TWI496798B - A substrate for immobilization of ligands and a method for producing the same - Google Patents

A substrate for immobilization of ligands and a method for producing the same Download PDF

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Description

配體固定化用基材及其製造方法
本發明係關於一種用於將親和配體固定化之配體固定化用基材及其製造方法。
為了自血液中除去特定成分的目的(FP-11-0134-00WO-AC)，目前臨床上廣泛利用藉由共價鍵將對該特定成分具有親和性之物質即配體固定於非水溶性載體上之吸附材。該等吸附材係以如下形式使用：將患者血液暫時抽出至體外，將該血液或者利用血漿分離器分離之血漿流入吸附材中進行處理後，再將血液輸回患者體內。
因此，若配體自吸附材溶出，則會直接進入患者體內，而有引起各種生理作用之危險性。因此，配體之溶離量較高之吸附材就安全性方面而言無法利用於臨床。即，於實際使用該等吸附材時，使非水溶性載體與配體牢固地鍵結而減少溶離之配體量係最重要之技術課題。
又，不易發生與血液之接觸所伴隨之蛋白質或細胞(白血球或血小板等)、其他血中成分之表面吸附的吸附材之血液相容性亦較為重要。尤其對於選擇性吸附材，為了使特定成分選擇性地吸附，業界期望一種基材本身不會發生目標成分以外者之非特異性吸附的基材。
先前，臨床上使用之聚乙烯、聚丙烯、聚胺基甲酸酯、尼龍、聚氯乙烯等醫療用材料僅係將工業用樹脂材料轉用於醫療用途者，血液相容性並不充分。因此，為了改善醫療用材料表面之親水性及疏水性，目前廣泛使用如下方法：對該醫療用材料表面照射放射線、紫外線等，或利用電弧、直流輝光、高頻波、微波、電暈放電等進行電漿處理，或進行UV(紫外線)-臭氧處理等，將藉由該等方法所產生之自由基作為起始點，使自由基聚合性單體作用於該起始點，而於表面形成接枝聚合層的方法。例如非專利文獻1中提出有使用放射線之接枝聚合，又，非專利文獻2中提出有將使用聚乙酸乙烯酯水溶液之甲基丙烯酸甲酯或者丙烯酸接枝聚合至聚丙烯表面上或者聚乙烯表面上的方法等。
另一方面，作為具有聚合性之甜菜鹼化合物，廣泛已知有於高分子鏈之支鏈上具有作為磷脂質之極性基的磷醯膽鹼之聚2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼(以下稱為MPC)(例如專利文獻1及2)。目前已知MPC聚合物由於具有與生物膜相同之兩性型之磷脂質，故而有生物相容性優異、於其表面不會吸附血漿蛋白質、不會誘發血小板之黏附或活性化等優點，但構成MPC聚合物之2-甲基丙烯醯氧基乙基磷醯膽鹼存在製備需要繁雜之操作，且難以提高其純度，並且所生成之晶體會於短時間內發生潮解的缺點，因此受到操作不便等之影響，作為合成高分子化合物較為昂貴。
相對於此，作為相對廉價且可容易地大量製備之化合物，業界提出有具有甘胺酸型之兩性基之N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(以下稱為CMB)(例如專利文獻3、4及5)。有報告稱CMB及與聚合性單體之共聚物具有與蛋白質或血球等生物成分之相互作用較小等優異生物相容性(專利文獻6)，但尚不知曉於基材表面具有CMB與具有配體固定化用官能基之單體之共聚物的配體固定化用基材。
[先行技術文獻] [專利文獻]
專利文獻1：日本專利特開昭54-63025號公報
專利文獻2：日本專利特開2000-279512號公報
專利文獻3：日本專利特開平9-95474號公報
專利文獻4：日本專利特開平9-95586號公報
專利文獻5：日本專利特開平11-222470號公報
專利文獻6：日本專利特開2007-130194號公報
[非專利文獻]
非專利文獻1：A. Henglein,Angew. Chem.,70、461(1955)
非專利文獻2：Y. Ogiwara,et. al.,Poym. Sci.,PolymLetter Ed.,19、457(1981)
於吸附細胞之目的下，作為對吸附基材賦予選擇性細胞吸附性能之方法，先前已知有於基材表面平衡性良好地固定陽離子性官能基(例如一級胺基、二級胺基、三級胺基、四級銨基)或陰離子性官能基(例如硫酸酯基、磺酸基、羧基、磷酸酯基)而進行細胞之選擇吸附的技術，但此種方法難以表現出目標之高細胞選擇性之情形居多。
相對於此，為了獲得較高之細胞選擇吸附性，有效方法係使用對目標細胞之細胞表面所存在之蛋白質或糖鏈具有特異性親和性之親和配體。認為尤其有效的是具有對細胞表面之蛋白質或糖鏈具有較強親和性之胺基酸序列的抗體、或含有抗體之抗原結合部位之抗體片段(F(ab)'、Fab、Fab'等)、進而具有此種胺基酸序列之合成肽、或者該等修飾肽，並且認為有效方法係利用共價鍵將該等固定於吸附基材上的方法。
進而，不限於細胞吸附材，於製造自血液中選擇性地除去或者回收目標物質之選擇吸附材之情形時，自吸附材漏出之配體極其少之安全性亦較為重要。即，需要利用共價鍵大致實現配體於不易發生非特異吸附之吸附材上之固定化，充分減少配體之物理性非共價鍵結。
本發明係鑒於上述實際情況而完成者，本發明欲解決之問題在於提供一種配體固定化用基材及其製造方法，該配體固定化用基材係具有與蛋白質或血球等生物成分之非特異性相互作用較少等優異生物相容性，牢固地鍵結配體，可發揮基於與固定化之配體之特異性相互作用的高吸附性能者。
本發明者等人針對具有優異之生物相容性、牢固地與配體鍵結且配體溶出之危險性較小、可充分發揮固定化之配體之性能的基材進行努力研究，結果發現：於非水溶性載體之表面鍵結CMB與具有親電子官能基之聚合性單體之共聚物而成之配體固定化用基材可解決上述問題，從而完成本發明。
即，本發明係提供以下之發明。
[1]一種配體固定化用基材，其係於非水溶性載體之至少表面鍵結下述通式(1)所示之共聚物而成，
[化1]
[通式(1)中，n及m表示正整數，m/(n+m)之值為0.1以上、0.45以下；又，式(1)中，R1 表示H或CH3 ，R2 表示具有親電子官能基之有機基，R3 表示如下之基
[化2]
[2]一種配體固定化用基材，其係於非水溶性載體之至少表面鍵結下述式(2)所示之N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼與下述通式(3)所示之聚合性單體之共聚物而成，並且該共聚物中之N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼之莫耳組成比為0.1以上、0.45以下，
[化3]
[化4]
[通式(3)中，R1 表示H或者CH3 ，R2 表示具有親電子官能基之有機基]。
[3]如[1]或[2]之配體固定化用基材，其中上述共聚物含有環氧基。
[4]如[1]至[3]中之任一項之配體固定化用基材，其中上述共聚物對上述非水溶性載體表面之覆蓋率為27%以上。
[5]如[1]至[4]中任一項之配體固定化用基材，其中上述非水溶性載體為多孔膜或者粒子。
[6]一種下述通式(1)所示之共聚物之用途，其係用於製造配體固定化用基材，
[化5]
[通式(1)中，n及m表示正整數，m/(n+m)之值為0.1以上、0.45以下；又，通式(1)中，R1 表示H或CH3 ，R2 表示具有親電子官能基之有機基，R3 表示如下之基
[化6]
[7]如[6]之共聚物之用途，其中上述共聚物含有環氧基。
[8]一種配體固定化用基材之製造方法，其特徵在於包括如下步驟：
(i)對非水溶性載體照射放射線之步驟，(ii)將步驟(i)中所獲得之非水溶性載體浸漬於含有下述式(2)所示之N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼與下述通式(3)所示之聚合性單體之溶液中進行接枝聚合之步驟，
[化7]
[化8]
[通式(3)中，R1 表示H或CH3 ，R2 表示具有親電子官能基之有機基]。
[9]如[8]之配體固定化用基材之製造方法，其中上述聚合性單體具有環氧基。
[10]如[8]或[9]之配體固定化用基材之製造方法，其中上述非水溶性載體為多孔膜或者粒子。
[11]一種吸附材，其係於[1]至[5]中任一項之配體固定化用基材上鍵結有選自由抗體、蛋白質、肽及低分子化合物所組成之群中之配體者。
[12]一種血液處理器，其係於具備用於將血液導入至內部之入口與用於將該血液排出至外部之出口的容器之內部充填有[11]之吸附材者。
根據本發明，可提供一種配體固定化用基材及其製造方法，該配體固定化用基材係具有與蛋白質或血球等生物成分之非特異性相互作用較少等優異生物相容性，牢固地鍵結配體，可發揮基於與固定化之配體之特異性相互作用的高吸附性能者。
以下，詳細說明本發明。以下所說明之實施形態並非限定本發明者。
本發明之配體固定化用基材，其特徵在於：於非水溶性載體之至少表面鍵結有下述通式(1)所示之共聚物。
[化9]
此處，通式(1)中，n及m表示正整數，m/(n+m)之值為0.1以上、0.45以下。又，通式(1)中，R1 表示H或CH3 ，R2 表示具有親電子官能基之有機基，R3 表示如下之基。
[化10]
通式(1)所示之共聚物可為重複數為m之重複單元與重複數為n之重複單元之無規共聚物、交替共聚物、週期共聚物、嵌段共聚物中之任一種。
通式(1)所示之共聚物可藉由使式(2)所示之N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)與通式(3)所示之具有親電子官能基之聚合性單體進行共聚而獲得。
[化11]
[化12]
通式(3)中，R1 表示H或CH3 ，R2 表示具有親電子官能基之有機基。
再者，上述共聚物可為式(2)所示之化合物與通式(3)所示之化合物之無規共聚物、交替共聚物、週期共聚物、嵌段共聚物中之任一種。
又，於通式(1)中，重複數為m之重複單元係源自CMB之殘基(以下稱為甜菜鹼基)，重複數為n之重複單元係源自具有親電子官能基之聚合性單體之殘基。
式(2)所示之CMB可藉由例如日本專利特開平9-95474號公報、日本專利特開平9-95586號公報、日本專利特開平11-222470號公報等中所揭示之方法，容易地以高純度製備。
於本說明書中，所謂「親電子官能基」，係指進行親電子性反應之官能基，作為通式(3)所示之具有親電子官能基之聚合性單體之具體例，可列舉分子內(通式(1)及通式(3)中之R2 )具有環氧基、異氰酸酯基或者醛基等之聚合性單體。
作為分子內具有上述環氧基之聚合性單體，並無特別限定，可例示丙烯酸縮水甘油酯、甲基丙烯酸縮水甘油酯、縮水甘油基丙烯醯胺、烯丙基縮水甘油醚、甲基丙烯醯基縮水甘油醚、山梨酸縮水甘油酯、甲基衣康酸縮水甘油酯、順丁烯二酸乙基縮水甘油酯、乙烯磺酸縮水甘油酯等；作為分子內具有異氰酸酯基之聚合性單體，可例示異氰酸丙烯醯氧基乙酯、異氰酸丙烯醯氧基甲酯、丙烯醯異氰酸酯、甲基丙烯醯異氰酸酯、異氰酸甲基丙烯醯基乙酯等，進而作為分子內具有醛基之聚合性單體，可例示桂皮醛、巴豆醛、丙烯醛、甲基丙烯醛等，其中就易獲得性、成本、易操作性方面而言，較佳為分子內具有環氧基之聚合性單體，其中尤佳為甲基丙烯酸縮水甘油酯。
共聚物鍵結於非水溶性載體之至少表面的形式並無特別限定，可為共價鍵、離子鍵、物理吸附等任一鍵結形式。作為鍵結方法，可使用接枝法、不溶化沈澱法等所有公知方法。因此，藉由使用放射線或者電漿等使高分子化合物或其單體接枝聚合、共價鍵結等公知方法而實施表面改質之方法(日本專利特開平1-249063號公報、日本專利特開平3-502094號公報)可適宜地用於本發明。
於使用放射線照射接枝聚合法之情形時，可利用各種公知方法。例如用於在載體上導入活性部位之電離放射線，可列舉α射線、β射線、γ射線、加速電子束、X射線、紫外線等，實際使用時較佳為加速電子束或者γ射線。加速電子束或者γ射線之照射量可根據載體之性質、聚合性單體之性質、固定化量等而任意地改變，較佳為10 kGy至200 kGy。依據本發明，作為使載體與聚合性單體進行接枝聚合之方法，可使用於載體與聚合性單體之共存下照射放射線之同時照射法、及預先僅對載體照射放射線後使聚合性單體與載體接觸之前照射法中之任一方法，但前照射法由於不易生成接枝聚合以外之副反應，故而較佳。聚合性單體濃度通常為1質量%以上、20質量%以下，反應溫度為5℃以上、40℃以下，可於該範圍內進行聚合性單體與載體之反應，但並不限定於該範圍，可適宜設定。作為聚合性單體與載體反應時之溶劑，只要為無溶劑，或者利用水、甲醇、乙醇、其他醇、丙酮等溶劑或者該等之混合溶劑來溶解、分散聚合性單體，則可任意使用。又，於使用放射線照射接枝聚合法之情形時，共聚物於載體上之接枝率(G)較佳為5%以上、300%以下，更佳為20%以上、200%以下，尤佳為50%以上、150%以下。若接枝率未達5%，則有接枝鏈對載體表面之覆蓋易變得不充分而使載體表面之改質變得不充分之虞，或有配體之固定化量變得不充分之虞。又，若接枝率超過300%，則有失去載體本身之物理特性之虞，於吸附材之設計上欠佳。
再者，此處所謂接枝率(G)係下述式(4)所示之值。
G(%)=[(接枝後載體重量-接枝前載體重量)/(接枝前載體重量)]×100　(4)
聚合反應後，利用適當之溶劑，將因過量之單體或鏈轉移反應而生成之未接枝之聚合物充分洗淨除去即可。
本發明之共聚物中之N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼(CMB)之莫耳組成比較佳為0.1以上、0.45以下。若甜菜鹼基之莫耳組成比未達0.1，則變得無法發揮生物相容性之性質。又，若甜菜鹼基之莫耳組成比超過0.45，則雖然充分發揮生物相容性之性質，但親電子官能基之含量必然變低，未充分地進行配體之固定化，故而欠佳。由於形成上述共聚物之反應時之各聚合性單體之混合量取決於所選擇之溶劑等，故而適當選擇即可。
共聚物對非水溶性載體表面之覆蓋率較佳為27%以上，更佳為27%以上、75%以下。若載體表面之覆蓋率未達27%，則有易殘存載體之表面性質之傾向，而有非特異性吸附增加、或未充分地進行配體之固定化之虞。
作為形成本發明中所使用之不溶性載體之素材並無特別限定，可列舉天然高分子、合成高分子、再生高分子等有機高分子化合物，以玻璃或金屬為代表之無機化合物、進而有機/無機混合化合物等。
就加工性方面而言，尤佳為有機高分子素材，例如可列舉：聚對苯二甲酸烷二酯類、聚碳酸酯類、聚胺基甲酸酯類、聚(甲基)丙烯酸酯類、聚丙烯腈、聚乙烯醇、乙烯/乙烯醇共聚物(EVOH)、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯縮醛、聚苯乙烯、聚碸類、纖維素及纖維素衍生物類、聚苯醚類、聚乙烯、聚丙烯、聚氟乙烯、聚氯乙烯、聚偏二氟乙烯等、及構成該等之單體之共聚物，進而上述高分子之1種或者2種以上之合金、混合物等。
作為非水溶性載體，可使用作為醫療用吸附材之載體而周知之全部載體，較佳為多孔膜或粒子，就體外循環時之體液之流通性方面而言，最佳為多孔質粒子、不織布、中空纖維膜，於用於細胞吸附之情形時，較佳為不織布或者粒子。
作為多孔膜，可列舉使用由該等素材獲得之纖維狀物(中實纖維或中空纖維)所製造之不織布、織布、編織布、網狀物等。又，亦可使用可薄片狀膜(平板膜)或空纖維膜，其可以將有機高分子素材或無機高分子素材熱熔融之狀態、利用溶劑溶解之溶液狀態、使用塑化劑進行塑化之狀態等，藉由發泡法、相分離法(熱誘導相分離法或濕式相分離法)、延伸法、燒結法等而獲得。
多孔膜係只要具有連通孔且藉由與存在於連通孔之至少表面部分之親和配體之接觸而吸附目標成分，則可為任何結構，並無特別限定。所謂連通孔，係指自支持多孔膜之一側之膜面連通至相反側之膜面的孔，只要通過該連通孔可透過液體，則該孔於膜表面之形狀或膜內部之結構可為任意。
尤其作為目標吸附成分為細胞之情形時之較佳多孔膜，就細胞懸浮液之滲透性及細胞捕獲性之觀點而言，可列舉由各種纖維狀物製造之不織布、織布、編織布、網狀物等，尤佳為使用不織布。於為不織布形狀之情形時，其平均纖維徑(平均纖維直徑)較佳為0.1 μm~50 μm。平均纖維徑更佳為0.5 μm~40 μm，更佳為1 μm~30 μm，尤佳為1 μm~20 μm，最佳為2 μm~10 μm。若平均纖維徑未達0.1 μm，則配體固定化用基材或細胞選擇吸附材之機械強度易降低。又，若超過50 μm，則於製成細胞選擇吸附材之情形時之吸附表面積變小而導致細胞捕獲性易降低。
本發明中所使用之粒子，可根據目標吸附成分而選擇無孔質、多孔質，又，於為多孔質時可選擇其孔徑。可利用平均粒徑為25 μm以上、2500 μm以下者，若考慮其比表面積(作為吸附材之吸附能力)與體液之流通性，則較佳為50 μm以上、1500 μm以下者。
圖1係一實施形態之配體固定化用基材之模式剖面圖。配體固定化用基材100具備非水溶性載體1、與鍵結於非水溶性載體1之至少表面的上述通式(1)所示之共聚物2。共聚物2於鍵結部分10與非水溶性載體1鍵結，於配體固定化用基材100之表面具有R3 基20及R2 基30。此處R3 基20及R2 基30與上述通式(1)中之R3 基及R2 基含義相同。即，R3 基20表示如下之基，
[化13]
R2 基30表示親電子官能基。再者，鍵結部分10主要為相當於共聚物2之主鏈之部分。
於本發明之吸附材中，配體固定化用基材上所固定之配體，可採用對特定血液成分具有選擇性親和性之親和配體。親和配體只要為與親電子官能基化學鍵結者，則無特別限制，可使用分子量為500 Da以下之程度的低分子化合物、蛋白質，若可表現出優異之吸附能力，則較佳為使用對目標成分有極高親和性之抗體或嵌合抗體、具有可形成抗體所具有之重鏈或者輕鏈之可變區域之互補決定區域之胺基酸序列的F(ab')2 、Fab、Fab'，及其他肽或者其修飾肽型之配體。
圖2係一實施形態之吸附材之模式剖面圖。吸附材110係配體固定化用基材100之R2 基30與配體40化學鍵結而成者。配體40可使用上述者。
本發明之血液處理器係於具備用於將血液導入至內部之入口與用於將該血液排出至外部之出口的容器之內部充填有上述吸附材者。由於上述吸附材可選擇性吸附目標成分，故而例如可較佳地用於自血液除去特定成分。具體而言，可列舉直接血液灌注用之血液成分吸附器或特異性細胞吸附器等。
圖3係一實施形態之血液處理器之模式剖面圖。血液處理器200具有容器50、與容器50之內部所充填之複數個吸附材110。容器50之兩端部設置有接頭蓋60a、60b。接頭蓋60a成為用於將血液導入至內部之入口(導入口)，接頭蓋60b成為用於將血液排出至外部之出口(導出口)。沿箭頭F之方向，自接頭蓋60a之導入口流入至血液處理器200之內部的血液藉由與吸附材110相接觸，使與配體40發生相互作用之血液中之成分被吸附。藉此，自接頭蓋60b之導出口流出時，上述成分已自血液中除去。
於本發明之非水溶性載體之至少表面鍵結上述通式(1)所示之共聚物而成之基材，可用於固定用以自血液中除去特定成分(與配體特異性鍵結之成分)之吸附材或血液處理器所使用之配體。
[實施例]
以下，藉由實施例具體說明本發明之構成及效果，但該等實施例均非限定本發明者。
[實施例1] (A)方法 (1)γ射線照射
將作為載體之包含聚丙烯之不織布(平均纖維徑3.8 μm，單位面積重量80 g/m2 )0.108 m2 與脫氧劑一併密封入低透氧性袋中而充分去除氧後，於-78℃下照射25 kGy之γ射線。
(2)接枝反應
將N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼10.8 g及甲基丙烯酸縮水甘油酯(GMA)26.3 mL溶解於500 mL之甲醇中，於40℃下通入氮氣60分鐘。
將上述不織布迅速放入耐壓玻璃容器中，減壓後，通入上述溶液並於40℃下反應1小時。反應後，利用二甲基甲醯胺及甲醇洗淨取出之不織布，於40℃下進行真空乾燥，藉此獲得配體固定化用不織布(配體固定化用基材)。
(3)細胞吸附過濾片(吸附材)之製作
將上述所獲得之配體固定化用不織布切割成直徑為0.68 cm之圓形(以下稱為「圓形不織布狀基材」)。其次，於37℃下，將4片所獲得之圓形不織布狀基材於溶解有抗人類CD4單株抗體(16 μg)及硫酸銨(26 mg)且不含鈣及鎂之磷酸鹽緩衝液(以下稱為「PBS(-)」)400 μL中浸漬16小時，而將該單株抗體固定於圓形不織布狀基材上。其後，利用PBS(-)2 mL洗淨固定有該單株抗體之圓形不織布狀基材(以下稱為「抗體固定化圓形不織布」)。接著，於常溫下將該抗體固定化圓形不織布於0.2%聚氧乙烯山梨糖醇酐單月桂酸酯/PBS(-)溶液(以下稱為「Tween20溶液」)中浸漬2.5小時，並進行阻斷。其後，利用PBS(-)2 mL洗淨該抗體固定化圓形不織布，藉此製作細胞吸附過濾片。
(4)細胞吸附過濾片之洗淨
於95℃下將4片細胞吸附過濾片於2%十二烷基硫酸鈉/PBS(-)(以下稱為「SDS溶液」)中浸漬10分鐘。重複進行3次該操作後，利用PBS(-)2 mL洗淨該細胞吸附過濾片。
(5)細胞吸附器(血液處理器)之製作
於具有入口與出口之容量為1 mL之容器中填充4片上述所獲得之細胞吸附過濾片與作為填充液之PBS(-)溶液，而製作細胞吸附器。
(6)細胞吸附器之細胞吸附性
利用注射泵，以0.2 mL/min之流速自上述所獲得之細胞吸附器之入口通入添加有ACD-A(anticoagulant acid citrate dextrose solution，抗凝枸櫞酸葡萄糖溶液)之人類新鮮血液8 mL(血液：ACD-A=8：1)。自細胞吸附器之出口所回收之細胞吸附後之溶液中，以前半部分之4 mL成為組分1(以下稱為「F1」)、後半部分之4 mL成為組分2(以下稱為「F2」)之方式進行分取。其後，自細胞吸附器之出口回收細胞吸附後之溶液。
(B)結果 (1)藉由X射線光電子能譜法(XPS：X-ray photoelectron spectroscopy)之表面分析
藉由X射線光電子能譜法(XPS/ESCA(Electron Spectroscopy for Chemical Analysis，化學分析電子能譜))分析上述所獲得之配體固定化用不織布之表面。若將由XPS所測得之碳、氧、氮之各相對元素濃度分別設為C1 、C2 、C3 ，則存在於基材表面之CMB相對莫耳濃度(X)、GMA相對莫耳濃度(Y)、載體構成聚合物相對莫耳濃度(Z)分別以下述式(5)至(7)表示。
X=x/(x+y+z)　(5)
Y=y/(x+y+z)　(6)
Z=z/(x+y+z)　(7)
其中，x=C3 、y=(C2 -4x)/3、z={C1 -(10x+7y)}/A，A係載體構成聚合物之單元碳組成，例如為聚乙烯之情形時，A=2，為聚丙烯之情形時，A=3。
根據上述所獲得之相對莫耳濃度，共聚物中之CMB之莫耳組成比R係以下述式(8)表示。
R=m/(n+m)=X/(X+Y)　(8)
又，若將CMB聚合物之單元分子量設為mX 、GMA聚合物之單元分子量設為MY 、載體構成聚合物單元分子量設為MZ ，則覆蓋率S(%)係以下述式(9)表示。
S=100{1-ZMZ /(XMX +YMY +ZMZ )}　(9)
基於該等計算式，算出CMB莫耳組成比R及覆蓋率S，結果CMB之莫耳組成比R為0.1，覆蓋率S為75%。
(2)比表面積測定
上述所獲得之配體固定化用不織布之比表面積係使用自動比表面積/微孔分佈測定裝置(SHIMADZU(島津)公司製造，MICRIMERITICS TRISTAR 3000)藉由BET法(比表面積檢測法)測定多點法比表面積。其結果為，比表面積為0.60 m2 /g。
(3)抗體固定化量之定量
上述所獲得之細胞吸附過濾片上之抗人類CD4單株抗體之固定化量係使用BCA(Bicinchoninic acid)蛋白質定量試劑(PIERCE公司製造，Micro BCA(註冊商標)蛋白質分析試劑套組(Protein Assay Reagent Kit)23235)，利用微孔板分光光度計(Molecular Devices公司製造，SPECTRA MAX340PC，分析軟體SOFT max PRO)測定吸光度而定量。其結果為，洗淨前之細胞吸附過濾片(4枚)上固定有10.0 mg之抗體，SDS洗淨後之細胞吸附過濾片上固定有8.0 mg之抗體。
(4)CD4陽性細胞及血小板之吸附率
藉由使用流式細胞儀(BECTON DICKINSON公司製造，FACSCALIBUR)之流式細胞測定法，測定細胞吸附前之添加有ACD-A之人類新鮮血液及細胞吸附後之溶液(F1及F2)中之CD4陽性細胞數量，並計算細胞對細胞吸附器之吸附率。其結果為，CD4陽性細胞之吸附率為93.2%(F1)及60.1%(F2)。又，血小板之吸附率為35.6%(平均8 mL)。
[實施例2]
藉由與實施例1相同之方法，將於500 mL之甲醇中溶解有N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼21.5 g及甲基丙烯酸縮水甘油酯26.3 mL者作為反應液進行接枝反應，獲得配體固定化用不織布。利用XPS進行表面分析，結果CMB之莫耳組成比R為0.26，覆蓋率S為54%。又，測定比表面積，結果為0.50 m2 /g。由該不織布製作細胞吸附過濾片，測定其抗體固定化量，結果洗淨前之細胞吸附過濾片上固定有11.6 mg之抗體，SDS洗淨後之細胞吸附過濾片上固定有8.4 mg之抗體。由該細胞吸附過濾片製作細胞吸附器，測定細胞之吸附率，結果CD4陽性細胞之吸附率為99.7%(F1)及89.0%(F2)。又，血小板之吸附率為21.4%(平均8 mL)。
[實施例3]
藉由與實施例1相同之方法，將於500 mL之甲醇中溶解有N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼43.1 g及甲基丙烯酸縮水甘油酯26.3 mL者作為反應液進行接枝反應，獲得配體固定化用不織布。利用XPS進行表面分析，結果CMB之莫耳組成比R為0.32，覆蓋率S為54%。又，測定比表面積，結果為0.51 m2 /g。由該不織布製作細胞吸附過濾片，測定其抗體固定化量，結果洗淨前之細胞吸附過濾片上固定有9.6 mg之抗體，SDS洗淨後之細胞吸附過濾片上固定有8.8 mg之抗體。由該細胞吸附過濾片製作細胞吸附器，測定細胞之吸附率，結果CD4陽性細胞之吸附率為95.1%(F1)及86.0%(F2)。又，血小板之吸附率為12.4%(平均8 mL)。
[實施例4]
藉由與實施例1相同之方法，將於400 mL之甲醇中溶解有N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼68.9 g及甲基丙烯酸縮水甘油酯21.1 mL者作為反應液進行接枝反應，獲得配體固定化用不織布。利用XPS進行表面分析，結果CMB之莫耳組成比R為0.45，覆蓋率S為55%。又，測定比表面積，結果為0.37 m2 /g。由該不織布製作細胞吸附過濾片，測定其抗體固定化量，結果洗淨前之細胞吸附過濾片上固定有9.2 mg之抗體，SDS洗淨後之細胞吸附過濾片上固定有7.8 mg之抗體。由該細胞吸附過濾片製作細胞吸附器，測定細胞之吸附率，結果CD4陽性細胞之吸附率為92.5%(F1)及52.4%(F2)。又，血小板之吸附率為4.6%(平均8 mL)。
[實施例5]
將包含聚乙烯之平均粒徑為320 μm之粒子與脫氧劑一併封入低透氧性袋中而充分去除氧後，於-78℃下照射25 kGy之γ射線。
藉由與實施例1相同之方法，將於500 mL之甲醇中溶解有N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼21.5 g及甲基丙烯酸縮水甘油酯26.3 mL者作為反應液進行接枝反應，獲得配體固定化用粒子(配體固定化用基材)。利用XPS進行表面分析，結果CMB之莫耳組成比R為0.25，覆蓋率S為44%。又，測定比表面積，結果為0.027 m2 /g。由該配體固定化用粒子360 μL製作細胞吸附過濾片，測定其抗體固定化量，結果洗淨前之細胞吸附過濾片上固定有15.2 mg之抗體，SDS洗淨後之細胞吸附過濾片上固定有10.1 mg之抗體。又，由該細胞吸附過濾片製作細胞吸附器，測定細胞之吸附率，結果CD4陽性細胞之吸附率為84.8%(F1)及73.5%(F2)。又，血小板之吸附率為2.0%(平均8 mL)。
[實施例6]
藉由與實施例1相同之方法，將於500 mL之甲醇中溶解有N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼10.8 g及甲基丙烯酸縮水甘油酯13.2 mL者作為反應液進行接枝反應，獲得配體固定化用不織布。利用XPS進行表面分析，結果CMB之莫耳組成比R為0.27，覆蓋率S為27%。又，測定比表面積，結果為0.56 m2 /g。由該不織布製作細胞吸附過濾片，測定其抗體固定化量，結果洗淨前之細胞吸附過濾片上固定有11.0 mg之抗體，SDS洗淨後之細胞吸附過濾片上固定有8.2 mg之抗體。由該細胞吸附過濾片製作細胞吸附器，測定細胞之吸附率，結果CD4陽性細胞之吸附率為99.3%(F1)及87.1%(F2)。又，血小板之吸附率為21.0%(平均8 mL)。
[比較例1]
藉由與實施例1相同之方法，將於500 mL之甲醇中溶解有甲基丙烯酸縮水甘油酯26.3 mL者作為反應液進行接枝反應，獲得配體固定化用不織布。利用XPS進行表面分析，結果CMB之莫耳組成比R為0，覆蓋率S為64%。又，測定比表面積，結果為0.51 m2 /g。由該不織布製作細胞吸附過濾片，測定其抗體固定化量，結果洗淨前之細胞吸附過濾片上固定有10.6 mg之抗體，SDS洗淨後之細胞吸附過濾片上固定有7.5 mg之抗體。由該細胞吸附過濾片製作細胞吸附器，測定細胞之吸附率，結果CD4陽性細胞之吸附率為91.9%(F1)及34.4%(F2)。又，血小板之吸附率為81.2%(平均8 mL)。
[比較例2]
藉由與實施例1相同之方法，將於350 mL之甲醇中溶解有N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼103.3 g及甲基丙烯酸縮水甘油酯15.8 mL者作為反應液進行接枝反應，獲得配體固定化用不織布。利用XPS進行表面分析，結果CMB之莫耳組成比R為0.56，覆蓋率S為56%。又，測定比表面積為0.36 m2 /g。由該不織布製作細胞吸附過濾片，測定其抗體固定化量，結果洗淨前之細胞吸附過濾片上固定有0.5 mg之抗體，SDS洗淨後之細胞吸附過濾片上固定有0.1 mg之抗體。由該細胞吸附過濾片製作細胞吸附器，測定細胞之吸附率，結果CD4陽性細胞之吸附率為23.2%(F1)及0.2%(F2)。又，血小板之吸附率為5.9%(平均8 mL)。
以上之結果彙總於表1及表2。
1．．．非水溶性載體
2．．．共聚物
10．．．鍵結部分
20．．．R3 基
30．．．R2 基(親電子官能基)
40．．．配體
50．．．容器
60a、60b．．．接頭蓋
100．．．配體固定化用基材
110．．．吸附材
200．．．血液處理器
F．．．血液之流動方向
圖1係一實施形態之配體固定化用基材之模式剖面圖。
圖2係一實施形態之吸附材之模式剖面圖。
圖3係一實施形態之血液處理器之模式剖面圖。
1．．．非水溶性載體
2．．．共聚物
10．．．鍵結部分
20．．．R3 基
30．．．R2 基(親電子官能基)
100．．．配體固定化用基材

Claims (12)

  1. 一種配體固定化用基材，其係於非水溶性載體之至少表面鍵結下述通式(1)所示之共聚物而成，[化1] [通式(1)中，n及m表示正整數，m/(n+m)之值為0.1以上、0.45以下；又，式(1)中，R1 表示H或者CH3 ，R2 表示具有親電子官能基之有機基，R3 表示如下之基：[化2]
  2. 一種配體固定化用基材，其係於非水溶性載體之至少表面鍵結下述式(2)所示之N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼與下述通式(3)所示之聚合性單體之共聚物而成，並且該共聚物中之上述N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼之莫耳組成比為0.1以上、0.45以下，[化3] [化4] [通式(3)中，R1 表示H或者CH3 ，R2 表示具有親電子官能基之有機基]。
  3. 如請求項1或2之配體固定化用基材，其中上述共聚物含有環氧基。
  4. 如請求項1或2之配體固定化用基材，其中上述共聚物對上述非水溶性載體表面之覆蓋率為27%以上。
  5. 如請求項1或2之配體固定化用基材，其中上述非水溶性載體為多孔膜或者粒子。
  6. 一種下述通式(1)所示之共聚物之用途，其係用於製造配體固定化用基材，[化5] [通式(1)中，n及m表示正整數，m/(n+m)之值為0.1以上、0.45以下；又，通式(1)中，R1 表示H或者CH3 ，R2 表示具有親電子官能基之有機基，R3 表示如下之基：[化6]
  7. 如請求項6之共聚物之用途，其中上述共聚物含有環氧基。
  8. 一種配體固定化用基材之製造方法，其特徵在於包括如下步驟：(i)對非水溶性載體照射放射線之步驟；(ii)將步驟(i)中獲得之非水溶性載體浸漬於含有下述式(2)所示之N-甲基丙烯醯氧基乙基-N,N-二甲基銨-α-N-甲基羧基甜菜鹼與下述通式(3)所示之聚合性單體之溶液中進行接枝聚合之步驟；[化7] [化8] [通式(3)中，R1 表示H或者CH3 ，R2 表示具有親電子官能基之有機基]。
  9. 如請求項8之配體固定化用基材之製造方法，其中上述聚合性單體含有環氧基。
  10. 如請求項8或9之配體固定化用基材之製造方法，其中上述非水溶性載體為多孔膜或者粒子。
  11. 一種吸附材，其係於請求項1至5中任一項之配體固定化用基材上鍵結有選自由抗體、蛋白質、肽及低分子化合物所組成之群中之配體者。
  12. 一種血液處理器，其係於具備用於將血液導入至內部之入口與用於將該血液排出至外部之出口的容器之內部充填有請求項11之吸附材者。
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