CN101808637A - 医药组合物 - Google Patents

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Abstract

一种抗真菌用外用制剂，其包含通式(1)所表示的化合物、50～95质量％的醇、以及0.1～35质量％的水和/或阴离子性表面活性剂。X＝卤素或H。通式(1)

Description

医药组合物
技术领域
本发明涉及皮肤外用制剂，具体涉及抗真菌用外用制剂。
背景技术
针对脚癣(水虫)、念珠菌病(カンジダ症)等由真菌引起的疾病，已经开发出联苯苄唑(ビフオナゾ一ル，bifonazole)、布替萘芬(ブテナフイン，butenafine)、特比萘芬(テルビナフイン，terbinafine)等药剂，并在处方中将其用作皮肤外用药。
这其中，作为特别有希望的具有抗真菌活性的新型咪唑化合物，近年来可以示例出具有缩短真菌引起的疾病的治疗期间作用的通式(1)所表示的化合物，特别是作为光学活性体的卢立康唑(ルリコナゾ一ル，luliconazole)(参照专利第3278738号公报)。该化合物对甲癣也是有用的，并且还已知甲癣(爪真菌症)用制剂(例如参照国际公开第03/105841号小册子)。即，可以说通式(1)所表示的化合物(式中，X为卤素或H)是可以广泛用于真菌症(具有抗真菌作用)的有用的有效成分。
Figure GPA00001045454900011
已知抗真菌剂通常用于癣(足癣、体癣或股癣)、念珠菌病(擦烂(間擦疹，intertrigo)，或指间糜烂症(指間びらん症，erosio interdigitalisblastomycetica))、花斑癣或脂溢性皮炎(脂漏性皮膚炎，seborrheic dermatitis)等的治疗，但现状是：用于脂溢性皮炎的制剂的施用部位是头发附近的头皮，其使用量比体真菌症、手足真菌症要多，而甲乙酮这种溶剂存在引发刺激的可能性以及易燃性等问题，因而其使用受到了限制。因此，寻求一种无刺激等副作用、且施用容易的制剂。而且，为了确保抗真菌作用的效果，优选制剂充分溶解药物，为均相的溶液形式。在通式(1)所表示的化合物中，由于在水中的溶解性受到限制，所以需要解决的问题之一就是：如何能够制备均相溶液形式的制剂，而不损害该化合物的溶解性。
另一方面，为了提高抗真菌剂原料药(原薬，bulk drug)的稳定性，进行了各种研究。特别是，对于分子内存在不对称碳原子的抗真菌剂原料药，除了溶解性外，立体结构的保持也是重要课题。这其中，还存在溶解状态下立体结构容易发生变化的情况，作为应对的一种方式，可以进行例如糖类的添加(参照特开2000-169372号公报)以及pH的调整(参照特开平06-065076号公报)等。此外，还已知通过聚乙二醇，咪唑衍生物可以容易地溶解，稳定性良好(参照特开平05-070351号公报)。但是，对于这种立体结构的保持性没有一定的法则，可以使立体结构得以保持本身是稀有案例。此外，目前的状况中，这种组合也是偶然发现的。在含有通式(1)所表示的化合物的制剂中，该化合物立体结构的保持是否成为问题是完全不可知的，而且如何保持这种立体结构也是完全未知的。这种背景下，药事管理方面希望有适合于通式(1)所表示的化合物的确保稳定性的方法。
而且，以乙醇为代表的醇、水是制剂化方面常用的媒介成分，已知对于有效成分的稳定性而言，这些成分有些情况下会成为水解等的原因，但全然不知在特定的混合比下其能够对稳定性做出良好贡献。此外，对于诸如十二烷基硫酸钠等阴离子性表面活性剂，已知其具有表面活性作用、药剂透过性促进作用，但全然不知其对所述稳定性的贡献。
发明内容
发明所要解决的问题
在这种情况下，本发明的课题是：提供一种稳定的制剂，其具有下列性质：包含通式(1)所表示的化合物(式中，X为卤素或H)。
Figure GPA00001045454900031
通式(1)
解决问题的方法
本发明人等为了得到具有包含通式(1)所表示的化合物的性质的稳定的制剂，进行了深入研究，结果发现：对于通式(1)所表示的化合物的制剂而言，立体结构的保持性是一个课题，而与该立体结构保持性相关的稳定性，可以通过将该化合物溶解在醇中、并添加特定比例的水来提高。这种醇与水的质量比是相对于醇量为50～95质量％的范围，水的量为0.1～35质量％。而且，这种制剂体系优选为均相溶液形式。
基于相关认识，本发明人等完成了本发明。即，本发明如以下所示。
(1)一种抗真菌用外用制剂，其包含：
1)通式(1)所表示的化合物；
2)50～95质量％的醇；
3)0.1～35质量％的水和/或阴离子型表面活性剂，
Figure GPA00001045454900032
通式(1)
式中，X为卤素或H。
(2)(1)所述的抗真菌用外用制剂，其中，通式(1)所表示的化合物为卢立康唑(luliconazole)。
(3)(1)或(2)所述的抗真菌用外用制剂，其为均相溶液形式。
(4)(1)～(3)中任一项所述的抗真菌用外用制剂，其中基本上不包含除醇以外的易燃性溶剂。
(5)(1)～(4)中任一项所述的抗真菌用外用制剂，其适用于选自癣(足癣、体癣或股癣)、念珠菌病(擦烂或指间糜烂症)、花斑癣和脂溢性皮炎中的疾病。
(6)(5)所述的抗真菌用外用制剂，其适用的疾病是脂溢性皮炎。
发明效果
通过本发明能够提供通式(1)所表示的化合物稳定存在的制剂。该制剂可有效地用于脂溢性皮炎。
Figure GPA00001045454900041
通式(1)
式中，X为卤素或H。
发明的具体实施方式
本发明的抗真菌用外用制剂包含通式(1)所表示的化合物、50～95质量％量的乙醇等醇、以及0.1～35质量％量的水。而且，一部分或全部水可以替换成阴离子型表面活性剂。
当通式(1)所表示的化合物中的X为卤素时，作为卤素，优选可以示例出氯原子、溴原子、碘原子以及氟原子，特别优选氯。
此外，相对于抗真菌外用制剂组合物总量，通式(1)所表示的化合物的含量优选为0.01～20质量％，特别优选为0.1～10质量％。
为了溶解该化合物，相对于抗真菌用外用制剂总重量，优选含有50～95质量％的以乙醇为代表的醇，更优选含有70～90质量％。这是因为，如果醇含量少，则存在不能充分溶解该化合物的情况，此外，还存在该化合物随时间延长而析出的可能性。因此，为了能够达到均相溶液的形式，所述的含量是特别优选的。
此外，作为乙醇以外的醇，优选能够与水以任意比例混合的醇，具体地，可以优选示例出：2-丙醇、2-乙基-1，3-己二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚丙二醇等多元醇。当使用这些除乙醇以外的醇时，优选与乙醇组合使用，特别优选以乙醇在醇中所占比例为50质量％以上的形式组合使用。可以说优选的形式是，以选自这些除乙醇以外的醇中的1种或2种以上替换部分乙醇、特别是不超过一半量的部分乙醇来使用。而且，本申请发明中的均相溶液是指相溶的液状物，其中观察不到白色混浊，且在偏振光下观察不到液晶或微小晶体。
相反地，若醇含量过多，有些情况下会损害处方自由度。此外，通过添加水，能够抑制制剂中该化合物随时间的变化，例如变化为通式(2)所表示的S-E异构体、通式(3)所表示的Z异构体这样的立体结构改变的化合物，特别是变化为S-E异构体的变化；为了获得该效果，相对于抗真菌用外用制剂总重量，水的比例优选为0.1～35质量％，更优选为1～30质量％；在含有其它水性增粘剂等制成凝胶制剂使用时，可优选示例出相对于抗真菌用外用制剂总重量为5～35质量％，更优选为10～30质量％。
作为这样的用于提高通式(1)所表示的化合物的立体结构稳定性的成分，除水以外，还有十二烷基硫酸钠、月桂醇聚氧化乙烯(4)醚磷酸钠(ポリオキシエチレン(4)ラウリル燐酸ナトリウム)等阴离子型表面活性剂，这样的成分可以代替水来使用。但在除了指甲以外的部分，这些成分有可能表现出刺激性，因此，在本申请发明中，优选仅使用水而不使用这样的成分。此外，在本发明的皮肤外用制剂中，也可以采用乳化体系，但是为了通过使用作为溶剂的乙醇等醇来产生良好的皮肤透过性能，本发明的皮肤外用制剂优选为均相溶液形式。
本申请发明的抗真菌外用制剂中，水与醇的含量比以质量比计优选为1∶99～4∶6，更优选为5∶95～3∶7，特别优选为1∶7～3∶5。此外，当本申请发明的抗真菌用外用制剂中含有阴离子型表面活性剂时，阴离子型表面活性剂与醇的含量比优选为1∶99～4∶6。此外，当本申请发明的抗真菌外用制剂中含有水和阴离子型表面活性剂时，优选含有的水和阴离子型表面活性剂使得水和阴离子型表面活性剂的比为20∶1～1∶1。
Figure GPA00001045454900061
通式(1)
式中，X为卤素或H。
Figure GPA00001045454900062
通式(2)
Figure GPA00001045454900063
通式(3)
本发明的抗真菌用外用制剂中，除了上述成分以外，还可以含有通常可在皮肤外用制剂中使用的任意成分。作为这样的任意成分，优选可以示例出例如：夏威夷核果油(マカデミアナッツ油，macadamia nut oil)、鳄梨油(アボガド油，avocado oil)、玉米油、橄榄油、菜籽油、芝麻油、蓖麻油、红花油、棉籽油、希蒙得木油(ホホバ油，jojoba oil)、椰子油、棕榈油、液体羊毛脂、氢化椰子油、氢化油、日本蜡(モクロウ，Japan wax)、氢化蓖麻油、蜂蜡、小烛树蜡(キヤンデリラロウ，candelilla wax)、巴西棕榈蜡、水蜡(イボタロウ，ibota wax)、羊毛脂、还原羊毛脂、硬质羊毛脂、希蒙得木油等油、蜡类；液体石蜡、角鲨烷、姥鲛烷、地蜡(ozokerite)、石蜡、地蜡(ceresin)、凡士林、微晶蜡等烃类；油酸、异硬脂酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、山萮酸、十一烯酸等高级脂肪酸类；油醇、鲸蜡醇、硬脂醇、异硬脂醇、二十二烷醇、辛基十二烷醇、肉豆蔻醇、十八醇十六醇混合物(セトステアリルアルコ一ル，cetostearyl alcohol)等高级醇等；异辛酸鲸蜡基酯、肉豆蔻酸异丙基酯、异硬脂酸己基癸基酯、已二酸二异丙基酯、癸二酸二乙基酯、癸二酸二异丙基酯、癸二酸二-2-乙基己基酯、乳酸鲸蜡基酯、苹果酸二异硬脂基酯、二-2-乙基己酸乙二醇酯、二癸酸新戊二醇酯、二-2-庚基十一烷酸甘油酯、三-2-乙基己酸甘油酯、三羟甲基丙烷三-2-乙基己酸酯、三羟甲基丙烷三异硬脂酸酯、季戊四醇四-2-乙基己酸酯等合成酯油类；氨基改性聚硅氧烷、聚醚改性聚硅氧烷、烷基改性聚硅氧烷、氟改性聚硅氧烷等改性聚硅氧烷等未分类于所述的硅酮中的硅油等油剂类；硬脂基三甲基氯化铵、苯扎氯铵、月桂基胺氧化物等阳离子表面活性剂类；咪唑啉类两性表面活性剂(氢氧化-2-椰油酰基-2-咪唑啉鎓-1-羧基乙氧基-2-钠盐(2-cocoyl-imidazoliniumhydroxide-1-carboxyethyloxy-2-sodium)等)、甜菜碱类表面活性剂(烷基甜菜碱、酰胺甜菜碱、硫代甜菜碱等)、酰基甲基牛磺酸(acylmethyl taurine)等两性表面活性剂类；去水山梨糖醇脂肪酸酯类(去水山梨糖醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单月桂酸酯、倍半油酸山梨坦等)、甘油脂肪酸酯类(单硬脂酸甘油酯等)、丙二醇脂肪酸酯类(单硬脂酸丙二醇酯等)、氢化蓖麻油衍生物、甘油烷基醚、POE去水山梨糖醇脂肪酸酯类(POE去水山梨糖醇单油酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧化乙烯去水山梨糖醇单月桂酸酯等)、POE山梨醇脂肪酸酯类(POE-山梨醇单月桂酸酯等)、POE甘油脂肪酸酯类(POE-甘油单异硬脂酸酯等)、POE脂肪酸酯类(聚乙二醇单油酸酯、POE二硬脂酸酯等)、POE烷基醚类(POE月桂基醚、POE油基醚、POE2-辛基十二烷基醚等)、POE烷基苯基醚类(POE辛基苯基醚、POE壬基苯基醚等)、普朗尼克(Pluronic)型类、POE/POP烷基醚类(POE/POP 2-癸基十四烷基醚等)、Tetronic类、POE蓖麻油/氢化蓖麻油衍生物(POE蓖麻油、POE氢化蓖麻油等)、蔗糖脂肪酸酯、烷基葡糖苷等非离子表面活性剂类；多元醇、吡咯烷酮羧酸钠、乳酸、乳酸钠等保湿成分类；磷酸、柠檬酸等pH调整剂；任选进行表面处理的云母、滑石、高岭土、合成云母、硫酸钡等粉末类；任选进行表面处理的铁丹(ベンガラ，colcothar)、黄色氧化铁、黑色氧化铁、氧化钴、群青、普鲁士蓝、氧化钛、氧化锌等无机颜料类；任选进行表面处理的钛云母(雲母チタン，mica titanium)、鱼鳞箔(魚燐箔，fish scale foil)、氯氧化铋等珠光剂(pearl agent)类；任选色淀化(レ一キ化，laked)的红色202号、红色228号、红色226号、黄色4号、蓝色404号、黄色5号、红色505号、红色230号、红色223号、橙色201号、红色213号、黄色204号、黄色203号、蓝色1号、绿色201号、紫色201号、红色204号等有机染料类；聚乙烯粉末、聚甲基丙烯酸甲酯、尼龙粉末、有机聚硅氧烷弹性体等有机粉末类；对氨基苯甲酸酯类紫外线吸收剂；邻氨基苯甲酸酯类紫外线吸收剂；水杨酸酯类紫外线吸收剂；桂皮酸酯类紫外线吸收剂；二苯甲酮类紫外线吸收剂；糖类紫外线吸收剂；2-(2′-羟基-5′-叔辛基苯基)苯并三唑、4-甲氧基-4′-叔丁基二苯甲酰基甲烷等紫外线吸收剂类；乙醇、异丙醇等低级醇类；维生素A或其衍生物、维生素B6盐酸盐、维生素B6三棕榈酸酯、维生素B6二辛酸酯、维生素B2或其衍生物、维生素B12、维生素B15或其衍生物等维生素B类；α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、维生素E乙酸酯等维生素E类、维生素D类、维生素H、泛酸、泛硫乙胺、吡咯并喹啉醌(ピロロキノリンキノン，pyrrolo-quinoline quinone)等维生素类等；苯甲醇、甘油三乙酸酯、克罗米通、碳酸亚丙酯等碳酸二酯、水杨酸乙二醇酯等溶剂等。
当本发明的抗真菌用外用制剂适用于脂溢性皮炎时，优选其具有适度的粘度，以使药剂不会因液体流动而散布到适用部位以外，为此，优选含有羧基甲基纤维素、羟基丙基纤维素、羟基丙基甲基纤维素、乙基纤维素等纤维素类增粘剂，甲基乙烯基醚马来酸酐共聚物、丙烯酸树脂烷醇胺液、聚乙烯基吡咯烷酮、任选经烷基改性的羧基乙烯基聚合物等凝胶化剂。该凝胶化剂的优选含量是，相对于抗真菌用外用制剂总量，以总量计为0.01～5质量％，更优选0.1～2.5质量％。如果过少，则有时不能实现防止液体流动的效果，如果过多，则有时会损害作为优选实施方式的均相溶液形式。
此外，在本发明的抗真菌用外用制剂中，溶剂中也可以含有甲乙酮、N-甲基-2-吡咯烷酮等以乙醇为代表的除醇以外的易燃性溶剂，但其含量相对于抗真菌用外用制剂总量优选为1质量％以下，更优选基本上不含。这是因为，即使没有这种溶剂，本申请发明的抗真菌用外用制剂的构成也可以实现均相溶液形式，从而可以排除所述溶剂具有的表现出刺激的可能性、易燃性等负面因素。本申请发明中所称的“易燃性溶剂”是指：日本消防法中规定的特殊易燃物或第一石油类。
本发明的抗真菌用外用制剂可以通过采用常规方法对所述必要成分、优选成分、任意成分等进行处理来生产，优选按照例如后述的实施例所示的规程来生产。这样生产的本发明的抗真菌用外用制剂适用于包含准药物的化妆品、皮肤外用医药组合物、皮肤外用品(皮膚外用雑貨)等，但特别优选适用于抗真菌用皮肤外用医药。作为抗真菌用外用制剂，当其适用于施用在适用部位普遍对刺激敏感的部位的脂溢性皮炎用皮肤外用医药时，能够更充分地显示出其特性，因而优选；但其也可以有效地适用于体癣等体部真菌症、足癣等手足部真菌症、甲癣等甲真菌症，因此，在这样的真菌症中的适用也属于本发明的技术范围。
以下，举出实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明不受这些实施例的限定。
实施例1
在卢立康唑中加入适当量的乙醇使之溶解。向其中缓慢地加入POE(20)去水山梨糖醇单硬脂酸酯(“NIKKOL TS-10MV”；Nihon Surfactant工业株式会社制造)，再进一步加入水，并使之均一化(表1)。以此作为皮肤外用制剂A；作为对照，加入乙醇来代替皮肤外用制剂A中的水，以此作为皮肤外用制剂B。
[表1]
皮肤外用制剂A的处方
  成分   质量％
  卢立康唑   1.2
  POE(20)去水山梨糖醇单硬脂酸酯   7.5
  水   23.3
  乙醇   68
  总计   100
制剂的形态：通过肉眼观察确认处于均相均质的溶解状态。
未发现该制剂的刺激性。
评价了卢立康唑在皮肤外用制剂A以及皮肤外用制剂B中在保存条件为60℃的情况下、在制备后直至1个星期的时间里的经时稳定性。卢立康唑的立体结构改变而产生的S-E异构体的定量通过HPLC(岛津制作所制LC-20AD，HPLC条件：柱，CHIRALCEL OD-RH 4.6×150mm；柱温度，35℃；流动相，甲醇/1.8％的六氟磷酸钾水溶液的混合液(83∶17，v/v)；流速，0.56mL/min.；检测，295nm)来实施。此外，Z异构体及其它类似物的定量通过HPLC(Agilent Technologies制Agilent1100；HPLC条件：柱，InertsilODS-24.6×150mm；柱温度，40℃；流动相，0.13％的1-十一烷基磺酸钠混合液(水/乙腈/醋酸(100)(54∶45∶1，v/v/v))溶液；流速，1.0mL/min.；检测，295nm)来实施。测定结果示于表2。
[表2]
Figure GPA00001045454900101
实施例2
像实施例1那样地将卢立康唑溶解在乙醇中，缓慢添加POE(20)去水山梨糖醇单油酸酯(“NIKKOL TO-10MV”；Nihon Surfactant工业株式会社制造)，然后再加水，并进行均质化，制备了皮肤外用制剂C。此外，作为对照，添加乙醇来替代皮肤外用制剂C中的水，以此作为皮肤外用制剂D。
[表3]皮肤外用制剂C的处方
  成分   质量％
  卢立康唑   1.2
  POE(20)去水山梨糖醇单油酸酯   9.3
  水   23.3
  乙醇   66.2
  总计   100
制剂的形态：通过肉眼观察确认处于均相均质的溶解状态。
未发现该制剂具有刺激性。
评价了卢立康唑在皮肤外用制剂C以及皮肤外用制剂D中、在保存条件为60℃的情况下、在制备后直至1个星期的时间里的经时稳定性。类似物的定量在实施例1那样的分析条件下通过HPLC来实施。测定结果示于表4。
[表4]
实施例3
像实施例1那样地将卢立康唑溶解在乙醇中，缓慢加入聚氧化乙烯氢化蓖麻油40(“NIKKOL HCO-40”；Nihon Surfactant工业株式会社制造)，然后再加水，并进行均质化，制备了皮肤外用制剂E。此外，作为对照，添加乙醇来替代皮肤外用制剂E中的水，以此作为皮肤外用制剂F。
[表5]
皮肤外用制剂E的处方
  成分   质量％
  卢立康唑   1.2
  聚氧化乙烯氢化蓖麻油40   1.4
  水   23.7
  乙醇   73.7
  总计   100
制剂的形态：通过肉眼观察确认处于均相均质的溶解状态。
未发现该制剂具有刺激性。
评价了卢立康唑在皮肤外用制剂E以及皮肤外用制剂F中、在保存条件为60℃的情况下、在制备后直至1个星期的时间里的经时稳定性。类似物的定量在实施例1那样的分析条件下通过HPLC来实施。测定结果示于表6。
[表6]
Figure GPA00001045454900121
实施例4
像实施例1那样地将卢立康唑溶解在乙醇中，缓慢加入聚乙二醇200(“PEG-200”；东邦化学工业株式会社制造)，然后再加水，并进行均质化，制备了皮肤外用制剂G。此外，作为对照，添加乙醇来替代皮肤外用制剂G中的水，以此作为皮肤外用制剂H。
[表7]
皮肤外用制剂G的处方
 成分   质量％
 卢立康唑   1.2
 聚乙二醇200   18.5
 水   17.3
 乙醇   63
 总计   100
制剂的形态：通过肉眼观察确认处于均相均质的溶解状态。
未发现该制剂具有刺激性。
评价了卢立康唑在皮肤外用制剂G以及皮肤外用制剂H中、在保存条件为60℃的情况下在制备后直至1个星期的时间里的经时稳定性。类似物的定量在实施例1那样的分析条件下通过HPLC来实施。测定结果示于表8。
[表8]
Figure GPA00001045454900131
实施例5
像实施例1那样地将卢立康唑溶解在乙醇中，缓慢加入羟基丙基甲基纤维素2910(“METOLOSE 60SH-4000”；信越化学工业株式会社制造)，并进行均质分散化，添加水使得相对于总质量，水的含量为23.6质量％(此为皮肤外用制剂I)、17.9质量％(此为皮肤外用制剂J)。此外，作为对照，添加乙醇来替代皮肤外用制剂J中的水，以此作为皮肤外用制剂K。
[表9]
皮肤外用制剂I的处方
  成分   质量％
  卢立康唑   1.2
  羟基丙基甲基纤维素2910   1.2
  成分   质量％
  水   23.6
  乙醇   74
  总计   100
制剂的形态：通过肉眼观察确认处于均相均质的溶解状态。
未发现该制剂的刺激性。
评价了卢立康唑在皮肤外用制剂I、皮肤外用制剂J以及皮肤外用制剂K中、在保存条件为60℃的情况下、在制备后直至1个星期的时间里的经时稳定性。类似物的定量在实施例1那样的分析条件下通过HPLC来实施。测定结果示于表10。
[表10]
Figure GPA00001045454900141
实施例6
像实施例1那样地将卢立康唑溶解在乙醇中，缓慢添加十二烷基硫酸钠(“NIKKOL SLS”；日光化学株式会社制造)，并进行均质分散化，以此作为皮肤外用制剂L。此外，作为对照，添加乙醇来替代皮肤外用制剂L中的十二烷基硫酸钠，以此作为皮肤外用制剂M。
[表11]
皮肤外用制剂L的处方
  成分   质量％
  卢立康唑   1.2
  成分   质量％
  十二烷基硫酸钠   2
  乙醇   96.8
  总计   100
评价了卢立康唑在皮肤外用制剂L以及皮肤外用制剂M中、在保存条件为60℃的情况下，在制备后直至1个星期的时间里的经时稳定性。类似物的定量在实施例1那样的分析条件下通过HPLC来实施。测定结果示于表12。
[表12]
Figure GPA00001045454900151
由这些结果可知：通过使用以乙醇为代表的醇将卢立康唑溶解在皮肤外用制剂中，并添加水等，可以制备均相溶液或者凝胶制剂，与未配合水等时相比，能够抑制与卢立康唑立体结构不同的S-E异构体、Z异构体的增加。
实施例7
按下述处方，像实施例6那样进行操作，制备了皮肤外用制剂N。60℃保存1个星期后，采用所述方法检测了S-E异构体量，结果S-E异构体的峰为痕量程度。可以判断使用皮肤外用制剂N观察到了相同的效果。
[表13]
  成分   质量％
  乙醇   35.4
  水   17.4
  2-丙醇   46
  卢立康唑   1.2
  成分   质量％
  总计   100
实施例8
按下述处方，像实施例7那样进行操作，制备了皮肤外用制剂O。60℃保存1个星期后，采用所述方法检测了S-E异构体量，结果S-E异构体的峰为痕量程度。可以判断使用皮肤外用制剂O观察到了相同的效果。
[表14]
  成分   质量％
  乙醇   64.6
  水   23.3
  2-乙基-1，3-己二醇   10.9
  卢立康唑   1.2
  总计   100
实施例9
按下述处方，像实施例8那样进行操作，制备了皮肤外用制剂P。60℃保存1个星期后，采用所述方法测定了其它类似物的质量，结果未观察到相应的峰。可以判断使用皮肤外用制剂P观察到了相同的效果。
[表15]
  成分   质量％
  乙醇   69.7
  水   5.8
  聚丙二醇2000   23.3
  卢立康唑   1.2
  总计   100
工业实用性
通过在通式(1)所表示的化合物中配合一定范围的乙醇等醇以及水等来进行制备，可以提高该化合物在制剂中的稳定性。
Figure GPA00001045454900161
通式(1)
式中X为卤素或H。

Claims (6)

1.一种抗真菌用外用制剂，其包含：
1)通式(1)所表示的化合物；
2)醇，50～95质量％；
3)水和/或阴离子型表面活性剂，0.1～35质量％，
通式(1)
式中，X为卤素或H。
2.权利要求1所述的抗真菌用外用制剂，其中，通式(1)所表示的化合物为卢立康唑。
3.权利要求1或2所述的抗真菌用外用制剂，其为均相溶液的形式。
4.权利要求1～3中任一项所述的抗真菌用外用制剂，该抗真菌用外用制剂中基本上不包含除醇以外的易燃性溶剂。
5.权利要求1～4中任一项所述的抗真菌用外用制剂，该抗真菌用外用制剂适用于选自足癣、体癣或股癣等癣，擦烂或指间糜烂症等念珠菌病，花斑癣和脂溢性皮炎中的疾病。
6.权利要求5所述的抗真菌用外用制剂，该抗真菌用外用制剂适用的疾病是脂溢性皮炎。
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