝聚合以外的副反应，因而优选。在聚合性单体浓度为通常1质量%以上且20质量%以下、反应温度为5℃以上且40℃以下的范围内进行聚合性单体与载体的反应，但不限定于该范围，可以适当设定。聚合性单体与载体反应时的溶剂为无溶剂或水、甲醇、乙醇、其它醇、丙酮等溶剂或它们的混合溶剂，只要是溶解、分散聚合性单体的溶剂即可使用。另外，在使用辐射线照射接枝聚合法时，共聚物对载体的接枝率（G）优选为5%以上且300%以下，进一步优选为20%以上且200%以下，特别优选为50%以上且150%以下。接枝率低于5%时，可能载体表面的接枝链的覆盖易于变得不充分、载体表面的改性变得不充分，或可能配体的固定量变得不充分。此外，接枝率超过300%时，存在载体自身的物理特性丧失的可能，在吸附材料的设计方面是不优选的。
需要说明的是，此处所述的接枝率（G）是下述式（4）表示的值。
G（%）=[（接枝后载体重量-接枝前载体重量）/（接枝前载体重量）]×100（4）
聚合反应后，用适当的溶剂将过量的单体、链转移反应而生成的未接枝的聚合物充分洗涤去除即可。
本发明的共聚物中的N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱（CMB）的摩尔组成比优选为0.1以上且0.45以下。甜菜碱基的摩尔组成比低于0.1时，生物适应性的性质变得无法发挥。此外，甜菜碱基的摩尔组成比超过0.45时，生物适应性的性质虽然充分地发挥，但必然地亲电子官能团的含量变低，配体的固定化无法充分地进行，因而不优选。形成前述共聚物的反应时的各聚合性单体的混合量依赖于所选择的溶剂等，因此适当选择即可。
共聚物覆盖水不溶性载体表面的覆盖率优选为27%以上，更优选为27%以上且75%以下。载体表面的覆盖率低于27%时，存在载体的表面性质易残存的倾向，可能非特异的吸附增加、配体的固定化无法充分地进行。
作为形成本发明中使用的不溶性载体的原材料，可列举出天然高分子、合成高分子、再生高分子等有机高分子化合物，以玻璃、金属为代表的无机化合物，进而可列举出有机/无机共混化合物等，没有特别限定。
从加工性方面出发，特别优选有机高分子原材料，例如可列举出聚亚烷基对苯二甲酸酯类、聚碳酸酯类、聚氨酯类、聚（甲基）丙烯酸酯类、聚丙烯腈、聚乙烯醇、乙二醇/乙烯醇共聚物（EVOH）、醋酸亚乙酯/醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇缩醛、聚苯乙烯、聚砜类、纤维素以及纤维素衍生物类、聚苯醚类、聚乙烯、聚丙烯、聚氟乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氟乙烯等，以及构成它们的单体的共聚物，进而可列举出上述高分子的1种或2种以上的合金、共混物等。
作为水不溶性载体，可以使用作为医疗用吸附材料的载体而周知的载体，优选为多孔膜、颗粒，从体外循环时体液的流通性方面最优选多孔质颗粒、无纺布、中空纤维膜，以吸附细胞为目的时，优选为无纺布或颗粒。
作为多孔膜，可列举出使用由这些原材料得到的纤维状物（实心纤维、中空纤维）而制造的无纺布、织布、编布、网状物等。另外，还可以使用：通过发泡法、相分离法（热致相分离法、湿式相分离法）、拉伸法、烧结法等由将有机高分子原材料、无机高分子原材料热熔融的状态，利用溶剂溶解的溶液状态，使用增塑剂增塑的状态等得到的片状膜（平膜）、中空纤维膜。
对于多孔膜而言，只要具有连通孔，通过与连通孔的至少表面部分存在的亲和配体接触而吸附目标成分，则何种结构均可，没有特别限定。连通孔是指从支撑多孔膜的一侧的膜面连通至相反侧的膜面的孔，只要液体可由该连通孔通过，则该孔的膜表面的形状、膜内部的结构不限。
尤其是，作为目标吸附成分为细胞时优选的多孔膜，从细胞浮游液的透过性以及细胞捕捉性的观点出发，可列举出由各种纤维状物制造的无纺布、织布、编布、网状物等，特别是无纺布为优选使用的多孔膜。在无纺布形状的情况下，其平均纤维径（平均纤维直径）优选为0.1μm~50μm。进而，平均纤维径优选为0.5μm~40μm，更优选为1μm~30μm，特别优选为1μm~20μm，最优选为2μm~10μm。平均纤维径低于0.1μm时，配体固定化用基材、细胞选择吸附材料的机械强度易降低。此外，超过50μm时，制成细胞选择吸附材料时的吸附表面积变小、细胞捕捉性易降低。
本发明中使用的颗粒根据目标吸附成分选择无孔质、多孔质以及多孔质的孔径即可。可以利用平均粒径为25μm以上且2500μm以下的颗粒，但考虑其比表面积（作为吸附材料的吸附能力）和体液的流通性，优选50μm以上且1500μm以下的颗粒。
图1为一个实施方式中的配体固定化用基材的模式截面图。配体固定化用基材100具备水不溶性载体1以及水不溶性载体1的至少表面结合的上述通式（1）表示的共聚物2。共聚物2在结合部分10与水不溶性载体1结合，配体固定化用基材100的表面具有R3基20和R2基30。此处，R3基20和R2基30与上述通式（1）中的R3基和R2基同义。即，R3基20表示
Figure BDA00002218669000131
R2基30表示亲电子官能团。需要说明的是，结合部分10是主要与共聚物2的主链相当的部分。
在本发明的吸附材料中，固定于配体固定化用基材的配体可以设为与特定的血液成分选择性地亲和的亲和配体。亲和配体只要是与亲电子官能团化学键合，则没有特别限定，只要为分子量为500Da以下左右的低分子化合物、蛋白质并且表现出优异吸附能力即可，优选使用与靶成分具有极高亲和的抗体、嵌合抗体、具有可形成抗体所具有的重链或轻链的可变区域的互补性决定区域的氨基酸序列的F（ab’）2、Fab、Fab’，及其其它肽或其修饰肽型的配体。
图2为一个实施方式中的吸附材料的模式截面图。吸附材料110为配体固定化用基材100的R2基30与配体40化学键合而成的。作为配体40可以使用上述配体。
本发明的血液处理器为在具备用于向内部导入血液的入口和用于将内部的血液向外部排出的出口的容器的内部填充有上述吸附材料的血液处理器。由于上述吸附材料可选择性吸附靶成分，因此例如可优选用于从血液中去除特定的成分的目的。具体而言，可列举出直接血液灌流用的血液成分吸附器、特异的细胞吸附器等。
图3为一个实施方式中的血液处理器的模式截面图。血液处理器200具有容器50和填充于容器50的内部的大量吸附材料110。容器50的两端部设置有帽60a、60b。帽60a成为用于向内部导入血液的入口（导入口），帽60b成为用于将血液向外部排出的出口（导出口）。沿箭头F的方向由帽60a的导入口向血液处理器200的内部流入的血液通过与吸附材料110接触，从而吸附与配体40相互作用的血液中的成分。由此，从帽60b的导出口流出时，从血液中去除上述成分。
在本发明所述的水不溶性载体的至少表面上结合有上述通式（1）表示的共聚物而成的基材可将用于从血液中去除特定成分（与配体特异的结合的成分）的吸附材料或血液处理器中使用的配体固定。
实施例
以下，通过实施例详述本发明的构成和效果，但本发明不受其限定。
[实施例1]
（A）方法
（1）γ射线照射
将作为载体的由聚丙烯形成的无纺布（平均纤维径3.8μm单位面积重量80g/m2）0.108m2与脱氧剂共同封入低透氧袋中，充分地去除氧后，以-78℃照射25kGy的γ射线。
（2）接枝反应
将10.8g N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱和26.3mL甲基丙烯酸缩水甘油酯（GMA）溶解在500mL甲醇中，以40℃通入60分钟氮气。
将上述无纺布迅速放入耐压玻璃容器中，减压后，引入上述的溶液，使其以40℃反应1小时。反应后，将取出的无纺布用二甲基甲酰胺和甲醇洗涤，以40℃进行真空干燥，从而得到配体固定化用无纺布（配体固定化用基材）。
（3）细胞吸附滤器（吸附材料）的制作
将上述所得的配体固定化用无纺布切断为直径0.68cm的圆形（以下，称为“圆形无纺布状基材”）。接着，将4片所得圆形无纺布状基材在溶解有抗人CD4单克隆抗体（16μg）和硫酸铵（26mg）的不含钙和镁的磷酸缓冲生理盐水（以下，称为“PBS（-）”。）400μL中以37℃浸渍16小时，将该单克隆抗体固定于圆形无纺布状基材上。其后，将固定了该单克隆抗体的圆形无纺布状基材（以下，称为“抗体固定化圆形无纺布”。）用PBS（-）2ml洗涤。接着，将该抗体固定化圆形无纺布在0.2%聚氧乙烯山梨醇单月桂酯/PBS（-）溶液（以下，称为“Tween20溶液”。）中以常温浸渍2.5小时，进行封闭（blocking）。其后，将该抗体固定化圆形无纺布用PBS（-）2ml洗涤，从而制作了细胞吸附滤器。
（4）细胞吸附滤器的洗涤
将4片细胞吸附滤器用2%十二烷基硫酸钠/PBS（-）（以下，称为“SDS溶液”。）以95℃浸渍10分钟。该操作重复3次后，将该细胞吸附滤器用PBS（-）2ml洗涤。
（5）细胞吸附器（血液处理器）的制作
向具有入口和出口的容量1ml的容器中填充上述得到的4片细胞吸附滤器和作为填充液的PBS（-）溶液，制作了细胞吸附器。
（6）细胞吸附器的细胞吸附性
从上述得到的细胞吸附器的入口用注射泵以流速0.2ml/分钟送入添加了ACD-A的人新鲜血液8ml（血液：ACD-A=8:1）。从细胞吸附器的出口回收的细胞吸附后溶液之中，以前半4mL部分为部分（fraction）1（以下，称为“F1”。）、后半4mL部分称为部分2（以下，称为“F2”。）的方式进行了分取。其后，从细胞吸附器的出口回收了细胞吸附后的溶液。
（B）结果
（1）基于X射线光电子能谱法（XPS）的表面分析
通过X射线光电子能谱法（XPS ESCA）对上述得到的配体固定化用无纺布的表面进行了分析。将通过XPS得到的碳、氧、氮的各相对元素浓度分别设为C1、C2、C3时，基材表面存在的CMB相对摩尔浓度（X）、GMA相对摩尔浓度（Y）、载体构成聚合物相对摩尔浓度（Z）分别由下述式（5）~（7）表示。
X=x/（x+y+z）（5）
Y=y/（x+y+z）（6）
Z=z/（x+y+z）（7）
其中，x=C3、y=（C2-4x）/3、z=｛C1-（10x+7y）｝/A，A为载体构成聚合物的单位碳构成，例如，为聚乙烯时A=2，为聚丙烯时A=3。
共聚物中的CMB的摩尔组成比R由上述得到的相对摩尔浓度由下式（8）表示。
R=m/（n+m）=X/（X+Y）（8）
另外，将CMB聚合物的单位分子量设为MX、将GMA聚合物的单位分子量设为MY、将载体构成聚合物的单位分子量设为MZ时，覆盖率S（%）由下述式（9）表示。
S=100｛1-ZMZ/（XMX+YMY+ZMZ）｝（9）
基于这些计算式，对CMB摩尔组成比R和覆盖率S进行计算的结果，CMB的摩尔组成比R为0.1，覆盖率S为75%。
（2）比表面积测定
关于上述得到的配体固定化用无纺布的比表面积，使用自动比表面积/细孔分布测定装置（岛津制作所制造MICRIMERITICS TRISTAR 3000）测定基于BET法的多点法比表面积。其结果，比表面积为0.60m2/g。
（3）抗体固定量的定量
上述得到的细胞吸附滤器中的抗人CD4单克隆抗体的固定量使用BCA蛋白质定量试剂（PIERCE公司制造Micro BCA（注册商标）Protein Assay Reagent Kit 23235），利用微孔板分光光度计（Molecular Devices公司制造SPECTRA MAX340PC，分析软件SOFT max PRO）进行吸光度测定，进行了定量。其结果，洗涤前的细胞吸附滤器（4片）固定了10.0mg的抗体，SDS洗涤后的细胞吸附滤器固定了8.0mg的抗体。
（4）CD4阳性细胞和血小板的吸附率
通过使用了流式细胞仪（BECTON DICKINSON公司制造FACSCALIBUR）的流式细胞法，测定细胞吸附前的添加ACD-A的人新鲜血液和细胞吸附后的溶液（F1和F2）中的CD4阳性细胞数，计算细胞对细胞吸附器的吸附率。其结果，CD4阳性细胞的吸附率为93.2%（F1）以及60.1%（F2）。此外，血小板的吸附率为35.6%（平均8mL）。
[实施例2]
用与实施例1同样的方法将21.5g N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱和26.3mL甲基丙烯酸缩水甘油酯溶解在500mL甲醇中制成反应液，进行接枝反应，得到配体固定化用无纺布。基于XPS的表面分析的结果，CMB的摩尔组成比R为0.26，覆盖率S为54%。此外，测定的比表面积为0.50m2/g。由该无纺布制作细胞吸附滤器，测定其抗体固定量的结果，洗涤前的细胞吸附滤器固定了11.6mg的抗体，SDS洗涤后的细胞吸附滤器固定了8.4mg的抗体。由该细胞吸附滤器制作细胞吸附器，测定细胞的吸附率的结果，CD4阳性细胞的吸附率为99.7%（F1）以及89.0%（F2）。此外，血小板的吸附率为21.4%（平均8mL）。
[实施例3]
用与实施例1同样的方法将43.1gN-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱和26.3mL甲基丙烯酸缩水甘油酯溶解在500mL的甲醇中制成反应液，进行接枝反应，得到配体固定化用无纺布。基于XP S的表面分析的结果，CMB的摩尔组成比R为0.32，覆盖率S为54%。此外，测定的比表面积为0.51m2/g。由该无纺布制作细胞吸附滤器，测定其抗体固定量的结果，洗涤前的细胞吸附滤器固定了9.6mg的抗体，SDS洗涤后的细胞吸附滤器固定了8.8mg的抗体。由该细胞吸附滤器制作细胞吸附器，测定细胞的吸附率的结果，CD4阳性细胞的吸附率为95.1%（F1）以及86.0%（F2）。此外，血小板的吸附率为12.4%（平均8mL）。
[实施例4]
用与实施例1同样的方法将68.9g N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱以及21.1mL甲基丙烯酸缩水甘油酯溶解在400mL的甲醇中制成反应液，进行接枝反应，得到配体固定化用无纺布。基于XPS的表面分析的结果，CMB的摩尔组成比R为0.45，覆盖率S为55%。此外，测定的比表面积为0.37m2/g。由该无纺布制作细胞吸附滤器，测定其抗体固定量的结果，洗涤前的细胞吸附滤器固定了9.2mg的抗体，SDS洗涤后的细胞吸附滤器固定了7.8mg的抗体。由该细胞吸附滤器制作细胞吸附器，测定细胞的吸附率的结果，CD4阳性细胞的吸附率为92.5%（F1）以及52.4%（F2）。此外，血小板的吸附率为4.6%（平均8mL）。
[实施例5]
将由聚乙烯形成的平均粒径320μm的颗粒与脱氧剂共同封入低透氧袋中，充分地去除氧后，以-78℃照射25kGy的γ射线。
用与实施例1同样的方法将21.5g N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱以及26.3mL甲基丙烯酸缩水甘油酯溶解在500mL甲醇中制成反应液，进行接枝反应，得到配体固定化用颗粒（配体固定化用基材）。基于XPS的表面分析的结果，CMB的摩尔组成比R为0.25，覆盖率S为44%。此外，测定的比表面积为0.027m2/g。由360μL该配体固定化用颗粒制作细胞吸附滤器，测定其抗体固定量的结果，洗涤前的细胞吸附滤器固定了15.2mg的抗体，SDS洗涤后的细胞吸附滤器固定了10.1mg的抗体。此外，由该细胞吸附滤器制作细胞吸附器，测定细胞的吸附率的结果，CD4阳性细胞的吸附率为84.8%（F1）以及73.5%（F2）。此外，血小板的吸附率为2.0%（平均8mL）。
[实施例6]
用与实施例1同样的方法将10.8g N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱以及13.2mL甲基丙烯酸缩水甘油酯溶解在500mL甲醇中制成反应液，进行接枝反应，得到配体固定化用无纺布。基于XPS的表面分析的结果，CMB的摩尔组成比R为0.27，覆盖率S为27%。此外，测定的比表面积为0.56m2/g。由该无纺布制作细胞吸附滤器，测定其抗体固定量的结果，洗涤前的细胞吸附滤器固定了11.0mg的抗体，SDS洗涤后的细胞吸附滤器固定了8.2mg的抗体。由该细胞吸附滤器制作细胞吸附器，测定细胞的吸附率的结果，CD4阳性细胞的吸附率为99.3%（F1）以及87.1%（F2）。此外血小板的吸附率为21.0%（平均8mL）。
[比较例1]
用与实施例1同样的方法将26.3mL甲基丙烯酸缩水甘油酯溶解在500mL甲醇中制成反应液，进行接枝反应，得到配体固定化用无纺布。基于XP S的表面分析的结果，CMB的摩尔组成比R为0，覆盖率S为64%。此外，测定的比表面积为0.51m2/g。由该无纺布制作细胞吸附滤器，测定其抗体固定量的结果，洗涤前的细胞吸附滤器固定了10.6mg的抗体，SDS洗涤后的细胞吸附滤器固定了7.5mg的抗体。由该细胞吸附滤器制作细胞吸附器，测定细胞的吸附率的结果，CD4阳性细胞的吸附率为91.9%（F1）以及34.4%（F2）。此外，血小板的吸附率为81.2%（平均8mL）。
[比较例2]
用与实施例1同样的方法将103.3g N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱以及15.8mL甲基丙烯酸缩水甘油酯溶解在350mL甲醇中制成反应液，进行接枝反应，得到配体固定化用无纺布。基于XPS的表面分析的结果，CMB的摩尔组成比R为0.56，覆盖率S为56%。此外，测定的比表面积为0.36m2/g。由该无纺布制作细胞吸附滤器，测定其抗体固定量的结果，洗涤前的细胞吸附滤器固定了0.5mg的抗体，SDS洗涤后的细胞吸附滤器固定了0.1mg的抗体。由该细胞吸附滤器制作细胞吸附器，测定细胞的吸附率的结果，CD4阳性细胞的吸附率为23.2%（F1）以及0.2%（F2）。此外，血小板的吸附率为5.9%（平均8mL）。
以上结果总结于表1和表2。
[表1]
Figure BDA00002218669000211
[表2]
附图标记说明
1...水不溶性载体，2...共聚物，10...结合部分，20...R3基，30...R2基（亲电子官能团），40...配体，50...容器，60a，60b...帽，F...血液的流动方向，100...配体固定化用基材，110...吸附材料，200...血液处理器。

Claims (12)

1.一种配体固定化用基材，其是在水不溶性载体的至少表面结合下述通式（1）表示的共聚物而成的，
通式（1）中，n和m表示正整数，m/（n+m）的值为0.1以上且0.45以下，另外，式（1）中，R1表示H或CH3，R2表示具有亲电子官能团的有机基团，R3由下式表示。
2.一种配体固定化用基材，其在水不溶性载体的至少表面结合有下述式（2）表示的N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱与下述通式（3）表示的聚合性单体的共聚物，该共聚物中的所述N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱的摩尔组成比为0.1以上且0.45以下，
Figure FDA00002218668900013
通式（3）中，R1表示H或CH3，R2表示具有亲电子官能团的有机基团。
3.根据权利要求1或2所述的配体固定化用基材，其中，所述共聚物包含环氧基。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的配体固定化用基材，其中，所述共聚物覆盖所述水不溶性载体表面的覆盖率为27%以上。
5.根据权利要求1~4中任一项所述的配体固定化用基材，其中，所述水不溶性载体为多孔膜或颗粒。
6.一种下述通式（1）表示的共聚物的用于制造配体固定化用基材的用途，
Figure FDA00002218668900021
通式（1）中，n和m表示正整数，m/（n+m）的值为0.1以上且0.45以下，另外，通式（1）中，R1表示H或CH3，R2表示具有亲电子官能团的有机基团，R3由下式表示。
Figure FDA00002218668900022
7.根据权利要求6所述的共聚物的用途，其中，所述共聚物含有环氧基。
8.一种配体固定化用基材的制造方法，其特征在于，其包括：
（i）对水不溶性载体照射辐射线的工序，以及
（ii）对包含下述式（2）表示的N-甲基丙烯酰氧乙基-N,N-二甲铵-α-N-甲基羧基甜菜碱和下述通式（3）表示的聚合性单体的溶液中浸渍由工序（i）得到的水不溶性载体，使其进行接枝聚合的工序，
通式（3）中，R1表示H或CH3，R2表示具有亲电子官能团的有机基团。
9.根据权利要求8所述的配体固定化用基材的制造方法，其中，所述聚合性单体具有环氧基。
10.根据权利要求8或9所述的配体固定化用基材的制造方法，其中，所述水不溶性载体为多孔膜或颗粒。
11.一种吸附材料，其在权利要求1~5中任一项所述的配体固定化用基材上结合选自由抗体、蛋白质、肽以及低分子化合物组成的组中的配体而成。
12.一种血液处理器，其在具备用于向内部导入血液的入口和用于向外部排出该血液的出口的容器的内部填充有权利要求11所述的吸附材料。
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