CN100567273C - 有机化合物 - Google Patents

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Abstract

游离或盐形式的式(I)化合物，其中Y、R1、R2、R3、R4和R5具有如说明书指出的含义，可用于治疗由CXCR2受体介导的病症。还描述了包含该化合物的药物组合物和制备该化合物的方法。

Description

有机化合物
本发明涉及有机化合物、它们的制备和作为药物的用途。
一方面，本发明提供了游离或盐形式的式I化合物
Figure C20058000289400041
其中
Y是氮或氧；
R1是氢或C1-C8-烷基；
R2是C3-C15-碳环基，任选被卤代、氰基、羟基、羧基、硝基、氨基羰基、C1-C8-烷基或被C1-C8-烷氧基取代，C1-C8-烷氧基任选被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基取代，
或R2是C1-C8-烷基或C1-C8-烷氧基，在每种情况下任选被羟基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷基磺酰氨基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基取代，
或R2是C1-C8-烷基羰基、C3-C8-环烷基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基，
或R1和R2一起形成C3-C8-环烷基或包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基；
R3是氢、卤代、氰基、羟基、硝基、羧基、氨基羰基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷硫基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基、羧基-C1-C8-烷氧基、-CO-NR6R7、-NH-SO2R8、-NH-COH或-SO2NH2，
且R4和R5独立地是氢、卤代、氰基、羟基、硝基、羧基、氨基羰基、C1-C8-烷基、C1-C8-链烯基、C1-C8-炔基、C1-C8-卤代烷基、C1-C8-烷硫基、C1-C8-烷氧基、C1-C8-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基、C3-C8-环烷氧基、-CO-NR6R7、-NH-SO2R8、-NH-COH或-SO2NH2，
或连接于相邻环碳原子上的R3、R4和R5中的两个一起形成包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基；且
R6、R7和R8独立地是氢或C1-C8-烷基。
说明书中使用的术语具有下列含义：
“任选取代”是指提及的基团可以被所述基团中的任何一个或任意组合在一个或多个位置上取代。
“C1-C8-烷基”当用于本文中时表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷基。优选的C1-C8-烷基是C1-C4-烷基。
“C2-C8-链烯基”当用于本文中时表示包含2至8个碳原子和一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。优选的“C2-C8-链烯基”是“C2-C4-链烯基”。
“C2-C8-炔基”当用于本文中时表示包含2至8个碳原子和一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。优选的“C2-C8-炔基”是“C2-C4-炔基”。
“C3-C8-环烷基”当用于本文中时可为例如环丙基、环丁基、环戊基、甲基环戊基、环己基、甲基环己基、二甲基环己基、环庚基、二环庚基、环辛基和二环辛基。优选的“C3-C8-环烷基”是“C3-C6-环烷基”。
“C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基”当用于本文中时表示被上文定义的C3-C8-环烷基取代的上文定义的C1-C8-烷基。优选的“C3-C8-环烷基-C1-C8-烷基”是“C3-C6-环烷基-C1-C4-烷基”。
“C3-C15-碳环基”当用于本文中时表示含有3至15个环碳原子的碳环基，例如芳族或非芳族单环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基或苯基，它可以被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基取代，或者二环基，例如二环辛基、包括茚满基和茚基的二环壬基和包括萘基的二环癸基，它们中的任何一个都可以被一个或多个、通常是一个或两个C1-C4-烷基取代。优选的C3-C15-碳环基是C5-C10-碳环基，例如苯基或萘基。
“C3-C8-环烷氧基”当用于本文中时表示与氧基连接的上文定义的C3-C8-环烷基。优选的“C3-C8-环烷氧基”是“C3-C6-环烷氧基”。
“C1-C8-卤代烷基”当用于本文中时表示被一个或多个卤原子、优选一个、两个或三个卤原子取代的上文定义的C1-C8-烷基。优选的“C1-C8-卤代烷基”是“C1-C4-卤代烷基”。
“C1-C8-烷基羰基”当用于本文中时表示与羰基连接的上文定义的C1-C8-烷基。优选的“C1-C8-烷基羰基”是“C1-C4-烷基羰基”。
“C1-C8-烷硫基”当用于本文中时表示与-S-连接的上文定义的C1-C8-烷基。优选的“C1-C8-烷硫基”是“C1-C4-烷硫基”。
“C1-C8-烷基磺酰氨基”当用于本文中时表示与-SO2-NH-连接的上文定义的C1-C8-烷基。优选的“C1-C8-烷基磺酰氨基”是“C1-C4-烷基磺酰氨基”。
“C1-C8-烷氧基”当用于本文中时表示含有1至8个碳原子的直链或支链烷氧基。优选的C1-C8-烷氧基是C1-C4-烷氧基。
“C1-C8-卤代烷氧基”当用于本文中时表示被一个或多个卤原子、优选一个、两个或三个卤原子取代的上文定义的C1-C8-烷氧基。优选的“C1-C8-卤代烷氧基”是“C1-C4-卤代烷氧基”。
“羧基-C1-C8-烷氧基”当用于本文中时表示被一个或多个羧基、优选一个或两个羧基取代的上文定义的C1-C8-烷氧基。优选的“羧基-C1-C8-烷氧基”是“羧基-C1-C4-烷氧基”。
“卤代”或“卤素”当用于本文中时表示属于元素周期表第17族(第VII主族)的元素，它可为例如氟、氯、溴或碘。优选的卤代或卤素是氯或溴。
“氨基羰基”当用于本文中时表示通过氮原子与羰基连接的氨基。
“包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基”当用于本文中时可为例如吡咯、吡咯烷、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻二唑、异噻唑、噁二唑、吡啶、噁唑、异噁唑、吡嗪、哒嗪、嘧啶、哌嗪、吗啉代、三嗪、噁嗪或噻唑。该杂环基团优选是芳族的，可以是未取代的或取代的。优选的取代基包括卤代、氰基、羟基、羧基、硝基、酰氨基、C1-C8-烷基和任选被氨基羰基取代的C1-C8-烷氧基。
在说明书和下列权利要求书通篇中，除非上下文另外需要，术语“包含或其变型将被理解为表示包含指定的整数或步骤或整数或步骤的集合，但不排除任何其它整数或步骤或整数和步骤的集合。
在本发明的第一方面，优选的化合物包括游离或盐形式的式I化合物，其中
Y是氮或氧；
R1是氢；
R2是C3-C15-碳环基，任选被卤代、C1-C8-烷基或被C1-C8-烷氧基取代，C1-C8-烷氧基任选被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基取代；且
R3、R4和R5独立地是氢、卤代、氰基、羟基、羧基、-SO2NH2、C1-C8-烷氧基或-CO-NH2，
或连接于相邻环碳原子上的R3、R4和R5中的两个一起形成包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基。
特别优选的化合物包括游离或盐形式的式I化合物，其中
Y是氮或氧；
R1是氢；
R2是C3-C10-碳环基，优选苯基或萘基，任选被卤代、C1-C4-烷基或被C1-C4-烷氧基取代，C1-C4-烷氧基任选被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基取代；和
R3、R4和R5独立地是氢、卤代、氰基、羟基、羧基、-SO2NH2、C1-C4-烷氧基或-CO-NH2，
或连接于相邻环碳原子上的R3、R4和R5中的两个一起形成包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基。
在本发明的第二方面，优选的化合物包括游离或盐形式的式I化合物，其中
Y是氮或氧；
R1是氢；
R2是C3-C15-碳环基，任选被卤代、C1-C8-烷基或被C1-C8-烷氧基取代，C1-C8-烷氧基任选被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基取代；且
R3、R4和R5独立地是氢、卤代、氰基、羟基、羧基或-SO2NH2，
或连接于相邻环碳原子上的R3、R4和R5中的两个一起形成包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基。
特别优选的化合物包括游离或盐形式的式I化合物，其中
Y是氮或氧；
R1是氢；
R2是C3-C10-碳环基，优选苯基或萘基，任选被卤代、C1-C4-烷基或被C1-C4-烷氧基取代，C1-C4-烷氧基任选被包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基取代；和
R3、R4和R5独立地是氢、卤代、氰基、羟基、羧基或-SO2NH2，
或连接于相邻环碳原子上的R3、R4和R5中的两个一起形成包含至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂环基。
式I代表的化合物可以形成酸加成盐，特别是药学可接受的酸加成盐。式I化合物的药学可接受的酸加成盐包括无机酸盐，例如氢卤酸如氢氟酸、盐酸、氢溴酸或氢碘酸、硝酸、硫酸、磷酸的盐；和有机酸盐，例如脂肪族一元羧酸如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸、脂肪族羟酸如乳酸、柠檬酸、酒石酸或苹果酸、二元羧酸如马来酸或琥珀酸、芳香羧酸如苯甲酸、对氯苯甲酸、二苯乙酸或三苯乙酸、芳香羟酸如邻羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、1-羟基萘-2-羧酸或3-羟基-萘-2-羧酸和磺酸如甲磺酸或苯磺酸的盐。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐方法制备。
包含酸性基团例如羧基的式I化合物也能够与碱尤其是药学可接受的碱形成盐，例如本领域公知的那些；合适的这类盐包括金属盐，尤其是碱金属或碱土金属盐，如钠、钾、镁或钙盐，或与氨或药学可接受的有机胺或杂环碱如乙醇胺、苄胺或吡啶形成的盐。这些盐可由式I化合物通过已知的成盐方法制备。
具体的特别优选的本发明化合物是下文实施例中描述的那些。
本发明也提供了制备式I化合物的方法，包括
(i)(A)为制备其中Y是氮的式I化合物，使各自任选为受保护形式的式IIa或IIb化合物环化
Figure C20058000289400091
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文定义，必要时脱保护；或
(B)为制备其中Y是氧的式I化合物，使任选为受保护形式的式IIc化合物环化
其中R1、R2、R3、R4和R5如上文定义，必要时脱保护；和
(ii)回收游离或盐形式的产物。
使用环化邻氨基苯基硫脲以形成苯并咪唑的已知方法或类似于下文实施例中所述的方法，可进行方法变体(A)。反应适宜地在有机溶剂例如乙醇中、在偶联剂例如1-(-3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)存在下进行。反应在升高的温度、例如70℃至120℃但适宜地在约80℃或回流温度下进行。
使用环化邻羟基苯基硫脲以形成苯并噁唑的已知方法或类似于下文实施例中所述的方法，可进行方法变体(B)。反应适宜地在有机溶剂例如乙醇中、在偶联剂例如EDCI存在下进行。反应在升高的温度下、例如70℃至120℃但适宜地在约80℃或回流温度下进行。
式IIa或IIb化合物可通过分别使式IIIa或IIIb化合物
Figure C20058000289400101
其中R1、R3、R4和R5如上文定义，
与式IV化合物反应来制备，
S＝C＝N-R2            IV
使用将芳族二胺与硫代异氰酸酯缩合的已知方法或类似于下文实施例中所述的方法进行。反应适宜地在有机溶剂、例如乙醇中进行。合适的反应温度是10℃至40℃，例如室温。
式IIc化合物可通过使式IIIc化合物
Figure C20058000289400102
其中R1、R3、R4和R5如上文定义，
与式IV化合物反应来制备，使用将芳族氨基酚与硫代异氰酸酯缩合的已知方法或类似于下文实施例中所述的方法进行。反应适宜地在有机溶剂、例如乙醇中进行。合适的反应温度是10℃至40℃，例如室温。
式IIIa或IIIb化合物是已知的或可通过使相应的硝基苯胺与合适的还原剂反应而制备。
式IIIc化合物是已知的或可通过已知方法制备，例如通过使相应的硝基苯胺与合适的还原剂反应。
式IV化合物是已知的或可通过已知方法制备。
在本文中提及受保护的官能团或保护基时，可根据官能团的性质选择保护基，例如如Protective Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，John Wiley & Sons Inc，第3版，1999中所述，该参考文献也描述了适合于用氢替代保护基的方法。
游离形式的式I化合物可以以常规方式转化为盐形式，反之亦然。游离或盐形式的化合物可以以水合物或包含用于结晶的溶剂的溶剂化物形式获得。式I化合物可以从反应混合物中回收得到，并以常规方式纯化。异构体、例如对映异构体，可以以常规方式获得，例如通过分步结晶或从相应的不对称取代的、例如光学活性的原料不对称合成。
游离或药学可接受盐形式的式I化合物，下文作为替代称作本发明的活性剂，可用作药物。相应地，本发明也提供了用作药物的游离或药学可接受盐形式的式I化合物。本发明的活性剂作为CXCR2受体拮抗剂，从而抑制炎性细胞、尤其是嗜中性粒细胞、单核细胞和CD8+T细胞以及参与慢性阻塞性肺病(COPD)的介质的浸润和激活。因此，本发明的活性剂因此提供症状缓解并减慢了疾病进程。
COPD个体的气道显示炎性应答，它主要是嗜中性的。当气道暴露于香烟烟云中时，巨噬细胞、CD8+T细胞和上皮细胞被激活，释放促炎介质、氧化剂、细胞因子和嗜中性粒细胞趋化因子、IL-8、GROα、ENA-78和白三烯。IL-8、GROα和ENA-78是嗜中性粒细胞的选择性化学引诱物。在人嗜中性粒细胞中，IL-8与两个具有类似亲和力的不同受体CXCR1和CXCR2结合。密切相关的趋化因子、包括GROα、β、γ、NAP-2和ENA-78只与CXCR2结合。因此，抑制嗜中性粒细胞的补充是治疗多种肺病的公认的治疗策略。阻断IL-8、GROα和ENA-78与趋化因子受体CXCR2的结合可以通过抑制关键炎症细胞的浸润和激活而在COPD患者中提供有益效果，从而减少继发的组织损伤、粘液分泌、气流梗阻和疾病进程。
本发明活性剂的IL-8和GROα趋化因子抑制性质可以在下列试验中证明：
受体结合测定
[125I]IL-8(人重组体)得自Amersham Pharmacia Biotech，比活度为2000Ci/mmol。所有其它化学试剂均为分析级。在中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)中表达的人重组CXCR2受体购自Euroscreen。中国仓鼠卵巢膜是根据Euroscreen提供的方案制备。使用Bio-Rad蛋白测定法测定膜蛋白浓度。根据White等人在J Biol Chem.，1998，273，10095中描述的方法在96孔微量培养板中进行测定。每一反应混合物包含在pH 8.0的20mMBis-Tris-丙烷中的0.05mg/ml CXCR2膜蛋白，20mM Bis-Tris-丙烷包含1.2mM MgSO4、0.1mM EDTA、25mM NaCl和0.03％CHAPS。另外，加入有关化合物，该化合物已经预先溶于二甲亚砜(DMSO)，以达到10μM至0.0005μM的终浓度(DMSO的终浓度为2％(v/v))。通过加入0.02nM125I-IL-8启动结合。室温2小时后，使用BrandellTM 96-孔收获器，将微量培养板收获至用1％聚乙烯亚胺+0.5％BSA封闭并用25mM NaCl、10mMTrisHCl、1mM MgSO4、0.5mM EDTA、0.03％CHAPS、pH 7.4洗涤3次的玻璃纤维滤板上。滤液在50℃干燥过夜。然后将Backseal应用于板，并加入50μl液体闪烁液。然后在PackardTopcountTM闪烁计数器上测量计数。
使用SPA技术的人CXCR2受体的[ 35 S]-GTPγS结合测定
[35S]-GTPγS(比活度1082Ci/mmol)和麦胚凝集素聚乙烯甲苯闪烁近似珠粒购自Amersham Pharmacia Biotech。表达人CXCR2受体的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1)膜购自Biosignal Packard Inc。所有其它化学试剂均为分析级。从Packard获得白色无结合表面的96孔OptiplateTM微量培养板。如先前所述(Lindley I等人，Proc.Natl.Acad.Sci.，1988，85(23)：9199)，合成重组人IL-8、克隆并在大肠埃希杆菌表达。
在96孔OptiplateTM微量培养板中，以每孔250μl的终体积进行测试，一式两份。化合物稀释在DMSO(0.5％终浓度)中，在pH 7.4的20mMHEPES缓冲液中培养，该缓冲液包含10mM MgCl2、100mM NaCl、1mMEDTA加100nM IL-8、50μM GDP和500pM[35S]GTPγS每孔。SPA珠粒(1mg/孔的终浓度)与膜(10μg/孔的终浓度)在试验缓冲液中预先混和，试验缓冲液是pH 7.4的20mM HEPES缓冲液，包含10mM MgCl2、100mMNaCl、1mM EDTA。然后将珠粒膜混合物加到每孔中，密封培养板，室温培养60分钟。然后将板离心，立即在Packard TopCountTM闪烁计数器上读数，程序[35S dpm]运行1min/孔。数据表示成对于100nM IL-8负基线(minus basal)的响应％。
趋化性测定
在嗜中性粒细胞趋化性测定中测定这些化合物的体外抑制性质。根据先前公开的方法(Frevert C W等人，J Imnounolig.Methods，1998，213，41)，在96孔板中进行测定。从Neuro Probe获得96孔趋化性室5μm，从Invitrogen Paisley，UK获得所有细胞缓冲液，葡聚糖-T500和Ficoll-PaquePlusTM密度梯度离心介质购自Pharmacia Biotech Buckinghamshire，UK。钙黄绿素-AM染料得自Molecular Probes。如先前所述(Haslett，C.等人，Am J Path.，1985，119：101)分离嗜中性粒细胞。含柠檬酸盐的全血与4％(w/v)葡聚糖-T500混和，在冰上保持30分钟除去红细胞。通过在15mlFiColl-Paque PLUS密度梯度上分层15ml细胞悬液，从外周血单核细胞中分离粒细胞(PMN)，并以250×g离心25分钟。离心后，使用10ml冰冷的不含内毒素的无菌水进行低渗休克溶胞50秒钟，除去PMN片状沉淀物的任何红细胞污染物，并用10ml冷2×磷酸盐缓冲盐水中和。然后，用总体积1ml的荧光染料钙黄绿素-AM(5μg)标记分离的嗜中性粒细胞(1×107)，并在37℃培养30分钟。用不含酚红的RPMI+0.1％牛血清白蛋白洗涤标记的细胞，在使用之前，对细胞计数，并调节至5×106细胞/ml的终浓度。然后将标记的嗜中性粒细胞与稀释于DMSO(0.1％终浓度)中的试验化合物(0.001-1000nM)混和，室温培养10分钟。将浓度0.1-5nM的化学引诱物(29μl)置于96孔趋化室的底室中。将聚碳酸酯滤器(5μm)覆盖在培养板上，将细胞(25μl)装载在顶部滤器上。，任细胞在37℃、在含5％CO2的潮湿的培养箱内迁移90分钟。培养结束时，使用多孔荧光板读数器(Fluroskan IITM，Labsystems)在485nm激发和538nm发射条件下对移行细胞进行定量。每种化合物使用4种不同供体试验4次。将阳性对照细胞即未用化合物处理过的细胞加到底孔内。这些代表了细胞的最大趋化响应。将阴性对照细胞即未经化学引诱物刺激的那些细胞加到底室内。阳性对照和阴性对照之间的差异代表了细胞的趋化活性。
本文以下的实施例化合物在以上试验中通常具有低于2μM的IC50值。例如，实施例2和3的化合物分别具有0.322和0.137μM的IC50值。
考虑到它们抑制CXCR2的结合，本发明的活性剂可用于治疗由CXCR2介导的病症，例如炎性或过敏性病症，尤其是慢性阻塞性肺气道或肺病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支气管炎或与其相关的呼吸困难、肺气肿和严重的哮喘。本发明的治疗可为对症的或预防性的。
在治疗慢性支气管炎或COPD中的预防效力将通过发病频率或严重性减少来证明，将提供症状的缓解并减慢疾病进程、改善肺功能。这可进一步由以下证明：对其它对症治疗的需要减少，即用于或意欲限制或当症状发生时中止症状发作的治疗，例如抗炎药(例如皮质类固醇)或支气管扩张药。
本发明可适用的其他炎性或阻塞性气道疾病和病症包括急性肺损伤(ALI)、急性/成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、特发性肺纤维变性、纤维性肺、气道高反应性、呼吸困难、肺纤维变性、过敏性气道炎症、小气道疾病、肺癌、镰状细胞病和肺动脉高血压患者的急性胸部综合征，和激发于其他药物治疗、尤其是其他吸入性药物治疗的气道高反应性恶化。本发明也可应用于治疗任何类型或起源的支气管炎，包括例如急性、花生仁吸入性、卡他性、croupus、慢性或结核性支气管炎。本发明可适用的其他炎性或阻塞性气道疾病包括任何类型或起源的肺尘病(一种炎性的、通常职业性的肺病，时常伴随着气道阻塞，无论是慢性或急性的，由反复吸入粉尘引起)，包括例如矾土肺、炭肺、石棉沉着病、石末沉着病、驼鸟毛尘肺、肺铁末沉着症、矽肺、烟尘肺和棉尘肺。
本发明的活性剂也可用于治疗呼吸系统病毒感染，该病毒感染加剧了潜在的慢性病症，例如哮喘、慢性支气管炎、COPD、中耳炎和鼻窦炎。所治疗的呼吸系统病毒感染可以与继发的细菌感染如中耳炎、鼻窦炎或肺炎相关。
本发明的活性剂也可用于治疗皮肤炎性病症，例如银屑病、特应性皮炎、红斑狼疮和其他皮肤的炎性或过敏性病症。
本发明的活性剂也可用于治疗其他疾病或病症，尤其是具有炎性成分的疾病或病症，例如影响鼻部的疾病，包括过敏性鼻炎，例如萎缩性、慢性或季节性鼻炎，胃肠道的炎性病症，例如炎性肠病如溃疡性结肠炎和局限性回肠炎，骨和关节疾病，包括类风湿性关节炎、银屑病关节炎，和其他疾病如动脉粥样硬化、多发性硬化，和例如心、肾、肝、肺或骨髓移植之后的急性和慢性同种异体移植物排斥。
本发明的活性剂也可用于治疗内毒素性休克、肾小球肾炎、脑和心肌缺血、阿耳茨海默病、囊性纤维化、病毒感染和与它们相关的恶化、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)、多发性硬化症(MS)、幽门螺旋杆菌相关性胃炎和癌症，尤其是卵巢癌的生长。
本发明的活性剂也可用于在人中治疗由病毒感染引起的症状，这些症状由人鼻病毒、其他肠道病毒、冠形病毒、疱疹病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸系统合胞病毒或腺病毒引起。
本发明活性剂在抑制炎症例如炎性气道疾病中的效果，可在动物模型中证明，例如气道炎性病症或其他炎症的小鼠、大鼠或兔模型，例如Wada等人，J.Exp.Med(1994)180：1135-40；Sekido等人，Nature(1993)365：654-57；Modelska等人，Am.J.Respir.Crit.Care.Med(1999)160：1450-56；和Laffon等人(1999)Am.J.Respir.Crit.Care Med.160：1443-49中所述。
本发明的活性剂也可用作共同治疗剂用于与其他药物物质如抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药物联合，尤其用于治疗阻塞性或炎性气道疾病，例如上文提及的那些，例如作为这些药物治疗活性的增效剂或作为降低这些药物的所需剂量或潜在副作用的手段。本发明的活性剂可与其他药物物质在固定药物组合物中混合，或者它可单独、在其他药物物质之前、同时或之后给药。相应地，本发明包括上文描述的本发明活性剂与抗炎药、支气管扩张药、抗组胺药或镇咳药物物质的组合，所述本发明的活性剂和所述药物物质在相同或不同的药物组合物中。
合适的抗炎药物包括类固醇，尤其是糖皮质类固醇，如布地缩松、倍氯米松双丙酸酯、丙酸氟地松、环缩松或糠酸莫米他松，或描述于WO02/88167、WO 02/12266、WO 02/100879、WO 02/00679(尤其是实施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和101中的那些)、WO 03/35668、WO 03/48181、WO 03/62259、WO 03/64445、WO 03/72592、WO 04/39827和WO 04/66920中的类固醇；非甾类糖皮质激素受体激动剂，例如描述于DE 10261874、WO 00/00531、WO 02/10143、WO 03/82280、WO 03/82787、WO 03/86294、WO 03/104195、WO03/101932、WO 04/05229、WO 04/18429、WO 04/19935和WO 04/26248中的那些；LTD4拮抗剂，例如孟鲁司特和扎鲁司特；PDE4抑制剂，例如西洛司特(cilomilast)(
Figure C20058000289400161
GlaxoSmithKline)、罗氟司特(roflumilast)(Byk Gulden)、V-11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿罗茶碱(arofylline)(AlmirallProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC-10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(Kyowa HakkoKogyo)，和描述于以下的那些：WO 92/19594、WO 93/19749、WO 93/19750、WO 93/19751、WO 98/18796、WO 99/16766、WO 01/13953、WO 03/104204、WO 03/104205、WO 03/39544、WO 04/000814、WO 04/000839、WO04/005258、WO 04/018450、WO 04/018451、WO 04/018457、WO 04/018465、WO 04/018431、WO 04/018449、WO 04/018450、WO 04/018451、WO04/018457、WO 04/018465、WO 04/019944、WO 04/019945、WO 04/045607和WO 04/037805；A2A激动剂，例如描述于以下的那些：EP 1052264、EP1241176、EP 409595A2、WO 94/17090、WO 96/02543、WO 96/02553、WO 98/28319、WO 99/24449、WO 99/24450、WO 99/24451、WO 99/38877、WO 99/41267、WO 99/67263、WO 99/67264、WO 99/67265、WO 99/67266、WO 00/23457、WO 00/77018、WO 00/78774、WO 01/23399、WO 01/27130、WO 01/27131、WO 01/60835、WO 01/94368、WO 02/00676、WO 02/22630、WO 02/96462和WO 03/086408；和A2B拮抗剂，例如描述于WO 02/42298中的那些。
合适的支气管扩张药包括抗胆碱能药或抗毒蕈碱剂，尤其是异丙托溴铵、溴乙东莨菪碱、tiotropium盐和CHF 42269(Chiesi)，和格隆溴铵，还有描述于EP 424021、US 3714357、US 5171744、WO 01/04118、WO02/00652、WO 02/51841、WO 02/53564、WO 03/00840、WO 03/33495、WO 03/53966、WO 03/87094、WO 04/018422和WO 04/05285中的那些；和β-2肾上腺素受体激动剂，例如沙丁胺醇(salbutamol)、硫酸奥西那林、特布他林、沙美特罗、非诺特罗、丙卡特罗，尤其是福莫特罗、卡莫昔罗(carmoterol)及其药学可接受的盐，和WO 00/75114的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，该文献引入本文作为参考，尤其是其实施例中的化合物，特别下式化合物
Figure C20058000289400171
及其药学可接受的盐，以及WO 04/16601的式I化合物(游离或盐或溶剂化物形式)，还有EP 1440966、JP 05025045、WO 93/18007、WO 99/64035、US 2002/0055651、WO 01/42193、WO 01/83462、WO 02/66422、WO02/70490、WO 02/76933、WO 03/24439、WO 03/42160、WO 03/42164、WO 03/72539、WO 03/91204、WO 03/99764、WO 04/16578、WO 04/22547、WO 04/32921、WO 04/33412、WO 04/37768、WO 04/37773、WO 04/37807、WO 04/39762、WO 04/39766、WO 04/45618、WO 04/46083和WO 04/80964中的化合物。
这些抗组胺药物物质包括盐酸西替立嗪、扑热息痛、富马酸氯苯苄咯、异丙嗪、氯雷他啶、desloratidine、苯海拉明和盐酸非索那丁。
也可使用本发明的活性剂和抗胆碱能或抗毒蕈碱剂、类固醇、β-2激动剂、PDE4抑制剂、多巴胺受体激动剂、LTD4拮抗剂或LTB4拮抗剂的联合。本发明的活性剂与抗炎药的其他有用的联合是与其他趋化因子受体拮抗剂的联合，例如CCR-1、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其是CCR-5拮抗剂，例如Schering-Plough拮抗剂SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗剂如N-[[4-[[[6，7-二氢-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并环庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]-四氢-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化铵(TAK-770)，描述于US 6166037(尤其是权利要求18和19)、WO 0066558(尤其是权利要求8)和WO 0066559(尤其是权利要求9)中的CCR-5拮抗剂。
根据以上所述，本发明也提供了治疗由CXCR2介导的病症的方法，例如炎性或过敏性病症，尤其是炎性或阻塞性气道疾病，该方法包括给予有需求的个体、尤其是人类个体有效量的上文所述的游离或药学可接受盐形式的式I化合物。另一方面，本发明提供了如上文所述的游离或药学可接受盐形式的式I化合物在制备用于治疗由CXCR2介导的病症、例如炎性或过敏性病症、尤其是炎性或阻塞性气道疾病的药物中的用途。
本发明的活性剂可通过任何合适的途径给药，例如口服给药，例如以片剂或胶囊的形式；胃肠外给药，例如静脉内；通过吸入给药，例如在炎性或阻塞性气道疾病的治疗中；鼻内给药，例如在过敏性鼻炎的治疗中；皮肤局部给药，例如在特应性皮炎的治疗中；或直肠给药，例如在炎性肠病的治疗中。
另一方面，本发明也提供了药物组合物，包含作为活性成分的游离或药学可接受盐形式的式I化合物，任选连同药学可接受的稀释剂或载体。该组合物可包含共同治疗剂，例如上文所述的抗炎性支气管扩张药或抗组胺药。这类组合物可使用常规的稀释剂或赋形剂和制剂领域已知的技术制备。因此，口服剂型可包括片剂和胶囊。用于局部给药的剂型可采用乳膏、软膏、凝胶剂或经皮递送系统例如贴剂的形式。吸入组合物可包括气雾剂或其他可雾化的制剂或干粉制剂。
当该组合物包含气雾剂制剂时，其优选包含例如氢-氟-烷烃(HFA)抛射剂，如HFA134a或HFA227或它们的混合物，且可包含一种或多种本领域已知的共溶剂，如乙醇(至多20％重量)，和/或一种或多种表面活性剂，如油酸或失水山梨醇三油酸酯，和/或一种或多种填充剂，如乳糖。当该组合物包含干粉制剂时，其优选包含例如粒径至多10微米的式I化合物，任选连同所需粒径分布的稀释剂或载体如乳糖，和有助于对抗由于潮湿造成的产品性能变质的化合物，如硬脂酸镁。当该组合物包含雾状制剂时，其优选包含例如溶解或悬浮于载体中的式I化合物，该载体包含水、共溶剂如乙醇或丙二醇和稳定剂，其可为表面活性剂。
本发明包括(A)可吸入形式的本发明活性剂，例如气雾剂或其他可雾化的组合物或吸入性微粒，例如微粉形式，(B)包含吸入形式的本发明活性剂的吸入性药物；(C)包含吸入形式的本发明活性剂连同吸入装置的药学产品；和(D)包含吸入形式的本发明活性剂的吸入装置。
用于实施本发明的本发明活性剂的剂量将根据例如所治疗的具体病症、所需效果和给药模式而异。通常，吸入给药合适的日剂量等级是0.01至1mg/kg每天，而用于口服给药合适的日剂量等级是0.005至100mg/kg总体重。每日胃肠外给药剂量是约0.001至约80mg/kg总体重。每日局部给药剂量优选0.1mg至150mg，每日给药1至4次，优选2或3次。
通过下列实施例举例说明本发明。
实施例
特别优选的式I化合物也是式V化合物
Figure C20058000289400191
其中Y、R2、R3和R4如下表1中所示，制备方法在下文描述。所有化合物均为游离形式。该表也显示了特征质谱数据。
表1
Figure C20058000289400201
Figure C20058000289400211
特别优选的式I化合物显示在下表2中，制备方法在下文描述。所有化合物均为游离形式，实施例30除外，它是三氟乙酸盐。该表也显示了特征质谱数据。
表2
Figure C20058000289400231
Figure C20058000289400241
制备起始化合物
2-甲氧基-6-硝基苯胺
将碘化四丁基铵(400mg)、氢氧化钠(含4g的水溶液，40ml)和碘代甲烷(3.4ml)加到2-氨基-3-硝基苯酚(4g)的四氢呋喃(THF，80ml)溶液中，在室温搅拌该混合物过夜。然后真空浓缩该混合物，加入盐水(200ml)和乙酸乙酯(200ml)。用乙酸乙酯再次萃取水层，用饱和碳酸氢钠水溶液然后用盐水洗涤合并的有机层，并干燥(MgSO4)。过滤，然后真空浓缩，得到标题化合物，为褐色固体。MS(AP+)168。
4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯胺
将乙酸钠(3.37g)和溴(1.3ml)加到2-甲氧基-6-硝基苯胺(4.16g)的乙酸(50ml)溶液中。20分钟后，滤出生成的沉淀，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物，为橙色固体。M.p.137-8℃。MS(AP+)247。
4-氨基-3-甲氧基-5-硝基苄腈
将氰化铜(I)(2.22g)加到4-溴-2-甲氧基-6-硝基-苯胺(2.04g)的DMF/吡啶(7ml/1ml)溶液中，在160℃加热混合物6小时。冷却后，用乙酸乙酯稀释该混合物，通过CeliteTM过滤材料衬垫。用水洗涤滤液，用乙酸乙酯再次萃取水层。用稀盐水然后用饱和盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)。过滤，并真空浓缩，然后在柱色谱上用30-50％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。MS(AP+)193。
3，4-二氨基-5-甲氧基-苄腈
在15分钟内将浓HCl(7ml)滴加到4-氨基-3-甲氧基-5-硝基苄腈(1.05g)和氯化锡(II)粉末(2.13g)在乙醇(40ml)中的混合物中。将混合物加热到40℃，引起颜色从橙色变为绿色到无色，然后在室温搅拌1.5小时。混合物经CeliteTM过滤材料过滤，用甲醇洗涤，然后真空浓缩滤液。用饱和碳酸氢钠水溶液使水层呈碱性，加入二氯甲烷(DCM)。然后将混合物经CeliteTM过滤物质过滤，用DCM再次萃取水层。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)，过滤，真空干燥，得到标题化合物，为淡黄色固体。MS(AP+)163。
制备最终化合物
实施例1
2-(2-溴苯基氨基)-7-羟基-1H-苯并咪唑-5-腈
(a)2-(2-溴苯基氨基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-腈：
将异硫氰酸2-溴苯基酯(487μl)加到3，4-二氨基-5-甲氧基-苄腈(590mg)的乙醇(35ml)溶液中。在室温搅拌混合物19小时后，形成沉淀。将DCM(30ml)加到该混合物中，然后加入1-(-3-二甲氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，832mg)，将该混合物加热到80℃达6小时。此后，加入更多的EDCI(300mg)，持续加热1小时。冷却后，真空浓缩反应混合物，使残余物在DCM和水之间分配。用盐水洗涤有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。通过柱色谱完成纯化，用25-30％乙酸乙酯∶已烷洗脱，得到所需产物。MS(AP+)343。
(b)2-(2-溴苯基氨基)-7-羟基-1H-苯并咪唑-5-腈：
将2-(2-溴苯基氨基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-腈(82mg)溶于含碘化锂(64mg)的2，4，6-三甲基吡啶(4ml)中，将该混合物在180℃加热6小时。此间形成沉淀。过滤沉淀，用水洗涤，得到标题化合物。MS(AP+)329。
实施例2
2-(2，3-二氯-苯基氨基)-7-羟基-1H-苯并咪唑-5-腈
(a)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-腈：
将3，4-二氨基-5-甲氧基-苄腈溶液溶于乙醇(30ml)中，用异硫氰酸2，3-二氯苯基酯(1.24g)处理。在室温搅拌该混悬液过夜。过滤除去所得固体，用乙醚研磨，干燥，得到硫脲中间体(1.56g)，为米色固体。将该中间体(1.47g)和EDCI(0.92g)的混合物在乙醇(25ml)中回流3小时。浓缩反应混合物成固体，并用50％水/甲醇(100ml)研磨，过滤，干燥后，得到2-(2，3-二氯-苯基-氨基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-腈，为米色固体。M.P.291℃分解。M.S.(AP+)333。
(b)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-7-羟基-1H-苯并咪唑-5-腈：
将2-(2，3-二氯-苯基氨基)-7-甲氧基-1H-苯并咪唑-5-腈(492mg)溶于2，4，6-三甲基吡啶(10ml)中，与碘化锂(176mg)在180℃加热3小时。冷却反应混合物，用水(15ml)处理，用乙酸乙酯洗涤两次(2×15ml)。合并乙酸乙酯萃取物，用水洗涤，并干燥(MgSO4)，浓缩成褐色油。用30％乙酸乙酯/己烷层析，得到米色固体产物。M.p.299℃分解。M.S.(AP+)319。
实施例3至14
使用适当的原料，利用类似于实施例1中使用的方法制备实施例3至14的化合物。
实施例15至26
使用适当的原料，利用类似于实施例1中使用的方法制备这些化合物。
实施例27
2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸
(a)2，3-二氨基-6-氟-苯甲酸乙酯：
将可商购的2-氨基-6-氟-3-硝基苯甲酸乙酯(1g)在60℃于含氯化锡(II)二水合物(2.5g)的乙酸乙酯(40mL)中搅拌6小时。冷却到室温过夜后，将反应混合物加热到70℃达4小时。然后真空除去溶剂，用冰浴冷却的同时，将产物在二乙醚和4M氢氧化钠(约60mL)之间分配。用少许冰冷的水、然后用盐水洗涤醚层。浓缩有机层，得到暗褐色胶状产物。
(b)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯：
向含2，3-二氨基-6-氟苯甲酸乙酯(600mg)粗品的乙醇(15mL)中加入2，3-二氯异硫氰酸酯(620mg)，在40℃搅拌混合物2小时。然后将N，N′-羰二咪唑(300mg)加至反应混合物中，在50℃继续搅拌3小时。然后将混合物在室温放置过夜。将反应混合物经冰浴冷却，加入二乙醚(约200mL)，搅拌至冷(＜10℃)。向醚溶液中加入4M氢氧化钠(200mL)，在冰浴中搅拌混合物直至固体溶解。然后用少许冰冷的水、然后用盐水洗涤该醚层。粗产物吸附在二氧化硅上，通过快速柱色谱纯化，用10∶1的异己烷∶乙酸乙酯洗脱。获得所命名的产物，为黄色固体。
(c)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸：
向40℃下搅拌着的2-(2，3-二氯苯基氨基)-5-氟-3H-苯并咪唑-4-甲酸乙酯(280mg)的乙醇(30mL)溶液中加入2M氢氧化钠(3mL)。在40℃1小时后，在真空下除去一半溶剂，然后将混合物维持在50℃过夜。在真空下除去剩下的一半溶剂，加入1M HCl直至pH达到4。搅拌所得沉淀15分钟，然后过滤，用水洗涤。在50℃真空干燥该产物，得到标题化合物，为淡褐色粉末。
实施例28
2-(2，3-二氯-苯基氨基)-4-羟基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺
(a)4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯：
在20分钟内将发烟硝酸(33cm3)在室温滴加到4-乙酰氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(16.0g)中。在该温度另外搅拌10分钟后，将混合物倾入冰水中，加入EtOAc(100cm3)。分离有机层后，用EtOAc(100cm3)萃取水层。用盐水(100cm3)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到粗产物，为橙色固体。
(b)4-氨基-5-氯-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯：
将浓硫酸(8cm3)滴加到含硝基-化合物(12.5g)的MeOH(140cm3)中，将所得混合物加热至回流达9小时。反应冷却到室温后，将混合物倾入冰(1200cm3)中，过滤收集形成的沉淀。加入EtOAc(100cm3)，用盐水(100cm3)和水(100cm3)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到褐色油状的胺(9.6g，89％)。
(c)3，4-二氨基-2-甲氧基-3-硝基苯甲酸甲酯：
在室温，将Pd-C(10wt％，4.5g)一次性加到经搅拌的胺(5g)的甲醇(250cm3)溶液中。然后加入三乙胺(30cm3)，将所得混合物转移到parr装置中。搅拌8小时后，将反应混合物通过CeliteTM过滤材料过滤，用甲醇(100cm3)洗涤。减压蒸发，得到包含残余三乙胺的粗产物。通过柱色谱在二氧化硅上纯化，用异己烷-EtOAc(1∶4)作为洗脱剂，得到棕色固体二胺。(d)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-4-甲氧基-3H-苯并咪唑-5-甲酸甲酯：
在室温、氩气下，将2，3-二氯异硫氰酸酯(1.0g)滴加到含二胺(1.0g)的EtOH(20cm3)中。搅拌1小时后，加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g)，使用微波辐射在120℃加热所得混合物。12分钟后，将反应混合物冷却到室温，过滤收集所得固体，得到苯并咪唑(1.5g，78％)，为灰白色固体。
(e)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-4-羟基-3H-苯并咪唑-5-甲酸：
将浓氢溴酸(4cm3)滴加到含苯并咪唑(400mg)的AcOH(4cm3)中，将所得混合物加热至回流达2小时。反应混合物冷却到室温后，加入水(10cm3)，过滤收集所得固体，用水(10cm3)洗涤，得到羟酸(330mg，89％)，为白色固体。
(f)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-4-羟基-3H-苯并咪唑-5-甲酰胺：
在室温、氩气下，将1-羟基-7-氮杂苯并三唑(13mg)一次性加到羟酸(30mg)和N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(13mg)在DMF(0.5cm3)中的混合物中。搅拌1小时后，加入氢氧化铵(12μl)，在室温搅拌所得混合物。搅拌2小时后，减压蒸发反应混合物，通过反相柱色谱在Isolute SPE固相萃取吸着剂上纯化，用MeCN(0.1％TFA)-H2O(0.1％TFA)作为梯度洗脱剂。减压下部分蒸发合并的柱级分，除去过量的MeCN。然后，加入EtOAc(10cm3)和饱和NaHCO3(10cm3)的混合物。分离各层，干燥有机层(Na2SO4)，减压蒸发，得到甲酰胺，为白色-橙色固体。
实施例29
6-氯-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸
(a)3-氨基-5-氯-2-硝基苯甲酸：
在室温、氩气下，将1，1，1-三甲基碘化肼(12.0g)一次性加到含5-氯-2-硝基-苯甲酸(10.0g)的无水DMSO(500cm3)中。然后，分批加入叔戊醇钠(16.3g)，在室温搅拌所得深红色溶液。搅拌16小时后，将反应混合物冷却到0℃，用1M盐酸(150cm3)猝灭至pH3。然后，用EtOAc(3×200cm3)萃取水性混合物，干燥(Na2SO4)合并的有机萃取物，减压蒸发，得到黄色粘稠油状的酸粗品。
(b)3-氨基-5-氯-2-硝基苯甲酸甲酯：
在室温、氩气下，将碘代甲烷(0.73cm3)滴加到粗酸(2.5g)和K2CO3(2.1g)在DMF(17cm3)中的混合物中。将所得混合物60℃微波加热10分钟。冷却到室温后，将混合物小心地倾入EtOAc(50cm3)和1M盐酸(50cm3)的混合物中。然后分离各层，用饱和Na2CO3(50cm3)、盐水(50cm3)和水(50cm3)洗涤有机层，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到棕色油状的粗产物。通过柱色谱在二氧化硅上纯化，用异己烷-EtOAc(3∶1)作为洗脱剂，得到酯，为黄色固体。
(c)2，3-二氨基-5-氯苯甲酸甲酯：
将1M盐酸(0.7cm3)滴加到含酯(2.0g)的冰AcOH(70cm3)中。然后，分批加入锌粉(4.5g)，在室温、氩气下搅拌所得混悬液。搅拌1小时后，用过量的饱和碳酸钾溶液处理该混合物。用EtOAc(2×50cm3)萃取水性混合物，用盐水(50cm3)和水(50cm3)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，减压蒸发，得到暗褐色固体粗产物。通过柱色谱在二氧化硅上纯化，用异己烷-EtOAc(2∶1)作为洗脱剂，得到粉红色固体二胺。
(d)6-氯-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯：
在室温、氩气下，将2，3-二氯异硫氰酸酯(243mg)滴加到含二胺(150mg)的MeOH(6cm3)中。搅拌2小时后，加入碘代甲烷(0.46cm3)，将所得混合物在室温搅拌。16小时后，减压蒸发反应混合物，得到棕色固体粗产物。通过柱色谱在二氧化硅上纯化，用DCM作为洗脱剂，得到灰白色固体苯并咪唑。
(e)6-氯-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸：
将2M氢氧化钠(0.87cm3)滴加到含苯并咪唑(65mg)的THF(2cm3)和MeOH(0.2cm3)中，将所得混合物在40℃加热16小时。反应混合物冷却到室温后，加入1M盐酸(2cm3)至pH 2，过滤收集所得固体，得到酸，为白色固体。
实施例30
6-溴-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸
(a)2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯：
在室温，向搅拌的可商购的2-氨基-3-硝基-苯甲酸甲酯(5g)的乙酸(25mL)溶液中滴加溴(1.286mL)的乙酸(5mL)溶液。搅拌所得混合物45分钟，然后倾入到冰上。滤出黄色沉淀，真空干燥，得到所需溴化合物，为黄色固体。
(b)2，3-二氨基-5-溴-苯甲酸甲酯：
向搅拌的2-氨基-5-溴-3-硝基-苯甲酸甲酯(1g)的乙醇(25mL)溶液加入无水氯化锡(II)(4.19g)。将反应混合物加热到70℃，搅拌16小时。将混合物冷却到室温，蒸发溶剂，用水稀释残余物，用40％氢氧化钠溶液碱化至pH＝13，用二氯甲烷萃取，得到二胺产物，为棕色固体。
(c)6-溴-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯：
在室温、氮气下，向搅拌的异硫氰酸2，3-二氯苯基酯(280μL)的乙腈(8mL)溶液中加入2，3-二氨基-5-溴-苯甲酸甲酯(415mg)。在室温搅拌反应混合物0.5小时，然后一次性加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(474mg)，在室温搅拌混合物4小时。用水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将粗产物吸附在
Figure C20058000289400311
固相萃取吸着剂上，通过快速色谱在硅胶上纯化，用己烷∶乙酸乙酯4∶1洗脱，得到黄色固体。
(d)6-溴-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸：
在室温，向搅拌的6-溴-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(30mg)的四氢呋喃(0.8mL)溶液中加入氢氧化锂(29mg)的水(0.4mL)溶液。在室温搅拌混合物16小时。用1N盐酸溶液使反应淬灭并酸化至pH＝4-5，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空干燥。将粗产物吸附在
Figure C20058000289400312
固相萃取吸着剂上，通过反相色谱在C18硅胶上纯化，用水(+0.1％三氟乙酸)∶乙腈(+0.1％三氟乙酸)梯度(经过30分钟从80∶20至40∶60)洗脱，得到所需羧酸的三氟乙酸盐，为白色冻干粉末([M]+＝401)。
实施例31
2-(2，3-二氯-苯基氨基)-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸
(a)3-氨基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸：
在室温、30分钟内，向可商购的5-氟-2-硝基-苯甲酸(1g)和O-甲基-羟胺(0.498g)的二甲氧基乙烷(25mL)溶液中滴加叔丁醇钾(4.2g)和乙酸铜(II)(96.16mg)的DME(18mL)混悬液。在室温15分钟后，用水使反应淬灭。用1N HCl将混合物酸化至pH＝3，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。通过快速柱色谱在硅胶上纯化粗产物，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸8∶2∶0.1洗脱，得到暗黄色固体。
(b)3-氨基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯：
向3-氨基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(0.36g)的溶液加入浓硫酸(1.88mL)，将所得溶液加热到90℃，再搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用氢氧化钠6N中和，用乙酸乙酯萃取。用硫酸镁干燥有机层，真空浓缩。将粗产物吸附在
Figure C20058000289400313
固相萃取吸着剂上，通过快速色谱在硅胶上纯化，用己烷∶乙酸乙酯4∶1洗脱，得到褐色固体。
(c)2，3-二氨基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯：
向3-氨基-5-甲氧基-2-硝基-苯甲酸甲酯(100mg)的乙醇溶液中加入氯化锡(II)(509mg)。将反应混合物加热到70℃，再搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，真空蒸发。用40％氢氧化钠水溶液处理残余物至pH＝12。用水稀释混合物，用氯仿萃取，用无水硫酸钠干燥有机层，过滤，真空蒸发，得到褐色固体。
(d)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯：
在室温、氮气下，向搅拌的异硫氰酸2，3-二氯苯基酯(44.4μL)的乙腈(1.5mL)溶液中加入2，3-二氨基-5-甲氧基-苯甲酸甲酯(50mg)。将反应混合物在室温搅拌1.5小时，然后一次性加入N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(60.1mg)，将该混合物在室温再搅拌4小时。用水使反应淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发。将粗产物吸附在
Figure C20058000289400321
固相萃取吸着剂上，通过快速色谱在硅胶上纯化，用己烷∶乙酸乙酯4∶1洗脱，得到淡黄色固体。
(e)2-(2，3-二氯-苯基氨基)-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸：
在室温，向搅拌的2-(2，3-二氯-苯基氨基)-6-甲氧基-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(45mg)的四氢呋喃(1mL)溶液中加入氢氧化锂(52mg)的水(0.5mL)溶液。将混合物在室温搅拌24小时。用1N盐酸溶液使反应淬灭并酸化至pH＝4-5，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并真空蒸发，得到淡黄色粉末状所需羧酸([M]+＝352)。
实施例32
6-氰基-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸
(a)6-氰基-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯：
在经氮吹扫的烧瓶中装入6-溴-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯(41mg)、碘化铜(I)(19mg)和四-(三苯基膦)钯(58mg)，加入新鲜干燥的脱氧甲苯，密封烧瓶。然后将混悬液在暗处加热到120℃达16小时。将反应混合物冷却到室温，用乙酸乙酯和30％氢氧化铵稀释。分离各层，用盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将粗产物吸附在
Figure C20058000289400331
固相萃取吸着剂上，通过快速色谱在硅胶上纯化，用己烷∶乙酸乙酯∶氢氧化铵6∶4∶0.1洗脱，得到淡黄色固体。
(b)6-氰基-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸：
在室温，向搅拌的6-氰基-2-(2，3-二氯-苯基氨基)-3H-苯并咪唑-4-甲酸甲酯粗品(1mg)的THF(0.4mL)溶液加入氢氧化锂(15mg)的水(0.2mL)溶液。将所得溶液在室温再搅拌16小时。通过制备型TLC直接纯化粗产物，使用己烷∶乙酸乙酯∶甲酸4∶6∶0.1作为洗脱剂，得到所需产物。

Claims (7)

1.游离或盐形式的式I化合物
Figure C2005800028940002C1
其中
Y是-NH；
R1是氢或C1-C8-烷基；
R2是苯基，任选被卤代或C1-C8-烷基取代，
R3是羟基，且
R4是氢，
R5是氰基。
2.根据权利要求1的化合物，它也是式V化合物
Figure C2005800028940002C2
其中Y、R2、R3和R4如下表所示
Figure C2005800028940002C3
3.药物组合物，包含作为活性成分的权利要求1或2的化合物。
4.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗由CXCR2受体介导的病症的药物中的用途。
5.权利要求1或2的化合物在制备用于治疗炎性或过敏性病症的药物中的用途。
6.根据权利要求5的用途，其中所述的炎性或过敏性病症是炎性或阻塞性气道疾病。
7.制备权利要求1所述的式I化合物的方法，包括
(i)使各自任选为受保护形式的式IIa或IIb化合物环化
Figure C2005800028940003C1
其中R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1中定义，必要时脱保护；和(ii)回收游离或盐形式的产物。
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