JP5279357B2 - 複合粒子、その製造方法、分散液、磁気バイオセンシング装置および磁気バイオセンシング方法 - Google Patents
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Description
さらに、本発明は、上記の複合粒子を用いた磁気バイオセンシング装置および磁気バイオセンシング方法を提供することである。
(1)第1の液体と固体微粒子とを混合して混合液を調製する工程、
(2)前記混合液と第2の液体を混合して、前記第1の液体と前記固体微粒子とからなる分散質を含有するエマルションを調製する工程、
(3)前記エマルションに高分子化合物を混合する工程、
(4)前記エマルションを分留して前記分散質から前記第1の液体を抽出し、前記固体微粒子と前記高分子化合物を含む複合粒子を生成する工程
とを含有し、前記分散質が1ピークの粒子径分布を有し、且つ数平均流体力学粒子径(Dhn)と重量平均流体力学粒子径(Dhw)から算出される分散度指数(Dhw/Dhn)が1.5以下であり、前記エマルションのpHを、前記高分子化合物が前記第2の液体に可溶性の状態を示すpHから不溶性の状態を示すpHに変化させる工程を有することを特徴とする。
また、上記の課題を解決する磁気バイオセンシング方法は、上記の複合粒子Aの表面に、標的物質捕捉体を結合して標的物質捕捉能を有する複合粒子Bを得る工程、前記標的物質捕捉能を有する複合粒子Bと検体を接触させ前記検体中の標的物質を捕捉する工程、前記標的物質を捕捉した複合粒子Bを磁気センサーにより検出して、検体中の標的物質の有無または濃度を測定する工程を有することを特徴とする。
さらに、本発明は、上記の複合粒子を用いた磁気バイオセンシング装置および磁気バイオセンシング方法を提供することができる。
本発明に係る複合粒子の製造方法は、
(1)第1の液体と固体微粒子とを混合して混合液を調製する工程、
(2)前記混合液と第2の液体を混合して、前記第1の液体と固体微粒子とからなる分散質を含有するエマルションを調製する工程、
(3)前記エマルションに高分子化合物を混合する工程、
(4)前記エマルションを分留して前記分散質から前記第1の液体を抽出し、前記固体微粒子と前記高分子化合物を含む複合粒子を生成する工程
とを含有し、前記分散質が1ピークの粒子径分布を有し、且つ数平均流体力学粒子径(Dhn)と重量平均流体力学粒子径(Dhw)から算出される分散度指数(Dhw/Dhn)が1.5以下であることを特徴とする。
前記第2の液体に分散剤が含有されることが好ましい。
前記第1の液体が前記第2の液体に不溶な有機溶剤またはモノマーであることが好ましい。
前記高分子化合物が、前記第2の液体のpHの違いに応じて、不溶性の状態と可溶性の状態を示すことが好ましい。
前記高分子化合物がカルボキシル基を有することが好ましい。
前記固体微粒子が無機材料を含む微粒子であることが好ましい。
前記無機材料が磁性体であることが好ましい。
前記磁性体が、強磁性金属若しくはそれらの少なくとも1つを含む合金または酸化物であることが好ましい。
前記強磁性金属若しくはそれらの少なくとも1つを含む合金または酸化物が白金鉄であることが好ましい。
上記の工程に加え、
(5)前記複合粒子に重合開始基を吸着する工程、
(6)前記重合開始基からモノマーを重合して前記モノマーの重合体を得る工程
とを有することが好ましい。
前記重合開始基がリビングラジカル重合開始基であることが好ましい。
前記リビングラジカル重合開始基が光イニファータ重合開始基であることが好ましい。
前記モノマーの重合体が親水性を有することが好ましい。
前記モノマーの重合体の少なくとも一部にカルボキシル基を含有することが好ましい。
上記の工程に加え、
(7)前記モノマーの重合体にアフィニティーリガンドを吸着する工程を有することが好ましい。
前記複合粒子の重量平均乾燥粒子径(Dw)が50nmから300nmの範囲にあることが好ましい。
前記高分子化合物がアミノ基を有することが好ましい。
前記磁性体が強磁性金属若しくはそれらの少なくとも1つを含む合金または酸化物であることが好ましい。
前記強磁性金属若しくはそれらの少なくとも1つを含む合金または酸化物が白金鉄であることが好ましい。
前記複合粒子の周囲に非特異吸着抑制能を有するモノマーの重合体が吸着していることが好ましい。
前記モノマーの重合体の少なくとも一部に非特異吸着抑制能を有する官能基を含むことが好ましい。
前記モノマーの重合体の少なくとも一部に下記一般式(1)に示すカルボキシベタイン構造を含有することが好ましい。
前記モノマーの重合体にアフィニティーリガンドが吸着していることが好ましい。
前記複合粒子の重量平均乾燥粒子径(Dw)が50nmから300nmの範囲にあることが好ましい。
前記高分子化合物がアミノ基を有することが好ましい。
前記磁性体が強磁性金属若しくはそれらの少なくとも1つを含む合金または酸化物であることが好ましい。
前記強磁性金属若しくはそれらの少なくとも1つを含む合金または酸化物が白金鉄であることが好ましい。
前記複合粒子の周囲に非特異吸着抑制能を有するモノマーの重合体が吸着していることが好ましい。
前記モノマーの重合体の少なくとも一部に非特異吸着抑制能を有する官能基を含むことが好ましい。
前記モノマーの重合体の少なくとも一部に下記一般式(1)に示すカルボキシベタイン構造を含有することが好ましい。
前記モノマーの重合体にアフィニティーリガンドが吸着していることが好ましい。
また、本発明に係る磁気バイオセンシング方法は、上記の複合粒子Aの表面に、標的物質捕捉体を結合して標的物質捕捉能を有する複合粒子Bを得る工程、前記標的物質捕捉能を有する複合粒子Bと検体を接触させ前記検体中の標的物質を捕捉する工程、前記標的物質を捕捉した複合粒子Bを磁気センサーにより検出して、検体中の標的物質の有無または濃度を測定する工程を有することを特徴とする。
次に、本発明に係る複合粒子の製造方法について説明する。
(1)第1の液体と固体微粒子とを混合して混合液を調製する工程、
(2)前記混合液と第2の液体を混合して、前記第1の液体と固体微粒子とからなる分散質を含有するエマルションを調製する工程、
(3)前記エマルションに高分子化合物を混合する工程、
(4)前記エマルションを分留して前記分散質から前記第1の液体を抽出し、前記固体微粒子と前記高分子化合物を含む複合粒子を生成する工程
とを含有し、前記分散質が1ピークの粒子径分布を有し、且つ数平均流体力学粒子径(Dhn)と重量平均流体力学粒子径(Dhw)から算出される分散度指数(Dhw/Dhn)が1.5以下であることを特徴とする。
このような有機溶剤として、例えば、炭化水素系(ヘキサン、ヘプタン、オクタン等)、芳香族炭化水素(ベンゼン、トルエン、キシレン等)、ハロゲン化炭化水素(ジクロロメタン、クロロホルム、クロロエタン、ジクロロエタン等)、エーテル類(エチルエーテル、ジエチルエーテル、イソブチルエーテルなど)、エステル類(酢酸エチル、酢酸ブチル等)、ケトン類(メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等)が挙げられ、特に炭化水素や芳香族炭化水素、ハロゲン化炭化水素が好適である。ただし本発明の有機溶剤はこれらに限定されない。本発明の目的を達成可能な範囲において、有機溶剤は単独で使用しても良いし、複数を混合して使用しても良い。
モノマーとは、水あるいは水溶液に不溶性で、且つ重合可能なエチレン性不飽和結合を有する化合物でである。例えば、ラジカル重合において用いられるモノマーの具体例としては、以下が挙げられる。
(メタ)アクリル酸、イタコン酸、マレイン酸、フマル酸などの重合性不飽和カルボン酸類;スチレンスルホン酸ソーダ等の重合性不飽和スルホン酸もしくはその塩;
(メタ)アクリル酸メチル、(メタ)アクリル酸エチル、(メタ)アクリル酸−n−ブチル、(メタ)アクリル酸−2−ヒドロキシエチル、(メタ)アクリル酸グリシジル、エチレングリコール−ジ−(メタ)アクリル酸エステル、(メタ)アクリル酸トリブロモフェニル等の重合性カルボン酸エステル類;
(メタ)アクリロニトリル、(メタ)アクロレイン、(メタ)アクリルアミド、メチレンビス(メタ)アクリルアミド、ブタジエン、イソプレン、酢酸ビニル、ビニルピリジン、N−ビニルピロリドン、塩化ビニル、塩化ビニリデン、臭化ビニル等の不飽和カルボン酸アミド類、重合性不飽和ニトリル類、ハロゲン化ビニル類、共役ジエン類;
ポリスチレン、ポリエチレングリコール、ポリメチルメタクリレートのなどの高分子量セグメントに、ビニル基、メタクリロイル基、ジヒドロキシル基などの重合可能な官能基を持つマクロモノマー類等である。
即ち、ジフェニルメタンジイソシアナート、ナフタレンジイソシアナート、トリレンジイソシアナート、テトラメチルキシレンジイソシアナート、キシレンジイソシアナート、ジシクロヘキサンジイソシアナート、ジシクロヘキシルメタンジイソシアナート、ヘキサメチレンジイソシアナート、イソホロンジイソシアナートのような脂肪族、又は芳香族イソシアナート類、ケテン類、エポキシ基含有化合物類、ビニル基含有化合物類等である。
エチレンジアミン、ヘキサメチレンジアミン、N,N’−ジイソプロピルメチレンジアミン、N,N’−ジ−sec−ブチル−p−フェニレンジアミン、1,3,5−トリアミノベンゼンのようなポリアミン類;
オキシム類等が挙げられる。
さらに、上述のモノマーのうち、ジビニルベンゼン、ジビニルナフタレン、ジビニルシクロヘキサン、1,3−ジプロペニルベンゼン、エチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ジエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ジエチレングリコールジ(メタ)アクリレート、ブチレングリコール、トリメチロールエタントリ(メタ)アクリレート、ペンタエリスリトールテトラ(メタ)アクリレート等の多官能性モノマー類は、架橋剤としても使用することが出来る。尚、多官能性化合物は、単独で用いても良いし、2種以上を混合して用いても良い。
本発明の第1の液体としてモノマーを用いる場合には、ミニエマルションの分散質から第1の液体を分留した後、前記モノマーを重合することができる。
2,2’−アゾビスイソブチロニトリル、
2,2’−アゾビス−(2−メチルプロパンニトリル)、
2,2’−アゾビス−(2,4−ジメチルペンタンニトリル)、
2,2’−アゾビス−(2−メチルブタンニトリル)、
1,1’−アゾビス−(シクロヘキサンカルボニトリル)、
2,2’−アゾビス−(2,4−ジメチル−4−メトキシバレロニトリル)、
2,2’−アゾビス−(2,4−ジメチルバレロニトリル)、
2,2’−アゾビス−(2−アミジノプロパン)ヒドロクロリド等のアゾ(アゾビスニトリル)タイプの開始剤、
過酸化ベンゾイル、クメンヒドロペルオキシド、過酸化水素、過酸化アセチル、過酸化ラウロイル、過硫酸塩(例えば過硫酸アンモニウム)、過酸エステル(例えばt−ブチルペルオクテート、α−クミルペルオキシピバレート及びt−ブチルペルオクテート)等の過酸化物タイプの開始剤
が挙げられる。
これらの重合開始剤は乳化前に第1の液体、あるいは第2の液体に添加しておいても良いし、乳化後に添加しても良い。乳化後に添加する場合には、分留前と分留後のいずれの時期に添加しても良い。
アニオン性分散剤には例えば以下のようなものがある。即ち、ドデシルベンゼンスルホネート、デシルベンゼンスルホネート、ウンデシルベンゼンスルホネート、トリデシルベンゼンスルホネート、ノニルベンゼンスルホネート並びにこれらのナトリウム、カリウム、アンモニウム塩等である。
また、前記分散剤は目的に応じて重合性分散剤とすることもできる。重合性分散剤とはモノマーと重合可能な反応性基を有する分散剤で、反応性基の例としてビニル基、アリル基、(メタ)アクリロイル基等のエチレン性不飽和基等がある。反応性分散剤の具体的な例としては、特開平9−279073号公報に記載されるもの等がある。
(a)ヘキサデカン、スクアラン、シクロオクタン等のC8〜C30の直鎖、分岐鎖、環状アルカン類、
(b)ステアリルメタクリレート、ドデシルメタクリレート等のC8〜C30アルキルアクリレート、
(c)セチルアルコール等のC8〜C30アルキルアルコール、
(d)ドデシルメルカプタン等のC8〜C30アルキルチオール、
(e)ポリウレタン、ポリエステル、ポリスチレン等のポリマー類、
(f)長鎖脂肪族又は芳香族カルボン酸類、長鎖脂肪族又は芳香族カルボン酸エステル類、長鎖脂肪族又は芳香族アミン類、ケトン類、ハロゲン化アルカン類、シラン類、シロキサン類、イソシアネート類などである。
従来公知の方法には、例えば、断続振とう法、プロペラ型攪拌機、タービン型攪拌機糖のミキサーを利用する攪拌法、コロイドミル法、ホモジナイザー法、超音波照射法等などがある。また、比較的サイズの大きい単分散エマルションを得る方法として、SPG膜を利用した膜乳化や、マイクロチャネル乳化法やマイクロ流路分岐乳化法などのマイクロリアクターを利用した方法などが挙げられる。これらの方法は、単独で用いることも、あるいは複数を組み合わせて用いることも可能である。また、本発明のミニエマルションは1段階の乳化によって調製しても良いし、多段階の乳化によって調製しても良い。
高分子化合物を任意のpHに調製した第2の液体に対して2wt%になるように混合して、25℃、24時間振とうしてから24時間放置する。そして、高分子化合物を含む第2の液体の550nmにおける透過光を評価し、透過率が99%以上である場合を可溶性、99%未満である場合を不溶性とした。透過率を評価する装置として、例えば、U−2001型ダブルビーム分光光度計(日立製作所)などがある。
(1)第1の液体と固体微粒子を混合して混合液を調製する工程、
(2)前記混合液と第2の液体を混合してエマルションを調製する工程、
(3)前記エマルションに高分子化合物を混合する工程、
(4)前記エマルションの分散質から第1の液体を分留する工程、とを含有し、
且つ、前記エマルションのpHを、前記高分子化合物が前記第2の液体に可溶性な状態を示すpHから不溶性の状態を示すpHに変化させて、前記高分子化合物を前記分散質に付着させる工程を含有し、前記エマルションが1ピークの粒子径分布を有し、且つ、数平均流体力学粒子径(Dhn)と重量平均流体力学粒子径(Dhw)から算出される分散度指数(Dhw/Dhn)が1.5以下であることを特徴とする。
(工程A:混合液)
混合液Aは第1の液体11に固体微粒子13を分散させることによって調製する。
混合液Aを第2の液体12と混合して乳化することによってエマルションを形成する。ここで形成されるエマルションは、単分散性に優れるエマルションであり、より好ましくはミニエマルションである。15は分散質である。
エマルションBに高分子化合物14を混合すると、高分子化合物14はエマルションの分散質15と相互作用してエマルションを分散安定化する。さらに、高分子化合物14は分散質15からの固体微粒子13の脱離を防止するブロッキング剤としても働く。
複合粒子16の分散液Dについて説明する。中間状態Cを分留することによって、分散質15から第1の液体11のみを抽出する。このようにすると、固体微粒子13はエマルションの分散質15を鋳型にして凝集することになるので、サイズ均一性の高い複合粒子16となる。複合粒子16の表面には、高分子化合物14が吸着しているため、複合粒子16は分散安定性を示す。
複合粒子17の分散液Eについて説明する。複合粒子16の分散液DのpHを調節することによって、高分子化合物14を不溶化する。不溶化した高分子化合物14は複合粒子16の表面に析出し、堆積して薄膜を形成し、複合粒子17が得られる。複合粒子17の表面に形成される薄膜は、pH調製による高分子化合物14の不溶化度合いの制御や、操作時間を変化させることによって、その膜厚を制御することができる。
本発明の複合粒子は、複数個の固体微粒子13(ここでは磁性体)から形成される球状の多核粒子の周囲が薄膜状の高分子化合物14によって取り囲まれた構造を有する複合粒子である。ここで、多核粒子を構成する固体微粒子13以外の部分はマトリックス部材21である。マトリックス部材21は、既に説明したモノマーの重合体、あるいは固体微粒子13の表面修飾剤、もしくはその両方である。
また、本発明の複合粒子は、平均アスペクト比(長径/短径)を1.0から1.5の範囲、より好ましくは1.0から1.2の範囲として、真球性を高めたものとするのが好ましい。このような真球状の複合粒子は、例えば液体に分散させて用いる場合に良好な流動性を示すため有利である。
また、本発明における複合粒子、及び固体微粒子13のDw、及びDnは従来公知の方法によって測定、あるいは算出することが可能であるが、乾燥状態の複合粒子を透過型電子顕微鏡(TEM)で観察することによって得られる値から評価することが好ましい。
本発明における分散液は、複合粒子を水あるいは水溶液に分散して成る分散液であって、前記分散液が1ピークの粒子径分布を有し、且つ数平均流体力学粒子径(Dhn)と重量平均流体力学粒子径(Dhw)から算出される分散度指数(Dhw/Dhn)が1.2以下であり、前記複合粒子が複数個の磁性体から形成される概球状の多核粒子の周囲が薄膜状の高分子化合物によって取り囲まれた構造を有する複合粒子であって、前記複合粒子の数平均乾燥粒子径(Dn)と重量平均乾燥粒子径(Dw)から算出される多分散度指数(Dw/Dn)が1.2以下であり、前記複合粒子に占める磁性体の含有量が50wt%以上90wt%以下であり、且つ前記磁性体から形成される概球状の多核粒子の重量平均乾燥粒子径(Dw)が20nm以下であることを特徴とする。
本発明に係る磁気バイオセンシング装置は、上記の複合粒子Aと、磁気センサーを有することを特徴とする。
図3は、本発明の磁気バイオセンシング方法に用いるTMR(トンネル磁気抵抗)センサーの模式図である。図4は、本発明における複合粒子A(平均粒径175nm)の磁化曲線を示す図である。図5は、磁気センサー上に置かれた複合粒子がつくる磁界を示す模式図である。図6は、本発明の複合粒子Bが磁気センサー上につくる磁界分布の一例を示す図である。
i)磁気センサー
用いる磁気センサーは、複合粒子B102からの漏れ磁界を検出できる構成であれば良く、例えば、磁気抵抗効果素子、ホール素子、磁気インピーダンス素子、フラックスゲート素子などが挙げられる。
複合粒子A101の表面に標的物質捕捉体103を準備して作製した複合粒子B102および標的物質104を、前記磁気センサー上に固定する。このとき、磁気センサーの検出領域表面100に、標的物質104を捕捉可能な材料を準備しておくことも好ましい。さらに、センサーの非検出領域表面に、標的物質104または複合粒子B102に対応する付着防止材料を準備しておくことも好ましい。
前記磁気センサー表面100に固定された複合粒子B102からの漏れ磁界を磁気センサーで検出することで、複合粒子B102に固定された標的物質の検出を行う。このとき、例えばセンサーの検出困難方向成分を主とする静磁界を複合粒子B102に印加することで、該磁気センサーの検出能を飽和させずに、複合粒子B102からのより大きな漏れ磁界を得ることができる。
まず、図3のように、第1の磁性膜402と第2の磁性膜404、その間にトンネル絶縁膜403からなる構成のTMR素子部400と、該素子を挟む形で上部配線401、下部配線401を有し、素子面内方向に磁気異方性を持つTMRセンサーを用いる。このとき磁気センサーは、素子面内方向の磁界を検出することが可能であり、上下配線を通して測定される素子の電気抵抗が、磁界の大きさに依存して変化するという特徴を有する。
ここで例えば、平均粒径175nmの本発明による複合粒子A101の磁化曲線は図4のようになっている。複合粒子A101の磁化は、外部印加磁界がおよそ0から1kOeの領域で急峻な立ち上がりを示し、約7kOeでほぼ飽和する。飽和磁化の大きさは、約2.5×10−13[emu/bead]である。
式(1)から明らかなように、複合粒子が周囲に作る磁界は、複合粒子の磁化に比例し、複合粒子からの距離の三乗で減衰する。このため、磁性体含有量が多く、さらにコアを取り巻くシェル厚の薄い、本複合粒子A101は、磁気センサーによる検出に適していると言える。
(磁性体の合成)
FeCl36H2OとFeCl24H2Oを等モルとなるように水に溶解させて溶解液とした。この溶解液を室温に保持して激しく攪拌しながら、28%アンモニア水を加えてマグネタイトの懸濁液とした。この懸濁液にオレイン酸を加え、70℃で1時間、110℃で1時間攪拌することでスラリーとした。スラリーを大量の水とエタノールで洗浄し、次いで減圧乾燥することによって粉末の疎水化マグネタイトとした。
FeCl36H2OとFeCl24H2Oをモル濃度で1:1.5となるように用いた場合、FeCl36H2OFeCl24H2Oをモル濃度で1:2.5となるように用いた場合、及びFeCl36H2OとFeCl24H2Oをモル濃度で1:5.0となるように用いた場合において、上記と同様にして疎水化マグネタイトを作製したところ、それぞれDwが12nmと、Dwが17nm、Dwが26nmの疎水化マグネタイトを得た。
スチレンとメタクリル酸をトルエンに溶解させて溶解液とし、30分間、窒素バブリングした。その後、溶解液にアゾビスイソブチロニトリルを加え、60℃で2時間攪拌した。次に、溶解液を大量のメタノールに滴下し、析出物をろ過収集することによって、スチレン由来の疎水性部とメタクリル酸由来の親水性部を有する高分子化合物1を合成した。なお、メタクリル酸由来の親水性部はカルボキシル基である。
また高分子化合物の水に対する溶解性を調べたところ、pH10より低いpH領域では水に不溶、pH10以上のpH領域では水に可溶であった。
スチレンと4ビニルピリジンをトルエンに溶解させて溶解液とし、30分間、窒素バブリングした。その後、溶解液にアゾビスイソブチロニトリルを加え、60℃で2時間攪拌した。次に、溶解液を大量のメタノールに滴下し、析出物をろ過収集することによって、スチレン由来の疎水性部と4ビニルピリジン由来の親水性部を有する高分子化合物2を合成した。なお、4ビニルピリジン由来の親水性部はアミノ基である。
また高分子化合物の水に対する溶解性を調べたところ、pH3以下のpH領域では水に可溶、pH3より大きいpH領域では水に不溶であった。
4−クロロメチルスチレンとメタクリル酸をトルエンに溶解させて溶解液とし、30分間、窒素バブリングした。その後、溶解液にアゾビスイソブチロニトリルを加え、60℃で2時間攪拌した。次に、溶解液を大量のメタノールに滴下し、析出物をろ過収集することによって、4−クロロメチルスチレン由来の疎水性部とメタクリル酸由来の親水性部を有する高分子化合物1を合成した。なお、メタクリル酸由来の親水性部はカルボキシル基である。
また高分子化合物の水に対する溶解性を調べたところ、pH10より低いpH領域では水に不溶、pH10以上のpH領域では水に可溶であった。
Dwが8nmの疎水化マグネタイト3.0gをヘキサン6gに分散させてヘキサン混合液を調製した。次に、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)0.01gを蒸留水30gに溶解させてSDS水溶液を調整した。また、1gの高分子化合物1を、水酸化ナトリウムを用いてpH11に調製した蒸留水50gに溶解させて高分子化合物水溶液を調整した。
Dwが8nmの疎水化マグネタイト3.0gをヘキサン6gに分散させてヘキサン混合液を調製した。次に、0.01gのSDSを蒸留水30gに溶解させてSDS水溶液を調整した。また、1gの高分子化合物2を、塩酸水溶液を用いてpH1.5に調製した蒸留水50gに溶解させて高分子化合物水溶液を調整した。
Dwが12nmの疎水化マグネタイトを用いた以外は実施例1と同様の条件にて実験を行った。この場合においてもミニエマルションに分類されるエマルションを得られることが確認された。
Dwが17nmの疎水化マグネタイトを用いた以外は実施例1と同様の条件にて実験を行った。この場合においてもミニエマルションに分類されるエマルションを得られることが確認された。
疎水化マグネタイトを2.0g、SDSを0.02g用いた以外は実施例1と同様の条件にて実験を行った。この場合においてもミニエマルションに分類されるエマルションを得られることが確認された。
疎水化マグネタイトを4.5g用いた以外は実施例1と同様の条件にて実験を行った。この場合においてもミニエマルションに分類されるエマルションを得られることが確認された。
Dwが8nmの疎水化マグネタイト3.0gをスチレン1.5gとクロロホルム4.5gに分散させてスチレン/クロロホルム混合液を調製した。次に、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)0.01gを蒸留水30gに溶解させてSDS水溶液を調整した。また、1gの高分子化合物1を、水酸化ナトリウムを用いてpH11に調製した蒸留水50gに溶解させて高分子化合物水溶液を調整した。
磁性体として疎水化白金鉄微粒子(戸田工業社製)を用いた以外は実施例1と同様の条件にて実験を行った。
得られた複合粒子8をTEMにて評価したところ、Dwが191nm、Dnが175nm、Dw/Dnが1.09であった。TEMによる画像からは、複合粒子8表面に高分子化合物1のコーティング層を明確に確認できなかったことから、高分子化合物1は複合粒子8表面に存在しないか、極めて薄い薄膜を形成しているかの何れかであると推察される。また、TG−DTA(示差熱熱重量同時測定:Thermogravimetry/Differential Thermal Analysis)分析により評価したところ、複合粒子8中のマグネタイト含有率は76wt%であった。
Dwが8nmの疎水化マグネタイト3.0gを、ヘキサン3gとクロロホルム3gから構成される混合有機溶媒に分散させて、ヘキサン/クロロホルム混合液を調製した。次に、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)0.01gを蒸留水30gに溶解させてSDS水溶液を調整した。また、1gの高分子化合物1を、水酸化ナトリウムを用いてpH11に調製した蒸留水50gに溶解させて高分子化合物水溶液を調整した。
高分子化合物1の代わりに高分子化合物3を用いた以外は実施例1と同様の条件で実験を行った。この場合においてもミニエマルションに分類されるエマルションを得られることが確認された。
高分子化合物1の代わりに高分子化合物3を用いた以外は実施例1と同様の条件で実験を行った。この場合においてもミニエマルションに分類されるエマルションを得られることが確認された。
また、フリーな重合開始剤として加えておいたベンジルクロライドから生成した高分子の分子量と分子量分布を測定したところ、数平均分子量が1.02×105で、分子量分布が1.27であった。このことから、複合粒子14表面にグラフト化されたポリ(MCB)は鎖長の揃った高分子化合物であることが推察される。
複合粒子1を、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド水溶液と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩水溶液の混合液に分散させ、さらにこの分散液に、リン酸バッファー中に抗リゾチーム(Rabbit−Poly)を溶解させた溶解液を加えることで、複合粒子1に抗リゾチーム(Rabbit−Poly)を化学吸着させ、複合粒子15を得た。
複合粒子12で作製したポリ(MCB)をグラフト化した後の磁性粒子を、蒸留水に分散させ、さらにこの分散液に、スクシンイミジルビオチンをN,N’ジメチルホルムアミドに溶解させた溶解液を加えることで、複合粒子12にスクシンイミジルビオチンを化学吸着させ、複合粒子16を得た。
複合粒子1を、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド水溶液と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩水溶液の混合液に分散させ、さらにこの分散液に、リン酸バッファー中にストレプトアビジンを溶解させた溶解液を加えることで、複合粒子1にストレプトアビジンを化学吸着させ、複合粒子17を得た。
複合粒子1を、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド水溶液と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩水溶液の混合液に分散させ、さらにこの分散液に、リン酸バッファー中に5’末端アミノ化DNA(15mer)を溶解させた溶解液を加えることで、複合粒子1に5’末端アミノ化DNA(15mer)を化学吸着させ、複合粒子18を得た。
複合粒子1を、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド水溶液と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩水溶液の混合液に分散させ、さらにこの分散液に、リン酸バッファー中に抗リゾチーム(Mouse−Mono)を溶解させた溶解液を加えることで、複合粒子1に抗リゾチーム(Mouse−Mono)を化学吸着させた複合粒子19を得た。
複合粒子1を、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド水溶液と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩水溶液の混合液に分散させ、さらにこの分散液に、リン酸バッファー中にニワトリ卵白リゾチーム(HEL)を溶解させた溶解液を加えることで、複合粒子1にニワトリ卵白リゾチーム(HEL)を化学吸着させ、複合粒子20を得た。
複合粒子1を、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド水溶液と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩水溶液の混合液に分散させ、さらにこの分散液に、リン酸バッファー中にアミノエタンチオールを溶解させた溶解液を加えることで、複合粒子1にアミノエタンチオールを化学吸着させ、複合粒子Aを得た。
複合粒子1を、N−ヒドロキシスルホスクシンイミド水溶液と1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩水溶液の混合液に分散させ、さらにこの分散液に、リン酸バッファー中に抗PSAを溶解させた溶解液を加えることで、複合粒子1に抗PSAを化学吸着させ、複合粒子Bを得た。
Dwが8nmの疎水化マグネタイト0.24gをヘキサン60gに分散させてヘキサン混合液を調製した。次に、ドデシル硫酸ナトリウム(SDS)0.6gを蒸留水1000gに溶解させてSDS水溶液を調整した。また、2gの高分子化合物1を、水酸化ナトリウムを用いてpH11に調製した蒸留水50gに溶解させて高分子化合物水溶液を調整した。
Dwが26nmの疎水化マグネタイトを用いた以外は実施例1と同様の条件にて実験を行った。この場合、良好な単分散エマルションが形成されず、得られた磁性粒子も凝集してしまった。
疎水化マグネタイトを5.5g用いた以外は実施例1と同様の条件にて実験を行った。この場合、良好な単分散エマルションが形成されなかった。
(i)磁気センサー
本実施例では、まず、TMR素子を用いた複合粒子A101の検出について述べる。
ここでは、前記構成で、素子面内方向に磁気異方性を有するTMRセンサーを使用する。このため、素子面内方向の磁界を検出することが可能であり、磁界の大きさに依存して素子の電気抵抗が変化するという特徴を有する。
実施例18のチオール表面を有する複合粒子A101をEtOH溶媒で希釈し、TMRセンサー表面100上に滴下する。Au−SH固定後、TMRセンサー表面100を洗浄することで、TMRセンサー表面100に複合粒子を固定する(図11(a))。
使用するTMRセンサーにとって検出困難方向の磁界である、センサー表面鉛直方向に1kOeの外部磁場H⊥を印加する。これで、複合粒子A102の磁化はほぼ膜面に垂直な方向を向く。ここで素子の電気抵抗値を測定すると、複合粒子B102からの漏れ磁界を反映した素子抵抗が得られる。この値を、複合粒子B102の無い状態における素子抵抗と比較することで、複合粒子の有無、または濃度を検出することが可能である。
次に本実施例では、TMR素子による複合粒子B102の検出を介して行う、前立腺特異抗原の検出について述べる。
実施例21と同様のTMRセンサー表面100に、標的物質104に対応した一次抗体103(b)を準備する。検体と接触し得る、TMRセンサー表面100以外の領域には、標的物質に対応した非特異付着防止材を準備する。
標的物質のTMRセンサー上への固定について、図12を参考に、構成を説明する。標的物質である抗原104が、磁気センサー表面100に準備された一次抗体103(b)と複合粒子B102表面に準備された二次抗体103(a)にはさまれる構成を準備する。このように、標的物質である抗原104と、実施例19の複合粒子B102をTMRセンサー表面100に固定することで、複合粒子B102の検出を介して標的物質104の検出を行うことが可能である。
(1)抗原(被検体)であるPSAを含むリン酸緩衝生理食塩水(被検体溶液)をTMRセンサー表面100と接触するように準備された流路内に注入し、5分間インキュベートする。
(2)リン酸緩衝生理食塩水を流路内に流し、未反応のPSAを除去する。
(3)抗PSA抗体(二次抗体)で表面修飾された複合粒子Bを含むリン酸緩衝生理食塩水を流路内に注入し、5分間インキュベートする。
(4)未反応の該標識抗体をリン酸緩衝生理食塩水で洗浄する。
実施例19と同様の検出方法にて、TMRセンサ−表面100に固定された複合粒子の有無、または濃度を検出する。この検出を介して、標的物質である抗原104の有無または濃度の測定が可能となる。
12 第2の液体
13 固体微粒子
14 高分子化合物
15 分散質
16 複合粒子
17 複合粒子
21 マトリックス部材
100 磁気センサー表面
101 複合粒子A
102 複合粒子B
103 標的物質捕捉体
103(a) 標的物質捕捉体(二次抗体)
103(b) 標的物質捕捉体(一次抗体)
104 標的物質
106 磁気センサー
210 上部磁性体膜
220 下部磁性体膜
221 PtMn膜
222 CoFe膜
223 Ru膜
224 CoFeB膜
230 スピントンネル膜
270 Si基板
271 Ta膜
272 Cu膜
274 Pt膜
275 上部配線
400 TMRセンサ−
401 下部電極
402 第1の磁性膜
403 トンネル絶縁膜
404 第2の磁性膜
405 上部電極
Claims (6)
- 複合粒子の製造方法であって、
(1)第1の液体と固体微粒子とを混合して混合液を調製する工程、
(2)前記混合液と第2の液体を混合して、前記第1の液体と前記固体微粒子とからなる分散質を含有するエマルションを調製する工程、
(3)前記エマルションに高分子化合物を混合する工程、
(4)前記エマルションを分留して前記分散質から前記第1の液体を抽出し、
前記固体微粒子と前記高分子化合物を含む複合粒子を生成する工程とを含有し、前記分散質が1ピークの粒子径分布を有し、且つ数平均流体力学粒子径(Dhn)と重量平均流体力学粒子径(Dhw)から算出される分散度指数(Dhw/Dhn)が1.5以下であり、前記エマルションのpHを、前記高分子化合物が前記第2の液体に可溶性の状態を示すpHから不溶性の状態を示すpHに変化させる工程を有することを特徴とする複合粒子の製造方法。 - 前記複合粒子を含有するエマルションがミニエマルションであることを特徴とする請求項1に記載の複合粒子の製造方法。
- 前記第1の液体が前記第2の液体に不溶な有機溶剤またはモノマーであることを特徴とする請求項1または2に記載の複合粒子の製造方法。
- 前記高分子化合物が、前記第2の液体のpHの違いに応じて、不溶性の状態と可溶性の状態を示すことを特徴とする請求項1乃至3のいずれかの項に記載の複合粒子の製造方法。
- 前記高分子化合物が疎水性部位と親水性部位を有する両親媒性高分子化合物であることを特徴とする請求項1乃至4のいずれかの項に記載の複合粒子の製造方法。
- 前記固体微粒子が磁性体を含む微粒子であり、該磁性体の重量平均乾燥粒子径(Dw)が20nm以下であることを特徴とする請求項1乃至5のいずれかの項に記載の複合粒子の製造方法。
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